DE19507819A1 - DTPA-Monoamide der zentralen Carbonsäure und deren Metallkomplexe, diese Komplexe enthaltende pharmazeutische Mittel, deren Verwendung in der Diagnostik und Therapie sowie Verfahren zur Herstellung der Komplexe und Mittel - Google Patents

DTPA-Monoamide der zentralen Carbonsäure und deren Metallkomplexe, diese Komplexe enthaltende pharmazeutische Mittel, deren Verwendung in der Diagnostik und Therapie sowie Verfahren zur Herstellung der Komplexe und Mittel

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Peter Dr Mareski
Bernd Dr Raduechel
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Description

Die Erfindung betrifft Diethylentriaminpentaessigsäuremonoamidderivate, deren Komplexe und Komplexsalze, diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Mittel, ihre Verwendung als NMR-Kontrastmittel und Verfahren zu deren Herstellung.
Metallkomplexe sind schon zu Beginn der fünfziger Jahre als Kontrastmittel für die Radiologie in Betracht gezogen worden. Die damals eingesetzten Verbindungen erwiesen sich aber als schwer verträglich, so daß eine Verwendung beim Menschen nicht in Frage kam. Es war daher sehr überraschend, daß sich bestimmte Komplex­ salze als ausreichend verträglich erwiesen haben, so daß eine routinemäßige An­ wendung am Menschen in Erwägung gezogen werden konnte.
In der EP 71 564 B1 wird u. a. das Megluminsalz des Gadolinium(III)-Komplexes der Diethylentriaminpentaessigsäure (DTPA) als Kontrastmittel für die NMR-Tomo­ graphie beschrieben. Ein Präparat, das diesen Komplex enthält wurde unter dem Namen Magnevist® weltweit als erstes NMR-Kontrastmittel zugelassen. Dieses Kon­ trastmittel verteilt sich nach intravenöser Applikation extrazellulär und wird durch glomeruläre Sekretion renal ausgeschieden. Eine Passage intakter Zellmembranen wird praktisch nicht beobachtet. Magnevist® ist besonders gut für die Darstellung pathologischer Bereiche (z. B. Entzündungen, Tumore) geeignet.
Für die Darstellung nichtentzündlicher und nichttumoröser Gewebepartien besteht allerdings noch Bedarf an neuen Kontrastmitteln, die eine höhere Organspezifität aufweisen oder extrarenal ausgeschieden werden.
Für die Verwendung als NMR-Kontrastmittel wurde in den Schriften EP 02 63 051 A1, EP 04 50 742 A1 und EP 04 13 405 A1 eine Reihe von DTPA-Derivaten mit terminalen Amid-Verknüpfungen vorgeschlagen. Diese Verbindungen haben jedoch die mit ihrer Herstellung verbundenen Erwartungen hinsichtlich der Verträglichkeit und Pharmakokinetik nicht vollständig erfüllt.
Alle bisher bekannten Komplexe und deren Salze bereiten außerdem bei ihrer klini­ schen Anwendung Probleme im Hinblick auf die Verträglichkeit und/oder die Stabili­ tät. Die diagnostisch wertvolle Anwendung schwerer Elemente als Bestandteile von parenteral zu verabreichenden Röntgenkontrastmitteln scheiterte bisher an der ungenügenden Verträglichkeit derartiger Verbindungen. Bei den bisher für die Kern­ spintomographie vorgeschlagenen oder geprüften paramagnetischen Substanzen ist der Abstand zwischen der wirksamen und der im Tierexperiment toxischen Dosis zu eng. Sie weisen weiterhin eine zu geringe Organspezifität auf. Ihre kontrast­ verstärkende Wirkung und ihre Verträglichkeit ist überdies in vielen Fällen unzu­ reichend.
Es besteht daher weiterhin für viele Zwecke ein Bedarf an vor allem besser verträg­ lichen, aber auch stabilen, gut löslichen und hinreichend organspezifischen Kom­ plexverbindungen.
Der Erfindung liegt somit die Aufgabe zugrunde, diese Verbindungen und Mittel zur Verfügung zu stellen, sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung zu schaffen. Die Lösung dieser Aufgabe erfolgte durch den in den Patentansprüchen gekenn­ zeichneten Gegenstand.
Es wurde gefunden, daß sich Komplexe, die aus dem Anion eines komplexbildenden Monoamids der zentralen Carbonsäure der Diethylentriaminpentaessigsäure und einem Zentralion der Elemente der Ordnungszahlen 20-29 oder 57-83 und gegebenenfalls einem oder mehreren Kationen einer organischen und/oder anorganischen Base oder Aminosäure bestehen, überraschenderweise hervorragend zur Herstellung von NMR- und Röntgen-Diagnostika und eignen.
Die erfindungsgemäßen Komplexe werden durch die allgemeine Formel I beschrieben
worin
X unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder ein Metall­ ionenäquivalent eines Elements der Ordnungszahlen 20-29 oder 57-83 steht,
E¹, E² unabhängig voneinander für eine gesättigte oder ungesättigte, verzweigte oder geradkettige C₁-C₅₀-Alkylkette steht, wobei die Kette oder Teile dieser Kette gegebenenfalls eine zyklische C₅-C₈- Einheit oder eine bizyklische C₁₀-C₁₄-Einheit formen können die 0 bis 10 Sauerstoff- und/oder 0 bis 2 Schwefelatome und/oder 0 bis 3 Carbonyl-, 0 bis 1 Thiocarbonyl-, 0 bis 2 Imino-, 0 bis 2 Phenylen-, 0 bis 1 3-Indol-, 0 bis 1 Methyl-imidazol-4-yl und/oder 0 bis 3 N-R³-Gruppen enthält und
durch 0 bis 2 Phenyl-, 0 bis 2 Pyridyl-, 0 bis 5 R²O-, 0 bis 1 HS-, 0 bis 4 R²OOC-, 0 bis 4 R²OOC-C1-4-Alkyl- und/oder 0 bis 1 R²(H)N- Gruppen substituiert ist,
in denen gegebenenfalls vorhandene aromatische Gruppen null- bis fünffach unabhängig voneinander durch Fluor-, Chlor-, Brom-, Iodatome, R²O₂C-, R²OOC-C1-4-Alkyl-, C1-4-Alkyl-NH-, R²NHOC-, R²CONH-, O₂N-, R²O- und/oder R²-Gruppen substituiert sein können,
R² unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder einen geradkettigen oder verzweigten C₁-C₄-Alkylrest steht und
R³ unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten C₁-C₃₀-Alkylrest steht oder
E¹ und E² gemeinsam unter Einbeziehung des Stickstoffatomes für einen fünf- bis achtgliedrigen gesättigten oder ungesättigten Heterozyklus steht, der gegebenenfalls ein bis zwei weitere Stickstoff-, Sauerstoff-, Schwefelatome und/oder Carbonylgruppen enthält,
wobei die in E¹ und/oder E² gegebenenfalls enthaltene(n) HO- und/oder H₂N- und/oder HS- und/oder HOOC-Gruppe(n) in geschützter Form vorliegen können und worin freie, zur Komplexierung nicht herangezogene Carbonsäuregruppen auch als Salze mit physiologisch verträglichen anorganischen und oder organischen Kationen oder als Ester oder Amide vorliegen können.
Die Erfindung betrifft daher die Komplexe der allgemeinen Formel I, wie sie im Patentanspruch 1 gekennzeichnet sind. Bevorzugte Ausführungsformen sind Gegenstand der Unteransprüche.
Insbesondere betrifft die Erfindung Komplexe der allgemeinen Formel I in denen das Zentralatom Gadolinium, Dysprosium, Eisen oder Mangan ist und E¹ und E² unabhängig voneinander für Wasserstoff oder für eine gesättigte oder ungesättigte, geradkettige C₁ -C₅₀-Alkylkette stehen.
Zu den erfindungsgemäßen Verbindungen zählen ferner die Salze der Verbin­ dungen der allgemeinen Formel I mit organischen und/oder anorganischen Basen.
Verbindungen, die der allgemeinen Formel I entsprechen, in denen jedoch alle vorkommenden Reste X in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms stehen, werden im folgenden als Komplexbildner, Verbindungen der allgemeinen Formel I, wobei mindestens zwei Reste X die Bedeutung eines Metallionenäquivalentes haben, werden als Komplexe bezeichnet. Salze der Komplexe der allgemeinen Formel I, in denen organische und/oder anorganische Basen als Gegenion(en) wirken, werden im Folgenden als Komplexsalze bezeichnet.
Die Bezeichnungen terminale bzw. zentrale Carbonsäure seien wie folgt definiert:
Als Gruppen E¹ bzw. E² seien beispielhaft genannt das Wasserstoffatom, Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl-, Dodecyl-, Tridecyl-, Tetradecyl-, Pentadecyl-, Hexadecyl-, Heptadecyl-, Octadecyl-, Nonadecyl-, Icosyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclooctyl-, Cyclo­ hexenyl-, Cyclopentanon-, Cyclohexanol-, Cyclohexenol-, 2-Amino-cycloheptan-, 2-Hydroxyethyl-, 5-Oxononyl-, Hex-5-enyl-, Icosa-19-enyl-, 2-Ethyl-hexyl-, 2-Ethoxyhexyl-, Phenyl-, Benzyl-, Naphtyl-, Imidazolyl-, Thiazolylreste, sowie Reste der Formeln:
Bevorzugte Gruppen E¹ und E² sind geradkettige Alkylreste mit bis zu 20 Kohlen­ stoffatomen, Wasserstoffatome, Cyclohexyl-, Phenyl-, Benzyl-, Naphthylreste sowie Reste der allgemeinen Formel IV
sowie Reste der Zusammensetzung
-(CH₂)p-(G)t-(CH₂)qCOOH und
-(CH₂)p-(G)t-(CH₂)qNH₂
wobei
G für Sauerstoff oder Schwefel steht,
p, q unabhängig voneinander für eine Zahl zwischen 1 und 28 stehen,
t für 0 oder 1 steht,
und p+t+q 30 ist, die Säuregruppe auch als Salz einer anorganischen oder orga­ nischen Base, als Ester oder als Amid vorliegen kann bzw. die Aminogruppe auch als Ammoniumsalz mit einem physiologisch verträglichen Anion oder als Amid vor­ liegen kann.
Als Gruppen in denen E¹ und E² gemeinsam unter Einbeziehung des Stickstoff­ atoms einen fünf- bis achtgliedrigen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus bilden seien beispielhaft genannt die Imidazolyl-, Pyrazolyl-, Pyrrolyl-, 3-Pyrrolinyl-, Pyrrolidinyl-, Morpholinyl- oder die Piperidinylgruppe.
Als Reste Z seien beispielhaft genannt Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, i-Propyl-, n-Butyl-, i-Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, cyclo-Hexylreste oder Phenyl- oder Benzylreste, sowie Reste der Formeln
Herstellung der erfindungsgemäßen Komplexe
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Komplexe erfolgt in der Weise, wie sie in den Patentschriften EP 71564, EP 130934 und DE-OS 34 01 052 offenbart worden ist, indem man das Metalloxid oder ein Metallsalz (beispielsweise ein Chlorid, Nitrat, Acetat, Carbonat oder Sulfat) des Elementes der Ordnungszahlen 20-29 oder 57-83 in Wasser und/oder einem niederen Alkohol (wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol) löst oder suspendiert und mit der Lösung oder Suspension der äquivalenten Menge des Komplexbildners der allgemeinen Formel I umsetzt und anschließend, falls gewünscht, vorhandene acide Wasserstoffatome von Säure­ gruppen durch Kationen anorganischer und/oder organischer Basen oder Amino­ säuren substituiert.
Die Neutralisation erfolgt dabei mit Hilfe anorganischer Basen (z. B. Hydroxiden, Carbonaten, oder Bicarbonaten) von z. B. Natrium, Kalium, Lithium, Magnesium oder Calcium und/oder organischer Basen wie unter anderem primärer, sekundärer und tertiärer Amine, wie z. B. Ethanolamin, Glucamin, N-Methyl- und N,N-Dimethyl­ glucamin, sowie basischer Aminosäuren, wie z. B. Lysin, Arginin und Ornithin.
Zur Herstellung der neutralen Komplexverbindungen kann man beispielsweise den sauren Komplexsalzen in wäßriger Lösung oder Suspension soviel von den gewünschten Basen zusetzen, daß der Neutralpunkt erreicht wird. Die erhaltene Lösung kann anschließend im Vakuum zur Trockne eingeengt werden. Häufig ist es von Vorteil, die gebildeten Neutralsalze durch Zugabe von mit Wasser mischbaren Lösungsmitteln, wie z. B. niederen Alkoholen (Methanol, Ethanol, Isopropanol etc.) niederen Ketonen (Aceton etc.) polaren Ethern (Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan etc.) auszufällen und so leicht zu isolierende und gut zu reinigende Kristallisate zu erhalten. Als besonders vorteilhaft hat es sich erwiesen, die gewünschte Base bereits während der Komplexbildung der Reaktionsmischung zuzusetzen und dadurch einen Verfahrensschritt einzusparen.
Enthalten die sauren Komplexe mehrere freie acide Gruppen, so ist es oft zweck­ mäßig, neutrale Mischsalze herzustellen, die sowohl anorganische als auch organi­ sche Kationen als Gegenionen enthalten.
Dies kann beispielsweise geschehen, indem man den Komplexbildner in wäßriger Suspension oder Lösung mit dem Oxid oder Salz des gewünschten Elementes und der Hälfte der zur Neutralisation benötigten Menge einer organischen Base umsetzt, das gebildete Komplexsalz isoliert, es gewünschtenfalls aufreinigt und dann zur vollständigen Neutralisation mit der benötigten Menge anorganischer Base versetzt. Die Reihenfolge der Basenzugabe kann auch umgekehrt werden.
Eine andere Möglichkeit, zu neutralen Komplexverbindungen zu kommen, besteht darin, die verbleibenden Säuregruppen, wie z. B. in der EP 04 50 742 beschrieben, ganz oder teilweise in Ester oder Amide zu überführen.
Herstellung der erfindungsgemäßen Komplexbildner
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Komplexbildner der allgemeinen Formel erfolgt durch Abspaltung der Säureschutzgruppen R¹ aus Verbindungen der allge­ meinen Formel IV
worin R¹ für eine tert.-Butyl oder eine Benzylgruppe steht und E¹ und E² die oben angegebene Bedeutung besitzen.
Die Abspaltung der Schutzgruppen erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Verfahren, beispielsweise durch Hydrolyse, Hydrogenolyse, alkalische Verseifung der Ester mit Alkali in wäßrig-alkoholischer Lösung bei Temperaturen von 0° bis 50°C, saure Verseifung mit Mineralsäuren oder im Fall von tert.-Butylestern mit Hilfe von Trifluoressigsäure. Bevorzugt werden die hydrogenolytische Abspaltung der Benzylgruppe und die Verseifung der tert.-Butylgruppe mit Trifluoressigsäure.
Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel IV erfolgt dadurch, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel V
worin R¹ die oben genannte Bedeutung besitzt, nach Aktivierung der freien Carbonsäuregruppe, mit Aminen der allgemeinen Formel VI
in der dem Fachmann bekannten Weise umsetzt.
Die Verknüpfung von Verbindungen der allgemeinen Formel V mit den Aminen der allgemeinen Formel VI erfolgt in organischen Lösungsmitteln wie Toluol oder Tetra­ hydrofuran bei Temperaturen von -10°C bis 50°C, bevorzugt Raumtemperatur und darunter, unter Zugabe eines oder mehrerer Aktivierungsreagenzien.
Die Aktivierung kann zum Beispiel durch Umsetzung der Säure mit Dicyclo­ hexylcarbodiimid, N-Hydroxysuccinimid/Dicyclohexylcarbodiimid, Carbonyl­ diimidazol, 2-Ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydrochinolin, Oxalsäuredichlorid oder Chlorameisensäurisobutylester in der in der Literatur beschriebenen Weise erfolgen:
  • - Aktivierung von Carbonsäuren. Übersicht in Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Band XV/2, Georg Thieme Verlag Stuttgart, 19.
  • - Aktivierung mit Carbodiimiden. R. Schwyzer u. H. Kappeler, Helv. 46: 1550 (1963).
  • - E. Wünsch et al., B. 100: 173 (1967).
  • - Aktivierung mit Carbodiimiden/Hydroxysuccinimid: J. Am. Chem. Soc. 86: 1839 (1964) sowie J. Org. Chem. 53: 3583 (1988). Synthesis 453 (1972).
  • - Anhydridmethode, 2-Ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydrochinolin: B. Belleau et al., J. Am. Chem. Soc 90: 1651 (1986), H. Kunz et al., Int. J. Pept. Prot. Res., L6: 493 (1985) und J. R. Voughn, Am. Soc. 73: 3547 (1951).
  • - Imidazolid-Methode: B.F. Gisin, R.B. Menifield, D.C. Tosteon, Am. Soc. 91: 2691(1969).
  • - Säurechlorid-Methoden, Thionylchlorid: Helv., 42: 1653 (1959).
  • - Oxalylchlorid: J. Org. Chem., 29: 843 (1964).
Zahlreiche Amine, die der allgemeinen Formel VI entsprechen,
worin E¹ und E² die oben erwähnten Bedeutungen besitzen sind käuflich zu erwer­ ben (z. B.: E. Merck, Darmstadt, Fluka Chemie AG, CH-9470 Buchs) oder können wie z. B. in Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Stickstoffverbindungen II, Band XI/1 und XI/2, Georg Thieme Verlag Stuttgart, 1957 beschrieben hergestellt werden.
Als Amine der allgemeinen Formel VI, seien beispielhaft genannt Ammoniak, Methyl­ amin, Dimethylamin, Ethylamin, Diethylamin, n-Propylamin, Di-n-propylamin, Hexylamin, Di-n-hexylamin, n-Nonylamin, Di-n-nonylamin, Icosamin, Di-n-Icosamin.
Die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel V erfolgt dadurch, daß ein Edukt der allgemeinen Formel VII
worin R¹ die oben angegebene Bedeutung hat und
T eine geradkettige oder verzweigte C₁-C₆ Alkylgruppe, eine Benzyl-, Tri­ methylsilyl-, Triisopropylsilyl-, 2,2,2-Trifluorethoxy-, 2,2,2-Trichlorethoxygruppe, oder ein Metallionenäquivalent eines Alkali- oder Erdalkalielements sein kann, wobei T immer verschieden von R¹ ist, durch Abspaltung der Gruppe T in die Verbindung der allgemeinen Formel V über­ führt wird. Bevorzugter Rest T ist der Benzylrest, wenn R¹ für eine tert.-Butylgruppe steht.
Die Abspaltung der Schutzgruppe T aus Verbindungen der allgemeinen Formel VII erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Verfahren, wie beispielsweise durch Hydrolyse, Hydrogenolyse, saure oder alkalische Verseifung der Ester in wäßrig alkalischem Medium, wobei gegebenenfalls Lösungsvermittler wie Alkohole, vor­ zugsweise Methanol, Ethanol, iso-Propanol oder Ether wie Tetrahydrofuran 1,4-Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan zugesetzt werden können. Als Base können Alkali- oder Erdalkalihydroxide (wie z. B. Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid, Bariumhydroxid) oder Alkali- oder Erdalkalicarbonate (wie z. B. Kaliumcarbonat und Caesiumcarbonat) Verwendung finden. Bevorzugte Temperaturen sind 0-100°C, insbesondere 0-50°C. Die anschließende Isolierung der Verbindung der allgemeinen Formel V, erfolgt in der Weise, daß man mit einem Ammoniumsalz, wie z. B. NH₄Cl, (NH₄)₂SO₄ oder (NH₄)₃PO₄, umsetzt, oder mit saurem Ionenaustauscher die Salze in die freien Säuren überführt.
Auch die Verwendung von verdünnter Zitronen- oder saurem Ionenaustauscher hat sich zur Freisetzung der Säurefunktion aus den Alkali- oder Erdalkalisalzen bewährt. Silylhaltige Schutzgruppen werden mit Fluoridionen abgespalten.
Die saure Verseifung wird mit Mineralsäuren, wie z. B. Salzsäure, Schwefelsäure oder aber auch organische Säuren (z. B. Trifluoressigsäure) bei Temperaturen von 0-100°C, bevorzugt 0-50°C, im Falle der Trifluoressigsäure zwischen 0-25°C durch­ geführt.
Die hydrogenolytische Abspaltung von Benzylderivaten erfolgt unter Verwendung der dem Fachmann bekannten Palladium-Katalysatoren, bevorzugt 10% Pd auf Aktivkohle oder Pearlman-Katalysator Pd(OH)₂ auf Kohle. Es können auch homo­ gene Katalysatoren vom Typ der Wilkinson-Katalysatoren Verwendung finden. Die Hydrierung wird in Alkoholen wie Methanol, Ethanol oder iso-Propanol, bevorzugt aber in iso-Propanol, bei Temperaturen zwischen 10-50°C, bevorzugt jedoch bei Raumtemperatur und Normaldruck durchgeführt.
Die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel VII, erfolgt dadurch, daß ein Glycinderivat der allgemeinen Formel VIII
H₂N-CH₂-COOT (VIII)
worin T die oben angegebene Bedeutung besitzt mit einem Alkylierungsagenz der allgemeinen Formel IX
worin
R¹ die oben angegebene Bedeutung hat und
Y¹ für ein Halogenatom wie Cl, Br oder I, bevorzugt jedoch Cl, steht, umgesetzt wird (siehe auch M.A. Williams, H. Rapoport, J.Org.Chem., 58, 1151 (1993)).
Die Reaktion von Verbindung (VIII) mit Verbindung (IX) erfolgt bevorzugt in einer gepufferten Alkylierungsreaktion, wobei als Puffer eine wäßrige Phosphat-Puffer­ lösung dient. Die Umsetzung erfolgt bei pH-Werten von 7-9, bevorzugt jedoch bei pH 8. Die Pufferkonzentration kann zwischen 0,1-2,5 M liegen, bevorzugt wird jedoch eine 2 M-Phosphat-Pufferlösung verwendet. Die Temperatur der Alkylierung kann zwischen 0 und 50°C liegen, die bevorzugte Temperatur ist Raumtemperatur.
Die Reaktion wird in einem polaren Lösungsmittel, wie z. B. Acetonitril, Tetra­ hydrofuran, 1,4-Dioxan oder 1,2-Dimethoxyethan durchgeführt. Bevorzugt wird Acetonitril verwendet.
Im Fall, daß Y¹ in der allgemeinen Formel IX ein Chlor- oder Bromatom ist, kann ein Alkaliiodid, wie z. B. Natriumiodid oder Kaliumiodid, in katalytischen Mengen der Reaktion zugesetzt werden.
Die in der Reaktion eingesetzten Glycinester der allgemeinen Formel VIII können nach den dem Fachmann bekannten Methoden (z. B. Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Synthese von Peptiden, Teil II, Band XV/2, Georg Thieme Verlag Stuttgart, 1974, S. 3 ff) aus den im Handel erhältlichen Aminosäuren herge­ stellt werden. Als Kaufware sind Aminosäuren und -derivate z. B. bei der Fluka Chemie AG, CH-9470 Buchs oder der BACHEM Feinchemikalien AG, CH-4416 Bubendorf erhältlich.
Bevorzugte Glycinderivate der allgemeinen Formel VIII sind die Glycinbenzylester. Bei der Synthese dieser Verbindungen fallen in der Regel Salze (wie z. B. Hydrochloride, Hydrosulfate, Sulfate, Phosphate oder p-Toluolsulfonate) an, die vorteilhafterweise direkt in die Reaktion eingesetzt werden können.
Der in die Alkylierung eingesetzte Baustein der allgemeinen Formel IX kann, für den Fall, daß Y¹ = Br ist, analog der Beschreibung von Rapoport hergestellt werden. Die entsprechende Verbindung mit Y¹ = Cl in kann allerdings in gleicher Weise für die oben beschriebene Umsetzung verwendet werden. Die Chlorverbindung ist zudem kostengünstig aus dem Alkohol der allgemeinen Formel X,
durch Umsetzen mit Thionylchlorid herstellbar.
Herstellung und Verwendung der erfindungsgemäßen Mittel
Die Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel erfolgt in an sich bekannter Weise, indem man die erfindungsgemäßen Komplexverbindungen - gegebenenfalls unter Zugabe der in der Galenik üblichen Zusätze - in wäßrigem Medium suspendiert oder löst und anschließend die Suspension oder Lösung gegebenenfalls sterilisiert. Geeignete Zusätze sind beispielsweise physiologisch unbedenkliche Puffer (wie zum Beispiel Tromethamin), geringe Zusätze von Komplexbildnern (wie zum Beispiel DTPA oder der jeweiligen erfindungsgemäßen Verbindung der allgemeinen Formel I mit X in der Bedeutung von Wasserstoff) und/oder deren Calcium-, Magnesium- oder Zinkkomplexe oder gewünschtenfalls Elektrolyte (wie zum Beispiel Natriumchlorid) sowie Antioxidantien (wie zum Beispiel Ascorbinsäure).
Sind für die enterale Verabreichung oder andere Zwecke Suspensionen oder Lösungen der erfindungsgemäßen Mittel in Wasser oder physiologischer Salzlösung erwünscht, werden sie mit einem oder mehreren der in der Galenik üblichen Hilfs­ stoffen, wie zum Beispiel Methylcellulose, Lactose oder Mannit, und/oder Tensiden, wie zum Beispiel Lecithine, Tween® oder Myri®, und/oder Aromastoffen zur Geschmackskorrektur, wie zum Beispiel ätherischen Ölen, gemischt.
Es ist auch möglich, die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel ohne Isolierung der Komplexsalze herzustellen. In jedem Fall muß besondere Sorgfalt darauf verwendet werden, die Chelatbildung so vorzunehmen, daß die erfindungsgemäßen Salze und Salzlösungen praktisch frei sind von nicht komplexierten toxisch wirkenden Metallionen.
Dies kann beispielsweise mit Hilfe von Farbindikatoren wie Xylenolorange durch Kontrolltitrationen während des Herstellungsprozesses gewährleistet werden. Die Erfindung betrifft daher auch Verfahren zur Herstellung der Komplexverbindungen und ihrer Salze.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel enthalten vorzugsweise 1 µMol/l- 2 Mol/l des Komplexsalzes und werden in der Regel in Mengen von 0,001- 20 mMol/kg Körpergewicht dosiert. Sie sind zur enteralen und parenteralen Applika­ tion bestimmt.
Die erfindungsgemäßen Komplexverbindungen kommen zur Anwendung:
  • 1. für die NMR-Diagnostik in Form ihrer Komplexe mit zwei- und dreiwertigen Ionen der Elemente der Ordnungszahlen 21-29 und 57-70. Geeignete Ionen sind beispielsweise das Chrom(III)-, Eisen(II)-, Cobalt(II)-, Nickel(II)-, Kupfer(II)-, Praseodym(III)-, Neodym(III)-, Samarium(III)-, und Ytterbium(III)- ion. Wegen ihres sehr starken magnetischen Moments sind besonders bevorzugt das Gadolinium(III)-, Terbium(III)-, Dysprosium(III)-, Holmium(III)-, Erbium(III)-, Mangan(II)- und Eisen(III)-ion.
  • 2. für die Röntgendiagnostik in Form ihrer Komplexe mit einem Element höherer Ordnungszahl, das eine ausreichende Absorption der Röntgenstrahlen gewährleistet. Es wurde gefunden, daß erfindungsgemäße Komplexe, die als Zentralatom Elemente der Ordnungszahlen 57-83 enthalten für diese Anwendung geeignet sind.
Die erfindungsgemäßen Mittel der allgemeinen Formel I erfüllen, falls X für eines der o.g. paramagnetischen Metalle steht, die vielfältigen Voraussetzungen für die Eignung als Kontrastmittel für die Kernspintomographie. So sind sie hervorragend dazu geeignet, nach oraler oder parenteraler Applikation durch Erhöhung der Signalintensität das mit Hilfe des Kernspintomographen erhaltene Bild in seiner Aussagekraft zu verbessern. Ferner zeigen sie die hohe Wirksamkeit, die notwendig ist, um den Körper mit möglichst geringen Mengen an Fremdstoffen zu belasten und die gute Verträglichkeit, die notwendig ist, um den nichtinvasiven Charakter der Untersuchungen aufrechtzuerhalten.
Im allgemeinen werden die erfindungsgemäßen Mittel für die Anwendung als NMR- Diagnostika in Mengen von 0,001-5 mMol/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0,005- 0,5 mMol/kg Körpergewicht, dosiert. Details der Anwendung werden zum Beispiel in H.J. Weinmann et al., Am. J. of Roentgenology 142, 619 (1984) diskutiert.
Besonders niedrige Dosierungen (unter 1 mg/kg Körpergewicht) von organspezifi­ schen NMR-Diagnostika sind zum Beispiel zum Nachweis von Tumoren und von Herzinfarkt einsetzbar.
Ferner können die erfindungsgemäßen Komplexverbindungen vorteilhaft als Suszeptibilitäts-Reagenzien und als Shift-Reagenzien für die in-vivo NMR-Spektro­ skopie verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Mittel sind außerdem hervorragend als Röntgenkontrast­ mittel geeignet, wobei besonders hervorzuheben ist, daß sich mit ihnen keine Anzei­ chen der von den iodhaltigen Kontrastmitteln bekannten anaphylaxieartigen Reak­ tionen in biochemisch-pharmakologischen Untersuchungen erkennen lassen. Die erfindungsgemäßen Substanzen erfüllen die vielfältigen Voraussetzungen, die an Kontrastmittel in der modernen Diagnostik zu stellen sind. Die Verbindungen und aus ihnen hergestellte Mittel zeichnen sich aus durch
  • - einen hohen Absorptionskoeffizienten für Röntgenstrahlen,
  • - eine gute Verträglichkeit,
  • - eine hohe Wirksamkeit,
  • - eine geringe Viskosität,
  • - eine geringe Osmolalität,
  • - eine günstige Ausscheidungskinetik.
Neben der überraschend guten Verträglichkeit der Schwermetallkomplexe wirken sich die erfindungsgemäßen Verbindungen in der Röntgendiagnostik dadurch positiv aus, daß die erfindungsgemäßen Komplexverbindungen insbesondere auch Unter­ suchungen bei kurzwelligerer Röntgenstrahlung gestatten als dies mit konventio­ nellen Kontrastmitteln möglich ist, wodurch die Strahlenbelastung des Patienten deutlich gemindert wird, da bekanntermaßen weiche Strahlung vom Gewebe sehr viel stärker absorbiert wird als harte [R. Felix, "Das Röntgenbild"; Thieme-Verlag Stuttgart (1980)].
Wegen der günstigen Absorptionseigenschaften der erfindungsgemäßen Kontrastmittel im Bereich harter Röntgenstrahlung sind die Mittel auch besonders für digitale Substraktionstechniken (die mit höheren Röhrenspannungen arbeiten) geeignet.
Details der Anwendung von Röntgenkontrastmitteln werden zum Beispiel in Barke, Röntgenkontrastmittel, G. Thieme, Leipzig (1970) und P. Thurn, E. Bücheler "Einführung in die Röntgendiagnostik", G. Thieme, Stuttgart, New York (1977) diskutiert.
Im allgemeinen werden die erfindungsgemäßen Mittel für die Anwendung als Röntgenkontrastmittel in Mengen von 0,1-20 mMol/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0,25-5 mMol/kg Körpergewicht dosiert.
Die erfindungsgemäßen Mittel weisen nicht nur eine hohe Stabilität in vitro auf, sondern auch eine überraschend hohe Stabilität in vivo, so daß eine Freigabe oder ein Austausch der in den Komplexen nicht kovalent gebundenen - an sich giftigen - Ionen innerhalb der Zeit, in der die neuen Kontrastmittel vollständig wieder ausge­ schieden werden, nicht erfolgt.
Die Applikation der wäßrigen Röntgen- und NMR-Kontrastmittellösungen kann in Abhängigkeit von der diagnostischen Fragestellung enteral oder parenteral, nämlich oral, rektal, intravenös, intraarteriell, intravasal, intramusculär, intracutan, subcutan oder subarachnoidal (Myelographie) erfolgen, wobei die intravenöse Applikation bevorzugt ist.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind besonders für die Lymphographie geeignet. Für diese Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann die Applikation endolymphatisch, interstitiell oder intravenös erfolgen.
Gegenstand der Erfindung sind daher auch die Verwendungen der erfindungsgemäßen Verbindungen in der Diagnostik.
Insgesamt ist es gelungen, neue Metallkomplexe und Metallkomplexsalze zu synthetisieren, die neue Möglichkeiten in der diagnostischen Medizin zu erschließen.
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung des Erfindungs­ gegenstandes ohne ihn auf diese beschränken zu wollen.
Beispiele Beispiel 1 3,9-Bis(tert.-butoxycarbonylmethyl)-3,6,9-triazaundecandisäure-di-te-rt.-butylester a) 1,7-Bis(trifluoracetyl)-1,4,7-triazaheptan
In eine Lösung aus 41,14 g (390 mmol) 1,4,7-Triazaheptan in 350 ml Tetrahydrofuran werden bei 0°C und unter Stickstoff 113,3 g (790 mmol) Trifluoressigsäureethylester zugetropft. Man läßt über Nacht bei Raumtemperatur rühren, engt im Vakuum ein. Das verbleibende Öl wird aus Hexan kristallisiert.
Ausbeute: 115 g (99,9% d. Th.)
Schmelzpunkt: 68-70°C
Elementaranalyse:
ber.:
C 32,55; H 3,76; F 38,62; N 14,24
gef.:
C 32,63; H 3,75; F 38,38; N 14,19
b) 1,7-Bis(trifluoracetyl)-4-benzyloxycarbonyl-1,4,7-triazaheptan
In 120 ml Dichlormethan werden 14,75 g (50 mmol) der unter Beispiel 1a) hergestellten Trifluoracetylverbindung sowie 8,3 ml (60 mmol) Triethylamin gelöst und auf 0°C gekühlt. Unter Rühren werden nun 7,5 ml (53 mmol) Chlorameisensäurebenzylester (97%), gelöst in 20 ml Dichlormethan, zugetropft.
Man läßt über Nacht bei Raumtemperatur rühren, extrahiert die Salze mit destilliertem Wasser, trocknet die Dichlormethanlösung über Natriumsulfat, engt im Vakuum zur Trockne ein und kristallisiert den Rückstand aus Ether/Hexan.
Ausbeute: 18,40 g (85,7% d.Th.)
Schmelzpunkt: 131-32°C
Elementaranalyse:
ber.:
C 44,76; H 3,99; F 26,55; N 9,79
gef.:
C 44,87; H 4,03; F 26,62; N 9,61
c) 3,9-Bis(tert.-butoxycarbonylmethyl)-6-benzyloxycarbonyl-3,6,9- triazaundecandicarbonsäure-di-tert.-butylester
In 30 ml Ethanol werden 4,29 g (10 mmol) des unter Beispiel 1b) hergestellten Trifluoracetylderivates gelöst und mit 800 mg (20 mmol) Natronlauge in 10 ml destilliertem Wasser versetzt. Man rührt 3 Stunden bei Raumtemperatur, engt bei 40°C Badtemperatur im Vakuum zur Trockne ein, entfernt Wasserreste durch azeotrope Destillation mit Isopropanol und nimmt in 30 ml Dimethylformamid auf. Dann gibt man 6,9 g (50 mmol) Kaliumcarbonat sowie 9,7 g (50 mmol) Bromessigsäure-tert.-butylester dazu und alkyliert das 4-Benzyloxycarbonyl-1,4,7- triazaheptan bei Raumtemperatur über Nacht. Man zieht dann das Dimethylformamid im Ölpumpenvakuum ab, verteilt den Rückstand zwischen Wasser und Dichlormethan, trocknet die organische Lösung über Natriumsulfat, engt im Vakuum zur Trockne ein und reinigt den Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel. Die Titelverbindung wird mit Essigester/Hexan eluiert. Sie wird als Schaum erhalten.
Ausbeute: 6,49 g (93,6% d. Th.)
Elementaranalyse:
ber.:
C 62,32; H 8,57; N 6,06
gef.:
C 62,41; H 8,66; N 6,01
d) 3,9-Bis(tert.-butoxycarbonylmethyl)-3,6,9-triazaundecandicarbonsäure--di-tert.- butylester
In 100 ml Ethanol werden 3,5 g (5 mmol) der unter Beispiel 1c) hergestellten Verbindung gelöst, mit 200 mg Pearlman-Katalysator (Pd 20% auf Aktivkohle) versetzt und bis zur Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff hydriert. Man saugt vom Katalysator ab und engt im Vakuum zur Trockne ein. Die Titelverbindung wird als weißer Schaum erhalten.
Ausbeute: 2,80 g (99,9% d.Th.)
Elementaranalyse:
ber.:
C 60,08; H 9,54; N 7,51
gef.:
C 60,02; H 9,62; N 7,56
3,9-Bis(tert.-butoxycarbonylmethyl)-6-carboxymethyl-3,6,9-triazaunde-candisäure-di- tert.-butylester.
e) 3,9-Bis(tert.-butoxycarbonylmethyl)-6-benzyloxycarbonylmethyl-3,6,9-- triazaundecandisäure-di-tert.-butylester
In 30 ml Dimethylformamid werden 5,60 g (10 mmol) der unter Beispiel 1d) hergestellten Aminoverbindung gelöst. Dann gibt man bei Raumtemperatur 1,66 g (12 mmol) Kaliumcarbonat sowie 2,58 g (12 mmol) 2-Bromessigsäurebenzylester dazu und rührt über Nacht. Man gießt dann auf Eiswasser, extrahiert mit Essigester, trocknet die organische Lösung über Natriumsulfat, engt im Vakuum zur Trockne ein und gewinnt die Titelverbindung durch Chromatographie an Kieselgel. Als Elutionsmittel dient ein Gemisch aus Essigester/Hexan.
Ausbeute: 6,32 g (89,3% d. Th.)
Elementaranalyse:
ber.:
C 64,65; H 9,00; N 5,95
gef.:
C 64,62; H 9,07; N 5,90
f) 3,9-Bis(tert.-butoxycarbonylmethyl)-6-carboxy-methyl-3,6,9- triazaundecandisäure-di-tert.-butylester
In 100 ml Ethanol werden 7,08 g (10 mmol) des unter 1e) hergestellten Benzylesters gelöst und mit 0,4 g Pearlman-Katalysator (Pd 20%, C) versetzt. Man hydriert bis zur Aufnahme von 224 ml Wasserstoff, saugt vom Katalysator ab, wäscht gut mit Ethanol nach und engt die Lösung im Vakuum zur Trockne ein. Das Produkt wird als Schaum erhalten, der aus Ether/Hexan kristallisierte.
Ausbeute: 6,87 g (97,3% d. Th.)
Schmelzpunkt: 73-75°C
Elementaranalyse:
ber.:
C 57,85; H 9,00; N 5,95
gef.:
C 57,91; H 9,11; N 6,01
g) 3,9-Bis(tert.-butoxycarbonylmethyl)-6-(2-aminoethyl)-aminocarbonylme-thyl- 3,6,9-triazaundecandisäure-di-tert.-butylester
5,00 g (8,09 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 1f) werden in 25 ml Dimethyl­ formamid gelöst und 1,02 g (8,90 mol) N-Hydroxysuccinimid zugegeben. Man kühlt auf 0°C ab und gibt 1,84 g (8,90 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid zu. Es wird eine Stunde bei 0°C und anschließend 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man kühlt auf 0°C ab und tropft innerhalb von 10 Minuten eine Lösung aus 2,67 g 1,2- Diaminoethan (44,5 mmol) in 50 ml Dimethylformamid zu. Man rührt eine Stunde bei 0°C, dann über Nacht bei Raumtemperatur. Es wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand in 100 ml Essigsäureethylester aufgenommen. Man filtriert vom ausgefallenem Harnstoff ab und wäscht das Filtrat 2 mal mit je 100 ml 5 %iger aqu. Soda-Lösung. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird an Kiesel­ gel chromatographiert (Laufmittel: n-Hexan/Isopropanol 15 : 1). Man erhält 2,83 g (53 % d. Th.) eines farblosen Öls.
Elementaranalyse:
ber.:
C 58,25; H 9,32; N 10,61
gef.:
C 58,17; H 9,25; N 10,55
h) 3,9-Bis(carboxymethyl)-6-(2-aminoethyl)-aminocarbonylmethyl-3,6,9- triazaundecandisäure
2,60 g (3,94 mmol) Titelverbindung aus Beispiel 1g) werden in 100 ml Trifluoressigsäure gelöst. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Man dampft im Vakuum zur Trockne ein und chromatographiert den Rückstand an Kieselgel (Laufmittel: Ethanol/25% aqu. Ammoniak-Lösung 20 : 1). Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml Wasser gelöst. Man gibt 15 ml sauren Ionenaustauscher IR 120 (H⁺-Form) zu und rührt 10 Minuten bei Raumtemperatur. Man filtriert vom Ionenaustauscher ab und dampft im Vakuum zur Trockne ein.
Ausbeute: 1,29 g (57% d. Th.) eines glasigen Feststoffes
Wassergehalt: 7,9%
Elementaranalyse (bezogen auf wasserfreie Substanz):
ber.:
C 44,13; H 6,71; N 16,08
gef.:
C 40,25; H 6,63; N 16,18
i) Gadoliniumkomplex von 3,9-Bis(carboxymethyl)-6-(2-aminoethyl)- aminocarbonylmethyl-3,6,9-triazaundecandisäure-mono-Natriumsalz
1,20 g (2,75 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 1 h) werden mit 15 ml entionisiertem Wasser gelöst und bei Raumtemperatur portionsweise mit 0,50 g (1,37 mmol) Gadoliniumoxid versetzt. Nach einer Reaktionszeit von 3 Stunden bei 80°C wird die nun fast klare Reaktionslösung auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 1 N Natronlauge ein pH-Wert von 7,2 eingestellt. Nach Filtration wird das erhaltene Filtrat gefriergetrocknet.
Ausbeute: 1,64 g (97,8% d. Th.) eines amorphen Pulvers
Wassergehalt: 7,93%
Elementaranalyse (bezogen auf wasserfreie Substanz):
ber.:
C 31,42; H 4,12; Gd 25,71; N 11,45; Na 3,76
gef.:
C 31,46; H 4,14; Gd 25,74; N 11,48; Na 3,80
j) Ytterbiumkomplex von 3,9-Bis(carboxymethyl)-6-(2-aminoethyl)- aminocarbonylmethyl-3,6,9-triazaundecandisäure-mono-Natriumsalz
In Analogie zu Beispiel 1i) liefert die Umsetzung von 1,0 g (2,29 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 1h) mit 0,45 g (1,15 mmol) Ytterbiumoxid anstelle von Gadoliniumoxid nach Gefriertrocknung 1,40 g (97,5% d. Th.) der Titelverbindung als amorphes Pulver.
Wassergehalt: 8,06%
Elementaranalyse (bezogen auf wasserfreie Substanz):
ber.:
C 30,63; H 4,02; N 11,16; Na 3,66; Yb 27,58
gef.:
C 30,59; H 4,00; N 11,13; Na 3,61; Yb 27,51
k) Europiumkomplex von 3,9-Bis(carboxymethyl)-6-(2-aminoethyl)- aminocarbonylmethyl-3,6,9-triazaundecandisäure-mono-Natriumsalz
In Analogie zu Beispiel 1i) liefert die Umsetzung von 1,0 g (2,29 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 1 h) mit 0,40 g (1,15 mmol) Europiumoxid nach Gefrier­ trocknung 1,36 g (98,0% d. Th.) der Titelverbindung als amorphes Pulver.
Wassergehalt: 8,02%
Elementaranalyse (bezogen auf wasserfreie Substanz):
ber.:
C 31,69; H 4,16; N 11,55; Eu 25,06; Na 3,79
gef.:
C 31,66; H 4,10; N 11,51; Eu 25,01: Na 3,72
Beispiel 2 a) 3,9-Bis(tert.-butoxycarbonylmethyl)-6-(3-oxa-5-aminopentyl)-aminocar-bonyl­ methyl-3,6,9-triazaundecandisäure-di-tert.-butylester
5,00 g (8,09 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 1f) werden in 25 ml Dimethyl­ formamid gelöst und 1,02 g (8,90 mol) N-Hydroxysuccinimid zugegeben. Man kühlt auf 0°C ab und gibt 1,84 g (8,90 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid zu. Es wird eine Stunde bei 0°C und anschließend 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man kühlt aus 0°C ab und tropft innerhalb von 10 Minuten eine Lösung aus 2,67 g 1,5 Diamino-3-oxa-pentan (44,5 mmol) in 50 ml Dimethylformamid zu. Man rührt eine Stunde bei 0°C, dann über Nacht bei Raumtemperatur. Es wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand in 100 ml Essigsäureethylester aufgenommen. Man filtriert vom ausgefallenem Harnstoff ab und wäscht das Filtrat 2 mal mit je 100 ml 5%iger aqu. Soda-Lösung. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rück­ stand wird an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: n-Hexan/Essigsäureethylester 20 : 1). Man erhält 2,79 g (49% d. Th.) eines farblosen Öls.
Elementaranalyse:
ber.:
C 58,01; H 9,31; N 9,95
gef.:
C 57,90; H 9,41; N 9,87
b) 3,9-Bis(carboxymethyl)-6-(3-oxa-5-aminopentyl)-aminocarbonylmethyl-3-,6,9- triazaundecandisäure
2,60 g (3,69 mmol) Titelverbindung aus Beispiel 2a) werden in 100 ml Trifluoressigsäure gelöst. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Man dampft im Vakuum zur Trockne ein und chromatographiert den Rückstand an Kieselgel (Laufmittel: Ethanol/25% aqu. Ammoniak-Lösung 20 : 1). Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml Wasser gelöst. Man gibt 20 ml sauren Ionenaustauscher IR 120 (H⁺-Form) zu und rührt 10 Minuten bei Raumtemperatur. Man filtriert vom Ionenaustauscher ab und dampft im Vakuum zur Trockne ein.
Ausbeute: 1,11 g (57% d. Th.) eines glasigen Feststoffes
Wassergehalt: 8,9%
Elementaranalyse:
ber.:
C 45,09; H 6,94; N 14,61
gef.:
C 45,17; H 6,86; N 14,55
c) Gadoliniumkomplex von 3,9-Bis(carboxymethyl)-6-(3-oxa-5-aminopentyl)- aminocarbonylmethyl-3,6,9-triazaundecandisäure-mono-Natriumsalz
In Analogie zu Beispiel 1i) liefert die Umsetzung von 2,4 g (5,00 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 2b) mit 0,90 g (2,50 mmol) Gadoliniumoxid nach Gefriertrocknung 3,23 g (98,6% d. Th.) der Titelverbindung als amorphes Pulver.
Wassergehalt: 6,47%
Elementaranalyse (bezogen auf wasserfreie Substanz):
ber.:
C 32,97; H 4,46; N 10,68; Gd 23,98; Na 3,51
gef.:
C 32,91; H 4,44; N 10,63; Gd 23,92; Na 3,48
d) Dysprosiumkomplex von 3, 9-Bis(carboxymethyl)-6-(3-oxa-5-aminopentyl)- aminocarbonylmethyl-3,6,9-triazaundecandisäure-mono-Natriumsalz
In Analogie zu Beispiel 1i) liefert die Umsetzung von 1,8 g (3,75 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 2b) mit 0,70 g (1,87 mmol) Dysprosiumoxid anstelle von Gadoliniumoxid nach Gefriertrocknung 2,40 g (96,8% d. Th.) der Titelverbindung als amorphes Pulver.
Wassergehalt: 7,13%
Elementaranalyse (bezogen auf wasserfreie Substanz):
ber.:
C 32,71; H 4,42; N 10,60; Dy 24,59; Na 3,48
gef.:
C 32,68; H 4,39; N 10,57; Dy 24,55; Na 3,41
Beispiel 3 a) 3,9-Bis(tert.-butoxycarbonylmethyl)-6-bis(octadecyl)-aminocarbonylme-thyl- 3,6,9-triazaundecandisäure-di-tert.-butylester
5 g (8,09 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 1f) und 4,22 g (8,09 mmol) Bisocta­ decylamin werden in 30 ml Toluol gelöst und bei 0°C 2,20 g (8,9 mmol) 2-Ethoxy-1- ethoxycarbonyl-1,2-dihydrochinolin zugegeben. Man rührt 30 Minuten bei 0°C, anschließend über Nacht bei Raumtemperatur. Man dampft im Vakuum zur Trockne ein und chromatographiert den Rückstand an Kieselgel (Laufmittel: Hexan/Essigsäureethylester= 20 : 10 : 1).
Ausbeute: 7,99 g (88% d. Th.) eines farblosen Feststoffes
Elementaranalyse:
ber.:
C 70,67; H 11,50; N 4,99
gef.:
C 70,78; H 11,60; N 4,83
b) 3,9-Bis(carboxymethyl)-6-bis(octadecyl)-aminocarbonylmethyl-3,6,9- triazaundecandisäure
5 g (4,46 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 3a) werden in 100 ml Trifluoressig­ säure gelöst und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Man dampft im Vakuum zur Trockne ein und chromatographiert den Rückstand an Kieselgel (Laufmittel: Methylenchlorid/Ethanol/33%ige aqu. Ammoniak-Lösung 20 : 5 : 0,5). Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand in einer Mischung aus 80 ml Ethanol/20 ml Wasser/30 ml Chloroform gelöst. Man gibt 20 ml sauren Ionenaustauscher IR 120 (H⁺-Form) zu und rührt 30 Minuten. Man filtriert vom Ionenaustauscher ab und dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockne ein.
Ausbeute: 2,67 g (65% d. Th.) eines glasartigen Feststoffes
Wassergehalt: 2,7%
Elementaranalyse:
ber.:
C 67,11; H 10,90; N 7,57
gef.:
C 67,21; H 10,98; N 7,46
c) Gadoliniumkomplex von 3,9-Bis(carboxymethyl)-6-bis(octadecyl)-amino­ carbonylmethyl-3,6,9-triazaundecandisäure-mono-Natriumsalz
2,0 g (2,22 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 3b) werden in 100 ml Wasser/Ethanol/Chloroform (2 : 1 : 1)-Gemisch in der Siedehitze gelöst und bei 80°C portionsweise mit 0,40 g (1,11 mmol) Gadoliniumoxid versetzt. Anschließend wird die so erhaltene Reaktionslösung für 5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Lösungsmittelgemisch im Vakuum vollständig abgezogen und der verbleibende Rückstand mit 200 ml eines Wasser/n- Butanol-Gemisches (1 : 1) versetzt. Unter kräftigem Rühren wird durch Versetzen mit 1 N Natronlauge ein pH-Wert von 7,2 eingestellt. Nach dem Abtrennen der Butanolphase wird die verbleibende wäßrige Phase vollständig mit n-Butanol extrahiert. Anschließend werden die vereinigten, organischen Phasen im Vakuum bis zur Trockne eingedampft.
Ausbeute: 1,96 g (82,4% d. Th.) eines glasartigen Feststoffes
Wassergehalt: 6,16%
Elementaranalyse (bezogen auf wasserfreie Substanz):
ber.:
C 55,94; H 8,64; Gd 14,65; N 5,22; Na 2,14
gef.:
C 55,90; H 8,59; Gd 14,62; N 5,18; Na 2,11
d) Eisenkomplex von 3,9-Bis(carboxymethyl)-6-bis(octadecyl)- aminocarbonylmethyl-3,6,9-triazaundecandisäure-mono-Natriumsalz
1,0 g (1,11 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 3b) werden in 75 ml Wasser/Ethanol/Chloroform (2 : 1 : 1)-Gemisch in der Siedehitze gelöst und bei 80°C portionsweise mit 0,39 g (1,11 mmol) Eisen-III-acetylacetonat versetzt. Anschließend wird die so erhaltene Reaktionslösung für 5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Lösungsmittelgemisch im Vakuum vollständig abgezogen und der verbleibende Rückstand mit 150 ml eines Wasser/n- Butanol-Gemisches (1 : 1) versetzt. Unter kräftigem Rühren wird durch Versetzen mit 1 N Natronlauge ein pH-Wert von 7,2 eingestellt. Nach dem Abtrennen der Butanolphase wird die verbleibende wäßrige Phase vollständig mit n-Butanol extrahiert. Anschließend werden die vereinigten, organischen Phasen im Vakuum bis zur Trockne eingedampft.
Ausbeute: 0,87 g (81,0% d. Th.) eines glasartigen Feststoffes
Wassergehalt: 5,93%
Elementaranalyse (bezogen auf wasserfreie Substanz):
ber.:
C 61,78; H 9,54; N 5,76; Fe 5,74; Na 2,36
gef.:
C 61,82; H 9,57; N 5,81; Fe 5,76; Na 2,41
e) Dysprosiumkomplex von 3,9-Bis(carboxymethyl)-6-bis(octadecyl)-amino­ carbonylmethyl-3,6,9-triazaundecandisäure-mono-Natriumsalz
1,25 g (1,39 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 3b) werden in 75 ml Wasser/Ethanol/Chloroform (2 : 1 : 1)-Gemisch in der Siedehitze gelöst und bei 80°C portionsweise mit 0,26 g (0,69 mmol) Dysprosiumoxid versetzt. Anschließend wird die so erhaltene Reaktionslösung für 5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Lösungsmittelgemisch im Vakuum vollständig abgezogen und der verbleibende Rückstand mit 150 ml eines Wasser/n- Butanol-Gemisches (1 : 1) versetzt. Unter kräftigem Rühren wird durch Versetzen mit 1 N Natronlauge ein pH-Wert von 7,2 eingestellt. Nach dem Abtrennen der Butanolphase wird die verbleibende wäßrige Phase vollständig mit n-Butanol extrahiert. Anschließend werden die vereinigten, organischen Phasen im Vakuum bis zur Trockne eingedampft.
Ausbeute: 1,34 g (89,6% d. Th.) eines glasartigen Feststoffes
Wassergehalt: 5,85%
Elementaranalyse (bezogen auf wasserfreie Substanz):
ber.:
C 55,67; H 8,60; Dy 15,06; N 5,19; Na 2,13
gef.:
C 55,61; H 8,76; Dy 15,02; N 5,16; Na 2,10
f) Mangankomplex von 3,9-Bis(carboxymethyl)-6-bis(octadecyl)-amino­ carbonylmethyl-3,6,9-triazaundecandisäure-di-Natriumsalz
2,0 g (2,22 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 3b) werden in 150 ml Wasser/Ethanol/Chloroform (2 : 1 : 1)-Gemisch in der Siedehitze gelöst und bei 80°C portionsweise mit 0,25 g (2,22 mmol) Mangan-II-carbonat versetzt. Anschließend wird die so erhaltene Reaktionslösung für 5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Lösungsmittelgemisch im Vakuum vollständig abgezogen und der verbleibende Rückstand mit 200 ml eines Wasser/n- Butanol-Gemisches (1 : 1) versetzt. Unter kräftigem Rühren wird durch Versetzen mit 1 N Natronlauge ein pH-Wert von 7,2 eingestellt. Nach dem Abtrennen der Butanolphase wird die verbleibende wäßrige Phase vollständig mit n-Butanol extrahiert. Anschließend werden die vereinigten, organischen Phasen im Vakuum bis zur Trockne eingedampft.
Ausbeute: 1,86 g (84,2% d. Th.) eines glasartigen Feststoffes
Wassergehalt: 5,79%
Elementaranalyse (bezogen auf wasserfreie Substanz):
ber.:
C 60,40; H 9,33; Mn 5,53; N 5,64; Na 4,62
gef.:
C 60,33; H 9,29; Mn 5,51; N 5,60; Na 4,59
Beispiel 4 a) Bis(octadecyl)-aminoessigsäure
30 g (57,47 mmol) Bisoctadecylamin und 8,38 g (60,3 mmol) Bromessigsäure werden in einer Mischung aus 150 ml Toluol/10 ml Dioxan gelöst und über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Man gibt 200 ml 5%ige aqu. Ammoniak-Lösung zu und rührt 10 Minuten. Man trennt die organische Phase ab, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Methylenchlorid/Ethanol = 20 : 1).
Ausbeute: 20,33 g (61% d. Th.) eines wachsartigen Feststoffes
Elementaranalyse:
ber.:
C 78,69; H 13,38; N 2,41
gef.:
C 78,80; H 13,50; N 2,34
b) 1-[Bis(octadecyl)amino]-2-oxo-3-aza-13-aminotridecan
10 g (17,24 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 4a) und 2,18 g (18,96 mmol) N- Hydroxysuccinimid werden in 100 ml Dimethylformamid gelöst. Man kühlt auf 0°C und setzt 3,91 g (18,96 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid zu. Es wird 1 Stunde bei 0°C gerührt, dann 3 Stunden bei Raumtemperatur. Man filtriert vom ausgefallenem Harnstoff ab und tropft das Filtrat innerhalb 30 Minuten zu einer Lösung aus 9,80 g (56,88 mmol) Diaminodecan und 5,76 g (56,88 mmol) Triethylamin in 200 ml Methylenchlorid. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Man dampft im Vakuum zur Trockne ein und löst den Rückstand in 200 ml Toluol. Man wäscht die organische Phase 2 mal mit je 100 ml 5%iger aqu. Sodalösung, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Methylenchlorid/Isopropanol/Triethylamin = 50 : 2 : 1).
Ausbeute: 5,19 g (41% d. Th.) eines wachsartigen Feststoffes
Elementaranalyse:
ber.:
C 78,51; H 13,59; N 5,72
gef.:
C 78,61; H 13,68; N 5,60
c) 3,9-Bis(tert.-butoxycarbonylmethyl)-6-[11-aza-13-bis(octadecyl)amino--12-oxo­ tridecyl]aminocarbonylmethyl-3,6,9-triazaundecandisäure-di-tert.-but-ylester
5 g (8,09 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 1f) werden in 25 ml Dimethylformamid gelöst und 1,44 g (8,9 mmol) N,N′-Carbonyldiimidazol zugegeben. Man rührt 4 Stunden bei Raumtemperatur. Die Lösung wird auf 0°C abgekühlt und eine Lösung aus 5,94 g (8,09 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 4b) und 0,82 g (8,09 mmol) Triethylamin, gelöst in 50 ml Methylenchlorid innerhalb 30 Minuten zugetropft. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Man dampft zur Trockne ein, nimmt den Rückstand in 150 ml Toluol auf und extrahiert 2 mal mit je 100 ml 5%iger aqu. Sodalösung. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert
(Laufmittel: Methylenchlorid/Hexan/Aceton = 20 : 10 : 1).
Ausbeute: 8,42 g (78% d. Th.) eines wachsartigen Feststoffes
Elementaranalyse:
ber.:
C 70,22; H 11,48; N 6,30
gef.:
C 70,31; H 11,59; N 6,17
d) 3,9-Bis(carboxymethyl)-6-[11-aza-13-bis(octadecyl)amino-12-oxo­ tridecyl]aminocarbonylmethyl-3,6,9-triazaundecandisäure
5 g (3,75 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 4c) werden in 100 ml Trifluoressigsäure gelöst und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Man dampft im Vakuum zur Trockne ein und chromatographiert den Rückstand an Kieselgel (Laufmittel: Methylenchlorid/Ethanol/33%ige aqu. Ammoniak-Lösung 20 : 5 : 0,5). Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand in einer Mischung aus 80 ml Ethanol/20 ml Wasser/30 ml Chloroform gelöst. Man gibt 15 ml sauren Ionenaustauscher IR 120 (H⁺-Form) zu und rührt 30 Minuten. Man filtriert vom Ionenaustauscher ab und dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockne ein.
Ausbeute: 3,05 g (71% d. Th.) eines glasartigen Feststoffes
Wassergehalt: 3,1%
Elementaranalyse:
ber.:
C 67,11; H 10,90; N 7,57; gef.:
C 67,21; H 10,98; N 7,46
e) Gadoliniumkomplex von 3,9-Bis(carboxymethyl)-6-[11-aza-13- bis(octadecyl)amino-12-oxo-tridecyl]aminocarbonylmethyl-3,6,9- triazaundecandisäure-mono-Natriumsalz
2,5 g (2,25 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 4d) werden in 150 ml Wasser/Ethanol/Chloroform (2 : 1 : 1)-Gemisch in der Siedehitze gelöst und bei 80°C portionsweise mit 0,40 g (1,12 mmol) Gadoliniumoxid versetzt. Anschließend wird die so erhaltene Reaktionslösung für 5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Lösungsmittelgemisch im Vakuum vollständig abgezogen und der verbleibende Rückstand mit 250 ml eines Wasser/n- Butanol-Gemisches (1 : 1) versetzt. Unter kräftigem Rühren wird durch Versetzen mit 1 N Natronlauge ein pH-Wert von 7,2 eingestellt. Nach dem Abtrennen der Butanolphase wird die verbleibende wäßrige Phase vollständig mit n-Butanol extrahiert. Anschließend werden die vereinigten, organischen Phasen im Vakuum bis zur Trockne eingedampft.
Ausbeute: 2,67 g (92,4% d. Th.) eines glasartigen Feststoffes
Wassergehalt: 6,31%
Elementaranalyse (bezogen auf wasserfreie Substanz):
ber.:
C 57,91; H 9,09; Gd 12,23; N 6,54; Na 1,79
gef.:
C 57,87; H 9,02; Gd 12,20; N 6,52; Na 1,77
f) Mangankomplex von 3,9-Bis(carboxymethyl)-6-[11-aza-13- bis(octadecyl)amino-12-oxo-tridecyl]aminocarbonylmethyl-3,6,9- triazaundecandisäure-di-Natriumsalz
1,5 g (1,35 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 4d) werden in 100 ml Wasser/Ethanol/Chloroform (2 : 1 : 1)-Gemisch in der Siedehitze gelöst und bei 80°C portionsweise mit 0,15 g (1,35 mmol) Mangan-II-carbonat versetzt. Anschließend wird die so erhaltene Reaktionslösung für 5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Lösungsmittelgemisch im Vakuum vollständig abgezogen und der verbleibende Rückstand mit 150 ml eines Wasser/n- Butanol-Gemisches (1 : 1) versetzt. Unter kräftigem Rühren wird durch Versetzen mit 1 N Natronlauge ein pH-Wert von 7,2 eingestellt. Nach dem Abtrennen der Butanolphase wird die verbleibende wäßrige Phase vollständig mit n-Butanol extrahiert. Anschließend werden die vereinigten, organischen Phasen im Vakuum bis zur Trockne eingedampft.
Ausbeute: 1,38 g (85,1% d. Th.) eines glasartigen Feststoffes
Wassergehalt: 7,02%
Elementaranalyse (bezogen auf wasserfreie Substanz):
ber.:
C 61,72; H 9,69; N 6,97; Mn 4,55; Na 3,81
gef.:
C 61,68; H 9,67; N 6,94; Mn 4,50; Na 3,78
Beispiel 5 a) 3,9-Bis(tert.-butoxycarbonylmethyl)-6-(3-aza-4-oxo-heneicosyl)- aminocarbonylmethyl-3,6,9-triazaundecandisäure-di-tert.-butylester
5 g (7,58 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 1g) und 2,30 g (22,73 mmol) Triethylamin werden in 40 ml Methylenchlorid gelöst. Bei 0°C wird eine Lösung aus 2,53 g (8,34 mmol) Octadecansäurechlorid in 20 ml Methylenchlorid innerhalb 20 Minuten zugetropft. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Es wird mit 50 ml 5 %iger aqu. Salzlösung extrahiert, die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Methylenchlorid/Hexan/Isopropanol = 20 : 10 : 1).
Ausbeute: 6,39 g (91% d. Th.) eines wachsartigen Feststoffes
Elementaranalyse:
ber.:
C 64,83; H 10,34; N 7,56; gef.:
C 64,73; H 10,40; N 7,48
b) 3,9-Bis(carboxymethyl)-6-(3-aza-4-oxo-heneicosyl)-aminocarbonylmethy-l- 3,6,9-triazaundecandisäure
5 g (5,4 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 5a) werden in 100 ml Trifluoressigsäure gelöst und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Man dampft im Vakuum zur Trockne ein und chromatographiert den Rückstand an Kieselgel (Laufmittel: Methylenchlorid/Ethanol/33%ige aqu. Ammoniak-Lösung 20 : 5 : 0,5). Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand in einer Mischung aus 80 ml Ethanol/20 ml Wasser/30 ml Chloroform gelöst. Man gibt 15 ml sauren Ionenaustauscher IR 120 (H⁺-Form) zu und rührt 30 Minuten. Man filtriert vom Ionenaustauscher ab und dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockne ein.
Ausbeute: 2,51 g (64% d. Th.) eines glasartigen Feststoffes
Wassergehalt: 3,5%
Elementaranalyse (bezogen auf wasserfreie Substanz):
ber.:
C 58,18; H 9,05; N 9,98
gef.:
C 58,03; H 9,14; N 9,89
c) Gadoliniumkomplex von 3,9-Bis(carboxymethyl)-6-(3-aza-4-oxo-heneicosyl)- aminocarbonylmethyl-3,6,9-triazaundecandisäure-mono-Natriumsalz
2,0 g (2,85 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 5b) werden in 150 ml Wasser/Ethanol/Chloroform (2 : 1 : 1)-Gemisch in der Siedehitze gelöst und bei 80°C portionsweise mit 0,51 g (1,42 mmol) Gadoliniumoxid versetzt. Anschließend wird die so erhaltene Reaktionslösung für 5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Lösungsmittelgemisch im Vakuum vollständig abgezogen und der verbleibende Rückstand mit 250 ml eines Wasser/n- Butanol-Gemisches (1 : 1) versetzt. Unter kräftigem Rühren wird durch Versetzen mit 1 N Natronlauge ein pH-Wert von 7,2 eingestellt. Nach dem Abtrennen der Butanolphase wird die verbleibende wäßrige Phase vollständig mit n-Butanol extrahiert. Anschließend werden die vereinigten, organischen Phasen im Vakuum bis zur Trockne eingedampft.
Ausbeute: 2,06 g (82,6% d. Th.) eines glasartigen Feststoffes
Wassergehalt: 7,66%
Elementaranalyse (bezogen auf wasserfreie Substanz):
ber.:
C 46,51; H 6,77; Gd 17,91; N 7,98; Na 2,62
gef.:
C 46,48; H 6,73; Gd 17,88; N 7,95; Na 2,59
d) Mangankomplex von 3, 9-Bis(carboxymethyl)-6-(3-aza-4-oxo-heneicosyl)- aminocarbonylmethyl-3,6,9-triazaundecandisäure-di-Natriumsalz
1,5 g (2,13 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 5b) werden in 100 ml Wasser/Ethanol/Chloroform (2 : 1 : 1)-Gemisch in der Siedehitze gelöst und bei 80°C portionsweise mit 0,24 g (2,13 mmol) Mangan-II-carbonat versetzt. Anschließend wird die so erhaltene Reaktionslösung für 5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Lösungsmittelgemisch im Vakuum vollständig abgezogen und der verbleibende Rückstand mit 200 ml eines Wasser/n- Butanol-Gemisches (1 : 1) versetzt. Unter kräftigem Rühren wird durch Versetzen mit 1 N Natronlauge ein pH-Wert von 7,2 eingestellt. Nach dem Abtrennen der Butanolphase wird die verbleibende wäßrige Phase vollständig mit n-Butanol extrahiert. Anschließend werden die vereinigten, organischen Phasen im Vakuum bis zur Trockne eingedampft.
Ausbeute: 1,50 g (88,6% d. Th.) eines glasartigen Feststoffes
Wassergehalt: 6,41%
Elementaranalyse:
ber.:
C 51,12; H 7,45; Mn 6,88; N 8,77; Na 5,76; gef.:
C 51,08; H 7,40; Mn 6,84; N 8,74; Na 5,73
Beispiel 6 a) 3,9-Bis(tert.-butoxycarbonylmethyl)-6-(10-carboxydecyl)-aminocarbony-l­ methyl-3,6,9-triazaundecandisäure-di-tert.-butylester
5 g (8,09 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 1f) und 0,82 g (8,09 mmol) Triethyl­ amin werden in 50 ml Methylenchlorid gelöst. Bei -10°C tropft man eine Lösung aus 1,10 g (8,09 mmol) Chlorameisensäureisobutylester in 20 ml Methylenchlorid innerhalb 5 Minuten zu und rührt 20 Minuten bei -10°C. Man kühlt die Lösung auf -15°C ab und tropft eine Lösung aus 1,63 g (8,09 mmol) 11-Aminoundecansäure und 2,43 g (24 mmol) Triethylamin in 50 ml Methylenchlorid innerhalb 10 Minuten zu und rührt 30 Minuten bei -15°C, anschließend über Nacht bei Raumtemperatur. Man extrahiert 2 mal mit je 100 ml 10%iger aqu. Ammoniumchlorid-Lösung, trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Methylenchlorid/Ethanol = 20 : 1).
Ausbeute: 4,41 g (68% d. Th.) eines farblosen Feststoffes
Elementaranalyse:
ber.:
C 61,47; H 9,56; N 6,99
gef.:
C 61,53; H 9,48; N 6,89
b) 3,9-Bis(carboxymethyl)-6-(10-carboxydecyl)-aminocarbonylmethyl-3,6,9-- triazaundecandisäure
4 g (4,99 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 6a) werden in 100 ml Trifluoressigsäure gelöst. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Man dampft im Vakuum zur Trockne ein und chromatographiert den Rückstand an Kieselgel (Laufmittel: Ethanol/25% aqu. Ammoniak-Lösung 20 : 1). Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml Wasser gelöst. Man gibt 16 ml sauren Ionenaustauscher IR 120 (H⁺-Form) zu und rührt 10 Minuten bei Raumtemperatur. Man filtriert vom Ionenaustauscher ab und dampft im Vakuum zur Trockne ein.
Ausbeute: 1,95 g (63% d. Th.) eines glasigen Feststoffes
Wassergehalt: 6,8%
Elementaranalyse (bezogen auf wasserfreie Substanz):
ber.:
C 52,07; H 7,69; N 9,72
gef.:
C 52,15; H 7,60; N 9,64
c) Gadoliniumkomplex von 3,9-Bis(carboxymethyl)-6-(10-carboxydecyl)- aminocarbonylmethyl-3,6,9-triazaundecandisäure-di-Natriumsalz
2,0 g (3,46 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 6b) werden in 150 ml entionisiertem Wasser suspendiert und bei 80°C portionsweise mit 0,62 g (1,73 mmol) Gadoliniumoxid versetzt. Nach einer Reaktionszeit von 3 Stunden bei 80°C wird die nun fast klare Reaktionslösung auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 1 N Natronlauge ein pH-Wert von 7,2 eingestellt. Nach Filtration wird das erhaltene Filtrat gefriergetrocknet.
Ausbeute: 2,33 g (87,2% d. Th.) eines amorphen Pulvers
Wassergehalt: 8,13%
Elementaranalyse (bezogen auf wasserfreie Substanz):
ber.:
C 38,75; H 5,07; Gd 20,29; N 7,23; Na 5,93
gef.:
C 38,72; H 5,01; Gd 20,26; N 7,20; Na 5,89
d) Mangankomplex von 3,9-Bis(carboxymethyl)-6-(10-carboxydecyl)- aminocarbonylmethyl-3,6,9-triazaundecandisäure-tri-Natriumsalz
1,0 g (1,73 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 6b) werden in 100 ml entionisiertem Wasser suspendiert und bei 80°C portionsweise mit 0,20 g (1,73 mmol) Mangan-II-carbonat versetzt. Nach einer Reaktionszeit von 3 Stunden bei 80°C wird die nun fast klare Reaktionslösung auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 1 N Natronlauge ein pH-Wert von 7,2 eingestellt. Nach Filtration wird das erhaltene Filtrat gefriergetrocknet.
Ausbeute: 1,06 g (88,4% d. Th.) eines amorphen Pulvers
Wassergehalt: 8,83%
Elementaranalyse (bezogen auf wasserfreie Substanz):
ber.:
C 43,17; H 5,65; Mn 7,90; N 8,06; Na 9,92
gef.:
C 43,14; H 5,60; Mn 7,86; N 8,01; Na 9,88
e) Eisenkomplex von 3,9-Bis(carboxymethyl)-6-(10-carboxydecyl)- aminocarbonylmethyl-3,6,9-triazaundecandisäure-di-Natriumsalz
1,0 g (1,73 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 6b) werden in 100 ml entionisiertem Wasser suspendiert und bei 80°C portionsweise mit 0,61 g (1,73 mmol) Eisen-III-acetylacetonat versetzt. Nach einer Reaktionszeit von 3 Stunden bei 80°C wird die nun fast klare Reaktionslösung auf Raumtemperatur abgekühlt, 2 mal mit Methylenchlorid extrahiert und mit 1 N Natronlauge ein pH-Wert von 7,2 eingestellt. Nach Filtration wird das erhaltene Filtrat gefriergetrocknet.
Ausbeute: 1,04 g (89,2% d. Th.) eines amorphen Pulvers
Wassergehalt: 8,11%
Elementaranalyse (bezogen auf wasserfreie Substanz):
ber.:
C 44,59; H 5,84; Fe 8,29; N 8,32; Na 6,83
gef.:
C 44,57; H 5,81; Fe 8,27; N 8,30; Na 6,80

Claims (14)

1. Komplexe der allgemeinen Formel worin
X unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder ein Metall­ ionenäquivalent eines Elements der Ordnungszahlen 20-29 oder 57-83 steht,
E¹, E² unabhängig voneinander für eine gesättigte oder ungesättigte, verzweigte oder geradkettige C₁-C₅₀-Alkylkette steht, wobei die Kette oder Teile dieser Kette gegebenenfalls eine zyklische C₅-C₈- Einheit oder eine bizyklische C₁₀-C₁₄-Einheit formen können,
die 0 bis 10 Sauerstoff- und/oder 0 bis 2 Schwefelatome und/oder 0 bis 3 Carbonyl-, 0 bis 1 Thiocarbonyl-, 0 bis 2 Imino-, 0 bis 2 Phenylen-, 0 bis 1 3-Indol-, 0 bis 1 Methyl-imidazol-4-yl und/oder 0 bis 3 N-R³-Gruppen enthält und
durch 0 bis 2 Phenyl-, 0 bis 2 Pyridyl-, 0 bis 5 R²O-, 0 bis 1 HS-, 0 bis 4 R²OOC-, 0 bis 4 R²OOC-C1-4-Alkyl- und/oder 0 bis 1 R²(H)N- Gruppen substituiert ist,
in denen gegebenenfalls vorhandene aromatische Gruppen null- bis fünffach unabhängig voneinander durch Fluor-, Chlor-, Brom-, Iodatome, R²O₂C-, R²OOC-C1-4-Alkyl-, C1-4-Alkyl-NH-, R²NHOC-, R²CONH-, O₂N-, R²O- und/oder R²-Gruppen substituiert sein können,
R² unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder einen geradkettigen oder verzweigten C₁-C₄-Alkylrest steht und
R³ unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten C₁-C₃₀-Alkylrest steht oder
E¹ und E² gemeinsam unter Einbeziehung des Stickstoffatomes für einen fünf- bis achtgliedrigen gesättigten oder ungesättigten Heterozyklus steht, der gegebenenfalls ein bis zwei weitere Stickstoff-, Sauerstoff-, Schwefelatome und/oder Carbonylgruppen enthält,
wobei die in E¹ und/oder E² gegebenenfalls enthaltene(n) HO- und/oder H₂N- und/oder HS- und/oder HOOC-Gruppe(n) in geschützter Form vorliegen können und
worin freie, zur Komplexierung nicht herangezogene Carbonsäuregruppen auch als Salze mit physiologisch verträglichen anorganischen und oder organischen Kationen oder als Ester oder Amide vorliegen können.
2. Komplexe gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
  • - das Zentralatom Gadolinium, Dysprosium, Eisen oder Mangan ist und
  • - E¹ und E² unabhängig voneinander für Wasserstoff oder für eine gesättigte oder ungesättigte, geradkettige C₁ -C₅₀-Alkylkette stehen.
3. Komplexe gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens einer der Reste E¹ und 2 für eine geradkettige C₁-C₅₀-Kette steht, die durch 1 bis 10 Sauerstoffatome unterbrochen ist.
4. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens einer der Reste E¹ und E² für eine 2-Hydroxyethylkette oder für einen Rest der Formel II steht.
5. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens einer der Reste E¹ und E² für einen Rest -(CH₂)p-(G)t-(CH₂)qCOOH steht,wobei
G für Sauerstoff oder Schwefel steht,
p, q unabhängig voneinander für eine Zahl zwischen 1 und 28 stehen,
t für 0 oder 1 steht,
wobei p+t+q 30 ist und die Säuregruppe auch als Salz einer anorganischen oder organischen Base, als Ester oder als Amid vorliegen kann.
6. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens einer der Reste E¹ und E² für einen Rest -(CH₂)p-(G)t-(CH₂)qNH₂ steht,wobei
G für Sauerstoff oder Schwefel steht,
p, q unabhängig voneinander für eine Zahl zwischen 1 und 28 stehen,
t für 0 oder 1 steht,
wobei p+t+q 30 ist und die Aminogruppe auch als Ammoniumsalz mit einem physiologisch verträglichen Anion einer anorganischen oder organischen Säure vorliegen kann.
7. Komplexe gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Zentralatom Gadolinium, Europium, Terbium, Dysprosium oder Wismut ist.
8. Komplexe gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Zentralatom Eisen oder Mangan ist.
9. Komplexe gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß min­ destens einer der Reste E¹ und E² für Wasserstoff oder einen Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, n-Butyl-, n-Pentyl-, n-Hexyl-, n-Heptyl-, n-Octyl-, n-Nonyl-, n-Decyl-, n-Undecyl-, n-Dodecyl-, n-Tridecyl-, n-Tetradecyl-, n-Pentadecyl-, n-Hexadecyl-, n-Heptadecyl-, n-Octadecyl-, n-Nonadecyl- oder n-Icosylrest steht.
10. Komplexe gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß min­ destens einer der Reste E¹ und E² für einen geradkettigen Alkylrest mit 21 bis 50 Kohlenstoffatomen steht.
11. Pharmazeutische Mittel enthaltend mindestens eine physiologisch verträgli­ che Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, gegebenenfalls mit den in der Galenik üblichen Zusätzen.
12. Verwendung von mindestens einer physiologisch verträglichen Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 für die Herstellung von Mitteln für die NMR- Diagnostik.
13. Verwendung von mindestens einer physiologisch verträglichen Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 für die Herstellung von Mitteln für die Röntgen- Diagnostik.
14. Verwendung von mindestens einer physiologisch verträglichen Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 für die Herstellung von Mitteln für die Lymphographie.
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