DE3621026A1 - Neue komplexe und komplexsalze - Google Patents

Neue komplexe und komplexsalze

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DE3621026A1 DE19863621026 DE3621026A DE3621026A1 DE 3621026 A1 DE3621026 A1 DE 3621026A1 DE 19863621026 DE19863621026 DE 19863621026 DE 3621026 A DE3621026 A DE 3621026A DE 3621026 A1 DE3621026 A1 DE 3621026A1
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protein
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Hanns-Joachim Dr Weinmann
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Description

Die Erfindung betrifft neue Komplexe und Komplexsalze, diese Verbindungen enthaltende Mittel, ihre Verwendung in der Diagnostik sowie Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und Mittel.
Komplexe bzw. deren Salze werden seit längerem in der Medizin benutzt, so z. B. als Hilfsmittel zur Verabreichung schlecht löslicher Ionen (z. B. Eisen) und als Antidots (hierbei werden Calcium- oder Zink-Komplexe bevorzugt) zur Entgiftung bei versehentlicher Inkorporation von Schwermetallen oder deren radioaktiven Isotopen.
In den Patentschriften EP 71 564, EP 1 30 934 und DE-OS 34 01 052 sind neuerdings Komplexe und Komplexsalze als Diagnostika, vorwiegend als NMR-Diagnostika, vorgestellt worden.
Alle bisher bekannten Komplexe und deren Salze bereiten bei ihrer klinischen Anwendung Probleme im Hinblick auf die Verträglichkeit und/oder Selektivität der Bindung und/oder Stabilität. Diese Probleme sind umso ausgeprägter, je höher die aus den Komplexbildnern abgeleiteten Produkte dosiert werden müssen. Beispielsweise schränkt in der Therapie von Metallvergiftungen die ungenügende Nierenverträglichkeit der heute verfügbaren Verbindungen sowie deren Neigung für den Organismus essentielle Ionen zu binden, den Gebrauch ein. Die an und für sich nützliche Anwendung schwerer Elemente als Bestandteile von parenteral zu verabreichenden Röntgenkonstrastmitteln scheiterte bisher an der ungenügenden Verträglichkeit derartiger Verbindungen. Bei den bisher für die Kernspintomographie vorgeschlagenen oder geprüften paramagnetischen, kontrastverstärkenden Substanzen ist der Abstand zwischen der wirksamen und der im Tierexperiment toxischen Dosis relativ eng und/oder sie weisen eine geringe Organspezifität und/oder Stabilität und/oder kontrastverstärkende Wirkung auf.
Es besteht daher für vielfältige Zwecke ein Bedarf an vor allem besser verträglichen, aber auch stabilen, gut löslichen und hinreichend selektiven Komplexverbindungen.
Es wurde nun gefunden, daß Komplexverbindungen, die aus dem Anion einer komplexbildenden Säure und einem Zentralion eines Elements der Ordnungszahlen 21 bis 29, 31, 32, 38, 39, 42 bis 44, 49, 57 bis 70 oder 77 und gegebenenfalls einem oder mehreren physiologisch unbedenklichen Kationen einer anorganischen und/oder organischen Base oder Aminosäure bestehen, überraschenderweise hervorragend zur Herstellung diagnostischer Mittel geeignet sind, die sich zur Anwendung in der NMR-, Röntgen-, Ultraschall- oder Radio-Diagnostik eignen.
Sie werden durch die allgemeine Formel I beschrieben
worin
X ein Wasserstoffatom, ein Metallionenäquivalent und/oder ein physiologisch unbedenkliches Kation einer anorganischen oder organischen Base oder Aminosäure,
V1 eine
worin
R6 für einen gerad- oder verzweigtkettigen Alkylrest mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, der ggf. mit 1 bis 5 Hydroxygruppen substituiert ist und
R7 für ein Wasserstoffatom, einen gerad- oder verzweigtkettigen Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen oder einen Alkylrest mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, der mit 1 bis 5 Hydroxygruppen substituiert ist, stehen,
V2 eine
wobei B einen Protein- oder Lipid-rest bedeutet,
R1 ein Wasserstoffatom oder eine CH2COOX-Gruppe,
R2 und R3 eine (CH2) m -Gruppe mit m in der Bedeutung von 0 oder 1, wenn gleichzeitig R4 und R5 jeweils für ein Wasserstoffatom stehen,
R4 und R5 eine
mit m in der Bedeutung von 0 oder 1,
R8 in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms oder einer U-R9-Gruppierung,
wobei U für ein Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefel-Atom und R9 für eine Gruppe -(CH2) p -C6H4-W-protein steht mit
p in der Bedeutung von 1 oder 2,
W in der Bedeutung von -NN-, -NHCOCH2-, -NHCS-, -OCH2CO-, -OCH2CONHNH-, -NHCH2CO-, -NHCH2CONHNH- oder -OCH2CONH(CH2) n CO-, wobei n für die Ziffern 1 bis 15 steht und -protein in der Bedeutung eines Proteinrestes,
wenn gleichzeitig R2 und R3 jeweils für ein Wasserstoffatom stehen, bedeuten, mit der Maßgabe, daß mindestens zwei der Substituenten X Metallionenäquivalente eines Elements der Ordnungszahlen 21 bis 29, 31, 32, 38, 39, 42 bis 44, 49, 57-70 oder 77 sind und daß, wenn V2 für eine COB-Gruppe steht, R8 ein Wasserstoffatom bedeutet.
Das Element der oben genannten Ordnungszahl, welches das Zentralion des physiologisch verträglichen Komplexsalzes bildet, kann für den angestrebten Verwendungszweck des erfindungsgemäßen diagnostischen Mittels selbstverständlich auch radioaktiv sein.
Ist das erfindungsgemäße Mittel zur Anwendung in der NMR-Diagnostik bestimmt (siehe die Europäische Patentanmeldung Nr. 71 564), so muß das Zentralion des Komplexsalzes paramagnetisch sein. Dies sind insbesondere die zwei- und dreiwertigen Ionen der Elemente der Ordnungszahlen 21 bis 29, 42, 44 und 57 bis 70. Geeignete Ionen sind beispielsweise das Chrom(III)-, Mangan(II)-, Eisen(III)-, Eisen(II)-, Cobalt(II)-, Nickel(II)-, Kupfer(II)-, Praseodym(III)-, Neodym(III)-, Samarium(III)- und Ytterbium(III)-ion. Wegen ihres sehr starken magnetischen Moments sind besonders bevorzugt das Gadolinium(III)-, Terbium(III)-, Dysprosium(III)-, Holmium(III)- und Erbium(III)- ion.
Ist das erfindungsgemäße Mittel zur Anwendung in der Röntgen-Diagnostik bestimmt, so muß das Zentralion sich von einem Element höherer Ordnungszahl ableiten, um eine ausreichende Absorption der Röntgenstrahlen zu erzielen. Es wurde gefunden, daß zu diesem Zweck diagnostische Mittel, die ein physiologisch verträgliches Komplexsalz mit Zentralionen von Elementen der Ordnungszahlen zwischen 57 und 70 enthalten, geeignet sind; dies sind beispielsweise das Lanthan(III)-ion und die oben genannten Ionen der Lanthanidenreihe.
Sowohl die erfindungsgemäßen Mittel, die zur Anwendung in der NMR-Diagnostik bestimmt sind, als auch jene, die zur Anwendung in der Röntgen-Diagnostik bestimmt sind, eignen sich zur Anwendung in der Ultraschall-Diagnostik.
Für die Verwendung der erfindungsgemäßen Mittel in der nuklearmedizinischen Diagnostik muß das Zentralion radioaktiv sein. Geeignet sind zum Beispiel Radioisotope der Elemente Kupfer, Kobalt, Gallium, Germanium, Yttrium, Strontium, Technetium, Indium, Ytterbium, Gadolinium und Iridium.
Enthalten die erfindungsgemäßen Komplexverbindungen die Amidgruppen
so stellen R6 einen gerad- oder verzweigtkettigen, ggf. mono- oder polyhydroxylierten Kohlenwasserstoffrestund R7 ein Wasserstoffatom, einen niederen gerad- oder verzweigtkettigen gegebenenfalls mono- oder polyhydroxylierten Kohlenwasserstoffrest dar. Diese Reste enthalten 2 bis 7, vorzugsweise 2 bis 4 Kohlenstoffatome und 1 bis 5, vorzugsweise 2 bis 4 Hydroxylgruppen. Als geeignete Hydroxyalkylreste seien beispielsweise genannt: 2-Hydroxypropyl, 3-Hydroxypropyl, 1-(Hydroxymethyl) ethyl, 2,3-Dihydroxypropyl, Tris(hydroxymethyl)-methyl, 2,3-Dihydroxy-1- hydroxymethylpropyl, 2,3,4,5,6-Pentahydroxyhexyl und vorzugsweise 2-Hydroxyethyl, 2-Hydroxy-1-(hydroxymethyl)ethyl, 2,3-Dihydroxypropyl und 2,3,4Trihydroxybutyl.
Wenn nicht alle aziden Wasserstoffatome der Essigsäure-Gruppen durch das Zentralion substituiert werden, können ein, mehrere oder alle verbleibenden Wasserstoffatom(e) durch physiologisch unbedenkliche Kationen anorganischer und/oder organischer Basen oder Aminosäuren ersetzt sein. Geeignete anorganische Kationen sind beispielsweise das Lithiumion, das Kaliumion, das Calciumion und insbesondere das Natriumion. Geeignete Kationen organischer Basen sind unter anderem solche von primären, sekundären oder tertiären Aminen, wie zum Beispiel Ethanolamin, Diethanolamin, Morpholin, Glucamin, N,N- Dimethylglucamin und insbesondere N-Methylglucamin. Geeignete Kationen von Aminosäuren sind beispielsweise die des Lysins, Arginins und Ornithins.
Die komplexbildenden Säuren können auch an Biomoleküle geknüpft sein, von denen bekannt ist, daß sie sich in dem zu untersuchenden Organ oder Organteil besonders anreichern. Solche Biomoleküle sind beispielsweise Hormone, Dextrane, Bleomycine, Insulin, Prostaglandine, Steroidhormone, Aminozucker, Aminosäuren, Peptide wie Polylysin, Proteine (wie z. B. Immunoglobuline und monoklonale Antikörper) oder Lipide (auch in Form von Liposomen). Besonders hervorzuheben sind Konjugate mit Albuminen, wie Humanserumalbumin, Antikörpern, wie z. B. monoklonale für tumorassoziierte Antigene spezifische Antikörper oder Antimyosin. Anstelle der Biomoleküle können auch geeignete synthetische Polymere wie Polyethylenimine angeknüpft werden. Die hieraus gebildeten diagnostischen Mittel eignen sich beispielsweise zur Anwendung in der Tumor- und Infarkt-Diagnostik. Als monoklonale Antikörper für die Konjugation kommen insbesondere solche infrage, die gegen überwiegend zellmembranständige Antigene gerichtet sind. Als solche sind zum Beispiel für die Tumordarstellung monoklonale Antikörper bzw. deren Fragmente (F(ab)2) geeignet, die z. B. gegen das Carcinoembryonale Antigen (CEA), humanes Choriogonadotropin (β-hCG) oder andere tumorständige Antigene, wie Glycoproteine, gerichtet sind. Geeignet sind u. a. auch Anti-Myosin, Anti-Insulin- und Anti- Fibrin-Antikörper.
Für Leberuntersuchungen bzw. für die Tumordiagnostik eignen sich beispielsweise Konjugate oder Einschlußverbindungen mit Liposomen (die beispielsweise als unilamellare oder multilamellare Phosphatidylcholin-Cholesterol-Vesikel eingesetzt werden).
Die Konjugatbildung erfolgt entweder über eine Carboxylgruppe der komplexbildenden Säure oder im Falle der Proteine oder Peptide auch über eine (CH2) p -C6H4-W- -Gruppe, wie sie im Patentanspruch 1 definiert ist. Es können bei der Konjugatbildung der komplexbildenden Säuren mit Proteinen, Peptiden oder Lipiden teilweise mehrere Säurereste an das makromolekulare Biomolekül gebunden werden. In diesem Fall kann jeder komplexbildende Säurerest ein Zentralion tragen.
Die Kopplung an die gewünschten Biomoleküle erfolgt ebenfalls nach an sich bekannten Methoden, wie sie z. B. in Rev. roum. Morphol. Embryol. Physiol., Physiologie 1981, 18, 241 und J. Pharm. Sci. 68, 79 (1979) beschrieben sind, beispielsweise durch Reaktion der nucleophilen Gruppe eines Biomoleküls, wie der Amino-, Phenol-, Sulfhydryl-, Aldehyd- oder Imidazol-Gruppe mit einem aktivierten Derivat des Komplexbildners. Als aktivierte Derivate kommen beispielsweise Monoanhydride, Säurechloride, Säurehydrazide, gemischte Anhydride (siehe z. B. G. E. Krejcarek und K. L. Tucker, Biochem., Biophys. Res. Commun. 1977, 581), aktivierte Ester, Nitrene oder Isothiocyanate in Betracht. Umgekehrt ist es auch möglich, ein aktiviertes Biomolekül mit der komplexbildenden Säure umzusetzen. Zur Konjugation mit Proteinen bieten sich auch Substituenten z. B. der Struktur C6H4N2, C6H4NHCOCH2, C6H4NHCS oder C6H4OCH2CO an.
Als Ausgangssubstanzen für die erfindungsgemäßen Komplexverbindungen dienen die Verbindungen der allgemeinen Formel Ia
worin
V1′ und V2′ gleich oder verschieden sind und jeweils eine
worin
R6 für einen gerad- oder verzweigtkettigen Alkylrest mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, der ggf. mit 1 bis 5 Hydroxygruppen substituiert ist und
R7 für ein Wasserstoffatom, einen gerad- oder verzweigtkettigen Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen oder einen Alkylrest mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, der mit 1 bis 5 Hydroxygruppen substituiert ist, stehen der mit 1 bis 5 Hydroxygruppen substituiert ist, stehen,
R1′ ein Wasserstoffatom oder eine CH2COOH-Gruppe,
R2 und R3 eine (CH2) m -Gruppe mit m in der Bedeutung von 0 oder 1, wenn gleichzeitig R4′ und R5′ jeweils für ein Wasserstoffatom stehen,
R4′ und R5′ eine CH2-CH2-(CH2) m -Gruppe mit m in der Bedeutung von 0 oder 1, wenn gleichzeitig R3 und R3 jeweils für ein Wasserstoffatom stehen,
bedeutet.
Edukte zur Herstellung dieser Verbindungen sind Amine der allgemeinen Formel II
worin
R2, R3, R4′ und R5′ die oben angegebene Bedeutung haben. Sie sind literaturbekannt (J. Pharm. Sci. 58, 1038 (1969) bzw. werden durch katalytische Hydrierungen in an sich bekannter Weise, z. B. mit Rhodium/Kohle oder Nishimura-Kontakt als Katalysator (Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Bd. 4/1c, S. 256, Georg Thieme-Verlag, Stuttgart, New York 1980, F. Zymalkowsky, Katalytische Hydrierungen, Ferdinand Enke-Verlag Stuttgart 1965) aus entsprechenden aromatischen Vorstufen (Rec. de Travau de Chim. des Pays-Bas 72, 569 (1953), Ann. Chem. 537 (1978), J. Pharm. Soc. Japan 79, 549 (1959) erhalten.
Durch anschließende Alkylierung mit Halogenessigsäuren bzw. deren Ester der Formel HalCH2COOR10, worin Hal für Chlor, Brom oder Jod und R10 für ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, erhält man durch Wahl geeigneter Hilfsbasen entweder die entsprechenden Tetracarbonsäure (R1′ = H) bzw. deren Ester oder die entsprechende Pentacarbonsäure (R1′ = CH2COOH) bzw. deren Ester.
Geeignete Hilfsbasen sind alle dem Fachmann für Alkylierungsreaktionen bekannten Basen, wie zum Beispiel Alkali- und Erdalkalicarbonate, Alkali- und Erdalkalihydrogencarbonate, polymere Anionenaustauscher sowie die üblichen organischen Hilfsbasen wie z. B. Triethylamin, Tetramethylpiperidin, Pentamethylpiperidin, Protonenschwamm und Tetramethylguanidin. Bevorzugt für die Herstellung der tetraessigsäure-substituierten Verbindungen sind Lithiumcarbonat, Natriumcarbonat und Amberlite LA2®, für die Herstellung der Pentaessigsäure- Reste tragenden Verbindungen Kaliumcarbonat, Tetra- und Pentamethylpiperidin.
Als Lösungsmittel eignen sich alle für Alkylierungen verwendbaren Lösungsmittel, bevorzugt Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Dimethylacetamid und Dimethylsulfoxid.
Die Komplexbildner der allgemeinen Formel Ia mit R1′ in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms, d. h. die tetraessigsäure-substituierten Verbindungen, können auch durch katalytische Hydrierung nach den oben genannten Methoden der entsprechenden aromatischen Tetracarbonsäuren bzw. deren Ester (Chem. Berichte 117, 948 (1984) hergestellt werden. Anschließende N-Alkylierung in an sich bekannter Weise liefert die gewünschten pentaessigsäure-substituierten Komplexbildner.
Die erforderliche Verseifung der gegebenenfalls anfallenden Essigsäureester- Gruppen wird nach den dem Fachmann bekannten Methoden durchgeführt, beispielsweise mit basischen Katalysatoren wie Alkali- oder Erdalkalicarbonaten oder -hydroxiden.
Die Einführung von Amidgruppen zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel Ia, in der V1′ und/oder V2′ für eine CONR6R7-Gruppe stehen, erfolgt durch partielle Umwandlung von Carboxylgruppen der auf oben beschriebenen Weise erhaltenen Aminotetra- und Aminopentacarbonsäuren in Amid- bzw. Mono- oder Polyhydroxyalkylamid-Gruppen. Für diesen Prozeß kommen alle dem Fachmann bekannten Synthesemöglichkeiten in Betracht. Ein Beispiel hierfür ist die Umsetzung der Anhydride oder Ester der allgemeinen Formeln III bis V
mit R11 in der Bedeutung eines Alkylrestes mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
worin Y und Z gemeinsam ein Sauerstoffatom oder Y eine Hydroxygruppe und Z die Gruppierung OR11 darstellen, mit Mono- oder Polyhydroxyalkylaminen der allgemeinen Formel VI
wobei R6 einen gerad- oder verzweigtkettigen ggf. mono- oder polyhydroxylierten Kohlenwasserstoffrest und R7 ein Wasserstoffatom, einen niederen gerad- oder verzweigtkettigen gegebenenfalls mono- oder polyhydroxylierten Kohlenwasserstoffrest darstellen. Diese Reste enthalten 1 bis 7, vorzugsweise 2 bis 4 Kohlenstoffatome und 1 bis 5, vorzugsweise 2 bis 4 Hydroxylgruppen. Als geeignete Hydroxyalkylreste seien beispielsweise genannt: 2-Hydroxypropyl, 3-Hydroxypropyl, 1-(Hydroxymethyl)-ethyl, 2,3-Dihydroxypropyl, Tris(hydroxymethyl)-methyl, 2,3-Dihydroxy-1-hydroxymethylpropyl, 2,3,4,5,6-Pentahydroxyhexyl und vorzugsweise 2-Hydroxyethyl, 2-Hydroxy-1-(hydroxymethyl)-ethyl, 2,3-Dihydroxypropyl und 2,3,4-Trihydroxybutyl.
Die Polyhydroxyalkylamine können vorteilhafterweise auch in geschützter Form zur Reaktion eingesetzt werden, z. B. als O-Acylderivate oder als Ketale. Dies gilt besonders dann, wenn diese Derivate bequemer und billiger herstellbar sind als die Polyhydroxyalkylamine selbst. Ein typisches Beispiel ist das 2-Amino-1-(2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)-ethanol, das Acetonid des 1-Amino- 2,3,4-trihydroxybutans, hergestellt nach DE-OS 31 50 917.
Die nachträgliche Entfernung der Schutzgruppen ist problemlos und kann z. B. durch Behandlung mit einem sauren Ionenaustauscher in wäßrig-ethanolischer Lösung erfolgen.
Die Herstellung der Säureanhydride der allgemeinen Formel III kann nach bekannten Verfahren erfolgen, z. B. nach der im US-Patent 36 60 388 bzw. in DE-OS 16 95 050 beschriebenen Verfahrensweise mit Acetanhydrid in Pyridin.
In bestimmten Fällen ist es jedoch von besonderem Vorteil, die Wasserabspaltung mit Carbodiimiden in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, schonend vorzunehmen.
Die Herstellung der Monoanhydride der Formel V kann beispielsweise nach dem im J.A.O.C.S. 59 (2) 105 (1982), siehe C. A. 96 164556 u (1982) beschriebenen Verfahren durch partielle Hydrolyse von Bis-anhydriden erfolgen.
Die Umsetzung der Säureanhydride zu den erfindungsgemäßen Hydroxyalkylamiden wird in flüssiger Phase durchgeführt. Geeignete Reaktionsmedien sind beispielsweise Wasser, dipolare aprotische Lösungsmittel wie Acetonitril, N- Methylpyrrolidon, Dimethylformamid, Dimethylacetamid und dergleichen oder Gemische derselben. Die Reaktionstemperaturen liegen zwischen ca. 0°C bis 100°C, wobei Temperaturen von etwa 20°C bis 80°C bevorzugt sind. Die Reaktionszeiten liegen zwischen 0,5 Stunden und 2 Tagen, vorzugsweise zwischen 1 Stunde und 36 Stunden.
Die Herstellung der Ester der allgemeinen Formeln IV und V erfolgt in bekannter Weise, z. B. IV und V nach den in R. A. Guilmette et al., J. Pharm. Sci. 68, 194 (1979) und IV nach dem im US-Patent 34 97 535 beschriebenen Verfahren.
Die Aminolyse der Ester erfolgt in flüssiger Phase, z. B. in einem geeigneten höhersiedenden Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder Dimethylsulfoxid. Die Reaktionstemperaturen liegen bei etwa 20°C bis 200°C, wobei Temperaturen von 100°C bis 180°C bevorzugt sind. Die Reaktionszeiten liegen zwischen 2 Stunden und 2 Tagen, wobei Reaktionszeiten zwischen 4 und 36 Stunden bevorzugt sind.
Darüberhinaus können alle dem Fachmann bekannten Methoden zur Umwandlung von Carboxylgruppen in Amidgruppen zur Synthese der erfindungsgemäßen Komplexbildner der allgemeinen Formel I herangezogen werden, so z. B. die Methode nach Krejcarek und Tucker, Biochem. Biophys. Res. Commun. 77, 581 (1977) über gemischte Anhydride.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Metallkomplexe erfolgt in der Weise wie sie in den Patentschriften EP 71 564, EP 1 30 934 und DE-OS 34 01 052 offenbart worden ist, indem man das Metalloxid oder ein Metallsalz (beispielsweise das Nitrat, Acetat, Carbonat, Chlorid oder Sulfat) des Elements der Ordnungszahlen 21 bis 29, 31, 32, 38, 39, 42 bis 44, 49 oder 57 bis 70 in Wasser und/oder einem niederen Alkohol (wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol) löst oder suspendiert und mit der Lösung oder Suspension der äquivalenten Menge der komplexbildenden Säure der allgemeinen Formel Ib
worin
V1′ eine
worin
R6 für einen gerad- oder verzweigtkettigen Alkylrest mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, der ggf. mit 1-5 Hydroxygruppen substituiert ist und
R7 für ein Wasserstoffatom, einen gerad- oder verzweigtkettigen Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen oder einen Alkylrest mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, der mit 1 bis 5 Hydroxygruppen substituiert ist, stehen,
V2″ eine
wobei B einen Protein- oder Lipid-rest bedeutet,
R1′ ein Wasserstoffatom oder eine CH2COOH-Gruppe,
R2 und R3 eine (CH2) m -Gruppe mit m in der Bedeutung von 0 oder 1, wenn gleichzeitig R4 und R5 jeweils für ein Wasserstoffatom stehen, bedeuten, umsetzt und anschließend, falls gewünscht, vorhandene azide Wasserstoffatome von Essigsäure-Gruppen, durch physiologisch unbedenkliche Kationen anorganischer und/oder organischer Basen oder Aminosäuren substituiert, mit der Maßgabe, daß, wenn V2″ für eine -COB-Gruppe steht, R8 ein Wasserstoffatom bedeutet, in Wasser und/oder einem niederen Alkohol versetzt und rührt, erforderlichenfalls unter Erwärmen oder Erhitzen bis zum Siedepunkt, bis die Umsetzung beendet ist. Wenn das gebildete Komplexsalz im verwendeten Lösungsmittel unlöslich ist, wird es durch Abfiltrieren isoliert. Ist es löslich, so kann es durch Eindampfen der Lösung zur Trockne beispielsweise mittels Sprühtrocknung isoliert werden.
Sind in dem erhaltenen Komplexsalz noch azide Gruppen vorhanden, so ist es oft zweckmäßig, das saure Komplexsalz mittels anorganischer und/oder organischer Basen oder Aminosäuren, die physiologisch unbedenkliche Kationen bilden, in neutrale Komplexsalze zu überführen und diese zu isolieren. In vielen Fällen ist dieses sogar unumgänglich, da die Dissoziation des Komplexsalzes durch die Verschiebung des pH-Wertes zum Neutralen soweit zurückgedrängt wird, daß hierdurch überhaupt erst die Isolierung einheitlicher Produkte oder zumindest ihre Reinigung ermöglicht wird.
Zweckmäßigerweise erfolgt die Herstellung mit Hilfe organischer Basen oder basischer Aminosäuren. Die Neutralisation kann aber auch mittels anorganischer Basen (Hydroxiden, Carbonaten oder Bicarbonaten) von z. B. Natrium, Kalium oder Lithium vorgenommen werden.
Zur Herstellung der neutralen Komplexverbindungen kann man beispielsweise den sauren Komplexsalzen in wäßriger Lösung oder Suspension soviel der gewünschten Basen zusetzen, daß der Neutralpunkt erreicht wird. Die erhaltene Lösung kann anschließend im Vakuum zur Trockne eingeengt werden. Häufig ist es von Vorteil, die gebildeten Neutralsalze durch Zugabe von mit Wasser mischbaren Lösungsmitteln, wie zum Beispiel niederen Alkoholen (Methanol, Ethanol, Isopropanol etc.), niederen Ketonen (Aceton etc.), polaren Ethern (Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan etc.) auszufällen und so leicht zu isolierende und gut zu reinigende Kristallisate zu erhalten. Als besonders vorteilhaft hat es sich erwiesen, die gewünschte Base bereits während der Komplexbildung der Reaktionsmischung zuzusetzen und dadurch einen Verfahrensschritt einzusparen.
Enthalten die sauren Komplexverbindungen mehrere freie azide Gruppen, so ist es oft zweckmäßig, neutrale Mischsalze herzustellen, die sowohl anorganische als auch organische physiologisch unbedenkliche Kationen als Gegenionen enthalten.
Dies kann beispielsweise geschehen, indem man die komplexbildende Säure in wäßriger Suspension oder Lösung mit dem Oxid oder Salz des das Zentralion liefernden Elements und der Hälfte der zur Neutralisation benötigten Menge einer organischen Base umsetzt, das gebildete Komplexsalz isoliert, es gewünschtenfalls aufreinigt und dann zur vollständigen Neutralisation mit der benötigten Menge anorganischer Base versetzt. Die Reihenfolge der Basenzugabe kann auch umgekehrt werden.
Im Falle der Verwendung von Radioisotope enthaltenden Komplexverbindungen kann deren Herstellung nach den in "Radiotracers for Medical Applications" Volume I CRC-Press, Boca Raton, Florida, beschriebenen Methoden vorgenommen werden.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen diagnostischen Mittel erfolgt ebenfalls in an sich bekannter Weise, indem man die erfindungsgemäßen Komplexverbindungen gegebenenfalls unter Zugabe der in der Galenik üblichen Zusätze in wäßrigem Medium suspendiert oder löst und anschließend die Suspension oder Lösung gegebenenfalls sterilisiert. Geeignete Zusätze sind beispielsweise physiologisch unbedenkliche Puffer (wie z. B. Tromethamin), geringe Zusätze von Komplexbildnern (wie z. B. Diethylentriamin-pentaessigsäure) oder, falls erforderlich, Elektrolyte wie z. B. Natriumchlorid oder falls erforderlich Antioxidantien wie z. B. Ascorbinsäure.
Sind für die enterale Verabreichung oder andere Zwecke Suspensionen oder Lösungen der erfindungsgemäßen Mittel in Wasser oder physiologischer Salzlösung erwünscht, werden sie mit einem oder mehreren in der Galenik üblichen Hilfsstoffen (z. B. Methylcellulose, Lactose, Mannit) und/oder Tensiden (z. B. Lecithine, Tweens®, Myrj®) und/oder Aromastoffen zur Geschmackskorrektur (z. B. ätherischen Ölen) gemischt.
Prinzipiell ist es auch möglich, die erfindungsgemäßen diagnostischen Mittel auch ohne Isolierung der Komplexsalze herzustellen. In jedem Fall muß besondere Sorgfalt darauf verwendet werden, die Chelatbildung so vorzunehmen, daß die erfindungsgemäßen Salze und Salzlösungen praktisch frei sind von nicht komplexierten toxisch wirkenden Metallionen.
Dies kann beispielsweise mit Hilfe von Farbindikatoren wie Xylenolorange durch Kontrolltitrationen während des Herstellungsprozesses gewährleistet werden. Die Erfindung betrifft daher auch Verfahren zur Herstellung der Komplexverbindungen und ihrer Salze. Als letzte Sicherheit bleibt eine Reinigung des isolierten Komplexsalzes.
Sind für die orale Verabreichung oder andere Zwecke Suspensionen der Komplexverbindungen in Wasser oder physiologischer Salzlösung erwünscht, wird eine wenig lösliche Komplexverbindung mit einem oder mehreren in der Galenik üblichen Hilfsstoffen und/oder Tensiden und/oder Aromastoffen zur Geschmackskorrektur gemischt.
Die erfindungsgemäßen diagnostischen Mittel enthalten vorzugsweise 1 µMol bis 1 Mol pro Liter des Komplexsalzes und werden in der Regel in Mengen von 0,001 bis 5 mMol/kg dosiert. Sie sind zur enteralen und parenteralen Applikation bestimmt.
Die erfindungsgemäßen Komplexverbindungen kommen zur Anwendung
  • 1.) für die NMR-, Röntgen- und Ultraschall-Diagnostik in Form ihrer Komplexe mit den Ionen der Elemente mit den Ordnungszahlen 21 bis 29, 42, 44 und 57 bis 70,
  • 2.) für die Radiodiagnostik in Form ihrer Komplexe mit den Radioisotopen der Elemente mit den Ordnungszahlen 27, 29, 31, 32, 38, 39, 43, 49, 64, 70 und 77.
Die erfindungsgemäßen Mittel erfüllen die vielfältigen Voraussetzungen für die Eignung als Kontrastmittel für die Kernspintomographie. So sind sie hervorragend dazu geeignet, nach oraler oder parenteraler Applikation durch Erhöhung der Signalintensität das mit Hilfe des Kernspintomographen erhaltene Bild in seiner Aussagekraft zu verbessern. Ferner zeigen sie die hohe Wirksamkeit, die notwendig ist, um den Körper mit möglichst geringen Mengen an Fremdstoffen zu belasten, und die gute Verträglichkeit, die notwendig ist, um den nicht-invasiven Charakter der Untersuchungen aufrechtzuerhalten (die in J. Comput. Tomography 5, 6 : 543-46 (1981), in Radiology 144, 343 (1982) und in Brevet Special de Medicament Nr. 484 M (1960) angegebenen Verbindungen sind beispielsweise zu toxisch).
Die gute Wasserlöslichkeit der erfindungsgemäßen Mittel erlaubt es, hochkonzentrierte Lösungen herzustellen, damit die Volumenbelastung des Kreislaufs in vertretbaren Grenzen zu halten und die Verdünnung durch die Körperflüssigkeit auszugleichen, d. h. NMR-Diagnostika müssen 100 bis 1000-fach besser wasserlöslich sein als für die NMR-Spektroskopie. Weiterhin weisen die erfindungsgemäßen Mittel nicht nur eine hohe Stabilität in vitro auf, sondern auch eine überraschend hohe Stabilität in vivo, so daß eine Freigabe oder ein Austausch der in den Komplexen nicht kovalent gebundenen an sich giftigen Ionen innerhalb der Zeit, in der die neuen Kontrastmittel vollständig wieder ausgeschieden werden, nur äußerst langsam erfolgt. Die beispielsweise für die Tumordiagnostik verwendeten Konjugate mit Proteinen und Antikörpern bewirken bereits in so niedriger Dosierung eine überraschend hohe Signalverstärkung, daß hier Lösungen entsprechend niedriger Konzentration zur Anwendung gebracht werden können.
Im allgemeinen werden die erfindungsgemäßen Mittel für die Anwendung als NMR- Diagnostika in Mengen von 0,001 bis mMol/kg, vorzugsweise 0,005 bis 0,5 mMol/kg dosiert. Details der Anwendung werden z. B. in H. J. Weinmann et al., Am. J. of Roentgenology 142, 619 (1984) diskutiert.
Im Gegensatz zur konventionellen Röntgendiagnostik mit schattengebenden Röntgenkontrastmitteln besteht bei der NMR-Diagnostik mit paramagnetischen Kontrastmitteln keine lineare Abhängigkeit der Signalverstärkung von der angewendeten Konzentration. Wie Kontrolluntersuchungen zeigen, führt eine Erhöhung der applizierten Dosis nicht unbedingt zu einer Signalverstärkung, und es kann bei einer hohen Dosis an paramagnetischem Kontrastmittel sogar zu einer Auslöschung des Signals kommen. Es war aus diesem Grunde überraschend, daß einige pathologische Prozesse erst nach der Applikation höherer Dosen eines stark paramagnetischen erfindungsgemäßen Kontrastmittels sichtbar werden. So kann z. B. der Nachweis einer defekten Blut-Hirn-Schranke im Bereich eines cranialen Abzesses erst nach Gabe von 0,05-2,5 mMol/kg, vorzugsweise 0,1- 0,5 mMol/kg, von paramagnetischen Komplexsalzen wie z. B. Gadolinium-2,6-Bis- [N,N-bis(carboxymethyl)-aminomethyl]-1-piperidinessigsäure in Form ihrer gut wasserlöslichen Salze geführt werden. Für eine Dosis größer als 0,1 mMol/kg sind Lösungen höherer Konzentrationen bis zu 1 Mol/l, vorzugsweise 0,25 bis 0,75 Mol/l erforderlich, da nur so die Volumenbelastung herabgesetzt und die Handhabung der Injektionslösung gewährleistet wird.
Besonders niedrige Dosierungen (unter 1 mg/kg) von organspezifischen NMR-Diagnostika sind z. B. zum Nachweis von Tumoren und von Herzinfarkten einsetzbar.
Die erfindungsgemäßen Mittel sind hervorragend als Röntgenkontrastmittel geeignet, wobei besonders hervorzuheben ist, daß sich mit ihnen keine Anzeichen der von den jodhaltigen Kontrastmitteln bekannten anaphylaxieartigen Reaktionen in biochemisch-pharmakologischen Untersuchungen erkennen lassen. Besonders wertvoll sind sie wegen der günstigen Absorptionseigenschaften in Bereichen höherer Röhrenspannungen für digitale Subtraktionstechniken.
Im allgemeinen werden die erfindungsgemäßen Mittel für die Anwendung als Röntgenkontrastmittel in Analogie zu z. B. Meglumin-Diatrizoat in Mengen von 0,1-5 mMol/kg, vorzugsweise 0,25-1 mMol/kg dosiert.
Details der Anwendung von Röntgenkontrastmittel werden z. B. in Barke, Röntgenkontrastmittel, G. Thieme, Leipzig 1970 und P. Thurn, E. Bücheler "Einführung in die Röntgendiagnostik", G. Thieme, Stuttgart, New York 1977 diskutiert.
Die erfindungsgemäßen Mittel sind - da ihre akustische Impedanz höher ist als die von Körperflüssigkeiten und Geweben - auch als Kontrastmittel für die Ultraschalldiagnostik geeignet, insbesondere in Form von Suspensionen. Sie werden im allgemeinen in Mengen von 0,1 bis 5 mMol/kg, vorzugsweise von 0,25 bis 1 mMol/kg, dosiert.
Details der Anwendung von Ultraschalldiagnostika werden z. B. in T. B. Tyler et al., Ultrasonic Imaging 3.323 (1981), J. I. Haft, "Clinical Echokardiography", Futura, Mount Kisco, New York 1978 und G. Stefan "Echokardiographie" G. Thieme Stuttgart/New York 1981, beschrieben.
Die erfindungsgemäßen Mittel sind aufgrund ihrer günstigen radioaktiven Eigenschaften und der guten Stabilität der in ihnen enthaltenen Komplexverbindungen auch als Radiodiagnostika geeignet.
Details ihrer Anwendung und Dosierung werden z. B. in "Radiotracers for Medical Applications", CRC Press, Boca Raton, Florida beschrieben.
Im folgenden wird die Herstellung von Ausgangssubstanzen der allgemeinen Formel Ia beschrieben
2,6-Bis[N,N-bis(carboxymethyl)aminomethyl]-1-piperidinessigsäure
31,6 g (55,0 mMol) 2,6-Bis[N,N-bis(ethoxycarbonylmethyl)-aminomethyl]- 1-piperidinessigsäureethylester werden in 160 ml Dioxan gelöst und die Lösung mit 160 ml Wasser verdünnt. Zu dieser Lösung werden unter Rühren und langsamem Erwärmen auf 80°C 30,6 ml 11 normale Natronlauge eingetropft. Es wird 1,5 Stunden bei 80°C gehalten und nach Abkühlung auf 20°C mit konzentrierter Salzsäure auf pH 2 eingestellt. Die saure Lösung wird auf einem Kationenaustauscher des Typs Amberlite® IR 120 gegeben, der Austauscher mit reichlich Wasser gewaschen und anschließend mit halbkonzentriertem Ammoniak eluiert. Das durch Eindampfen des Eluates erhaltene Rohprodukt wird nochmals in 400 ml Wasser gelöst und durch Zugabe von IR 120 auf pH 2,6 eingestellt. Der Austauscher wird abgesaugt und die wäßrige Lösung eingedampft. Der Rückstand (18,1 g) wird in 170 ml Methanol und 10 ml Wasser unter Erwärmen gelöst und langsam abgekühlt. Man erhält 13,8 g farbloses Kristallisat (57% der Theorie) vom Schmelzpunkt 189-191°C.
Analyse:
C 47,11   H 6,28   N 9,70   (Ber.)
C 47,02   H 6,30   N 9,64   (Gef.)
Das Ausgangsmaterial wird auf folgende Weise hergestellt:
a) 2,6-Bis(aminomethyl)piperidin Trihydrochlorid
123,3 g (0,5 Mol) 2,6-Bis(aminoethyl)pyridin Trihydrochlorid (Annalen der Chemie 537-544 (1978)) werden in 2,5 ml Wasser gelöst und unter Zusatz von 25 g Rhodium/Kohle als Katalysator im Autoklaven bei maximal 50°C und 16 bar Anfangsdruck innerhalb von 1 Stunde hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das farblose Filtrat im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der ölige Rückstand wird in 1250 ml Methanol unter Erwärmen gelöst und anschließend nochmals eingedampft. Der erhaltene Schaum wird nacheinander erst in 600 ml Methanol und dann in 600 ml Acetonitril bei 25°C ausgerührt, filtriert und im Vakuum getrocknet. Man erhält 109 g (86% der Theorie) eines farblosen stark hygroskopischen Pulvers vom Schmelzpunkt 263 bis 264°C.
Analyse:
C 33,28   H 7,98   N 16,64   Cl 42,10   (Ber.)
C 33,31   H 7,91   N 16,50   Cl 42,13   (Gef.)
b) 2,6-Bis[N,N-bis(ethoxycarbonylmethyl)aminomethyl]-1- piperidinessigsäureethylester
50,52 g (200 mMol) 2,6-Bis(aminomethyl)piperidin Trihydrochlorid werden in 1200 ml Dimethylacetamid unter Rühren mit 165,8 g (1,2 Mol) Kaliumcarbonat versetzt. Nach Zugabe von 167 ml (1,5 Mol) Bromessigsäureethylester wird 24 Stunden auf 100°C erwärmt. Nach Abkühlen auf 25°C wird filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Man erhält als Rückstand ein dünnflüssiges Öl, das in 1200 ml Essigester aufgenommen wird. Man wäscht die organische Phase 4 mal mit je 300 ml Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und engt das Filtrat im Vakuum ein. Man erhält ein Rohprodukt, das über Säulenchromatographie (Material: Kieselgel) mit Methylenchlorid/ Methanol (95 : 5) als Laufmittel gereinigt wird. Es werden 78 g (68% der Theorie) helles Öl erhalten, dessen Reinheit gaschromatographisch bestimmt wird.
Analyse:
C 56,53   H 8,26   N 7,32   (Ber.)
C 56,44   H 8,12   N 7,39   (Gef.)
2,6-Bis[N,N-bis-(carboxymethyl)aminomethyl]-piperidin
28,4 g (50 mMol) 2,6-Bis[N,N-bis-(ethoxycarbonylmethyl) aminomethyl]-1-piperidin Hydrobromid werden in 200 ml Dioxan/ Wasser (1 : 1) gelöst.
Unter Rühren und Erwärmen auf 80°C werden 27 ml 11 normale Natronlauge eingetropft und die Lösung 1,5 Stunden bei 80°C gehalten. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird mit konzentrierter Salzsäure auf pH 2 angesäuert und die saure Lösung auf einen Kationenaustauscher des Typs Amberlite IR 120 gegeben. Der Austauscher wird mit reichlich Wasser gewaschen und anschließend mit halbkonzentriertem Ammoniak eluiert. Durch Eindampfen des Eluates erhält man ein Rohprodukt, das nochmals in 300 ml Wasser gelöst wird. Anschließend wird die Lösung mit IR 120 auf pH 3,0 eingestellt. Der Austauscher wird abgesaugt und die Lösung im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird aus Methanol/Wasser (10 : 1) umkristallisiert. Man erhält 13,5 g (72% der Theorie) eines farblosen Kristallisats vom Schmelzpunkt 129 bis 132°C.
Analyse:
C 48,00   H 6,71   N 11,19   (Ber.)
C 47,78   H 6,97   N 11,02   (Gef.)
Das Ausgangsmaterial wird auf folgende Weise hergestellt:
a) 2,6-Bis[N,N-bis(ethoxycarbonylmethyl)aminomethyl]-1- piperidin Hydrobromid
25,2 g (100 mMol) 2,6-Bis(aminomethyl)piperidin Trihydrochlorid (hergestellt nach Beispiel 1a) werden in 600 ml Dimethylacetamid suspendiert und mit 61,1 ml (550 mMol) Bromessigsäureethylester und 410 ml (900 mEquiv) flüssigen Anionenaustauscher Amberlite LA 2 versetzt. Es wird 24 Stunden auf 60°C erwärmt, nach Abkühlen auf 25°C das Lösungsmittel abgezogen und der ölige Rückstand mit 2 l n-Pentan verrührt. Man erhält einen farblosen Niederschlag, der nach dem Filtrieren mehrfach mit n-Pentan gewaschen und dann im Vakuum bei 40°C getrocknet wird. Man erhält 38,9 g eines Rohproduktes, das aus 400 ml Essigester umkristallisiert wird. Man erhält 31 g (55% der Theorie) farbloses Kristallisat vom Schmelzpunkt 116 bis 117°C.
Analyse:
C 48,49   H 7,45   N 7,39   Br 14,06   (Ber.)
C 48,80   H 7,51   N 7,20   Br 13,81   (Gef.)
Der gewünschte Tetraester (Hydrobromid) läßt sich auf die gleiche Weise unter Verwendung von Lithium- oder Natriumcarbonat als Hilfsbase herstellen.
2,6-Bis[N,N-carboxymethyl-N-(2,3-dihydroxy-N-methylpropyl- carbamoylmethyl)-aminomethyl]-1-piperidinessigsäure
4,0 g (10 mMol) 2,6-Bis(2,6-dioxomorpholino-methyl)-1-piperidinessigsäure, gelöst in 50 ml trockenem N-Methylpyrrolidon werden mit 2,1 g (20 mMol) N-Methylaminopropan-2,3-diol versetzt. Man erwärmt die Lösung für 5 Stunden auf 60°C, rührt 16 Stunden bei Raumtemperatur nach und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Den Rückstand verrührt man in 100 ml Diethylether. Man erhält einen farblosen Niederschlag, der abfiltriert und im Vakuum getrocknet wird. Man erhält 4,6 g (76% der Theorie) eines weißen Pulvers vom Schmelzpunkt 104 bis 108°C.
Analyse:
C 49,42   H 7,47   N 11,53   (Ber.)
C 49,27   H 7,19   N 11,67   (Gef.)
Das Ausgangsmaterial wird auf folgende Weise hergestellt:
a) 2,6-Bis(2,6-dioxomorpholino-methyl)-1-piperidinessigsäure
4,3 g (10 mMol) 2,6-Bis[N,N-bis(carboxymethyl)aminomethyl]- 1-piperidinessigsäure (hergestellt nach Beispiel 1) werden in 80 ml Dimethylformamid unter Erwärmen gelöst und die Lösung anschließend auf 5°C gekühlt. Es werden 4,2 g (20 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid, fest, unter Rühren und Kühlen zugegeben. Bei weiterer Kühlung über 12 Stunden scheidet sich der entstandene Dicyclohexylharnstoff als weißer voluminöser Niederschlag ab. Es wird filtriert und das Filtrat im Vakuum bei max. 50°C eingeengt. Man erhält ein hellgelbes Öl, aus dem das gewünschte Anhydrid durch Verrühren mit diversen organischen Lösungsmitteln, vorzugsweise mit organischen Ethern wie Diethylether, ausgefällt werden kann. Man erhält ein weißes Pulver, das jedoch an der Luft hydrolysiert. Man weist daher das gewünschte Anhydrid in der Dimethylformamidlösung IR-spektroskopisch (Anhydrid-Banden bei 1820 und 1780 cm-1 und COOH bei 1640 cm-1) nach, engt die Lösung im Vakuum ein und nimmt den Rückstand zur Umsetzung mit den Hydroxyalkylaminen im gewünschten Lösungsmittel, vorzugsweise in N-Methyl-2-pyrrolidon, auf.
2,6-Bis{N-carboxymethyl-N-[bis(2-hydroxyethyl)-carbamoylmethyl]- aminomethyl}-1-piperidinessigsäure
9,9 g (25 mMol) 2,6-Bis(2,6-dioxomorpholinomethyl)-1-piperidinessigsäure (hergestellt nach Beispiel 3) gelöst in 150 ml trockenem Dimethylformamid, werden mit 5,25 g (50 mMol) Diethanolamin versetzt und die Lösung 5 Stunden auf 50°C erwärmt. Man rührt 16 Stunden bei Raumtemperatur nach und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Den Rückstand verrührt man mit 150 ml Diisopropylether, wobei ein farbloser Niederschlag anfällt. Nach Filtrieren und Trocknen im Vakuum erhält man 12,2 g (82% der Theorie) eines farblosen Pulvers vom Schmelzpunkt 141 bis 146°C.
Analyse:
C 49,42   H 7,46   N 11,53   (Ber.)
C 49,70   H 7,32   N 11,41   (Gef.)
2,6-Bis[N-carboxymethyl-N-(2.3.4-trihydroxybutylcarbamoylmethyl)- aminomethyl]-1-piperidinessigsäure
4,0 g (10 mMol) 2,6-Bis(2,6-dioxomorpholinomethyl)-1-piperidinessigsäure (hergestellt nach Beispiel 3) gelöst in 50 ml trockenem N-Methylpyrrolidon, werden mit 3,2 g (20 mMol) 2-Amino-1-(2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)ethanol versetzt und 4 Stunden auf 60°C erhitzt. Man rührt anschließend 16 Stunden bei Raumtemperatur nach, entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und verrührt den Rückstand in 150 ml Diisopropylether. Der anfallende Niederschlag wird filtriert und in 150 ml Wasser aufgenommen. Man säuert mit konzentrierter Salzsäure auf pH 1 an, rührt über Nacht bei Raumtemperatur und engt im Vakuum ein. Der Rückstand wird mehrfach in Diisopropylether ausgerührt, filtriert und im Vakuum getrocknet. Man erhält 4,3 g (68% der Theorie) eines farblosen Pulvers vom Schmelzpunkt 112 bis 115°C.
Analyse:
C 46,94   H 7,09   N 10,95   (Ber.)
C 46,71   H 7,18   N 11,10   (Gef.)
Die folgenden Ausführungsbeispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung.
Beispiel 1 Gadolinium-III-Komplex der 2,6-Bis[N,N-bis(carboxymethyl)-aminomethyl]-1- piperidinessigsäure
43,3 g (100 mMol) 2,6-Bis [N,N-bis(carboxymethyl)aminomethyl]-1piperidinessigsäure werden in 300 ml Wasser suspendiert und mit 18,13 g (50 mMol) Gadoliniumoxid versetzt. Man erwärmt 3 Stunden auf 100°C, filtriert und engt das Filtrat im Vakuum ein. Der Rückstand wird im Vakuum bei 60°C getrocknet. Man erhält 58,1 g (99% der Theorie) eines weißen Pulvers, dessen Schmelzpunkt oberhalb 320°C liegt.
Analyse:
C 34,75   H 4,12   N 7,15   Gd 26,76   (ber.)
C 34,62   H 4,27   N 7,29   Gd 26,32   (gef.)
In analoger Weise erhält man durch Umsetzung des Komplexbildners mit Gadolinium- 153-chlorid den entsprechenden radioaktiven Komplex.
In analoger Weise erhält man durch Umsetzung des Komplexbildners mit Indium- 111-chlorid (5 mCi/0,1 ml) den entsprechenden Indium-111-Komplex.
Beispiel 2 Mono-N-Methylglucaminsalz des Gadolinium-III-Komplexes der 2,6-Bis [N,N-bis- (carboxymethyl)aminomethyl]-1-piperidinessigsäure
8,67 g (20 mMol) 2,6-Bis[N,N-bis(carboxymethyl)aminomethyl]-1piperidinessigsäure werden in 50 ml Wasser suspendiert und mit 3,62 g (10 mMol) Gadoliniumoxid versetzt. Man erwärmt auf 100°C und gibt nach 15 Minuten 3,90 g (20 mMol) N-Methylglucamin zu. Es wird noch 2 Stunden bei 100°C gehalten, von einer geringfügigen Trübung filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird im Vakuum bei 60°C getrocknet. Man erhält 15,25 g (97% der Theorie) eines weißen Pulvers vom Schmelzpunkt 185 bis 190°C.
Analyse:
C 36,82   H 5,28   N 7,16   Gd 20,09   (ber.)
C 37,01   H 5,02   N 7,01   Gd 19,85   (gef.)
Beispiel 3 N-Methylglucaminsalz des Gadolinium-III-Komplexes des 2,6-Bis[N,N-bis (carboxymethyl) aminomethyl]-piperidins
Eine Suspension von 1,78 g (4,7 mMol) 2,6-Bis-[N,N-bis(carboxymethyl)aminomethyl] piperidin und 0,85 g (2,35 mMol) Gadoliniumoxid in 5 ml Wasser werden 2 Stunden auf 80°C erwärmt, wobei durch stetige Zugabe von 0,92 g (4,7 mMol) D-(-)-N- Methylglucamin der pH-Wert bis 7,5 anstieg. Anschließend wurde über eine G4-Glasfritte abgesaugt und die Lösung am Rotationsverdampfer im Wasserstrahlpumpenvakuum eingedampft und der Rückstand bei 50°C und 0,1 Torr getrocknet. Man erhält 3,06 g (89% der Theorie) eines weißen Pulvers vom Schmelzpunkt 242-244°C.
Analyse:
C 36,46   H 5,63   N 7,73   Gd 21,70   (ber.)
C 36,04   H 5,49   N 7,62   Gd 20,93   (gef.)
Beispiel 4 Gadolinium-Komplex der 2,6-Bis[N,N-carboxymethyl-N-(2,3-dihydroxy-N-methylpropylcarbamoylmethyl)- -aminomethyl]-1-piperidinessigsäure
15,2 g (25 mMol) 2,6-Bis[N-carboxymethyl-N-(2,3-dihydroxy-Nmethylpropylcarbamoylmethyl)- aminomethyl]-1-piperidinessigsäure werden in 100 ml Wasser gelöst und mit 8,4 g (25 mMol) wasserfreiem Gadoliniumacetat versetzt. Man rührt 3 Stunden bei Raumtemperatur und gibt die Lösung zunächst über einen Anionenaustauscher Amberlite® IRA 410 und dann das wäßrige Eluat über einen Kationenaustauscher Amberlite® IRC 50. Es wird wiederum mit Wasser eluiert und das Eluat im Vakuum eingeengt. Man erhält nach dem Trocknen des Rückstandes 13,6 g (71% der Theorie) eines farblosen Pulvers vom Schmelzpunkt 218 bis 220°C.
Analyse:
C 39,41   H 5,56   N 9,19   Gd 20,64   (ber.)
C 39,17   H 5,70   N 9,27   Gd 20,50   (gef.)
Beispiel 5 Gadolinium-Komplex der 2,6-Bis{N-carboxymethyl-N-[bis-(2-hydroxyethyl)-carbamoyl]- aminomethyl}-1-piperidinessigsäure
7,6 g (12,5 mMol) 2,6-Bis{N-carboxymethyl-N-[bis-(2-hydroxyethyl)-carbamoylmethyl]- aminoethyl}-1-piperidinessigsäure werden in 70 ml Wasser gelöst und mit 4,2 g (12,5 mMol) wasserfreiem Gadoliniumacetat versetzt. Nach 4 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird die Lösung über einen Anionenaustauscher Amberlite® IRA 410 gegeben. Man eluiert mit Wasser und gibt das Eluat auf einen Kationenaustauscher Amberlite® IRC 50. Das wäßrige Eluat wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand getrocknet. Man erhält 6,9 g (73% der Theorie) eines farblosen Pulvers vom Schmelzpunkt 212 bis 216°C.
Analyse:
C 39,41   H 5,56   N 9,19   Gd 20,64   (ber.)
C 39,26   H 5,40   N 9,01   Gd 20,87   (gef.)
Beispiel 6 Gadolinium-Komplex der 2,6-Bis[N-carboxymethyl-N-(2,3,4-trihydroxybutylcarbamoylmethyl)- aminomethyl]-1-piperidinessigsäure
18,0 g (25 mMol) 2,6-Bis[N-carboxymethyl-N-(2,3,4-trihydroxybutylcarbamoylmethyl)- aminomethyl]-1-piperidinessigsäure werden in 150 ml Wasser gelöst und mit 8,4 g (25 mMol) wasserfreiem Gadoliniumacetat versetzt. Man rührt 4 Stunden bei Raumtemperatur, gibt die Lösung zunächst auf einen Anionen- und dann auf einen Kationenaustauscher wie in Beispiel 4 und 5 beschrieben und engt das Eluat im Vakuum ein. Man erhält nach dem Trocknen 15,3 g (70% der Theorie) eines farblosen Pulvers vom Schmelzpunkt 240 bis 242°C.
Analyse:
C 37,82   H 5,33   N 8,82   Gd 19,81   (ber.)
C 37,69   H 5,56   N 8,96   Gd 19,62   (gef.)
Beispiel 7 Herstellung einer Lösung des Di-N-Methylglucaminsalzes des Gadolinium-III- Komplexes der 2,6-Bis[N,N-bis(carboxymethyl)aminomethyl]-1piperidinessigsäure
58,76 g (0,1 Mol) des in Beispiel 1 erhaltenen Gadolinium-III-Komplexes der 2,6-Bis[N,N-bis(carboxymethyl)-aminomethyl]-1-piperidinessigsäure werden in 40 ml Wasser p. i. suspendiert. Nach Zugabe von 0,18 g Tromethaminhydrochlorid und 39,1 g (0,2 Mol) N-Methylglucamin wird neutral gelöst, die Lösung mit Wasser p. i. auf 100 ml aufgefüllt, in Ampullen abgefüllt und hitzesterilisiert.
Beispiel 8 Herstellung einer Lösung des Di-Lysinsalzes des Gadolinium-III-Komplexes der 2,6-Bis[N,N-bis(carboxymethyl)-aminomethyl]-1-piperidinessigsäure
293,8 g (0,5 Mol) des Gadolinium-III-Komplexes der 2,6-Bis[N,N-bis (carboxymethyl) aminomethyl]-1-piperidinessigsäure werden in 500 ml Wasser p. i. suspendiert. Man gibt 292,4 g (1 Mol) Lysin zu, läßt mehrere Stunden unter schwachem Erwärmen rühren und füllt dann mit Wasser p. i. ad 1000 ml auf. Die Lösung wird in Flaschen abgefüllt und hitzesterilisiert.
Beispiel 9 Herstellung einer Lösung des Natriumsalzes des Gadolinium-III-Komplexes der 2,6-Bis[N,N-bis(carboxymethyl)-aminomethyl]-1-piperidinessigsäure
587,64 g (1 Mol) des Gadolinium-III-Komplexes der 2,6-Bis[N,N-bis (carboxymethyl) aminomethyl]-1-piperidinessigsäure werden in 500 ml Wasser p. i. suspendiert und durch portionsweise Zugabe von 40 g (1 Mol) Ätznatron neutral gelöst. Nach Zugabe von 1,5 g Tromethamin wird die Lösung mit Wasser p. i. ad 1000 ml aufgefüllt, in Flaschen abgefüllt und hitzesterilisiert.
Beispiel 10 Herstellung einer Lösung des Gadolinium-III-Komplexes vom Konjugat der 2,6-Bis[N,N-bis(carboxymethyl)aminomethyl]-1-piperidinessigsäure mit Humanserumalbumin
Zu 20 ml einer Lösung von 3 mg des Proteins in 0,05 molarem Natriumbicarbonatpuffer (pH 7-8) werden 10 mg 2,6-Bis(2,6-dioxomorpholino-methyl)-1-piperidinessigsäure, gelöst in 0,1 ml Dimethylformamid, zugegeben. Man läßt 30 Minuten bei Raumtemperatur rühren und dyalisiert anschließend gegen einen 0,3 molaren Natriumphosphatpuffer. Dann setzt man 50 mg Gadolinium-III-acetat zu und reinigt durch Gelchromatographie an einer Sephadex G25-Säule. Die erhaltene Fraktion wird steril filtriert und in Multivials abgefüllt. Durch Gefriertrocknung wird ein lagerfähiges Trockenpräparat erhalten.
In analoger Weise erhält man mit Immunglobulin die Lösung des entsprechenden Komplex-Konjugates.
Beispiel 11 Herstellung von mit Gadolinium-III-2,6-Bis[N,N-bis-(carboxymethyl) aminomethyl]- 1-piperidinessigsäure beladenen Liposomen
Nach der in Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 75, 4194 beschriebenen Vorgehensweise wird ein Lipid-Gemisch aus 75 Mol % Ei. Phosphatidylcholin und 25 Mol % Cholesterol als Trockensubstanz hergestellt. Hiervon werden 500 mg in 30 ml Diethylether gelöst und im Ultraschall-Bad tropfenweise mit 3 ml einer 0,1 molaren Lösung des Di-N-Methylglucaminsalzes des Gadolinium-III-Komplexes der 2,6-Bis[N,N-bis(carboxymethyl)aminomethyl]-1-piperidinessigsäure in Wasser p. i. versetzt. Nach vollständiger Zugabe der Lösung setzt man die Ultrabeschallung noch 10 Minuten fort und engt dann im Rotavapor ein. Der gelartige Rückstand wird in 0,125 molarer Natriumchloridlösung suspendiert und bei 0°C wiederholt durch Zentrifugieren (20 000 g/20 Minuten) von nichtverkapselten Kontrastmittelanteilen befreit. Anschließend werden die so erhaltenen Liposomen im Multivial gefriergetrocknet. Die Applikation erfolgt als kolloidale Dispersion in 0,9 gewichtsprozentiger Kochsalzlösung.
Beispiel 12 Herstellung einer Lösung des Yttrium-90-Komplexes vom Konjugat der 2,6-Bis[N,N-bis(carboxymethyl)aminomethyl]-1-piperidinessigsäure mit monoklonalem Antikörper
Zu 1 ml einer Lösung von 0,15 mg monoklonalem Antikörper (mit Spezifität gegen Melanoma-Antigen) in 0,05 molarem Natriumbicarbonatpuffer (pH 7-8) werden 1 mg 2,6-Bis(2,6-dioxomorpholino-methyl)-1-piperidinessigsäure, gelöst in 0,01 ml Dimethylformamid, zugegeben. Man läßt 30 Minuten bei Raumtemperatur rühren und dialysiert gegen einen 0,3 molaren Natriumphosphatpuffer. Dann setzt man 250 µl einer 90Y-Lösung in Acetatpuffer (pH 6; hergestellt nach Int. J. Appl. Radiat. Isot. Vol. 36 (1985), S. 803) zu und inkubiert 15 Minuten bei Raumtemperatur. Die Lösung wird über eine kombinierte Sephadex G25-Säule geschickt und die radioaktive Proteinfraktion steril filtriert und in Multivials abgefüllt. Durch Lyophilisierung wird ein lagerfähiges Trockenpräparat erhalten.

Claims (15)

1. Physiologisch verträgliche Komplexverbindungen der allgemeinen Formel I worin
X ein Wasserstoffatom, ein Metallionenäquivalent und/oder ein physiologisch
unbedenkliches Kation einer anorganischen oder organischen Base oder Aminosäure,
V1 eine worin
R6 für einen gerad- oder verzweigtkettigen Alkylrest mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, der ggf. mit 1 bis 5 Hydroxygruppen substituiert ist und
R7 für ein Wasserstoffatom, einen gerad- oder verzweigtkettigen Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen oder einen Alkylrest mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, der mit 1 bis 5 Hydroxygruppen substituiert ist stehen,
V2 eine wobei B einen Protein- oder Lipid-rest bedeutet,
R1 ein Wasserstoffatom oder eine CH2COOX-Gruppe,
R2 und R3 eine (CH2) m -Gruppe mit m in der Bedeutung von 0 oder 1, wenn gleichzeitig R4 und R5 jeweils für ein Wasserstoffatom stehen,
R4 und R5 eine mit m in der Bedeutung von 0 oder 1,
R8 in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms oder einer U-R9-Gruppierung, wobei U für ein Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefel-Atom und R9 für eine Gruppe -(CH2) p -C6H4-W-protein steht mit
p in der Bedeutung von 1 oder 2,
W in der Bedeutung von -NN-, -NHCOCH2-, -NHCS-, -OCH2CO-, -OCH2CONHNH-, -NHCH2CO-, -NHCH2CONHNH- oder -OCH2CONH(CH2) n CO-, wobei n für die Ziffern 1 bis 15 steht und -protein in der Bedeutung eines Proteinrestes,
wenn gleichzeitig R2 und R3 jeweils für ein Wasserstoffatom stehen, bedeuten, mit der Maßgabe, daß mindestens zwei der Substituenten X Metallionenäquivalente eines Elements der Ordnungszahlen 21 bis 29, 31, 32, 38, 39, 42 bis 44, 49, 57 bis 70 oder 77 sind und daß, wenn V2 für eine COB-Gruppe steht, R8 ein Wasserstoffatom bedeutet.
2. Physiologisch verträgliche Komplexverbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens zwei der Substituenten X Metallionenäquivalente eines Elements der Ordnungszahlen 21 bis 29, 42, 44 oder 57 bis 70 sind.
3. Physiologisch verträgliche Komplexverbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens zwei der Substituenten X Metallionenäquivalente eines Radionuklids eines Elements der Ordnungszahlen 27, 29, 31, 32, 38, 39, 43, 49, 64, 70 oder 77 sind.
4. Physiologisch verträgliche Komplexverbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß V1 und V2 jeweils für eine stehen.
5. Physiologisch verträgliche Komplexverbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß V1 und V2 jeweils für eine COOX-Gruppe stehen.
6. Physiologisch verträgliche Komplexverbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß V2 eine COB-Gruppe ist.
7. Physiologisch verträgliche Komplexverbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R1 für ein Wasserstoffatom steht.
8. Physiologisch verträgliche Komplexverbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R1 für eine CH2COOX-Gruppe steht.
9. Physiologisch verträgliche Komplexverbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R2 und R3 eine (CH2) m -Gruppe sind und gleichzeitig R4 und R5 jeweils für ein Wasserstoffatom stehen.
10. Physiologisch verträgliche Komplexverbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
R4 und R5 eine sind und gleichzeitig R2 und R3 jeweils für ein Wasserstoffatom stehen.
11. Diagnostische Mittel enthaltend mindestens eine physiologisch verträgliche Komplexverbindung nach Anspruch 1 bis 10, gegebenenfalls mit den in der Galenik üblichen Zusätzen.
12. Verwendung von mindestens einer physiologisch verträglichen Komplexverbindung gemäß Anspruch 2 bis 10 für die Herstellung von Mitteln für die NMR-, Röntgen- oder Ultraschall-Diagnostik.
13. Verwendung von mindestens einer physiologisch verträglichen Komplexverbindung gemäß Anspruch 3 bis 10 für die Herstellung von Mitteln für die Radio- Diagnostik.
14. Verfahren zur Herstellung physiologisch verträglicher Komplexverbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise das Metalloxid oder Metallsalz eines Elements der Ordnungszahlen 21 bis 29, 31, 32, 38, 39, 42 bis 44, 49, 57 bis 70 oder 77 einer komplexbildenden Säure der allgemeinen Formel Ib worin
V1′ eine worin
R6 für einen gerad- oder verzweigtkettigen Alkylrest mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, der ggf. mit 1-5 Hydroxygruppen substituiert ist und
R7 für ein Wasserstoffatom, eine gerad- oder verzweigtkettigen Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen oder einen Alkylrest mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, der mit 1 bis 5 Hydroxygruppen substituiert ist, stehen,
V2″ eine wobei B einen Protein- oder Lipid-Rest bedeutet,
R1′ ein Wasserstoffatom oder eine CH2COOH-Gruppe,
R2 und R3 eine (CH2) m -Gruppe mit m in der Bedeutung von 0 oder 1, wenn gleichzeitig R4 und R5 jeweils für ein Wasserstoffatom stehen,
R4 und R5 eine mit m in der Bedeutung von 0 oder 1
R8 in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms oder einer U-R9-Gruppierung, wobei U für ein Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefel-Atom und R9 für eine Gruppe -(CH2) p -C6H4-W-protein steht mit
p in der Bedeutung von 1 oder 2,
W in der Bedeutung von -NN-, -NHCOCH2-, -NHCS-, -OCH2CO-, -OCH2CONHNH-, -NHCH2CO-, -NHCH2CONHNH- oder OCH2CONH(CH2) n CO-, wobei n für die Ziffern 1 bis 15 steht und -protein in der Bedeutung eines Proteinrestes, wenn gleichzeitig R2 und R3 jeweils für ein Wasserstoffatom stehen, bedeuten, umsetzt und anschließend, falls gewünscht, vorhandene azide Wasserstoffatome von Essigsäure-Gruppen, durch physiologisch unbedenkliche Kationen anorganischer und/oder organischer Basen oder Aminosäuren substituiert,
mit der Maßgabe, daß, wenn V2″ für eine -COB-Gruppe steht, R8 ein Wasserstoffatom bedeutet.
15. Verfahren zur Herstellung der diagnostischen Mittel gemäß Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß man die in Wasser oder physiologischer Salzlösung gelöste oder suspendierte Komplexverbindung, gegebenenfalls mit den in der Galenik üblichen Zusätzen in eine für die enterale oder parenterale Applikation geeignete Form bringt.
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