AT397465B - Diagnostisches mittel - Google Patents
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Description
AT397 465 B
Die Erfindung bezieht sich auf diagnostische Mittel zur Anwendung in der NMR- bzw. Röntgendiagnostik.
Komplexe bzw. deren Salze werden seit längerem in der Medizin benutzt, so z. B. als Hilfsmittel zur Verabreichung schlecht löslicher Ionen (z. B. Eisen) und als Antidots (hierbei werden Calcium- oder Zink-Komplexe bevorzugt) zur Entgiftung bei versehentlicher Inkorporation von Schwermetallen oder deren radiaktiven Isotopen. 5 Aus der US-PS 4176173 sind weiterhin verschiedene Hafnium- und Tantal-Phosphonsäurekomplexe bekannt, die als radiographische Kontrastmittel ausschließlich für die orale Applikation beschrieben sind.
Demgegenüber zielt die vorliegende Erfindung darauf ab, diagnostische Mittel ziir Verfügung zu stellen, die insbesondere für die parenterale Applikation bestimmt sind. Hiebei ist zusätzlich zu berücksichtigen, daß die Erfordernisse an ein Kontrastmittel für die NMR-Diagnostik völlig andere sind als für ein Röntgenkontrastmittel. 10 Vorraussetzung für die Eignung eines S toffes als Röntgenkontrastmittel ist seine Fähigkeit, Dichte-Unterschiede zwischen dem darzustellenden Organ und dem umliegenden Gewebe zu vergrößern, d. h. seine stärkere (z. B. BaSO^) oder schwächere (z. B. Luft) Absorption von Röntgenstrahlen im Vergleich zum Körpergewebe. Die Brauchbarkeit eines Elementes als Röntgenkontrastmittel hängt im wesentlichen von der Größe seines Massenabsorptions-Koeffizienten im diagnostischen Strahlenbereich (sowie natürlich seinen chemisch-toxikologischen und 15 pharmazeutischen Eigenschaften) ab.
DieNMR-Diagnostik oder Kemspin-Tomographie beruht dagegen auf dem physikalischen Effekt der sogenannten Kemspinresonanz (Nuclear Magnetic Resonance, NMR). Dieses Diagnoseverfahren ermöglicht es, Schnittbilder des lebenden Körpers und Einblick in Stoffwechselvorgänge zu erhalten ohne Anwendung ionisierender Strahlen, wie in der Röntgenstrahl-Diagnostik. Den Effekt der Kemresonanz zeigen Atomkerne, die - wie Wasserstoff, der im 20 biologischen Gewebe hauptsächlich als Wasser vorhanden ist - ein magnetisches Moment besitzen und sich dadurch in einem starken äußeren Magnetfeld ausrichten. Durch einen Hochfrequenz-Impuls (Resonanzfrequenz) werden sie aus ihrer Gleichgewichtslage gebracht, in die sie mit einer charakteristischen Geschwindigkeit wieder zurückkehren. Die Dauer der Rückkehr in den Gleichgewichtszustand, die sogenannte Relaxationszeit, gibt Auskunft über den Ordnungsgrad der Atome und über ihre Wechselwirkung mit ihrer Umgebung. 25 Die bildliche Darstellung, die man durch die Messung der Protonendichte bzw. der Relaxationszeiten erhält, ist von hohem diagnostischen Wert und gibt Auskunft über den Wassergehalt und über den Zustand des untersuchten Gewebes. So zeigt Tumorgewebe beispielsweise längere Relaxationszeiten als gesundes Vergleichsgewebe.
Es wurde nun gefunden, daß physiologisch verträgliche Komplexsalze aus dem Anion einer komplexbildenden Säure und einem oder mehreren Zentralion(en) eines Elementes der Ordnungszahlen 21 bis 29,42,44 oder 58 bis 30 70 und gegebenenfalls einem oder mehreren physiologisch unbedenklichen Kation(en) einer anorganischen und/oder organischen Base oder Aminosäure überraschenderweise hervorragend zur Herstellung diagnostischer Mittel zur Anwendung in der NMR-Diagnostik geeignet sind.
Ein Gegenstand der Erfindung sind somit diagnostische Mittel, enthaltend mindestens ein physiologisch verträgliches Komplexsalz aus dem Anion einer komplexbildenden Säure und einem oder mehreren Zentralion(en) 35 eines Elements der Ordnungszahlen 21 bis 29,42,44 oder 58 bis 70 und gegebenenfalls einem oder mehreren physiologisch unbedenklichen Kation(en) einer anorganischen und/oder organischen Base oder Aminosäure, gegebenenfalls mit den in der Galenik üblichen Zusätzen, in wässerigem Medium gelöst oder suspendiert, zur Anwendung in der NMR-Diagnostik.
Das Element der obengenannten Ordnungszahl, welches das oder die Zentralion(en) des physiologisch verträg-40 liehen Komplexsalzes bildet, darf für den angestrebten Verwendungszweck des erfindungsgemäßen diagnostischen
Mittels selbstverständlich nicht radioaktiv sein.
Im erfindungsgemäßen, zur Anwendung in der NMR-Diagnostik (siehe die Europäische Patentanmeldung 71564) bestimmten Mittel muß das Zentralion des Komplexsalzes paramagnetisch sein. Dies sind insbesondere die zwei- und dreiwertigen Ionen der Elemente der Ordnungszahlen 21 bis 29,42,44 und 58 bis 70. Geeignete Ionen 45 sind beispielsweise das Chrom(III)-, Mangan(II)-, Eisen(III)-, Eisen(II)-, Cobalt(II)-, Nickel(II)-, Kupfer(II)-, Praseodym(IH)-, Neodym (ΙΠ)-, SamariumQH)- und Ytterbium(in)-ion. Wegen ihres sehr starken magnetischen Moments sind besonders bevorzugt das Gadolinium(III)-, Terbium(III)-, Dysprosium(III)-, Holmium(m)- und Erbium(HI>ion.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind diagnostische Mittel, enthaltend mindestens ein physiologisch 50 verträgliches Komplexsalz aus dem Anion einer komplexbildenden Säure und einem oder mehreren ZentraIion(en) eines Elements der Ordnungszahlen 57 bis 83 - ausgenommen ein physiologisch verträgliches Komplexsalz aus dem Anion υοπ Ethylendiamintetramethylphosphohsäure oder Diethylpentamethylphosphonsäure und einem oder mehreren Zentralion(en) eines Elements der Ordnungszahlen 72 und 73 - und gegebenenfalls einem oder mehreren physiologisch unbedenklichen Kation(en) einer anorganischen und/oder organischen Base oder Aminosäure, 55 gegebenenfalls mit den in der Galenik üblichen Zusätzen, in wässerigem Medium gelöst oder suspendiert, zur Anwendung in der Röntgendiagnostik.
Im erfindungsgemäßen, zur Anwendung in der Röntgendiagnostik bestimmten Mittel muß das Zentralion sich von einem Element höherer Ordnungszahl ableiten, um eine ausreichende Absorption der Röntgenstrahlen zu -2-
AT 397 465 B erzielen. Es wurde gefunden, daß zu diesem Zweck diagnostische Mittel, die ein physiologisch vertragliches Komplexsalz mit Zentralionen vonElementen der Ordnungszahlen zwischen 57 und 83 enthalten, geeignet sind; dies sind beispielsweise das Lanthan(HI)-ion, die obengenannten Ionen der Lanthanidenreihe, das Gol<Km)-ion, das Blei(n)-ion oder insbesondere das Wismut(Ol)-ion.
Als komplexbildende Säuren sind solche geeignet, die man üblicherweise zur Komplexbildung der obengenannten Zentralionen verwendet Geeignete komplexbildende Säuren sind beispielsweise solche, die 3 bis 12, voizugs-weise 3 bis 8 Methylenphosphonsäure-Gruppen, Methylencarbohydroxamsäure-Gruppen, Carboxyethylidengruppen oder insbesondere Carboxymethylengruppen enthalten, von denen jeweils eine, zwei oder drei an ein die Komplexbildung unterstützendes Stickstoffatom gebunden sind. Sind drei der aziden Gruppen an ein Stickstoffatom gebunden, dann liegen die den Komplexsalzen der allgemeinen Formel Π gemäß Patentanspruch 2 bzw. 4 zugrundeliegenden komplexbildenden Säuren vor. Sind jeweils nur eine oder zwei der aziden Gruppen an ein Stickstoffatom gebunden, so ist der Stickstoff über ein gegebenenfalls substituiertes Ethylen oder über bis zu vier, jeweils durch ein die Komplexbildung unterstützendes Stickstoff- oder Sauerstoff- oder Schwefelatom getrennte Ethyleneinheiten an ein weiteres Stickstoffatom gebunden. Bevorzugte komplexbildende Säuren dieses Typus sind solche der allgemeinen Formel I gemäß Patentanspruch 2 bzw. 4.
Die komplexbildenden Säuren können aus Konjugate mit Biomolekülen verknüpft werden, von denen bekannt ist, daß sie sich in dem zu untersuchenden Organ oder Organteil besonders anreichem. Solche Biomoleküle sind beispielweise Hormone wie Insulin, Prostaglandine, Steroidhormone, Aminozucker, Peptide, Proteine oder Lipide. Besonders hervorzuheben sind Konjugate mit Albuminen, wie Humanserumalbumin, Antikörpern, wiezum Beispiel monoklonale für tumorassoziierte Antigene spezifische Antikörper oder Antimyosin. Die hieraus gebildeten diagnostischen Mittel eignen sich beispielsweise zur Anwendung in der Tumor- und Infarkt-Diagnostik. Für Leberuntersuchungen eignen sich beispielsweise Konjugate oder Einschlußverbindungen mit Liposomen, die beispielsweise als unilamellare oder multilamellare Phosphatidylcholin-Cholesterol-Vesikel eingesetzt weiden. Die Konjugatbildung erfolgt entweder über eine Carboxylgruppe der komplexbildenden Säure oder im Falle der Proteine oder Peptide auch über eine (CH2)p-C6H4-W-
Gruppe, wie sie im Patentanspruch 2 bzw. 4 definiert ist. Es können bei der Konjugatbildung der komplexbildenden Säuren mit Proteinen, Peptiden oder Lipiden teilweise mehrere Säurereste an das makromolekulare Biomolekül gebunden werden. In diesem Fall kann jeder komplexbildende Säurerest ein Zentralion tragen. Sind die komplexbildenden Säuren nicht an Biomoleküle gebunden, tragen sie gegebenenfalls zwei Zentralionen, insbesondere ein Zentralion.
Geeignete Komplexsalze der allgemeinen Formel I gemäß Patentanspruch 2 bzw. 4 sind beispielsweise solche der allgemeinen Formel x-ch2 ch2-x ^n-chr2~chr3-nn aa))
V-CHR1 CHR^V worin X, V, R j, R2, und R3 die im Anspruch 2 bzw. 4 genannte Bedeutung besitzen.
Zur Herstellung der Komplexsalze der allgemeinen Formel Ia eignen sich unter anderem folgende komplexbildenden Säuren: die Ethylendiamintetraessigsäure, die Ethylendiamintetraacethydroxamsäure, die trans-1,2-Cyclohexylendiamintetraessigsäure, die D1 -2,3-Butylendiamintetraessigsäure, die DL-1,2-Butylendiamintetraessig-säure, die Dl-l,2-Propylendiamintetraessigsäure, die 1,2-Diphenylethylendiamintetraessigsäure, die Ethylendinitrilotetrakis(methanphosphonsäure) und die N-(2-Hydroxyethyl)-ethylendiamin-triessigsäure.
Weitere geeignete Komplexsalze der allgemeinen Formel I gemäß Patentanspruch 2 bzw. 4 sind beispielsweise solche der allgemeinen Formel Ib X“CH2v /CH2**x VN-CH -CH -(Z-CH -CH U (ft),
V-CHR1/ EHR1-.V -3-
AT 397 465 B wörin X, V, Z, R j und m die im Anspruch 2 bzw. 4 genannte Bedeutung besitzen. Falls Z ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom bedeutet, sind Komplexsalze mit m in der Bedeutung von 1 oder 2 bevorzugt.
Zur Herstellung der Komplexsalze der allgemeinen Formel Ib eignen sich unter anderem folgende komplexbildende Säuren: die Diethylentriaminpentaessigsäure, die Triethylentetraminhexaessigsäure, die Tetraethylen-pentaminheptaessigsäure,diel3,23-Dioxol5,.18>21-tris(carboxymethyl)-12,15,18,21,24-penta-azapentatriacontan-disäure,die3,9-Bis-{l-carboxyethyl)-3,6,9-triazaundecandisäure,dieDiethylentriaminpentakis-(meÜiylenphosphon-säure), die l,10-Diaza-4,7-dioxadecan-l,l,10,10-tetraessigsäure und die 1.10-Diaza-4.7-dithiadecan-l,1,10,10-tetraessigsäure.
Geeignete Komplexsalze der allgemeinen Formel I gemäß Patentanspruch 2 bzw. 4 sind ferner solche der allgemeinen Formel Ic X-CH, n-ch2-ch2-n
✓ CVX
CH. (CHJ X-CH,
CH 2 . N-CH,-CH_-N L 2 \ CH -X ac), worin X und w die im Anspruch 2 bzw. 4 genannte Bedeutung besitzen.
Zur Herstellung der Komplexsalze der allgemeinen Formel Ic eignen sich unter anderem folgende komplexbildende Säuren: die 1,4,8,1 l-Tetraazacyclotetradecantetraessigsäure und insbesondere die 1,4,7,10-Tetraaza-cyclododecantetraessigsäure.
Weitere komplexbildende Säuren, die sich zur Herstellung der Komplexsalze der allgemeinen Formel I eignen sind zum Beispiel: das l,2,3-Tris-[bis-(carboxymethyl)-amino-]-propan und die Nitrilotris-(ethylennitrilo)-hexaessigsäure. Als Beispiel einer komplexbildenden Säure zur Herstellung von Komplexsalzen der allgemeinen Formel Π sei die Nitrilotriessigsäure genannt.
Wenn nicht alle aziden Wasserstoffatome der komplexbildenden Säure durch das Zentralion oder die Zentralionen substituiert werden, ist es zwecks Erhöhung der Löslichkeit des Komplexsalzes zweckmäßig, die verbleibenden Wasserstoffatome durch physiologisch unbedenkliche Kationen anorganischer und/oder organischer Basen oder Aminosäuren zu substituieren. Geeignete anorganische Kationen sind beispielweise das Lithiumion, das Kaliumion oder insbesondere das Natriumion. Geeignete Kationen organischer Basen sind unter anderem solche von primären, sekundären oder tertiären Aminen, wie zum Beispiel Ethanolamin, Diethanolamin, Morpholin, Glucamin, Ν,Ν-Dimethylglucamin oder insbesondere N-Methylglucamin. Geeignete Kationen von Aminosäuren sind beispielsweise die des Lysins, Arginins oder Ornithins.
Die für das erfindungsgemäße Mittel benötigten komplexbildenden Säuren sind bekannt, oder können in an sich bekannter Weise hergestellt werden.
So erfolgt beispielsweise die Herstellung der 13,23-Dioxo-15,18,21-tris(carboxymethyl)-12,15,18,21,24-pentaazapentatriacontan-disäure in Verbesserung der von R. A. B ulman et. al. in Naturwissenschaften 68. (19811483 vorgeschlagenen Weise: 17,85 g (= 50 mMol) l,5-Bis-(2.6-dioxomorpholino)-3-azapentan-3-essigsäure werden in 400 ml trockenem Dimethylformamid suspendiert und nach Zugabe von 20,13 g (= 100 mMol) 11 - Aminoundecansäure 6 Stunden lang auf 70 °C erwärmt. Die klare Lösung wird im V akuum eingeengt. Der gelbe ölige Rückstand wird mit500ml Wasser bei Raumtemperatur verrührt. Dabei fällt ein fast weißer voluminöser Feststoff aus, der abgesaugt und mehrmals mit Wasser gewaschen wird. Das erhaltene Produkt wird zur weiteren Reinigung in 200 ml Aceton eingetragen und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Absaugen und Trocknen im Vakuum bei 50 °C erhält man 36,9 g (= 97 % der Theorie) eines weißen Pulvers vom Schmelzpunkt 134 -138 eC.
Die Konjugation der komplexbildenden Säuren mit Biomolekülen erfolgt ebenfalls nach an sich bekannten Methoden, beispielsweise durch Reaktion nucleophiler Gruppen des Biomoleküls - wie zum Beispiel Amino-, Hydroxy-, Thio- oder Imidazolgruppen mit einem aktivierten Derivat der komplexbildenden Säure.
Als aktivierte Derivate der komplexbildenden Säuren kommen beispielsweise Säurechloride, Säureanhydride, aktivierte Ester, Nitrene oder Isothiocyanate in Betracht. Umgekehrt ist es ebenso möglich, ein aktiviertes Biomolekül mit der komplexbildenden Säure umzusetzen.
Zur Konjugation mit Proteinen bieten sich auch Substituenten der Struktur -CgH4N2+ oder Cg^NHCOC^ Halogen an. -4-
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Die Herstellung der Komplexsalze ist zum Teil ebenfalls bekannt oder kann in an sich bekannter weise erfolgen, indem man das Metalloxid oder ein Metallsalz {beispielweise das Nitrat, Chlorid oder Sulfat) des Elements der Ordnungszahlen 21 bis29,42,44oder 57 bis 83 in Wasser und/oder einem niederen Alkohol (wie Methanol,Ethanol oder Isopropanol) löst oder suspendiert und mit der Lösung oder Suspension der äquivalenten Menge da* komplexbildenden Säure in Wasser und/oder einem niederen Alkohol versetzt und rührt, erforderlichenfalls unter Erwärmen oder Erhitzen bis zum Siedepunkt, bis die Umsetzung beendet ist Wenn das gebildete Komplexsalz im verwendeten Lösungsmittel unlöslich ist, wird es durch Abfiltrieren isoliert Ist es löslich, so kann es durch Eindampfen der Lösung zur Trockne beispielsweise mittels Sprühtrocknung isoliert weiden.
Sind in dem erhaltenen Komplexsalz noch azide Gruppen vorhanden, so ist es oft zweckmäßig, das saure Komplexsalz mittels anorganischer und/oder organischer Basen oder Aminosäuren, die physiologisch unbedenkliche Kationen bilden, in neutrale Komplexsalze zu überführen und diese zu isolieren. In vielen Fällen ist dies sogar unumgänglich, da die Dissoziation des Komplexsalzes durch die Verschiebung des pH-Wertes zum Neutralen soweit zurückgedrängt wird, daß hierdurch überhaupt erst die Isolierung einheitlich«' Produkte oder zumindest ihre Reinigung ermöglicht wird.
Zweckmäßigerweise «folgt die Herstellung mit Hilfe organischer Basen oder basischer Aminosäuren. Es kann äberauch vorteilhaftsein, dieNeutralisationmittels anorganischerBasen (Hydroxiden, Carbonaten oder Bicarbonaten) von Natrium, Kalium oder Lithium vorzunehmen.
Zur Herstellung der Neutralsalze kann man beispielsweise den sauren Komplexsalzen in wäßriger Lösung oder Suspension soviel der gewünschten Base zusetzen, daß der Neutralpunkt erreicht wird. Die erhaltene Lösung kann anschließend im Vakuum zur Trockne eingeengt werden. Häufig ist es von Vorteil, die gebildeten Neutralsalze durch Zugabe von mit Wasser mischbaren Lösungsmitteln, wie zum Beispiel niederen Alkoholen (Methanol, Ethanol, Isopropanol etc.), niederen Kettmen (Aceton etc.), polaren Ethem (Tetrahydrofuran, Dioxan, 1.2-Dimethoxyethan etc.) auszufällen und so leicht zu isolierende und gut zu reinigende Kristallisate zu «halt«!. Als besonders vorteilhaft hat es sich erwiesen, die gewünschte Base bereits während der Komplexbildung der Reaktionsmischung zuzusetzen und dadurch einen Verfahrensschritt einzusparen.
Enthalten die sauren Komplexsalze mehrere freie azide Gruppen, so ist es oft zweckmäßig, neutrale Mischsalze herzustellen, die sowohl anorganische aus auch organische physiologisch unbedenkliche Kationen als Gegenionen enthalten. Dies kann beispielsweise geschehen, indem man die komplexbildende Säure in wäßrigerSuspension oder Lösung mit dem Oxid oder Salz des das Zentralion liefernden Elements und der Hälfte der zur Neutralisation benötigten Menge einer organischen Base umsetzt, das gebildete Komplexsalz isoliert, es gewünschtenfalls aufreinigt und dann zur vollständigen Neutralisation mit der benötigen Menge anorganisch« Base versetzt Die Reihenfolge der Basenzugabe kann auch umgekehrt werden.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen diagnostischen Mittel erfolgt ebenfalls in an sich bekannter Weise, indem man die Komplexsalze gegebenenfalls unter Zusatz der in der Galenik üblichen Zusätze in wäßrigem Medium suspendiert oder löst und anschließend die Lösung oder Suspension sterilisiert Geeignete Zusätze sind beispielsweise physiologisch unbedenkliche Puffer (wie zum Beispiel Tromethaminhydrochlorid), geringe Zusätze von Komplexbildnem (wie z. B. Diethylentriamin-pentaessigsänre) oder falls erforderlich Elektrolyte (wie z. B. Natriumchlorid).
Prinzipiell ist es auch möglich, die eifindungsgemäßen diagnostischen Mittel auch ohne Isolierung der Komplexsalze herzustellen. In jedem Fall muß besondere Sorgfalt darauf verwendet werden, die Chelatbildung so vorzunehmen, daß die erfindungsgemäßen Salze und Salzlösungen praktisch frei sind von nicht komplexierten toxisch wirkenden Metallionen. Dies kann beispielsweise mit Hilfe von Farbindikatoren wie Xylenolorange durch Kontrolltitrationen während des Herstellungsprozesses gewährleistet werden. Die Erfindung betrifft daher auch Verfahren zur Herstellung der Komplexverbindung und ihrer Salze. Als letzte Sicherheit bleibt eine Reinigung des isolierten Komplexsalzes.
Sind für die orale Verabreichung oder andere Zwecke Suspensionen der Komplexsalze in Wasser oder physiologischer Salzlösung erwünscht, wird ein wenig lösliches Komplexsalz mit einem oder mehreren in der Galenik üblichen Hilfsstoffen und/oder Tensiden und/oder Aromastoffen zur Geschmackskonektur gemischt
Die erfindungsgemäßen diagnostischen Mittel enthalten vorzugsweise 1 pMol bis 1 Mol pro Liter des Komplexsalzes und werden in der Regel in Mengen von 0,001 bis 5 mMoI/kg dosiert Sie sind zur oralen und insbesondere parenteralen Applikation bestimmt.
Die erfindungsgemäßen Mittel erfüllen die vielfältigen Voraussetzungen für die Eignung als Kontrastmittel für die Kernspintomographie. So sind sie hervorragend dazu geeignet, nach oraler oder parenteraler Applikation durch Erhöhung der Signalintensität das mit Hilfe des Kemspintomographen erhaltene Bild in seiner Aussagekraft zu verbessern. Ferner zeigen sie die hohe Wirksamkeit die notwendig ist um den Körper mit möglichst geringen Mengen an Fremdstoffen zu belasten, und die gute Verträglichkeit die notwendig ist um den nicht-invasiven Charakter der Untersuchung aufrechtzuerhalten (die in J. Comput. Tomography £,6:543 -46 (1981), in Radiology 144. 343 (1982) und in Brevet Special de Medicament Nr. 484 M (1960) angegebenen Verbindungen sind -5-
AT 397 465 B beispielsweise zu toxisch). Die gute Wasserlöslichkeit der erfmdungsgemäßen Mittel erlaubt es, hochkonzentrierte Lösungen herzustellen, damit die Volumenbelastung des Kreislaufs in vertretbaren Grenzen zu halten und die Verdünnung durch die Körperflüssigkeit auszugleichen, d. h. NMR-Diagnostika müssen 100 bis 1000-fach besser wasserlöslich sein als für die NMR-Spektroskopie. Weiterhin weisen die erfindungsgemäßen Mittel nicht nur eine hohe Stabilität in vitro, sondern auch eine überraschend hohe Stabilität in vivo auf, sodaß eine Freigabe oder ein Austausch der in den Komplexen nicht kovalent gebundenen an sich giftigen Ionen innerhalb der 24 Stunden, in denen - wie pharmakologische Untersuchungen gezeigt haben - die neuen Kontrastmittel vollständig wieder ausgeschieden werden, nur äußerst langsam erfolgt Die beispielsweise für die Tumordiagnostik verwendeten Konjugate mit Proteinen und Antikörpern bewirken bereits in so niedriger Dosierung eine überraschend hohe Signalverstärkung, daß hier Lösungen entsprechend niedriger Konzentration zur Anwendung gebracht werden können.
Die erfindungsgemäßen Mittel sind hervorragend als Röntgenkontrastmittel geeignet, wobei besonders hervorzuheben ist, daß sich mit ihnen keine Anzeichen der von den jodhaltigen Kontrastmitteln bekannten anaphylaxieartigen Reaktionen in biochemisch-pharmakologischen Untersuchungen erkennen lassen. Besonders wertvoll sind sie wegen der günstigen Absorptionseigenschaften in Bereichen höherer Röhrenspannungen für digitale Subtraktionstechniken.
Im Gegensatz zur konventionellen Röntgendiagnostik mit schattengebenden Röntgenkontrastmitteln besteht bei der NMR-Diagnostik mit paramagnetischen Kontrastmitteln keine lineare Abhängigkeit der Signalverstärkung von der angewendeten Konzentration. Wie Kontrolluntersuchungen zeigen, führt eine Erhöhung der applizierten Dosis nicht unbedingt zu einer Signalverstärkung, und es kann bei einer hohen Dosis an paramagnetischem Kontrastmittel sogar zu einer Auslöschung des Signals kommen. Es war aus diesem Grunde überraschend, daß einige pathologische Prozesse erst nach der Applikation höherer als den in der EP 71564 angegebenen Dosen (die von 0,001 mMol/kg bis zu 5 mMol/kg betragen können) eines stark paramagnedschen erfindungsgemäßen Kontrastmittels sichtbar werden. So kann z. B. der Nachweis einer defekten Blut-Him-Schranke im Bereich eines cranialen Abzesses erst nach Gabe von 0,05 - 2,5 mMol/kg, vorzugsweise 0,1 - 0,5 mMol/kg von paramagnetischen Komplexsalzen wie z. B. Gadolinium-Diethylentriaminpentaessigsäure bzw. Mangan-1,2-CyclohexyIendiamino-tetraessigsäureinForm ihrer gut wasserlöslichen Salze geführt werden. Für eine Dosis größer als 0,1 mMol/kg sind Lösungen höherer Konzentrationen bis zu 1 Mol/1, vorzugsweise 0/25 bis 0,75 Mol/1 erforderlich, da nur so die Volumenbelastung herabgesetzt und die Handhabung der Injektionslösung gewährleistet wird.
Besonders niedrige Dosierungen (unter 1 mg/kg) und damit niedriger konzentrierte Lösungen (1 pMol/l bis 5 mMol/1) als in der EP 71564 angegeben werden, für die organspezifische NMR-Diagnostik z. B. zum Nachweis von Tumoren und von Herzinfarkten benötigt Die folgenden Ausführungsbeispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung.
Beispiel 1
Herstellung des Gadolinium-HI-Komplexes der Nitrilo-N.NN-triessiesäure. CgHgGdNQ^
Die Suspension von 36,2g (=100 mMol) Gadoliniumoxid (00203) und 38*2 g (=200mMol)Nitrilotriessigsäure in 1 /2 Liter Wasser wird unter Rühren auf 90 °C bis 100 °C erwärmt und 48 Stunden bei dieser Temperatur gerührt Dann filtriert man über Aktivkohle vom Ungelösten ab und dampft das Filtrat zur Trockne ein. Der amorphe: Rückstand wird pulverisiert.
Ausbeute: 60 g; (87 % der Theorie)
Fp.: 300 °C
Gadolinium: berechnet 45,5 %, gefunden 44,9 %.
Der Eisen-Iü-Komplex der Nitrilo-N,N,N-triessigsäure wird mit Hilfe von Eisen-III-chlorid, FeCl3, erhalten.
Beisniel 2
HerstellungdesDi-NatriumsalzesdesGadolinium-III-Komnlexesderl3.23-Dioxo-15.18.21-tris(carboxvmethvlV 12.15.18.21.24-penteazapentatriacontan-disäure. C^^HgQGdNgQ^ · 2 Na 15,2g(=20mMol) 1323-Dioxo-15,18,21-tris(carboxymethyl)-12,15,1821,24-pentaazapentatriacontan-disäure werden in 400 ml Wasser suspendiert und auf 95 °C erwärmt 7,43 g (= 20 mMol) Gadolinium-III-chlorid-Hexahydrat, gelöst in 60 ml Wasser, werden langsam zugetropft Es wird 2 Stunden bei dieser Temperatur gehalten. und anschließend zur Neutralisation der entstandenen Salzsäure mit 60 ml ln-Natronlauge versetzt
Nach vollständiger Umsetzung (Prüfung mit Xylenolorange) wird der erhaltene Niederschlag filtriert und mit Wasser chloridfrei gewaschen. Man erhält 17,60 g (96 % der Theorie) eines wasserunlöslichen, weißen Pulvers vom Schmelzpunkt 290 - 292 °C.
Gadolinium-IH-Komplex der 13,23-Dioxo-15,18,21-tris (carboxymethyl)-12,15,18,21,24-pentaazapentatria-contandisäure. -6-
AT 397 465 B
Analyse: (Ber.) C 47,30 H6,84 N7.66 Gd 17,20 (Gef.) C 47,13 H6.83 N7.60 Gd 17,06 5 14,6 g (= 16 mMol) des so erhaltenen Gadolinium-III-Komplexes werden in 200 ml Wasser suspendiert und tropfenweise mit 31,4 ml ln-Natronlauge versetzt Nach 1 Stunde erhält man eine klare Lösung, die filtriert und anschließend im Vakuum eingeengt wird. Nach Trocknen im Vakuum bei 80 °C erhält man 13,2 g (87 % der Theorie) eines gut wasserlöslichen, weißen Pulvers vom Schmelzpunkt 279 - 285 °C. 10 Analyse: (Ber.) C 45,13 H6,31 N7,31 Gd 16,41 Na 4,80 (Gef.) C 45,20 H6,12 N7,28 Gd 16,26 Na 4,75
In gleicher Weise wird mit N-Methylglucamin anstelle von Natronlauge das Di-N-Methylglucaminsalz des 15 Gadolinium-III-Komplexes der 13,23-Dioxo-15,18,21-tris(carboxymethyl)-12,15,18,21,24-pentaazapentatriacontan- disäure, C^QH^gGdN-^C^ erhalten.
MSP.fcU
Herstellung des Di-Natriumsalzes des Gadolinium -Iü-Komplexes der 3.9-Bis( 1 -carbox vethv0-6-carboxvmethvl- 20 3.6.9-triazaundecandi säure. CjgHooGdNgOjQ · 2 Na 36,2 g (= 0,1 Mol) Gadolinium-III-oxid und 84,2 g (= 0,2 Mol) 3,9-Bis(l-carboxyethyl)-6-carboxymethyl-3,6,9-triaza-undecandisäure werden in 250 ml Wasser suspendiert und 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt. Man filtriert von wenig ungelöstem ab und engt die Lösung im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird pulverisiert und im Vakuum bei 60 °C getrocknet. Man erhält 112,8 g (= 98 % der Theorie) des Chelats als weißes Pulver. 25
Analyse: C16H24GdNoOio (Ber.) C 33,39 H4,20 Gd 27,32 N7,30 (Gef.) C 33,25 H4,49 Gd 27,42 N7,21 30 57,6g(=0,l Mol) des Chelats werdenineineLösungvonO.l Mol Ätznatron in 100 ml Wasser eingetragen. Durch
Zugabe von weiteren 0,1 Mol Ätznatron-Pulver stellt man in der Lösung einen pH 7,5 ein, erhitzt die Lösung zum Sieden und tropft bis zur bleibenden Trübung Äthanol zu. Nach mehrstündigem Rühren im Eisbad saugt man das Kristallisat ab, wäscht es mit Ethanol und trocknet es im Vakuum. Man erhält in quantitativer Ausbeute das Di-Natriumsalz als weißes Pulver. 35
Analyse: (Ber.) C 31,02 H3,58 Gd 25,38 N6,78 (Gef.) C 31,10 H3,71 Gd 25,50 N6,61 40 Beispiel 4
Herstellung des Di-Morpholinsalzes des Gadolinium-III-Komplexes der 3.9-Bis-n-carboxvethvlV6-carboxvmethvl-3.6.9-triazaundecandisäure. Cn^H^GdNgO^ 17,4 g (= 0,2 Mol) Morpholin werden in 50 ml Wasser gelöst. Man gibt 42,1 g (= 0,1 Mol) 3,9-Bis(l-carboxy-ethyl)-6-carboxymethyl-3,6,9-triazaundecandisäure und darauf 18,2 (= 0,05 Mol) Gadolinium-III-oxid zu und hält 45 solange am Rückfluß, bis klare Lösung eingetreten ist. Dann tropft man bis zur bleibenden Trübung Aceton zu. Nach mehrstündigem Rühren im Eisbad saugt man das Kristallisat ab, wäscht es mit Aceton und trocknet es im Vakuum. Man erhält in quantitativer Ausbeute das Di-Morpholinsalz als weißes Pulver.
Analyse: 50 (Ber.) C 38,44 H5,65 Gd 20,97 N9,34 (Gef.) C 38,31 H5,72 Gd 20,76 N9,32
Beispiel 5
Herstellung desDi-N-MethvlglucaminsalzesdesGadolinium-III-Komplexes derDiethvlentriamin-NXN.N'N"- 55 pentaessigsäure. ΟΛοΗ^ΟάΝ^Ο^ 393 g (= 100 mMol)Diethylentriamin-N,N,N,,N",N,,-pentaessigsäure werden in200ml Wasser suspendiert und mit 19,5 g (= 100 mMol) N-Methylglucamin versetzt Anschließend werden 18,12 g (= 50 mMol) Gadolinium-III-oxid, Gd2C>3, portionsweise zugegeben und die erhaltene Suspension auf 95 °C erhitzt Nach ca. 1 Stunde versetzt -7-
AT 397 465 B man mit weiteren 19,5 g (= 100 mMol) N-Methylglucamin und erhält nach weiteren 2 Stunden Erhitzen eine klare Lösung. Nach vollständiger Umsetzung (Kontrolle mit Xylenolorange) wird von wenig Ungelöstem filtriert und das Filtrat im Vakuum bis zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird erneut in 100 ml Wasser gelöst und in 250 ml Ethanol eingerührt. Nach mehrstündigem Kühlen saugt man das Kristallisat ab, wäscht mit kaltem Ethanol und trocknet es bei 60 °C im Vakuum. Man erhält 92,7 g (99 % der Theorie) eines weißen Pulvers mit uncharakteristischem Schmelzpunkt.
Analyse: (Ber.) C 35,85 H5,80 N7,47 Gd 16,77 (Gef.) C 35,50 H5,72 N7,20 Gd 16,54
Zur Reinigung des Komplexsalzes kann anstelle von Ethanol ebenso Aceton, Propanol oder Isopropanol verwendet weiden. Entsprechend werden erhalten:
Mit Dysprosium-ÜI-oxid, DyjOg
Di-N-Methylglucaminsalz des Dysprosium-Iü-Komplexes der Diethylentriamin-N,N,N',N,,,N"-pentaessigsäure, c2gH54DyN502o: mit Lanthan-IH-oxid,
Di-N-Methylglucaminsalz des Lanthan-HI-Komplexes der Diethylentriamin-N,N)N\N",N"-pentaessigsäure, C28H54LaN5°20; mit Ytterbium-Iü-oxid, YbjC^
Di-N-Methylglucaminsalz des Ytteibium-III-Komplexes der Diethylentriamin-N,N,N',N',,N"-pentaessigsäure, C^H^YbNjOjQi mit Samarium-III-oxid, Sn^Og
Di-N-Methylglucaminsalz des Samarium-III-Komplexes der Diethylentriamin-N ,Ν,Ν N" ,N"-pentaessigsäure, G28^54^m^5G20* mit Holmium-ÖI-oxid, H02O3
Di-N-Methylglucaminsalz des Holmium-III-Komplexes der Diethylentriamin-N,N,N\N",N,'-pentaessigsäure, C^gH^HoNgOjo; mit Wismut-HI-oxid, B12O3
Di-N-Methylglucaminsalz des Wismut-III-Komplexes der Diethylenlriamm-N,N,N',N,',N’'-pentaessigsäure, C2ßH54BiN5O20; mit Gadolinium-III-oxid, GÜ203
Tri-N-MethylglucaminsalzdesGadolinium-III-KomplexesderTriethylentetrarnin-N,N,N',N'',Nm,N'''-hexaessig-säure, C3pH’ygGdN^02y
Ferner erhält man: mit Holmium-HI-oxid, H02O3 und Ethanolamin anstelle von N-Methylglucamin
Di-Ethanolaminsalz des Holmium-III-Komplexes der Diethylentriamin-N ,Ν,Ν’(N",N’,-pentaessigsäure, G18H34**0^5G12; · mit Gadolinium-III-oxid, Gd2Ü3 und Lysin anstelle von N-Methylglucamin
Di-Lysinsalz des Gadolinium-III-Komplexes der Diethylentriamin-N,N,N',N",N"-pentaessigsäure, C26H48GdN7°14·
Unter Verwendung von Diethanolamin das Di-Diethanolaminsalz des Holmium-III-Komplexes der Diethylentriamin-pentaessigsäure, C^^HoN^O^.
Die Salze fallen als weißes Pulver mit uncharakteristischem Schmelzpunkt an. Sie sind sehr gut wasserlöslich. Beispiel 6
HerstellungdesDi-NatriumsalzesdesGadolinium-in-KomnlexesderDiethvlentriamin-NNJ^1N1'N"-pentaessig-säure. Cl1HloGdN3Ol0 · 2 Na 18,2 g (= 0,05 Mol) Gadolinium-III-oxid und 39,3 g (= 0,1 Mol) Diethylentriamin-pentaessigsäure werden in 110 ml Wasser suspendiert und 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt. Die klare Lösung wird abgekühlt und durch Zugabe von ca. 80 ml 5 N Natronlauge auf pH 7,5 gebracht. Man erhitzt erneut zum Sieden und tropft 250 ml Äthanol zu. Nach mehrstündigem Rühren im Eisbad saugt man das Kristallisat ab, wäscht es mit eiskaltem Äthanol und trocknet es bei 60 °C im Vakuum. Man erhält in quantitativer Ausbeute ein weißes Pulver, das bis 300 °C nicht schmilzt
Analyse: (Ber.) C 28,43 H3,07 N7.10 Gd 26,58 -8- (Gef.) C 28,35 H2,95 AT 397 465 B N7,05 Gd 26,37
In entsprechender Weise werden erhalten: mit Dysprosium-HI-oxid, Dy2<33 5 Di-Natriumsalz des Dysprosium-III-Komplexes der Diethylentriamin-N,N,N,,N",N"-pentaessigsäure; C14H18DyN3O10 · 2 Na; mit Lanthan-m-oxid, La203
Di-Natriumsalz des Lanthan-III-Komplexes der Diethylentriamin-N,N,N’,N",N"-pentaessigsäure; Cj^HjgLaN^OjQ · 2 Na; 10 mit Holium-ni-oxid, HojO^
Di-Natriumsalz des Holmium-III-Komplexes der DiethyIentriamin-N,N,N,,N,,,N"-pentaessigsäure; C14H j gHoN^O 10 · 2 Na; mit Y tterbium-III-oxid, Yb203
Di-Natriumsalz des Ytterbium-III-Komplexes der Diethylentriamin-N,N,N',N",N"-pentaessigsäure; 15 ^14^18^^3^10 * ^ mit Samarium-III-oxid, Sn^Og
Di-Natriumsalz des Samarium-III-Komplexes der Diethylentriamin-N,N,N\N",N"-pentaessigsäure; C14H igSmN^O jq · 2 Na; mit Erbium-III-oxid, ΕΓ2Ο3 20 Di-Natriumsalz des Erbium-III-Komplexes der Diethylentriamin-N,N,N,,N",N"-pentaessigsäure; C24H jgEbN^O^Q · 2 Na; mit Gadolinium-III-oxid, Gd203
Natriumsalz des Di-Gadolinium-III-Komplexes der Tetraethylenpentamίn-N,N,N,,N,,,N,,,; N , N -heptaessigsäure; C22H3oGd2Nj024 · Na. 25 Diese Salze fallen als weißes Pulver mit uncharakteristischem Schmelzpunkt an und sind sehr gut wasserlöslich.
Beispiel 7
Herstellune des N-Methvlglucaminsalzes des Eisen-III-Komplexes der Diethvlentriaminpentaessigsäure. £2lÜ37EsN4Öi5 30 35,40 g (= 90 mMol) Diethylentriaminpentaessigsäure werden in 100 ml Wasser suspendiert und mit 243 g (= .90 mMol) Eisen-m-Chlorid-Hexahydrat (FeCl3 · 6 H20), gelöst in 100 ml Wasser, versetzt. Die zunächst dunkelbraune Suspension wird auf 95 °C erhitzt Nach ca. 1 Stunde wandelt sich die Farbe in hellgelb um. Man gibt 270 ml ln-Natronlauge zur Neutralisation der entstandenen Salzsäure zu und erhitzt weitere 3 Stunden auf 95 °C. Der erhaltene hellgelbe Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser chloridfrei gewaschen und im Vakuum bei 60 °C 35 getrocknet Man erhält 17,85 g (45 % der Theorie) eines hellgelben Pulvers, dessen Schmelzpunkt > 300 °C liegt 17,85 g(=40 mMol) des erhaltenen Eisen-III-Komplexes werden in 200 ml Wasser suspendiert und portionsweise mit 7,8 g (= 40 mMol) N-Methylglucamin, fest versetzt Man erwärmt ca. 3 Stunden auf 50 °C und erhält eine fast klare, rotbraune Lösung, die filtriert und dann im Vakuum bis zur Trockne eingeengt wird. Der Rückstand wird bei 50 °C im Vakuum getrocknet Man erhält 24,3 g (95 % der Theorie) eines rot-braunen Pulvers vom Schmelzpunkt 40 131 -133 °C.
Analyse: (Ber.) C 39,82 H5.89 N8,85 Fe 8,81 (Gef.) C 39,70 H6,00 N8,65 Fe 9,01 45
Mit Natronlauge anstelle der organischen Base werden erhalten:
Natriumsalz des Eisen-III-Komplexes der Ethylendiamintetraessigsäure, CjoH^Fe^Og · Na Natriumsalz des Eisen-III-Komplexes der trans-l,2-Cyclohexylen-diamin-tetraessigsäure, C14H1 gFe^Og · Na 50 Di-Natriumsalz des Eisen-III-Komplexes der Diethylentrinitrilo-penta (methanphosphonsäure), ^9^23Fe^3^15F5" ^ ^
Natriumsalz des Eisen-III-Komplexes der l,10-Diaza-4,7-dioxadecan-l,l,10,10-tetraessigsäure, ^14^20^^2^10 *
Natriumsalz des Eisen-III-Komplexes der Ethylendiamintetraacethydroxamsäure, CjgHjgFeNgOg · Na. 55 In entsprechender Weise werden mit N-Methylglucamin erhalten:
Di-N-Methylglucaminsalz des Eisens-ÜI-Komplexes der Diethylentriamin-NJiJfJi"jr-pentaessigsäure, C28H54FeN5°20 N-Methylglucaminsalz des Eisen-III-Komplexes der trans-l,2-CycIohexylendiamin-N,NJOf-tetraessigsäure; -9-
AT 397 465 B °21Η36Μ3°13 N-MethylglucaminsalzdesEisen-HI-KomplexesderEthylendiamm-N.N.N'.N'-tetraessigsäure.C^HgQFeNgOig
Tri-N-MethylglucaminsalzdesEisen-III-KomplexesderTriethylentetramin-N,N,N',N,',N,',,N'"-hexaessigsäure, C39H7gFeN7027. 5 Unter Verwendung von Diethanolamin anstelle von N-Methylglucamin wird das
Di-Diethanolaminsalz des Eisen-III-Komplexes der Diethylentriamin-N,N,N",N",N"-pentaessigsäure, ¢^22^42^^5014 erhalten.
Beispiel 8 10 Herstellung des N-Methvlglucaminsalzes des Gadolinium-III-Komnlexes der trans-1.2-Cvclohexvlendiamin- NNJN'.N'-tetraessigsäure. C21H36GdN3Q13 20,78 g (= 60 mMol) trans-l,2-Cyclohexylendiamin-N,N,N,,N'-tetraessigsäure werden in 150 ml Wasser suspendiert Nach Zugabe von 11,7 g (= 60 mMol) N-Methylglucamin erhält man eine fast klare Lösung, zu der 10,88 g (= 30 mMol) Gadoliniumoxid (Gc^Og) gegeben werden. Die erneut erhaltene Suspension wird 6 Stunden 15 auf 95 °C erwärmt Man filtriert von wenig Ungelöstem ab und engt das Filtrat bis zur Trockne ein. Der Rückstand wird im Vakuum bei 60 °C getrocknet und pulverisiert Man erhält 38,6 g (92 % der Theorie) eines weißen Pulvers vom Schmelzpunkt 258 - 261 °C.
Analyse: 20 (Ber.) C 36,25 H5.22 N6.04 Gd 22,60 (Gef.) C 36,40 H 5,50 N 5,98 Gd 22,52
Auf gleiche Weise wird mit Natronlauge anstelle von N-Methylglucamin das Natriumsalz des Gadolinium-ΠΙ-Komplexes der trans-l,2-Cyclohexylendiamin-N,N ,Ν’,Ν'-tetraessigsäure, C^HjgGcß^Og · Na, erhalten. 25 Mit frisch gefälltem Chrom-III-hydroxid, Ογ(ΟΗ)3 wird das Natriumsalz des Chrom-in-Komplexes der
Ethylendiamin-N,ΝΝ’N’-tetraessigsäure, CiQH^Cr^Og · Na erhalten.
Beispiel 9
Herstellung des Di-Natriumsalzes des Mangan-II-Komplexes der trans-1,2-Cvclohexvlendiamin-NNN'N'- 30 tetraessigsäure. C^H^MnNoOo * 2 Na 34,6 g (= 100 mMol) trans-1,2-Cyclohexylendiamm-N ,Ν JSF ,Ν'-tetraessigsäure werden unter Stickstoff in 100 ml Wasser suspendiert und mit 11,5 g (= 100 mMol) Mangan-Ü-Carbonat MnC03, versetzt. Man erhitzt auf 95 °C und gibt tropfenweise 200 ml ln-Natronlauge zu. Die klare Lösung wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand bei 60 °C im Vakuum getrocknet Man erhält 40,8 g (92 % der Theorie) eines rosafarbenen Pulvers. 35
Analyse: (Ber.) 0 37,94 H4,09 N6,32 Mn 12,40 (Gef.) 0 37,78 H4,12 N6,20 Mn 12,31 40 In entsprechender Weise werden erhalten:
Aus Kupfer-ü-carbonat das Di-Natriumsalz des Kupfer-Ü-Komplexes der trans-1,2-Cyclohexylendiamin-tetraessigsäure, C^Hj gCu^Og · 2 Na; aus Kobalt-II-carbonat das Di-Natriumsalz des Kobalt-II-Komplexes der trans-1,2-Cyclohexylendiamin-tetraessigsäure, C-^HjgCo^Og · 2 Na; 45 aus Nickel-II-carbonat das Di-Natriumsalz des Nickel-II-Komplexes der trans-1 ,2-Cyclohexylendiamin- tetraessigsäure, C14H1gNiN20g · 2 Na.
Mit N-Methylglucamin anstelle von Natronlauge werden erhalten:
Di-N-Methylglucaminsalz des Mangan-II-Komplexes der trans-1,2-Cyclohexylendiamin-tetraessigsäure, 50 C2gH54MnN4018;
Di-N-Methylglucaminsalz des Mangan-II-Komplexes der DL-2,3-Butylendiamin-tetraessigsäure, c26H52MnN4°8;
Di-N-Methylglucaminsalz des Mangan-II-Komplexes der Etnylendiamin-Ν,Ν,Ν',Ν'-tetraessigsäure, ^24^48^^4^8 ’ 55 Di-N-Methylglucaminsalz des Mangan-II-Komplexes der DL-ls2-Butylendiamin-N,N,N,,N’-tetraessigsäure, · ^26^52^^4^85
Di-N-Methylglucaminsalz des Mangan-II-Komplexes der DL-1 ^-Propylendiamin-NNKK-tetraessigsäure, C25H50MnN4°8; -10-
AT 397 465 B
Tri-N-MethylghicaminsalzdesMangan-II-KomplexesderDiethylentriamin-pentaessigsäure.C^lT^MnNgC^ mit Nickel-H-caibonat, N1CO3
Di-N-Methylglucaminsalz des Nickel-II-Komplexes der Ethylendiamin-N,N,N',N,-tetraessigsäure, c24H48NiN40l8’ 5 mit Cobalt-II-carbonat, C0CO3 und Ethanolamin
Di-Ethanolaminsak des Cobalt-II-Komplexes derEthylendiamiri-NjNJN'jN'-tetraessigsäuie.C^F^Co^C^Q; mit Kupfer-ü-carbonat, CuC03 und Ethanolamin
Di-EthanolaminsalzdesKupfer-n-KomplexesderEthylendiamin-N.N.N’.N’-tetraessigsäure.C^I^Cu^OiQ; mit Mangan-ü-carbonat, MnCOg und Diethanolamin 10 Tri-Diethanolaminsalz des Mangan-II-Komplexes der Diethylentriamin-N,N,N,,Nn,N,,-pentaessigsäure, C26H54MnN6°16; mit Mangan-H-carbonat, MnCO^ und Morpholin
Di-MoipholinsalzdesMangan-n-KomplexesderEthylendiamin-NJ4J>r^r-tetraessigsäure,CjgH22MhN40jQ. 15 Beispiel 10 N-Methvlglucaminsalz des Gadolinium-III-Komplexes der Ethvlendiamin-N.N.N'.N'-tetraessigsäure. 29,2 g (= 100 mMol) Ethylendiamin-NJN^i',N'-tetraessigsäure werden in 100 ml Wasser suspendiert und mit 18,1 g (= 50 mMol) Gadolinium-ID-oxid, GdjOj, auf 95 *C erhitzt Während des Aufheizens werden portionsweise 20 19,5 g (= 100 mMol) N-Methylglucamin zugegeben. Man eriiält nach ca. 3 Stunden eine klare Lösung, die filtriert und im Vakuum bis zur Trockne eingeengt wird. Der Rückstand wird im Vakuum bei 60 °C getrocknet. Man erhält 61,3 g (95 % der Theorie) eines weißen Pulvers mit uncharakteristischem Schmelzpunkt
Analyse: 25 (Ber.) C 31,82 H4,71 N6,55 Gd 24,51 . (Gef.) C 31,65 H4,59 N6,52 Gd24,56
In analoger Weise werden erhalten:
Mit Dysprosium-III-oxid, Dy203 30 N-Methylglucaminsalz des Dysprosium-III-Komplexes der Ethylendiamin-N,N,N',N,-tetraessigsäure, ^17^30^^3^13^ N-Methylglucaminsalz des Gadolinium-III-Komplexes der-l,10-Diaza-4,7-dioxadecan-l,l,10,10-tetraessig-säure, C2iH3gGdN30j5; N-Methylglucaminsalz des Gadolinium-III-Komplexes der 1,2-Diphenylethylendiamino-tetraessigsäure, 35 ^29^38^3.^13^’ mit Blei-ü-oxid, PbO und Natriumhydrochlorid
Di-Natriumsalz des Blei-Ü-Komplexes der Ethylendiamintetraessigsäure, ^10^12^2¾^ * 2 Na; mit frisch gefälltem Chrom-IH-hydroxid, Cr(OH)3
Natriumsalz des Chrom-Ül-Komplexes der Ethylendiamintetraessigsäure, · Na; und analog 40 Natriumsalz des Gadolinium-III-Komplexes der Ethylendiamin-tetraacethydroxamsäure, CjQHjgGdN^Og •Na;
Natriumsalz des Gadolinium-III-Komplexes der Ethylendiamin-N,N,N,,N,-tetraessigsäure, CjQH^Gd^Og •Na. 45 Beispiel 11
HerstellungdesNatriumsalzesdesGadolinium-III-Komplexesderl,4.7.10-TfttTaa7ap.vclododecan-N^rjrN"-tetraessiesäure. Cig^Gd^Oo · Na 4,0g(=10mMol) 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-N,N',N",Nm-tetraessigsäure werden in 20 mlWasser suspendiert und mit 10 ml ln-Natronlauge versetzt. Es werden 1,8 g (= 5 mMol) Gadolinium-III-oxid, Gd203, zugegeben und 50 die Suspension 2 Stunden auf 50 °C erwärmt. Die klare Lösung wird filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird getrocknet und pulverisiert Man erhält 5,5 g (95 % der Theorie) eines weißen Pulvers.
Analyse: (Ber.) C 33,10 H4,17 N9,65 Gd 27,08 55 (Gef.) C 33,01 H4,20 N9,57 Gd 27,16
In gleich» Weise wird erhalten: N-Methylglucaminsalz des Gadolinium-III-Komplexes der l,4,7,10-Tetraazacyclododecan-N,N,,N”,N"’- -11-
AT 397 465 B tetraessigsäure, C^I^GdN^Ojj
Natriumsalz des Gadolinium-in-Komplexes der 1,4,8,1 l-Tetraazacyclotetradecan-N,N,,N",N'"-tetraessigsäure,
CjgH^GdN^g.Na. 5 Beispiel 12
Herstellung des Tetra-N-Methvlglucaminsalzes des Gadolinium-IH-Komplexes der Ethvlendinitrilo-tetrakis (methanphosphonsäure), 9,11 g (= 20 mMol) Ethylendinitrilo-tetrakis(methanphosphonsäure) werden in 150 ml Wasser suspendiert und mit der entsprechenden Menge an N-Methylglucamin ein pH-Wert von 5 eingestellt. Man gibt 3,6 g (= 10 mMol) 10 Gadolinium-HI-oxid, Gc^Oß, zu und erwärmt auf 70 °C. Nach ca. 1 Stunde eihält man eine klare Lösung, die mit dem restlichen Anteil anN-Methylglucamin versetzt wird. Insgesamt werden 15,6 g (= 80 mMol) N-Methylglucamin verbraucht. Die Lösung wird im Vakuum bis zur Trockne eingeengt und der verbleibende gelartige Rückstand in 200 ml Acetonitril eingetragen. Es wird ca. 20 Stunden bei 30 °C gerührt und der erhaltene feine Niederschlag abgesaugt Nach Trocknen im Vakuum bei 40 °C erhält man 23,4 g (85 % der Theorie) eines weißen Pulvers vom 15 Schmelzpunkt 115 -118 °C.
Analyse: (Ber.)C 29,78 H6,25 N6,13 P9,04 Gd 11,47 (Gef.) C 29,85 H6,57 N5,98 P8,78 Gd 11,26 20
In gleicher Weise werden erhalten:
Hepta-N-MethylglucaminsalzdesGadolinium-III-KomplexesderDiethylentriamin-NNJ4'N,,N"-penta(methan-phosphonsäure), C^gH^GdNK^^^; und unter Verwendung von Natronlauge anstelle von N-Methylglucamin 25 Di-Natriumsalz des Gadolinium-in-Komplexes der Diethylentrinitrilo-penta(methanphosphonsäure), C9H23GCIN3O ^ ^P 5 * 2 Na.
Beispiel 13
Herstellung des Di-Natriumsalzes des Mangan-Ü-Komplexes der Ethvlendinitrilo-tetrafacethvdroxamsäureV 30 C iqH 1 ^MnN^Oo · 2 Na 230 g Mangan-II-carbonat und 7,05 g Ethylendinitrilotetra(aeethydroxamsäure) werden in 18 ml Wasser 3 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Dann stellt man durch Zugabe von verdünnter Natronlauge auf pH 7 und setzt tropfenweise 40 ml Aceton zu. Nach mehrstündigem Rühren im Eisbad saugt man das ausgeschiedene Kristallisat ab, wäscht es mit Aceton und trocknet es bei 50 °C im Vakuum. Man erhält in quantitativer Ausbeute ein Dihydrat 35 als weißes Pulver mit einem oberhalb 300 °C liegenden Schmelzpunkt.
Mn: (Ber.) 1130 (Gef.) 11,12 40 Beispiel 14
Herstellung einer Mischsalzlösung aus dem Natrium- und dem N-Methvlglucaminsalz des Gadolinium-ΙΠ-Komnlexes der Diethvlentriamin-Dentaessigsäure al Herstellung vom Mono-N-methvlglucaminsalz des Komplexes. ¢21^27^^4^15 45 195,2g (1 Mol) N-Methylglucamin werden in 71 Wasser gelöst. Dann setztman 393,3 g (1 Mol) Diethylentriamin- pentaessigsäure und 181,3 g (0,5 Mol) Gadoliniumoxid, 0020^, zu und erhitzt 2 Stunden zum Rückfluß. Die filtrierte klare Lösung wird sprühgetrocknet Man erhält ein weißes kristallines Pulver mit einem Wassergehalt von 2,6 %, das bei 133 °C sintert und bei 190 °C unter Aufschäumen schmilzt 50 Gd: (Ber.) 21,17 (Gef.) 21,34 bl Herstellung der neutralen Mischsalzlösung 730,8 g (= 1 Mol) des unter a) erhaltenen Salzes werden in 630 ml Wasser p. i.* suspendiert und portionsweise 55 40 g (= 1 Mol) Ätznatron-Pulver zugefügt. Die neutrale Lösung wird mit Wasser p. i. auf 1000 ml aufgefüllt, über ein Pyrogenfilter in Flaschen abgefüllt und hitzesterilisiert. Diese 1-molare Lösung enthält 753,8 g Mischsalz pro Liter. - 12-
AT 397 465 B ' Beispiel 15
HerstellungeinerLösung des Di-N-methvIglucaminsalzes des Gadolinium-III-Komnlexes der Diethvlentriamin-pentaessigsäure 535,0g (= 730 mMol) des im Beispiel 5 beschriebenen Salzes werden in 500 ml Wasser p. L angeschlämmt und 5 durch Zugabe von 142,4 g (= 730 mMol) N-Methylglucamin bei pH 1,2 in Lösung gebracht. Dann wird mit Wasser p. i. auf 1000 ml aufgefüllt, die Lösung in Ampullen abgefüllt und hitzesterilisiert
Beispiel 16
Herstellungeiner Lösungdes Di-Natriumsalzes des Gadolinium-III-Komplexes der Diethvlentriamin-pentaessig-10 säure 485, lg (=820mMol) des in Beispieleerhaltenen Di-Natriumsalzeswerden in500mlWasserp.i. angeschlämmt Dann wird mit Wasser p. i. auf 1000 ml aufgefüllt die Lösung in Ampullen abgefullt und hitzesterilisiert * p. i. = pro injectione 15
Beispiel 17
Herstellung einer Lösungdes Di-Natriumsalzes des Gadolinium-III-Komplexes der 13.23-Dioxo-lS.18.21-tris-(carboxvmethvr>-12-15.18.21.24-pentaazapentatriacontandisäure 392,0 g (= 400 mMol) des in Beispiel 2 beschriebenen Salzes werden in 500 ml Wasser p. i. angeschlämmt und 20 durch Auffullen mit Wasser p. i. auf 1000 ml unter leichtem Erwärmen gelöst Die Lösung wird in Flaschen abgefüllt und hitzesterilisiert
Beispiel 18
HerstellungeinerLösungdesN-MethvlglucaminsalzesdesGadolinium-III-KomDlexesderl.4.7.10-Tetrafl7aevel(v 25 dodecantetraessigsäure 370.9 g (= 500 mMol) des in Beispiel 11 aufgeführten Salzes werden in 500 ml Wasser p. i. angeschlämmt und durch Auffüllen mit Wasser p. i. auf 1000 ml gelöst Die Lösung wird ampulliert und hitzesterilisiert
Beispiel 19 30 Herstellungeiner Lösungdes Di-N-MethvlglucaminsaIzesdesMangan-II-Komplexesdertrans-1.2-Cvclohexvlen- diamintetraessigsäure 395.9 g (= 500 mMol) des in Beispiel 9 aufgeführten Salzes weiden in 500 ml Wasser p. i. suspendiert Man versetzt mit 1,3 g Ascorbinsäure und bringt durch Auffüllen mit Wasser p. i. auf1000ml in Lösung. Die Lösung wird sterilfiltriert und in Ampullen abgefüllt 35
Beispiel 20
Herstellung einer Lösung des Tri-N-Methvlglucaminsalyes des Mangan-II-Komplexes der Diethvlentriamin-pentaessiesäure 514,4 g (= 500mMol) des in Beispiel 9 aufgeführten Salzes werden in 600 ml Wasser p. i. suspendiert Man 40 versetzt mit 13 g Ascorbinsäure und löst durch Auffüllen mit Wasser p. i. auf 1000 ml. Die sterilfiltrierte Lösung wird in Ampullen angefüllt
Beispiel 21
Herstellung einer Lösung des Di-N-Methvlglucaminsalzes des Eisen-HI-Komplexes der Diethvlentriamin-45 nentaessigsäure 44,6 g (= 0,1 Mol) des in Beispiel 7 erhaltenen Eisen-III-Komplexes der Diethylentriamin-pentaessigsäurc werden in 40 ml Wasserp. i. suspendiert. Nach Zugabe von 0,18 g Tromethamin-Hydrochlorid und 39, lg (=0,2 Mol) N-Methylglucamin wird neutral gelöst die Lösung mit Wasser p. i. auf 100 ml aufgefüllt in Ampullen abgefüllt und hitzesterilisiert 50
Beispiel 22
Herstellung einer Lösung des Gadolinium-III-Komplexes derNitrilotriessigsäure 1.9 g (= 10 mMol) Nilrilotriessigsäure und 1,8 g (= 5 mMol) Gadolinium-m-oxid werden in 100 ml Wasser p. i. unter Erwärmen gelöst Die Lösung wird ampulliert und hitzesterilisiert
Beispiel 23
Herstellung einer Lösung des N-Methvlglucaminsalzes des Gadolinium-III-Komplexes der Ethvlendiamin-tetracssiggäurg -13- 55
AT 397 465 B
38,52g (= 60 mMol) der in Beispiel 10 beschriebenen Substanz werden in 70 ml Wasser p. i. gelöst Nach Zugabe von 0,12 g Tromethamin wird mit Wasser p. i. auf 100 ml aufgefüllt die Lösung in Ampullen abgefüllt und hitzesterilisierL
Beispiel 24
Herstellung einer Lösung des Di-N-Methvlgliicaminsalzes des Dvsnrnsium-III-Komnlexes derDiethvlentriamin-pentaessigsäure 35.7 g (= 60 mMol) des Dysprosium-IH-Komplexes der Diethylentriamin-pentaessigsäure (Wassergehalt 8,0 %) werden in 70 ml Wasser p. i. suspendiert und durch Zusatz von 21,2g(= 120 mMol) N-Methylglucamin bei pH 7,5 in Lösung gebracht Dann wird mit Wasser p. i. auf 100 ml aufgefüllt, die Lösung ampulliert und hitzesterilisiert.
Beispiel 25
Herstellung einer Lösung des N-Methvlglucaminsalzes des Gadolinium-ITI-Komplexes der trans-l-2-Cvclo-hexvlendiamin-tetraessigsäure 555.8 g (= 0,8 Mol) des in Beispiel 8 beschriebenen Salzes werden in Wasser p. i. zu 1000 ml gelöst Nach Filtradon über ein Pyrogenfilter wird die Lösung in Ampullen abgefüllt und hitzesterilisiert
Beispiel 26
Herstellung einer Lösung des N-Methvlglucaminsalzes des Ruthenium-III-Komplexes der l.lO-Diaza-4.7-dithiadecan-1.1.10.10-tetraessi gsäure 15.6 g (= 0,03 Mol) des Ruthenium-III-Komplexes der l,10-Diaza-4,7-dithiadecan-l,l,10,10-tetraessigsäure werden in 50 ml Wasser p. i. suspendiert und durch Zugabe von 5,9 g (= 0,03 Mol) N-Methylglucamin bei pH 7,5 in Lösung gebracht Man füllt mit Wasser p. i. auf 1000 ml auf, füllt die Lösung in Ampullen und hitzesterilisiert sie.
Beispiel 27
Herstellung einerLösung des Di-Lvsinsalzes des Gadolinium-III-Knmplexes der Diethvlentriamin-pentaessigsäuie 273.8 g (= 0,5 Mol) des Gadolinium-III-Komplexes der Diethylentriamin-pentaessigsäure werden in 500 ml Wasser p. i. suspendiert Man gibt 292,4 g (= 1 Mol) Lysin zu, läßt mehrere Stunden unter schwachem Erwärmen rühren und füllt dann mit Wasser p. i. ad 1000 ml auf. Die Lösung wird in Flaschen abgefüllt und hitzesterilisiert
Beispiel 28
Herstellung einerLösung des Tri-N-Methvlglucaminsalzesdes Molybdän-VI-Komnlexes der Diethvlentriamin-pentaessigsäure 18,8g (=0,28 Mol) des Komplexes H^ Uv^C^OH^ · C14H23N3O1Q] werden in 50 ml Wasser p. i. suspendiert und durch Zugabe von 16,4 g (= 0,84 Mol) N-Methylglucamin neutral gelöst Man gibt 0,15 g Tromethamin zu, füllt mit Wasser p. L auf 100 ml auf, unterwirft die Lösung einer Sterilfiltration und füllt sie in Ampullen ab.
Beispiel 29
Herstellung einer Lösung des Di-Natriumsalzes des Manean-II-Komplexes der Ethvlendiamin-tetraessigsänre
343,2 g (= 1 Mol) des Mangan-II-Komplexes der Ethylendiamin-tetraessigsäure werden in 500 ml Wasser p. i. suspendiert und durch portionsweise Zugabe υοπ 80 g (= 2 Mol) Ätznatron neutral gelöst Nach Zugabe von 1,5 g Tromethamin wird die Lösung mit Wasser p. i. ad 1000 ml aufgefüllt in Flaschen abgefüllt und hitzesterilisierL
Beispiel 30
Herstellung einer Lösung des Natriumsalzes des Bisen-III-Komplexes der Ethylendiamin-tetraessigsäure
345.7 g (= 1 Mol) des Eisen-Iü-Komplexes der Ethylendiamin-tetraessigsäure werden in 500 ml Wasser p. L suspendiert und durch portionsweise Zugabe von 40 g (= 1 Mol) Ätznatron neutral gelöst Nach Zugabe von 1,5 g Tromethamin wird die Lösung mit Wasser p. i. ad 1000 ml aufgefüllt, in Flaschen abgefüllt und hitzesterilisierL
Beispiel 31
Herstellung einer Lösung des Di-Natriumsalzes des Eisen-III-Komplexes d&rDiethvlentriamin-nentaessigsäure
334.6 g (= 0,75 Mol) des Eisen-III-Komplexes der Diethylentriamin-pentaessigsäure werden in 500 ml Wasser p. i. suspendiert und durch portionsweise Zugabe von 60 g (= 1,5 Mol) Ätznatron neutral gelöst Die Lösung wird mit Wasser p. L ad 1000 ml aufgefüllt, in Flaschen abgefüllt und hitzesterilisierL
Beispiel 32
Herstellungeiner Lösung des Natrinmsalzes des Gadolinium-III-Komplexes der trans-1.2-Cvclohexvlendiamin-tetraessi gsäure -14-
AT 397 465 B 558,6 (= 1 Mol) des in Beispiel 8 genannten Salzes werden in Wasser p. i. ad 1000 ml gelöst. Die Lösung wird in Flaschen abgefüllt und hitzesterilisiert.
Beispiel 33
HerstellungeinerLäsunpdesN-MethvlplucaminsalzesdesGadolinium-III-Komplexes der 1.2-Diphenvlethvlen-diamintetraessigsäure 396,9 g (= 500 mMol) des in Beispiel 10 beschriebenen Salzes weiden in 600 ml Wasserp. L angeschlämmt und durch Auffüllen auf 1000 ml gelöst. Die Lösung wird in Ampullen abgefüllt und hitzesterilisiert.
Beispiel 34
Herstellung einer Lösung des Natriumsalzes des Eisen-IIIKomplexes der Ethvlendiamin-tetraessigsäure 183.5 g (= 500 mMol) des in Beispiel 7 genannten Salzes werden in 500ml Wasserp. i. angeschlämmt. Man setzt 1,0 g Tromethamin zu, füllt mit Wasser p. i. auf 1000 ml auf, füllt die Lösung in Ampullen ab und hitzesterilisiert.
Beispiel 35
Herstellung einer Lösung des Di-N-Methvlglucaminsalzes des Lanthan-ÜI-Komplexes der Diethvlentriamin- pentaessigsäure 459.8 g (= 500 mMol) des in Beispiel 5 aufgeführten Salzes werden in 650 ml Wasser p. i. angeschlämmt und durch Auffüllen mit Wasser p. i. auf 1000 ml in Lösung gebracht. Man füllt die Lösung in Ampullen ab und hitzesterilisiert.
Beispiel 36
Herstellung einer Lösung des Di-N-Methvlglucaminsalzes des Wismut-III-Komplexes der Diethvlentriamin- pentaessigsäure 692.8 g (= 700 mMol) des in Beispiel 5 aufgeführten Salzes werden in 600 ml Wasser p. i. angeschlämmt und nach Zugabe von 1,8 g Tromethamin durch Auf füllen mit Wasser p. i. auf 1000 ml unter leichtem Erwärme» gelöst Die Lösung wird in Ampullen abgefüllt und hitzesterilisiert.
Beispiel 37
Herstellung einer Lösung des Di-N-Methvlglucaminsalzes des Holmium-IH-Konrolexes der Diethvlentriamin-pentaessigsäure 662,0 g (= 700 mMol) des in Beispiel 5 aufgeführten.Salzes werden in 600 ml Wasser p. i. angeschlämmt und nach Zugabe von 1,8 g Tromethamin durch Auffüllen mit Wasser p. i. auf 1000 ml unter leichtem Erwärmen gelöst Die Lösung wird in Ampullen abgefüllt und hitzesterilisiert.
Beispiel 38
Herstellung einer Lösung des Di-N-Methvlglucaminsalzes des Ytterbium-III-Komplexes der Diethvlentriamin- pentaessigsäure 476.9 g (= 500 mMol) des in Beispiel 5 aufgeführten Salzes werden in 650 ml Wasser p. i. angeschlämmt und nach Zugabe von 1,5 g Tromethamin durch Auffüllen mit Wasser p. i. auf 1000 ml gelöst. Die Lösung wird in Ampullen abgefüllt und hitzesterilisiert
Beispiel 39
Herstellung einer LösungdesDi-Natriumsalzes des Lanthan-III-KomplexesderDiethvlentriamin-pentaessigsäure 573,2 g (= 1000 mMol) des in Beispiel 6 aufgeführten Salzes werden in 650 ml Wasser p. i. angeschlämmt und durch Auffüllen mit Wasser p. i. auf 1000 ml gelöst Die Lösung wird in Ampullen abgefüllt und hitzesterilisiert.
Beispiel 40
Herstellung einer Lösung des Di-Natriumsalzes des Dvsprosium-III-Komplexes der Diethvlentriamin-penta-essigsäure 477,4 g (= 800 mMol) des in Beispiel 6 aufgeführten Salzes werden in 600 ml Wasser p. i. angeschlämmt und durch Auffüllen mit Wasser p. i. auf 1000 ml gelöst Die Lösung wird in Ampullen abgefüllt und hitzesterilisiert.
Beispiel 41
HerstellungeinerLösungdes Di-Natriumsalzes des Holmium-IH-KomnlexesderDiethylentriamin-nentaessigsäure 299.6 g (= 500 mMol) des in Beispiel 6 aufgeführten Salzes werden in 500 ml Wasser p. i. angeschlämmt und durch Auffüllen mit Wasser p. i. auf 1000 ml gelöst Die Lösung wird in Ampullen abgefüllt und hitzesterilisiert -15-
AT 397 465 B
Beispiel 42
Herstellung einer Lösung des Di-Natriumsalzes des Ytterbium-III-Komplexes der Diethvlentriamin-nentaessig-säure 303.5 g(= 500 mMol) des in Beispiel 6 aufgeführten Salzes werden in 500 ml Wasser p. i. angeschlämmt und durch Auffüllen mit Wasser p. i. auf 1000 ml gelöst. Die Lösung wird in Ampullen abgefüllt und hitzesterilisiert.
Beispiel 43
Herstellung einer LösungdesTetra-N-Methvlplucaminsalzes des Gadolinium-M-Komplexes der Ethvlendinitrilo-tetrakisfmethanphosphonsäure) 137,1 g (= 100 mMol) des in Beispiel 12 aufgeführten Salzes werden in 500 ml Wasser p. i. angeschlämmt und nach Zugabe von 0,8 g Tromethamin durch Auffüllen mit Wasser p. i. auf 1000 ml gelöst. Die Lösung wird in Ampullen abgefüllt und hitzesterilisiert.
Beispiel 44
Herstellung einerLösungdesGadolinium-III-Komnlexes der N’-f2-HvdroxvethvDethvlendiamin-NJ4.N,-triessig-säure l,9g(= 6,7 mMol) N,-(2-Hydroxyethyl)ethylendiamin-N,NrN'-triessigsäure und 1,2 g (=3,35 Mol) Gadolinium-ΠΙ-oxid werden in 6 ml Wasser p. i. unter Erwärmen gelöst. Die Lösung wird ampulliert und hitzesterilisiert.
Beispiel 45
Herstellung einer Lösung vom Di-Natriumsalz des Mangan-II-Komplexes der trans-1.2-Cvclohexvlendiamin-tetraessigsäure 44.3 g (= 100 mMol) des in Beispiel 9 angeführten Salzes werden unter Stickstoffschutz in 60 ml Wasser p. i. angeschlämmt und durch Auffüllen mit Wasserp. i. auf 100 ml in Lösung gebracht. Die Lösung wird ampulliert und hitzesterilisiert.
Beispiel 46
Herstellungeiner Lösungdes Natriumsalzesdes Gadolinium-III-Komplexesderl .4.8.1 l-TetraaTaevelntetradecan-Ν-Ν'.Ν''.Ν’'’-tetraeSSigSäure 552.6 g (= 1 Mol) des in Beispiel 11 genannten Salzes werden in Wasser p. i. zu 1000 ml gelöst. Die Lösung wird in Raschen abgefüllt und hitzesterilisiert.
Beispiel 47
HerstellungeinerLösungvom Di-Natriumsalz des Wismut-ITI-KomRlexesderDiethvlentriamin-nentaessig.sänre 23.4 g (= 50 mMol) Wismut-III-oxid werden in 50 ml Wasser p. i. suspendiert. Nach Zugabe von 393 g (=100 mMol) Diethylentriamin-pentaessigsäure und 4,0 g (= 50 mMol) Ätznatron erhitzt man bis zur klaren Lösung zum Rückfluß. Die auf Raumtemperatur abgekühlte Lösung wird durchZugabevon4,0gÄtznatronneutralisiert und mit Wasser p. i. auf 100 ml aufgefüllt. Die Lösung wird ampulliert und hitzesterilisiert.
Beispiel 48
Herstellung einer LösungvomDi-NatriumsalzdesSamarium-III-KomplexesderDiethvlentriamin-pentaessigsäure 583 g (= 100 mMol) des in Beispiel 6 aufgeführten Salzes werden in 65 ml Wasserp. i. unter Erwärmen gelöst Man füllt mit Wasser p. i. auf 100 ml Gesamtvolumen auf, ampulliert und hitzesterilisiert.
Beispiel 49
Herstellung einer Lösung vom Di-N-Methvlglucaminsalz des Gadolinium-III-Komplexes der 13.23-Dioxo-15.1 ft^l-trisCcarhoxvmethvlV 12.15.18.21.24-nentaazanentatriacontandisäure 130.4 g (= 100 mMol) des in Beispiel 2 aufgeführten Salzes werden in 250 ml Wasser p. i. angeschlämmt und unter Erwärmen gelöst Man fülltmit Wasser p. i. auf500 ml auf, füllt dieLösung in Ampullen ab und hitzesterilisiert.
Beispiel 50
Herstellung einer Lösung vom Di-N-Methvlglucaminsalz des Mangan-II-Komplexes der Ethvlendiamin-tetraessigsäure 3,68 g (= 5 mMol) der in Beispiel 9 beschriebenen Substanz werden in 70 ml Wasser p. i. gelöst und die Lösung mit 0,4 g Natriumchlorid versetzt Anschließend wird auf 100 ml mit Wasser p. i. aufgefüllt und die Lösung durch ein Sterilfilter in Ampullen abgefüilt Die Lösung ist mit 280 mOsm. blutisoton. -16-
AT 397 465 B
Beispiel 51
Herstellung einer Lösung vom Di-Natriumsalz des Gadolinium-III-Komplexes der Diethvlentrinitrilo-pentafmethanphosphonsäure') 38,57 g (= 50 mMol) der in Beispiel 12 beschriebenen Substanz werden in 50 ml Wasserp. i. angeschlämmt. Man stellt durch Zugabe von Ätznatron-Pulver auf pH 7,2 ein und füllt mit Wasser p. i. auf 100 ml auf. Die Lösung wird ampulliert und hitzesterilisiert
Beispiels?,
Herstellungeiner LösungvomTri-Natriumsalz des Mangan-II-Komplexes der Diethvlentriamin-nentaessigsäure 393g(= 100 mMol) Diethylentriamin-pentaessigsäure werden unterSückstoffin 100 ml Wasserp. i. suspendiert und mit 113 g Mangan-II-carbonat versetzt Alan erhitzt auf 95 °C und gibt tropfenweise 300 ml lN-Natronlauge zu. Die neutrale Lösung wird steril filtriert und in Ampullen abgefüllt
Beispiel 53
Zusammensetzung eines Pulvers zur Herstellung einer Suspension 4,000 g Gadolinium-in-Komplex der Diethylentriamin-pentaessigsäure (Wassergehalt 8,0 %) 3,895 g Saccharose 0,100 g Polyoxyethylenpolyoxypropylen-Polymeres 0,005 g Aromastoffe 8,000 g
Beispiel 54
Herstellung einer Lösung des Gadolinium-III-Komplexes vom Koniugat der Diethvlentriamin-nentaessipsäuie mit Humanserumalbumin
Zu 20 ml einer Lösung von 3 mg des Proteins in 0,05 molarem Natriumbicarbonatpuffer (pH 7-8) werden 10 mg l,5-Bis(2,6-dioxomorpholino)-3-azapentan-3-essigsäure zugegeben. Man läßt 30 Minuten bei Raumtemperatur rühren und dialy siert anschließend gegen einen 0,3 molaren Natriumphosphatpuffer. Dann setzt man 50 mg Gadolinium-III-acetat zu und reinigt durch Gelchromatographie an einer Sephadex G25-Säule. Die erhaltene Fraktion wird steril filtriert und in Multivials abgeföllt. Durch Gefriertrocknung wird ein lagerfähiges Trockenpräparat erhalten. ln analoger Weise erhält man mit Immunglobulin die Lösung des entsprechenden Komplex-konjugates.
Beispiel 55
Herstellung einer Lösung des Gadolinium-III-Komplexes vom Koniugat der Diethvlentriamin-pentaessigsäure (DTPA1 mit monoklonalem Antikörper
Zu 20 μΐ einer Lösung von 03 mg monoklonalem Antikörper in 0,05 molarem Natriumbicarbonatpuffer (pH 7-8) werden 1 mg eines gemischten DTPA-Anhydrids (erhalten z. B. aus DTPA und Isobutylchloroformiat) zugegeben und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Man dialysiert gegen 03 molaren Natriumphosphatpuffer und versetzt die erhaltene Antikörperfraktion mit 2 mg des Gadolinium-III-Komplexes der Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA). Nach Reinigung durch Gelchromatographie über Sephadex G25 wird die sterilfiltrierte Lösung in Multivials abgefüllt und gefriergetrocknet
Unter Verwendung des gemischten Anhydrids der trans-1,2-Diaminocyclohexan-tetraessigsäure (CDTA) erhält man auf analoge Weise eine Lösung des entsprechenden Gadolinium-III-Komplexes des CDTA-Antikörpers.
Unter VerwendungdesMangan-II-KomplexesderEthylendiamin-tetraessigsäureerhältmananalogdieMangan-H-Komplexe der mit DTPA oder CDTA gekoppelten Antikörper.
Beispiel 56
HerstellungeinerLösungdesGadolinium-III-Komplexes vom Koniueatder 1-Phenvl-ethvlendiamin-tetraessig-säure mit Immunglobulin
Nach der im J. Med. Chem. 1974, Vol. 17, S. 1307 beschriebenen Verfahrensweise wird eine 2%ige Lösung des Proteins in einer 0,12 molaren Natriumbicarbonatlösung, die 0,01 Mol Ethylendiamin-tetraessigsäure enthält, auf +4cCabgekühltundmitdemzum Protein äquivalenten Anteil einer frisch hergestellten eiskalten Diazoniumsalzlösung von l-(p-Aminophenyl)-ethylendiamin-tetraessigsäure tropfenweise versetzt. Man läßt über Nacht bei 14 °C rühren (pH 8,1) und dialysiert anschließend gegen eine 0,1 molare Natriumzitratlösung. Nach Abschluß der Dialyse wird die Lösung des Konjugats mit einem Überschuß von Gadolinium-III-chlorid versetzt und zur Entfernung von Ionen ultrafiltriert. Abschließend wird die sterilfiltrierte Lösung in Multivials abgefüllt und gefriergetrocknet. -17-
Claims (35)
- AT 397 465 B Beispiel 57 Herstellung einer kolloidalen Dispersion eines Mn-CDTA-Lipid-Koniugats 0,1 mMol Distearoylphosphatidylethanolamin und 0,1 mMol Bisanhydrid der trans-l,2-Diaminocyclohexan-tetraessigsäure werden in 50 ml Wasser 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man gibt 0,1 mMol Mangan-Π-carbonat zu und rührt erneut 6 Stunden bei Raumtemperatur. Nach Reinigung über eine Sephadex G50-Säule wird die sterilfiltrierte Lösung in Multivials abgefüllt und gefriergetrocknet. Analog läßt sich mit Gadolinium-III-oxid eine kolloidale Dispersion des Gadolinium-DTPA-Lipid-Konjugats erhalten. Beispiel 58 Herstellung von mit Gadolinium-DTPA-beladenen Liposomen Nach der in Proc. NatL Acad. Sei. U.S.A. 75,4194 beschriebenen Vorgehensweise wird ein Lipid-Gemisch aus 75 Mol% Ei-Phosphatidylcholin und 25 Mol% Cholesterol als Trockensubstanz hergestellt. Hiervon werden 500 mg in 30 ml Diethylether gelöst und im Ultraschall-Bad tropfenweise mit 3 ml einer 0,1 molaren Lösung des Di-N-Methylglucaminsalzes des Gadolinium-IH-Komplexes der Diethylentriamin-pentaessigsäure in Wasser p. i. versetzt. Nach vollständiger Zugabe der Lösung setzt man die Ultrabeschallung nach 10 Minuten fort und engt dann im Rotavapor ein. Der gelartige Rückstand wird in 0,125 molarer Natriumchloridlösung suspendiert und bei 0 °C wiederholt durch Zentrifugieren (20000 g/20 Minuten) von nichtverkapselten Kontrastmittelanteilen befreit. Abschließend werden die so erhaltenen Liposomen im Multivial gefriergetrocknet. Die Applikation erfolgt als kolloidale Dispersion in 0,9 gewichtsprozentiger Kochsalzlösung. PATENTANSPRÜCHE 1. Diagnostisches Mittel, enthaltend mindestens ein physiologisch verträgliches Komplexsalz aus dem Anion einer komplexbildenden S äure und einem oder mehreren Zentralion(en) eines Elements der Ordnungszahlen 21 bis29,42, 44 oder 58 bis 70 und gegebenenfalls einem oder mehreren physiologisch unbedenklichen Kation(en) einer anorganischen und/oder organischen Base oder Aminosäure, gegebenenfalls mit den in der Galenik üblichen Zusätzen, in wässerigem Medium gelöst oder suspendiert, zur Anwendung in der NMR-Diagnostik.
- 2. Diagnostisches Mittel nach Anspruch 1, enthaltend mindestens ein physiologisch verträgliches Komplexsalz der allgemeinen Formel I oder IIoder 0), (Π), n(ch2x)3 worin X die Reste -COOY, -PO3HY oder -CONHOY mit Y in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms, eines Metallionenäquivalentes und/oder eines physiologisch unbedenklichen Kations einer anorganischen oder organischen Base oder Aminosäure bedeutet und worin A die Gruppe CHR2-CHR3- , -CH2-CH2-(2CH2-CH2)m- , N(CH-X)_ 1 Z Z CH2-CH-CH2- oder ch2-ch2-n(ch2x)2 ch2-ch2-n-ch2-ch2- -18- AT 397 465 B darstellt, worin X die obengenannteBedeutungbesitzt,Rj Wasserstoffatomeoder Methylgruppen darstellen, I^undRj gemeinsam eine Trimethylengruppe oder eine Tetramethylengruppe darstellen oder Wasserstoffatome, niedere Alkylgruppen, Phenylgruppen, Benzylgruppen, R2 ein Wasserstoffatom und R3 eine Gruppe -(CH2)p-C6H4-W-protein mit p in der Bedeutung von 0 oder 1, W in der Bedeutung von -NN-, -NHCOCH2- oder -NH-CS- und -protein in der Bedeutung eines Proteinrestes und m die Zahlen 1,2 oder 3 bedeuten, Z ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom oder die Gruppe >CH2X, oder 'NCH2CH2QR4 mit X in der oben angegebenen Bedeutung und R4 in der Bedeutung einer niederen Alkylgruppe darstellt und worin V die gleiche Bedeutung wie X besitzt, oder die Gruppen -CH20H , -C0NH(CH2)nX, oder -COB mit X in der oben angegebenen Bedeutung, B in der Bedeutung eines Protein- oder Lipidrestes und n in der Bedeutung der Ziffern 1 bis 12, darstellen, oder falls Rj, R2 und R3 Wasserstoffetome sind beide V gemeinsam die Gruppe Γ2Λ | * -(ch2)w-n-ch2-ch2-n-(ch2)w- mit X in der oben angegebenen Bedeutung und w in der Bedeutung der Zahlen 1,2 oder 3, bedeutet, mit der Maßgabe, daß mindestens zwei der Substituenten Y Metallionenäquivalente eines Elements der Ordnungszahlen 21 bis 29,42,44 oder 58 bis 70 darstellen, zur Anwendung in der NMR-Diagnostik.
- 3. Diagnostisches Mittel, enthaltend mindestens ein physiologisch verträgliches Komplexsalz aus dem Anion einer komplexbildenden Säure und einem oder mehreren Zentralion(en) eines Elements der Ordnungszahlen 57 bis 83 - ausgenommen ein physiologisch verträgliches Komplexsalz aus dem Anion von Ethylendiamintetramethylen-phosphonsäure oder Diethylenpentamethylenphosphonsäure und einem oder mehreren Zentralion(en) eines Elements der Ordnungszahlen 72 und 73 - und gegebenenfalls einem oder mehreren physiologisch unbedenklichen Kation(en) einer anorganischen und/oder organischen Base oder Aminosäure, gegebenenfalls mit den in der Galenik üblichen Zusätzen, in wässerigem Medium gelöst oder suspendiert, zur Anwendung in der Röntgendiagnostik.
- 4. Diagnostisches Mittel nach Anspruch 3, enthaltend mindestens ein physiologisch verträgliches Komplexsalz der allgemeinen Formel I oder II x-ch?n „ch,-x L N-A-N z V-CHR^ XCHR1-V CD, oder N(CH2X)3 (II), -19- AT 397 465 B worin X die Reste -COOY, -PO3HY oder -CONHOY mit Y in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms, eines Metallionenäquivalentes und/oder eines physiologisch unbedenklichen Kations einer anorganischen oder organischen Base oder Aminosäure bedeutet und worin A die Gruppe -CHR2-CHR3- . -CH2-CH2-(ZCH2-CH2)m- , n(ch2x)2 CH2-CH2-N(CH2X) CH2-CH-CH2- oder -CH2-CH2-N-CH2-CH2- darstellt, worin X die obengenannte Bedeutung besitzt, R j Wasserstoffatome oder Methylgruppen darstellen, R2 und R3 gemeinsam eine Trimethylengruppe oder eine Tetramethylengruppe darstellen oder Wasserstoffatome, niedere Alkylgruppen, Phenylgruppen, Benzylgruppen, R2 ein Wasserstoffatom und R3 eine Gruppe “(CH2)p"C6H4”W“pr0tein mit p in der Bedeutung von 0 oder 1, W in der Bedeutung von -NN-, -NHCOCHj- oder -NH-CS- und -protein in der Bedeutung eines Proteinrestes und m die Zahlen 1,2 oder 3 bedeuten, Z ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom oder die Gruppe ^NCH2X, oder :NCH2CH2QR4 mit X in der oben angegebenen Bedeutung und R4 in der Bedeutung einer niederen Alkylgruppe darstellt und worin V die gleiche Bedeutung wie X besitzt, oder die Gruppen -CH20H , -C0NH(CH2)nX, oder -C0B mitX in der oben angegebenen Bedeutung, B in der Bedeutung eines Protein- oder Lipidrestes undn in der Bedeutung der Ziffern 1 bis 12, darstellen, oder falls Rj, R2 und R3 Wasserstoffatome sind beide V gemeinsam die Gruppe CH2X (jH2X -(CH^-N-CHj-CHj-N-iCH^- mit X in der oben angegebenen Bedeutung und w in der Bedeutung der Zahlen 1,2 oder 3, bedeutet, mit der Maßgabe, daß mindestens zwei der Substituenten Y Metallionenäquivalente einesElements der Ordnungszahlen 57 bis 83 darstellen - ausgenommen ein physiologisch verträgliches Komplexsalz der allgemeinen Formel I, worin X und V jeweils PO3HY sind, Rj = H ist, A = -CH2-CH2- oder -CHg-CHg-N-CHg-CHg-po3hy symbolisiert, und Y ein Metallionenäquivalent eines Elements der Ordnungszahl 72 bzw. 73 ist * zur Anwendung in der Röntgendiagnostik. -20- AT 397 465 B
- 5. Diagnostisches Mittel nach Anspruch 1 oder 2, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Di-N-methylglucaminsalz des Mangan(Q)-Komplexes der Ethylendiamin-tetraessigsäure.
- 6. Diagnostisches Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 4, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Di-N-methyl-5 glucaminsalz des Gadolinium(III)-Koinplexes der Diethylentriamin-pentaessigsäure.
- 7. Diagnostisches Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 4, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Di-N-methylglucaminsalz des Dysprosium(IH)-Komplexes der Diethylentriamin-pentaessigsäure.
- 8. Diagnostisches Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 4, gekennzeichnet durch einen Gehaltan Mono-Natrium/ Mono-N-Methylglucamin-Mischsalz des Gadolinium(IIl)-Komplexes der Diethylenuiamin-pentaessigsäure.
- 9. Diagnostisches Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 4, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Di-Lysinsalz des Gadolinium(III)-Komplexes der Diethylentriamin-pentaessigsäure. 15
- 10. Diagnostisches Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 4, gekennzeichnet durch einen Gehaltan Di-Natriumsalz des Gadolinium(m)-Komplexes der Diethylentriamin-pentaessigsäure.
- 11. Diagnostisches Mittelnach Anspruch 1 oder 2, gekennzeichnet durch einen Gehaltan Di-N-methylglucaminsalz 20 des Eisen(III)-Komplexes der Diethylentriamin-pentaessigsäure.
- 12. Diagnostisches Mittel nach Anspruch 1 oder 2, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Di-Natriumsalz des Eisen(IlI)-Komplexes der Diethylentriamin-pentaessigsäuie.
- 13. Diagnostisches Mittel nach Anspruch 1 oder 2, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Di-Natriumsalz des Mangan(II)-Komplexes der Diethylentriamin-pentaessigsäure.
- 14. Diagnostisches Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 4, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Di-N-methyl-glucaminsalz des Holmium(III)-Komplexes der Diethylentriamin-pentaessigsäuie. 30
- 15. Diagnostisches Mittel nach Anspruch 1 oder 2, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Di-Natriumsalz des Mangan(II)-Komplexes der Ethylendiamin-tetraessigsäure.
- 16. Diagnostisches Mittelnach Anspruch 3 oder4, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Di-N-methylglucaminsalz 35 des Wismut(III)-Komplexes der Diethylentriamin-pentaessigsäure.
- 17. Diagnostisches Mittelnach Anspruch 1 oder 2, gekennzeichnet durch einen Gehaltan Di-N-methylglucaminsalz des Mangan(II)-Komplexes der trans-l,2-Cyclohexylendiamin-tetraessigsäuFe.
- 18. Diagnostisches Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 4, gekennzeichnet durch einen Gehaltan Di-Natriumsalz des Ytterbium(Ill)-Komplexes der Diethylentriamin-pentaessigsäure.
- 19. Diagnostisches Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 4, gekennzeichnet durch einen Gehalt an N-Methyl-glucaminsalz des Gadolinium(ffl)-KompIexes der 1,4,7,10-TetraazacycIododecan-tetraessigsäure. 45
- 20. Diagnostisches Mittel nach Anspruch 1 oder 2, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Di-Natriumsalz des Mangan(n)-Komplexes der trans-l,2-Cyclohexylendiamintetraessigsäure.
- 21. Diagnostisches Mittel nach Anspruch 3 oder 4, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Di-Natriumsalz des 50 Wismut(III)-Komplexes der Diethylentriamin-pentaessigsäure.
- 22. Diagnostisches Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 4, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Di-N-methylglucaminsalzdesGadolinium(HI)-Komplexesderl3^3-Dioxo-15,18^21-tris-(carboxymethyl)-12,15,18,21,24-pentaazapentatriacontandisäure. 55
- 23. Diagnostisches Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 4, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Natriumsalz des Gadolmium(III)-Komplexes der 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-tetraessigsäuFe. -21- AT 397 465 B
- 24. Diagnostisches Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis4, gekennzeichnet durch einen Gehaltan Gadolinium(III)-Komplex des Konjugates der Diethylentriamin-pentaessigsäure mit Immunglobulin.
- 25. Diagnostisches Mittelnach einem der Ansprüche 1 bis4, gekennzeichnet durch einen Gehaltan Gadolinium(III)-5 Komplex des Konjugates der Diethylentriamin-pentaessigsäure mit Humanserumalbumin.
- 26. Diagnostisches Mittelnach einem der Ansprüche 1 bis4, gekennzeichnet durch einen Gehaltan Gadolinium(m)-Komplex des Konjugates der Diethylentriamin-pentaessigsäure mit monoklonalem Antikörper.
- 27. Diagnostisches Mittel nach Anspruch 1 oder 2, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Mangan(II)-Komplex des Konjugates der trans-l,2-Cyclohexylendiamin-tetraessigsäure mit monoklonalem Antikörper.
- 28. Diagnostisches Mittel nach Anspruch 1 oder 2, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Mangan(ü)-Komplex des Lipid-Konjugates der trans-1,2-Cyclohexylendiamin-tetraessigsäure. 15
- 29. Diagnostisches Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 4, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mit dem Gadolinium(in)-Komplex der Diethylentriamin-pentaessigsäure beladenen Liposomen.
- 30. Diagnostisches Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 4, gekennzeichnet durch einen Gehaltan Di-Natriumsalz 20 des Holmium(III)-Komplexes der Diethylentriamin-pentaessigsäure.
- 31. Diagnostisches Mittel nach Anspruch 3 oder 4, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Di-Natriumsalz des Lanthan(III)-Komplexes der Diethylentriamin-pentaessigsäure.
- 32. Diagnostisches Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 4, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Di-N- methylglucaminsalz des Ytterbium(III)-Komplexes der Diethylentriamin-pentaessigsäure.
- 33. Diagnostisches Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 4, gekennzeichnet durch einen Gehaltan Di-Natriumsalz des Samarium(III)-Komplexes der Diethylentriamin-pentaessigsäure. 30
- 34. Diagnostisches Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 4, gekennzeichnet durch einen Gehaltan Di-Natriumsalz des Gadolinium(III)-Komplexes der 13,23-Dioxo-15,18,21-tris-(carboxymethyl)-12,15,18,21,24-penta-azapentatriacontandisäure.
- 35. Diagnostisches Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 34, dadurch gekennzeichnet, daß es pro Liter 1 pMol bis 1 Mol Komplexsalz enthält, ausgenommen jene, zur Anwendung in der NMR-Diagnostik bestimmten Mittel, die 5 bis 250 mMol pro Liter eines neutralen N-Methylglucaminsalzes des Mangan(II)-Komplexes, Nickels-Komplexes, Gadolinium(III)-Komplexes, Dysprosium(III)-Komplexes oder Holmium(IH)-Komplexes der Ethylendiamin-tetraessigsäure oder Diethylentriaminpentaessigsäure, oder eines neutralen Lysinsalzes des 40 Gadolinium(III)-Komplexes der Diethylentriamin-pentaessigsäure, oder eines neutralen Natrium- oder Morpholinsalzes des Mangan(II)-Komplexes der Ethylendiamintetraessigsäure, oder eines neutralen Diethanolaminsalzes des Kupfer(II)-Komplexes oder Kobalt(II)-Komplexes der Ethylendiamin-tetraessigsäure enthalten. 45 50 -22- 55
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UEP | Publication of translation of european patent specification | ||
REN | Ceased due to non-payment of the annual fee | ||
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EFA | Change in the company name | ||
EN | Declaration of nullification |