BE898708A - Diagnostisch middel - Google Patents

Diagnostisch middel Download PDF

Info

Publication number
BE898708A
BE898708A BE2/60318A BE2060318A BE898708A BE 898708 A BE898708 A BE 898708A BE 2/60318 A BE2/60318 A BE 2/60318A BE 2060318 A BE2060318 A BE 2060318A BE 898708 A BE898708 A BE 898708A
Authority
BE
Belgium
Prior art keywords
complex
iii
salt
diagnostic agent
agent according
Prior art date
Application number
BE2/60318A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=6189163&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BE898708(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of BE898708A publication Critical patent/BE898708A/nl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3808—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
    • C07F9/3817—Acids containing the structure (RX)2P(=X)-alk-N...P (X = O, S, Se)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/04—X-ray contrast preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
    • A61K49/085—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier conjugated systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
    • A61K49/10—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
    • A61K49/10—Organic compounds
    • A61K49/101—Organic compounds the carrier being a complex-forming compound able to form MRI-active complexes with paramagnetic metals
    • A61K49/103—Organic compounds the carrier being a complex-forming compound able to form MRI-active complexes with paramagnetic metals the complex-forming compound being acyclic, e.g. DTPA
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
    • A61K49/10—Organic compounds
    • A61K49/101—Organic compounds the carrier being a complex-forming compound able to form MRI-active complexes with paramagnetic metals
    • A61K49/103—Organic compounds the carrier being a complex-forming compound able to form MRI-active complexes with paramagnetic metals the complex-forming compound being acyclic, e.g. DTPA
    • A61K49/105—Organic compounds the carrier being a complex-forming compound able to form MRI-active complexes with paramagnetic metals the complex-forming compound being acyclic, e.g. DTPA the metal complex being Gd-DTPA
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
    • A61K49/10—Organic compounds
    • A61K49/14—Peptides, e.g. proteins
    • A61K49/143—Peptides, e.g. proteins the protein being an albumin, e.g. HSA, BSA, ovalbumin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
    • A61K49/10—Organic compounds
    • A61K49/14—Peptides, e.g. proteins
    • A61K49/16—Antibodies; Immunoglobulins; Fragments thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/18—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/18—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes
    • A61K49/1806—Suspensions, emulsions, colloids, dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/18—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes
    • A61K49/1806—Suspensions, emulsions, colloids, dispersions
    • A61K49/1812—Suspensions, emulsions, colloids, dispersions liposomes, polymersomes, e.g. immunoliposomes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/24—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/25—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Radiology & Medical Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Diaphragms For Electromechanical Transducers (AREA)
  • Paper (AREA)
  • Heat-Exchange Devices With Radiators And Conduit Assemblies (AREA)
  • Forging (AREA)

Abstract

Een diagnostisch middel, dat ten minste een fysiologisch verdraaglijk complex zout van het anion van een complexvormend zuur en een of meer centrale ionen van een element met de atoomnummer 21 tot en met 29, 42, 44 of 57 tot en met 83 en eventueel een of meer kationen van een anorganische en/of organische base of aminozuur, tegen welke kationen fysiologisch geen bezwaar bestaat, eventueel met in de galenische pharmacie gebruikelijke toevoegsels, opgelost of gesuspendeerd in een waterhoudend medium, bevat.

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   BESCHRIJVING behorende bij een   UITVINDINGSOCTROOIAANVRAGE   ten name van
Schering Aktiengesellschaft, gevestigd te :
Berlijn en Bergkamen, Bondsrepubliek Duitsland voor :
Diagnostisch middel. 



  Onder inroeping van het recht van voorrang op grond van octrooiaanvrage No. P 3302410.3, ingediend in de Bondsrepubliek Duitsland dd. 21 januari 1983. 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 



   De uitvinding heeft betrekking op het in de conclusies gekenmerkte onderwerp. 



   Complexen of de zouten daarvan worden sedert lang in de geneeskunde toegepast, bijvoorbeeld als hulpmiddel voor de toediening van slecht oplosbare ionen (bijvoorbeeld ijzer) en als antidoten (hierbij verdienen calcium-of zink-complexen de voorkeur) om te ontgiften bij een per vergissing tot stand gekomen opneming van zware metalen of van de radioactieve isotopen daarvan.

   Gevonden werd nu, dat fysiologisch verdraaglijke complexe zouten, uit het anion van een complexvormend zuur en een of meer centrale ionen van een element met de atoomnummers 21 tot en met 29,42, 44 of 57 tot en met 83 en eventueel van een of meer kationen van een anorganische en/of organische base of aminozuur, tegen welke kationen fysiologisch geen bezwaar bestaat, verrassenderwijze uitstekend geschikt zijn voor de bereiding van diagnostische middelen, die voor de toepassing bij de   NMR-of röntgendiagnostiek   of de ultrasone diagnostiek geschikt zijn. 



   Het element met het bovengenoemde atoomnummer, dat het centrale ion of de centrale ionen van het fysiologisch verdraaglijke complexe zout vormt, mag voor het beoogde toepassingsdoel van het diagnostische middel volgens de uitvinding vanzelfsprekend niet radioactief zijn. 



   Indien het middel volgens de uitvinding bestemd is voor de toepassing bij de   NMR-diagnostiek   (zie de Europese octrooiaanvrage 71 564), dan moet het centrale ion van het complexe zout paramagnetisch zijn. Dit zijn in het bijzonder de   2-en   3-waardige ionen van de elementen met de atoomnummers 21 tot en met 29,42, 44 en 58 tot en met 70. 



  Geschikte ionen zijn bijvoorbeeld het chroom   (III)-,   mangaan   (II)-,   ijzer   (III)-,   ijzer   (II)-,   kobalt (II)-, nikkel   (II)-,   koper (II)-, praseodymium   (III)-,   neodymium   (III)-,   samarium (III)-en ytterbium (III)-ion. 



  Vanwege hun zeer sterk magnetische moment verdienen het gadolinium   (III)-   terbium   (III)-,   dysprosium   (III)-,   holmium (III)- en erbium (III)-ion, bijzondere voorkeur. 



   Indien het middel volgens de uitvinding voor de toepas- 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 sing bij de röntgendiagnostiek bestemd is, dan moet, om een toereikende absorptie van de röntgenstralen te bereiken, het centrale ion afgeleid zijn van een element met een hoger atoomnummer. Gevonden werd, dat voor dit doel diagnostische middelen, die een fysiologisch verdraagbaar complex zout met centrale ionen van elementen met atoomnummers tussen 57 en 83 bevatten, geschikt zijn ; dit zijn bijvoorbeeld het lanthaan   (III)-   ion, de bovengenoemde ionen van de lanthaniden-reeks, het goud (III)-ion, het lood (II)-ion of in het bijzonder het bismuth (III)-ion. 



   Zowel de middelen volgens de uitvinding, die voor de toepassing bij de NMR-diagnostiek bestemd zijn, alsook diegene, die bestemd zijn voor de toepassing bij de röntgendiagnostiek, zijn geschikt voor de toepassing bij de ultrasone diagnostiek. 



   Als complexvormende zuren zijn die vertegenwoordigers geschikt, die gewoonlijk voor de complexvorming van de bovengenoemde   cen-   trale ionen worden toegepast. Geschikt complexvormende zuren zijn bijvoorbeeld die, welke 3-12, bij voorkeur 3-8 methyleenfosfonzuurgroepen,   methyleencarbohydroxamzuurgroepen,   carboxyethylideengroepen, of in het bijzondet carboxymethyleengroepen bevatten, waarvan er telkens een, twee of drie aan een, de complexvorming ondersteunend stikstofatoom gebonden zijn. Indien drie van de azidische groepen aan een stikstofatoom zijn gebonden, dan zijn de complexvormende zuren, die aan de complexe zouten met de algemene formule 2 volgens conclusie 2 ten grondslag liggen, aanwezig.

   Indien telkens slechts een of twee van de azidische groepen aan een stikstofatoom zijn gebonden, dan is de stikstof via een eventueel gesubstitueerd ethyleen of via ten hoogste vier, telkens door een de complexvorming ondersteunend stikstof-of zuurstof-of zwavelatoom gescheiden ethyleen-eenheden aan een ander stikstofatoom gebonden. 



  Complexvormende zuren van dit type, welke de voorkeur verdienen, zijn die met de algemene formule 1 volgens conclusie 2. 



   De complexvormende zuren kunnen als conjugaten met biomoleculen verknoopt worden, waarvan bekend is, dat hun concentratie in het te onderzoeken orgaan of orgaangedeelte sterk toeneemt. Dergelijke biomoleculen zijn bijvoorbeeld hormonen, zoals insuline, prostaglandine, sterolde-hormonen, aminosuikers, peptiden, eiwitten of lipiden. Bijzondere nadruk dient te worden gelegd op conjugaten met albuminen, zoals menselijk serumalbumine, antilichamen, zoals bijvoorbeeld monoclonale, 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 voor met tumor geassocieerde antigenen specifieke antilichamen of antimyosine. De hieruit gevormde diagnostische middelen zijn bijvoorbeeld geschikt voor toepassing bij de tumor-en infarctdiagnostiek.

   Voor leveronderzoek zijn bijvoorbeeld geschikt conjugaten of kooiverbindingen met liposomen, die bijvoorbeeld als unilamellaire of multilamellaire fosfa-   tidylcholine-cholesterol-vesicula   worden toegepast. De conjugaatvorming vindt plaats hetzij via een carboxylgroep van het complexvormende zuur, hetzij in het geval van de eiwitten of peptiden ook via een groep :   (CH2)-C6H4-W-,   zoals deze in conclusie 2 gedefinieerd is. Bij de conjugaatvorming van de complexvormende zuren met eiwitten, peptiden of lipiden kunnen gedeeltelijk verscheidene zuurresten aan het macromoleculaire biomolecuul worden gebonden. In dit geval kan elke complexvormende zuurrest een centraal ion dragen. Indien de complexvormende zuren niet aan biomoleculen gebonden zijn, dan dragen zij eventueel twee centrale ionen, in het bijzonder een centraal ion. 



   Geschikte complexe zouten met de algemene formule 1 volgens conclusie 2, zijn bijvoorbeeld die vertegenwoordigers met de algemene formule la, waarin X, V,    R,   en R3 de in conclusie 2 genoemde betekenis bezitten. 



   Voor de bereiding van de complexe zouten met de algemene formule la zijn onder andere de volgende complexvormende zuren geschikt : ethyleendiamine-tetra-azijnzuur, ethyleendiamine-tetra-aceethydroxamzuur, trans-l, 2-cyclohexyleendiamine-tetra-azijnzuur, DL-2,3-butyleendiamine-tetra-azijnzuur, DL-l,   2-butyleendiamine-tetra-azijnzuur,   DL-l, 2-   propyleen-diamine-tetra-azijnzuur,   1, 2-difenylethyleen-diamine-tetraazijnzuur, ethyleendinitrilo-tetrakis (methaanfosfonzuur) en   N- (2-hydroxy-   ethyl)-ethyleendiamine-tri-azijnzuur. 



   Andere geschikte complexe zouten met de algemene formule 1 volgens conclusie 2 zijn bijvoorbeeld die met de algemene formule lb, waarin X, V, Z,    R   en m de in conclusie 2 genoemde betekenis bezitten. Indien Z een zuurstofatoom of een zwavelatoom voorstelt, verdienen complexe zouten met m in de betekenis van 1 of 2 de voorkeur. 



   Voor de bereiding van de complexe zouten met de algemene formule lb zijn onder andere de volgende complexvormende zuren geschikt :   diêthyleentriamine-penta-azijnzuur, triëthyleen-tetramine-hexa-azijnzuur,   

 <Desc/Clms Page number 5> 

 
 EMI5.1 
 tetra-ethyleen-pentamine-hepta-azijnzuur, 13, 23-dioxo-15, 18, 21-tris (caroxymethyl)-12, 15, 18, 21, 24-penta-aza-penta-triacontaandizuur, 3, 9-bis (1carboxyethyl)-3, 6, 9-tri-aza-undecaandizuur, diëthyleentriamine-pentakis- (methyleenfosfonzuur), 1, 10-diaza-4, 7-dioxadecaan-1, 1, zuur en l, 10-diaza-4, 7-dithiadecaan-l, l, 10, 10-tetra-azijnzuur. 



  Geschikte complexe zouten met de algemene formule 1 volgens conclusie 2 zijn voorts die met de algemene formule lc, waarin X en w de in conclusie 2 genoemde betekenis bezitten. Voor de bereiding van complexe zouten met de algemene formule   l c   zijn onder andere de volgende complexvormende zuren geschikt : 1, 4,8, 11-tetra-aza-cyclotetradecaan-tetra-azijnzuur en in het bijzonder 1,4, 7,10-tetra-aza-cyclodode-   caan-tetra-azijnzuur.   



   Andere complexvormende zuren, die geschikt zijn voor de bereiding van de complexe zouten met de algemene formule 1 zijn bijvoorbeeld : 1, 2, 3-tris [bis (carboxymethyl)-amino]-propaan en nitrilotris- (ethyleennitrilo)   hexa-azijnzuur.   Als voorbeeld van een complexvormend zuur voor de bereiding van complexe zouten met de algemene formule 2 wordt nitrilo-tri-azijnzuur genoemd. 



   Wanneer niet alle azidische waterstofatomen van het complexvormende zuur door het centrale ion of de centrale ionen gesubstitueerd worden, is het ter verhoging van de oplosbaarheid van het complexe zout doelmatig de overblijvende waterstofatomen door kationen van anorganische en/of organische basen of aminozuren, tegen welke kationen fysiologisch geen bezwaar bestaat, te substitueren. Geschikte anorganische kationen zijn bijvoorbeeld het lithiumion, het kaliumion of in het bijzonder het natriumion. Geschikte kationen van organische basen zijn onder andere die van primaire, secundaire of tertiaire aminen, zoals bijvoorbeeld ethanolamine,   diëthanolamine,   morfoline, glucamine, N, Ndimethylglucamine of in het bijzonder N-methylglucamine. Geschikte kationen van aminozuren zijn bijvoorbeeld die van het lysine, arginine of ornithine. 



   De voor de middelen volgens de uitvinding benodigde complexvormende zuren zijn bekend of kunnen volgens op zichzelf bekende wijze worden bereid. 



   Zo vindt bijvoorbeeld de bereiding van 13, 23-dioxo-15,18, 21-tris   (carboxymethyl)-12,   15,18, 21,   24-penta-aza-penta-triacontaan-dizuur   plaats volgens de door R. A. Bulman et al in Naturwissenschaften 68, (1981) 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 483 voorgestelde verbeterde vorm :
In 400 ml droge dimethylformamide wordt 17,85 g (= 50 mmol)   l,     5-bis- (2, 6-dioxomorfolino) -3-azapentaan-3-azijnzuur   gesuspendeerd en de suspensie na toevoeging van 20,13 g (=    100'mmol) 11-amino-   undecaanzuur 6 uur op   70'C verwarmd.   De heldere oplossing wordt onder verminderde druk geconcentreerd. Het gele olieachtige residu wordt met 500 ml water bij omgevingstemperatuur dooreengeroerd.

   Daarbij slaat een bijna witte volumineuze vaste stof neer, die afgezogen en verscheidene malen met water gewassen wordt. Het verkregen produkt wordt voor verdere zuivering in 200 ml aceton gebracht en 30 minuten bij omgevingstemperatuur geroerd. Na afzuigen en drogen onder verminderde druk bij   50 C   wordt 36,9 g (= 97% van de theorie) van een wit poeder met een smeltpunt van   134-138 C   verkregen. 



   De conjugatie van de complexvormende zuren met biomoleculen vindt eveneens plaats volgens op zichzelf bekende methoden, bijvoorbeeld door reactie van nucleofiele groepen van het biomolecuulzoals bijvoorbeeld amino-, hydroxyl-, thio-of imidazoolgroepen-met een geactiveerd derivaat van het complexvormende zuur. 



   Als geactiveerde derivaten van de complexvormende zuren komen bijvoorbeeld zuurchloriden, zuuranhydriden, geactiveerde esters, nitrenen of isothiocyanaten in aanmerking. Omgekeerd is het ook mogelijk een geactiveerd biomolecuul met het complexvormende zuur om te zetten. 



   Voor de conjugatie met eiwitten zijn ook substituenten 
 EMI6.1 
 metdestructuur-C.H.N. -halogeen 642 
De bereiding van de complexe zouten is ten dele eveneens bekend of kan volgens op zichzelf bekende wijze plaatsvinden door het metaaloxyde of een metaalzout (bijvoorbeeld het nitraat, chloride of sulfaat) van het element met de atoomgetallen 21 tot en met 29,42, 44 of 57 tot en met 83 in water en/of een lage alcohol, (zoals methanol, ethanol of isopropanol) op te lossen of te suspenderen en aan de oplossing of suspensie de equivalente hoeveelheid van het complexvormende zuur in water en/of een lage alcohol toe te voegen en te roeren, zonodig onder verwarmen of verhitten tot het kookpunt, tot de omzetting   beëindigd   is.

   Wanneer het gevormde complexe zout in het toegepaste oplosmiddel onoplosbaar is, wordt het door affiltreren   geisoleerd.   Wanneer het oplosbaar is, kan het door droogdampen van de oplossing bijvoorbeeld door 

 <Desc/Clms Page number 7> 

 middel van verstuivingsdroging   geïsoleerd   worden. 



   Wanneer in het verkregen complexe zout nog azide-groepen aanwezig zijn, dan is het veelal doelmatig het zure complexe zout door middel van anorganische en/of organische basen of aminozuren, die kationen vormen, waartegen fysiologisch geen bezwaar bestaat, in neutrale complexe zouten om te zetten en deze te isoleren. In veel gevallen is dit zelfs onvermijdelijk, daar de dissociatie van het complexe zout door de verschuiving van de pH-waarde tot neutraal zo ver wordt teruggedrongen, dat eigenlijk pas hierdoor de isolering van uniforme produkten of tenminste de zuivering daarvan mogelijk wordt gemaakt. 



   Het is doelmatig de bereiding te doen plaatsvinden met behulp van organische basen of basische aminozuren. Het kan echter ook voordelig zijn de neutralisatie door middel van anorganischw basen (hydroxyden, carbonaten of waterstofcarbonaten) van natrium, kalium of lithium uit te voeren. 



   Om de neutrale zouten te bereiden, kan bijvoorbeeld aan de zure complexe zouten, opgelost of gesuspendeerd in water, zoveel van de gewenste base worden toegevoegd, dat het neutrale puit wordt bereikt. 



  De verkregen oplossing kan vervolgens onder verminderde druk drooggedampt worden. Vaak is het voordelig, de gevormde neutrale zouten door toevoeging van met water mengbare oplosmiddelen, zoals bijvoorbeeld lage alcoholen (methanol, ethanol, isopropanol, enz. ), lage ketonen (aceton,   enz.),   polaire ethers (tetrahydrofuran, dioxaan,   l,   2-dimethoxyethaan, enz. ) neer te slaan en op die wijze gemakkelijk te isoleren en goed te zuiveren kristallisatieprodukten te verkrijgen. Gebleken is, dat het bijzonder voordelig is de gewenste base reeds tijdens de complexvorming aan het reactiemengsel toe te voegen en daardoor een werkwijzestap te besparen. 



   Wanneer de zure complexe zouten verscheidene vrije azide-groepen bevatten, dan is het veelal doelmatig neutrale gemengde zouten te bereiden, die zowel anorganische als organische kationen, waartegen fysiologisch geen bezwaar bestaat, als tegenionen bevatten. Dit kan bijvoorbeeld plaatsvinden door het complexvormende zuur in een suspensie of oplossing in water, met het oxyde of het zout van het element, dat het centrale ion levert, en met de helft van de voor de neutralisatie benodigde hoeveelheid van een organische base om te zetten, het gevormde complexe zout te isoleren, het desgewenst te zuiveren en vervolgens, om 

 <Desc/Clms Page number 8> 

 het volledig te neutraliseren, daaraan de benodigde hoeveelheid anorganische base toe te voegen. De volgorde van toevoeging van de basen kan ook omgekeerd worden. 



   De bereiding van de diagnostische middelen volgens de uitvinding vindt eveneens plaats volgens op zichzelf bekende wijze door de complexe zouten, eventueel onder toevoeging van de in de galenische farmacie gebruikelijke toevoegsels in een waterhoudend medium te suspenderen of op te lossen en vervolgens de oplossing of suspensie te sterilseren. Geschikte toevoegsels zijn bijvoorbeeld buffers, waartegen fysiologisch geen bezwaar bestaat (zoals bijvoorbeeld trimethaminehydrochloride), geringe toevoegingen van complexvormers (zoals bijvoorbeeld diethyleentriamine-penta-azijnzuur) of indien noodzakelijk electrolyten (zoals bijvoorbeeld   natriumchloride).   



   In principe is het ook mogelijk de diagnostische middelen volgens de uitvinding zonder isolering van de complexe zouten te bereiden. In ieder geval moet daarbij bijzondere zorgvuldigheid in acht worden genomen om de chelaatvorming zodanig uit te voeren, dat de zouten en zoutoplossingen volgens de uitvinding praktisch vrij zijn van nietgecomplexeerde, toxisch werkende metaalionen. Dit kan bijvoorbeeld met behulp van kleurindicatoren, zoals xylenoloranje door controle-titraties tijdens de bereidingswerkwijze gegarandeerd worden. De uitvinding betreft derhalve ook werkwijzen voor de bereiding van de complexe verbinding en de zouten daarvan. Als laatste veiligheid blijft een zuivering van het   geïsoleerde   complexe zout. 



   Wanneer voor de orale toediening of andere doeleinden suspensies van de complexe zouten in water of in een fysiologische zoutoplossing gewenst zijn, wordt een weinig oplosbaar complex zout met een of meer in de galenische farmacie gebruikelijke hulpstoffen en/of tensiden en/of aromastoffen voor de verbetering van de smaak gemengd. 



   De diagnostische middelen volgens de uitvinding omvatten bij voorkeur 1/umol tot 1 mol per liter van het complexe zout en worden in de regel in hoeveelheden van 0,001 tot 5 mmol/kg gedoseerd. Zij zijn voor orale en in het bijzonder parenterale toediening bestemd. 



   De middelen volgens de uitvinding   voldoen-overeenkom-   stig conclusie 4-de veelvoudige voorwaarden voor het geschikt zijn als contrastmiddel voor de kernspin-tomografie. Zo zijn zij uitstekend ge- 

 <Desc/Clms Page number 9> 

 schikt om, na orale of parenterale toediening, door verhoging van de signaalintensiteit het met behulp van de kernspin-tomograaf verkregen beeld, wat zijn uitdrukkingskracht betreft, te verbeteren. Voorts vertonen zij de sterke werking, die noodzakelijk is om de lichamen met zo gering mogelijke hoeveelheden aan vreemde stoffen te belasten en de goede verdraaglijkheid, die noodzakelijk is om het niet-invasieve karakter van het onderzoek te handhaven (de in J. Comput. Tomography, 5, 6 : 543-46 (1981), in Radiology, 144 343 (1982) en in Brevet Special de Medicament Nr. 484 M (1960) aangegeven verbindingen zijn bijvoorbeeld te toxisch).

   De goede oplosbaarheid in water van de middelen volgens de uitvinding maakt het mogelijk sterk geconcentreerde oplossingen te bereiden, daarmee de volumebelasting van de kringloop binnen verdedigbare grenzen te houden en de verdunning door de lichaamsvloeistof te vereffenen, dat wil zeggen NMR-diagnostica moeten 100-1000 maal beter in water oplosbaar zijn dan de verbindingen voor de NMR-spectroscopie. Voorts vertonen de middelen volgens de uitvinding niet slechts een grote stabiliteit in vitro, doch ook een verrassend grote stabiliteit in vivo, zodat een in   vrijheidsstell-ng   of een uitwisseling van de in de complexen niet covalent gebonden, op zichzelf giftige ionen binnen de 24 uur, waarinzoals farmacologisch onderzoek getoond heeft-de nieuwe contrastmiddelen volledig weer worden uitgescheiden, slechts uiterst langzaam plaatsvindt. 



  De bijvoorbeeld voor de tumor-diagnostiek toegepaste conjugaten met eiwitten en antilichamen bewerkstelligen reeds in een zodanig geringe dosering een verrassend grote signaalversterking, dat hier oplossingen met overeenkomstig lagere concentratie, kunnen worden toegepast. 



   De middelen volgens de uitvinding zijn-overeenkomstig conclusie 5-uitstekend geschikt als röntgencontrastmiddelen, waarbij er in het bijzonder de nadruk op moet worden gelegd, dat daarmee geen aanwijzingen kunnen worden gezien voor de bij de joodhoudende contrastmiddelen bekende anafylaxie-achtige reacties bij   biochemisch-farmacolo-   gisch onderzoek. Bijzonder waardevol zijn zij vanwege de gunstige absorptie-eigenschappen in gebieden van hogere buisspanningen voor digitale substractietechnieken. 



   De middelen volgens de uitvinding zijn-overeenkomstig conclusie   3-op   grond van hun eigenschap de ultrasone snelheid gunstig te beinvloeden ook geschikt als ultrasone diagnostica. 

 <Desc/Clms Page number 10> 

 



   In tegenstelling tot de conventionele röntgendiagnostiek met schaduw gevende contrastmiddelen bestaat bij   de NMR-diagnostiek   met paramagnetische contrastmiddelen geen lineaire afhankelijkheid van de signaal versterking door de toegepaste concentratie. Zoals controleonderzoek aantoont, leidt een verhoging van de toegediende dosis niet onvoorwaardelijk tot een   signaal versterking,   en het kan bij een grote dosis aan paramagnetisch contrastmiddel zelfs tot een doving van het signaal komen. Het was op grond hiervan verrassend, dat enige pathologische processen pas na de toediening van grotere doses dan de in het Britse octrooischrift 71 564 aangegeven doses (die 0,001 mmol/kg tot 5 mmol/kg kunnen bedragen) van een sterk paramagnetisch contrastmiddel volgens de uitvinding zichtbaar worden.

   Zo kan bijvoorbeeld het bewijs van een defecte   bloed-hersen-barrière   in het gebied van een craniaal absces pas na toediening van 0, 05-2, 5 mmol/kg, bij voorkeur 0, 1-0, 5 mmol/kg, van 
 EMI10.1 
 paramagnetische complexe zouten, zoals bijvoorbeeld gadolinium-diëthyleentriamine-penta-azijnzuur of mangaan-1, 2-cyclohexyleendiamino-tetra-azijnzuur in de vorm van hun in wacer goed oplosbare zouten geleverd worden. 



  Voor een dosis van meer dan 0,1 mmol/kg zijn oplossingen van hogere concentraties tot 1 mol/liter, bij voorkeur 0, 25-0, 75 mol/liter, vereist, daar slechts op deze wijze de volumebelasting verlaagd en de hantering van de injectie-oplossing gegarandeerd wordt. 



   Bijzonder geringe doseringen (geringer dan 1 mg/kg) en daarmee lager geconcentreerde oplossingen (1/umol/liter tot 5   mmol/liter)   dan aangegeven worden in het Britse octrooischrift 71.564, zijn voor de orgaan-specifieke NMR-diagnostiek bijvoorbeeld voor het aantonen van tumoren en van hartinfarcten nodig. 



   De volgende uitvoeringsvoorbeelden dienen om de uitvinding nader toe te lichten. 



  Voorbeeld I Bereiding van het gadolinium-III-complex van   nitrilo-N, N, N-tri-azijnzuur,   
 EMI10.2 
 C. 



  6 66 
Een suspensie van 36,2 g (= 100 mmol) gadoliniumoxyde (Gd203) en 38,2 g (= 200 mmol) nitrilo-tri-azijnzuur in 1,2 liter water werd onder roeren op   90'C tot 100'C   verwarmd en bij deze temperatuur 48 uur geroerd. Dan werd de onopgeloste stof over actieve kool afgefiltreerd en het filtraat drooggedampt. Het amorfe residu werd verpoederd. 

 <Desc/Clms Page number 11> 

 



  Opbrengst : 60 g (87% van de theorie) ; Smeltpunt : 300 C ; Gadolinium : berekend 45,5%, gevonden 44,9%. 



   Het ijzer-III-complex van het nitrilo-N, N, N-tri-azijnzuur werd met behulp van ijzer-III-chloride,   FeCl-, verkregen.   



  Voorbeeld II 
 EMI11.1 
 Bereiding van het di-natriumzout van het gadolinium-III-complex van 13, 23-dioxo-15, 18, 21-tris (carboxymeth1) triacontaan-dizuur, C3OGdN12. 



  -------------------J ----In 400 ml water werd 15, 2 g (= 20 mmol) 13, 23-dioxo- 15,18, 21-tris   (carboxymethyl) -12,   15,18, 21,24-penta-aza-penta-triacontaandizuur gesuspendeerd en op   95 C   verwarmd. Vervolgens werd 7,43 g (= 20 mmol) gadolinium-III-chloride-hexahydraat, opgelost in 60 ml water, langzaam   toegedruppeld. - Het   mengsel werd 2 uur op deze temperatuur gehouden, waarna om het gevormde zoutzuur te neutraliseren 60 ml 1 n-natronloog werd toegevoegd. 



   Na volledige omzetting (toetsing met   xylenoloranje)   werd het verkregen neerslag gefiltreerd en met waterchloride-vrij gewassen. Verkregen werd 17,60 g (96% van de theorie) van een in water onoplos- 
 EMI11.2 
 baar wit poeder met een smeltpunt van 290-292 C. 



  Gadolinium-III-complex van 13, 23-dioxo-15, 18, 21-tris (carboxymethyl) 15, 18,21, 24-penta-aza-pentatriacontaan-dizuur. 



  Analyse : (Berekend) C 47,30, H 6,84, N 7,66 Gd 17,20 (Gevonden) C 47,13, H 6,83, N 7,60, Gd 17,06
Van het aldus verkregen gadolinium-III-complex werd 14,6 g (= 16 mmol) in 200 ml water gesuspendeerd, waarna 13,4 ml 1 n natronloog druppelsgewijze werd toegevoegd. Na 1 uur werd een heldere oplossing verkregen, die gefiltreerd en vervolgens onder verminderde druk geconcentreerd werd. Na drogen onder verminderde druk bij   80 C   werd 13,2 g (87% van de theorie) verkregen van een goed in water oplosbaar wit poeder met een smeltpunt van   279-285 C.   



  Analyse : (Berekend) C 45,13, H 6,31, N 7,31, Gd 16,41, Na 4,80 (Gevonden) C 45,20, H 6,12, N 7,28, Gd 16,26, Na 4,75
Op dezelfde wijze werd met N-methylglucamine in plaats 

 <Desc/Clms Page number 12> 

 van natronloog het di-N-methylglucaminezout van het gadolinium-III-complex van 13,   23-dioxo-1S,   18,21-tris   (carboxymethyl)-12, 15,   18,21, 24-penta-aza- 
 EMI12.1 
 penta-triacontaan-dizuur, CH , Voorbeeld III Bereiding van het di-natriumzout van het gadolinium-III-complex van 3,9bis   (1-carboxyethyl)-6-carboxymethyl-3,   6,   -triaza-undecaandizuur,     C16H22GdN3010.

   2Na   
In 250 ml water werd 36,2 g (= 0,1 mol) gadolinium-IIIoxyde en 84,2 g (= 0,2 mol) 3,9-bis   (l-carboxyethyl)-6-carboxymethyl-   3,6, 9-triaza-undecaandizuur gesuspendeerd en 1 uur onder terugvloeikoeling gekookt. De geringe hoeveelheid niet opgeloste stof werd afgefiltreerd en de oplossing onder verminderde druk drooggedampt. Het residu werd verpoederd en onder verminderde druk bij   60 C   gedroogd. Verkregen werd 112,8 g (= 98% van de theorie) van het chelaat als wit poeder. 



  Analyse :   C16H24GdN3010   (Berekend) C 33,39, H 4,20, Gd 27,32, N 7,30 (Gevonden) C 33,25, H 4,49, Gd 27,42, N 7,21 Van het chelaat werd 57,6 g (= 0,1 mol) in een oplossing van 0,1 mol natriumhydroxyde in 100 ml water gebracht. Door toevoeging van nogmaals 0,1 mol natriumhydroxyde-poeder werd de pH van de oplossing ingesteld op een pH van 7,5, waarna de oplossing werd gekookt en ethanol werd toegevoegd tot blijvende troebeling. Na verscheidene uren roeren in een ijsbad werd het kristallisatieprodukt afgezogen, gewassen met ethanol en gedroogd onder verminderde druk. Het di-natriumzout werd in quantitatieve opbrengst verkregen als een wit poeder. 



  Analyse : (Berekend) C 31,02, H 3,58, Gd 25,38, N 6,78 (Gevonden) C 31,10, H 3,71, Gd 25,50, N 6,61. 



  Voorbeeld IV   Bereiding van het di-morfolinezout het gadolinium-III-complex van   3,9-bis   (1-carboxyethyl) -6-carboxymethyl-3, 6,   9-triaza-undecaan-dizuur,   C24H42GdNS012  
In 50 ml water werd 17,4 g (= 0,2 mol) morfoline opgelost. Vervolgens werd 42,1 g (= 0,1 mol) 3,9-bis (l-carboxyethyl)-6-carboxymethyl-3,6, 9-triaza-undecaandizuur en daarna 18,2 g (= 0,05 mol) gadolinium-III-oxyde toegevoegd en werd zo lang onder terugvloeikoeling 

 <Desc/Clms Page number 13> 

 gekookt tot een heldere oplossing was gevormd. Vervolgens werd aceton toegedruppeld tot blijvende troebeling. Na verscheidene uren roeren in een ijsbad werd het kristallisatieprodukt afgezogen, gewassen met aceton en onder verminderde druk gedroogd. Het dimorfoline-zout werd in quantitatieve opbrengst verkregen als een wit poeder. 



  Analyse : Berekend C 38,44, H 5,65, Gd 20,97, N 9,34 Gevonden C 38,31, H 5,72, Gd 20,76, N 9,32. 



  Voorbeeld V Bereiding van het di-N-methylglucaminezout van het gadolinium-III-complex van   diêthyleentriamine-N,   N, N'-N",   N"-penta-azijnzuur,      C H . GdN.-O  
In 200 ml water werd 39,3 g (= 100 mmol)   diêthyltriamine,   
 EMI13.1 
 N, N, N', N", N"-penta-azijnzuur gesuspendeerd, waarna 19, 5 g (= mmol) Nmethylglucamine werd toegevoegd. Vervolgens werd 18, 12 g (= mmol) 
100gadolinium-III-oxyde,   Gd O-, portiesgewijze   toegevoegd en de verkregen suspensie op   95 C   verwarmd. Na ongeveer 1 uur werd nogmaals 19,5 g (= 100 mmol) N-methylglucamine toegevoegd en werd na 2 uur verwarmen een heldere oplossing verkregen.

   Na volledige omzetting (controle met xylenoloranje) werd de geringe hoeveelheid niet opgeloste stof afgefiltreerd en het filtraat onder verminderde druk drooggedampt. Het residu werd opnieuw in 100 ml water opgelost en onder roeren in 250 ml ethanol gebracht. 



  Na verscheidene uren koelen werd het kristallisatieprodukt afgezogen, gewassen met koude ethanol en onder verminderde druk bij   60 C   gedroogd. 



  Verkregen werd 92,7 g (99% van de theorie) van een wit poeder met een niet-karakteristiek smeltpunt. 



  Analyse : (Berekend) C 35,85, H 5,80, N 7,47, Gd 16,77 (Gevonden) C 35,50, H 5,72, N 7,20, Gd 16,54. 



   Om het complexe zout te zuiveren kon in plaats van ethanol ook aceton, propanol of isopropanol worden toegepast. 



   Op overeenkomstige wijze werden verkregen met dysprosium- 
 EMI13.2 
 lII-oxyde, het di-N-methylglucaminezout van het dysprosium-III-complex van   diëthy-   leentriamine-N, N, N', N", N"-penta-azijnzuur, C28H54DyN5O20 ; 
 EMI13.3 
 met lanthaan-III-oxyde, het di-N-methylglucaminezout van het lanthaan-III-complex van diëthyleen- 

 <Desc/Clms Page number 14> 

 triamine-N, N, N', N", N"-penta-azijnzuur,   8H545020 ;    met ytterbium-III-oxyde, Yn2O3 : het di-N-methylglucaminezout van het ytterbium-III-complex van   diêthyleen-   triamine-N, N, N', N", N"-penta-azijnzuur, C28H54YbN5O20 ; met samarium-III-oxyde, sM2O3 : het   di-N-methylglucaminezout   van het samarium-III-complex van   diëthyleen-   triamine-N, N, N', N",   N"-penta-azijnzuur,   C28H54SmN5O20 ;

   met holmium-III-oxyde,    Ho2 03   
 EMI14.1 
 het di-N-methylglucaminezout van het holmium-III-complex van diëthyleentriamine-N, N, N', N", N"-penta-azijnzuur, 545 2 met bismuth-III-oxyde, Bi2O3 : het di-N-methylglucaminezout van het bismuth-III-complex van diethyleentriamine-N, N, N', N", N"-penta-azijnzuur,   C2SHS4BiNS020 ;    
 EMI14.2 
 met gadolinium-III-oxyde, het tri-N-methylglucaminezout van het gadolinium-III-complex van triëthyleentetramine-N, N, N', N", N"', N"'-hexa-azijnzuur, CHGdN ;

   Voorts werden verkregen met holmium-III-oxyde, Ho2O3 en ethanolamine in plaats van N-methylglucamine : het di-ethanolaminezout van het holmium-III-complex van diéthyleentetramine-N, N, N', N",   N"-penta-azijnzuur,   C13H34HoN5012 ; met gadolinium-III-oxyde,   Gazen   lysine in plaats van n-methylglucamine : het di-lysinezout van het gadolinium-III-complex van diëthyleentriamine- 
 EMI14.3 
 N, N, N', N", N"-penta-azijnzuur, CH.GdNO. 



   Onder toepassing van diëthanolamine werd verkregen het di-ethanolaminezout van het holmium-III-complex van diëthyleentriamine- 

 <Desc/Clms Page number 15> 

 
 EMI15.1 
 penta-azijnzuur, CHHoNO. 



   De zouten werden verkregen als witte poeders met een niet-karakteristiek smeltpunt. Zij waren in water zeer goed oplosbaar. 



  Voorbeeld VI Bereiding van het di-natriumzout van het   gadolinium-III-complex   van di- 
 EMI15.2 
 ethyleentriamine-N, N, N', N", N"-penta-azijnzuur, Na 14-=1 8 3--i 0 
C.H,GdN-,0. 2In 110 ml water werden 18,2 g (= 0,05 mol) gadoliniumIII-oxyde en 39,3 g (= 0,1 mol)   diéthyleentriamine-penta-azijnzuur   gesuspendeerd, waarna 1 uur onder terugvloeikoeling werd gekookt. De heldere oplossing werd afgekoeld en door toevoeging van   onqeveer   80 ml 5 n natronloog op een pH van 7,5 gebracht. Vervolgens werd opnieuw gekookt, waarna 250 ml ethanol werd toegedruppeld. Na verscheidene uren roeren in een ijsbad, werd het kristallisatieprodukt   af gezogen,   gewassen met ijskoude ethanol en onder verminderde druk bij 60  gedroogd.

   In quantitatieve opbrengst werd een wit poeder verkregen,   dat tot 300 C   niet smolt. 



  Analyse : (Berekend) C 28,43, H 3,07, N 7,10, Gd 26,58 (Gevonden) C 28,35,   H   2,95, N 7,05, Gd 26,37
Op overeenkomstige wijze werden verkregen met dysprosium-III-oxyde,    dry 203   : het di-natriumzout van het dysprosium-III-complex van   diéthyleen-triamine-   N, N, N',   N",   N"-penta-azijnzuur 
 EMI15.3 
 14W10- = met lanthaan-III-oxyde, het di-natriumzout van het lanthaan-III-complex van diëthyleen-triamine- N, N,   N', N", N"-penta-azijnzuur     C14H18LaN3010. 2 Na ;    
 EMI15.4 
 met holmium-III-oxyde, : het di-natriumzout van het holmium-III-complex van   diëthyleentriamine-   N, N, N',   N",     N"-penta-azijnzuur   C14H18HoN3O109.2 Na ;

   
 EMI15.5 
 met ytterbium-III-oxyde, Yb203 het di-natriumzout van het ytterbium-III-complex van diëthyleentriamineN, N, N', N", N"-penta-azijnzuur c12H18YbN3O109.2 Na ; 

 <Desc/Clms Page number 16> 

 met samarium-III-oxyde,   SmO-   : het di-natriumzout van het samarium-III-complex van   diëthyleentriamine-   N, N,   N', N", N"-penta-azijnzuur   
 EMI16.1 
 483 10-" met erbium-III-oxyde, Eb203 het di-natriumzout van het erbium-III-complex van diëthyleentriamine- N, N, N', N", N"-penta-azijnzuur C14H18EbN3O10.2Na ; 
 EMI16.2 
 met gadolinium-III-oxyde, het natriumzout van het di-gadolinium-III-complex van tetraëthyleenpenIV IV tamine-N, N, -hepta-azijnzuur   Gd203 :C22H30Gd2NSo14. Na.    



   Deze zouten werden verkregen als witte poeders met een niet-karakteristiek smeltpunt en waren zeer goed in water oplosbaar. 



  Voorbeeld VII Bereiding van het N-methylglucaminezout van het ijzer-III-complex van di- 
 EMI16.3 
 ethylentriamine-penta-azijnzuur,C,,HFeNO In 100 ml water werd 35, 40 g (= 90 mmol) diethyleentriamine-penta-azijnzuur gesuspendeerd, waarna 24, 3 g (= 90 mmol) ijzerIII-chloride-hexahydraat (FeC13. 6 opgelost in 100 ml water, werd toegevoegd. De aanvankelijk donkerbruine suspensie werd op 95 C verwarmd. Na ongeveer 1 uur veranderde de kleur in lichtgeel. Om het gevormde zoutzuur te neutraliseren werd 270 ml 1 n natronloog   toeqevoegd   en werd vervolgens nog 3 uur op 95 C verwarmd. Het verkreaen lichtgele neerslag werd afgezogen, met water chloride-vrij gewassen en onder verminderde 
 EMI16.4 
 druk bij 600c gedroogd. Verkregen werd 17, 85 g (45% van de theorie) van een lichtgeel poeder, waarvan het smeltpunt boven 300 C lag. 



   Van het verkregen   ijzer-III-complex   werd 17, 85 g   (= 40   mmol) in 200 ml water gesuspendeerd, waarna portiesgewijze 7, 8 g (= 40 mmol) N-methylglucamine in vaste toestand werd toegevoegd. Vervolgens werd ongeveer 3 uur op 50 C verwarmd, waarna een bijna heldere, roodbruine oplossing werd verkregen, die gefiltreerd en daarna onder verminderde druk drooggedampt werd. Het residu werd bij   500c   onder verminderde druk gedroogd. Verkregen werd 24,3 g (95% van de theorie) van een roodbruin poeder met een smeltpunt van   131-133 C.   

 <Desc/Clms Page number 17> 

 



  Analyse : (Berekend) C 39,82, E 5, 89, N 8,85, Fe 8,81 (Gevonden) C 39,70, E 6,00, N 8, 65, Fe 9,01. 



   Met behulp van natronloog in plaats van de organische base werden verkregen : het natriumzout van het ijzer-III-complex van   ethyleendiamine-tetra-   
 EMI17.1 
 azijnzuur,CH Og. het natriumzout van het ijzer-III-complex van trans-1, 2-cyclohexyleendiamine-tetra-azijnzuur, CHFeNO. ; l 4 l O O het di-natriumzout van het ijzer-III-complex van diëthyleentrinitrilopenta (methaanfosfonzuur), Na ; het natriumzout van het ijzer-III-complex van 1, 10-diaza-4, 7-dioxadecaan- 1, 1, 10, 10-tetra-azijnzuur, HFeNO. 



  14 20 2 10* het natriumzout van het ijzer-III-complex van ethyleendiamine-tetra-aceethydroxaamzuur, C,-H, 1U Ib b o 
FeNOp overeenkomstige wijze werden met N-methylglucamine verkregen : het di-N-methylglucaminezout van het ijzer-III-complex van   diëthyleentria-   mine-N, N, N', N",   N"-penta-azijnzuur,     C28H545020 ;    het N-methylglucaminezout van het   ijzer-III-complex   van   trans-1,   2cyclohexyleendiamine-N, N, N', N'-tetra-azijnzuur,   C21H36FeN3013 ;

      het   N-methylqlucaminezout   van het ijzer-III-complex van ethvleendiamine- 
 EMI17.2 
 N,N,N',N'-tetra-azijnzuur,CHFeN-O- het   tri-N-methvlglucaminezout   van het ijzer-III-complex van triëthvleentetramine-N, N, N', N", N"', N"'-hexa-azijnzuur,   C3gH78FeN7027.   



   Onder toepassing van diëthanolamine in plaats van Nmethylglucamine werd het   di-diëthanolaminezout   van het ijzer-III-complex van diethyleentriamineN,N,N",N",N"-penta-azijnuur, c22H42FeN5O verkregen. 

 <Desc/Clms Page number 18> 

 



  Voorbeeld VIII Bereiding van het N-methylglucaminezout van het gadolinium-III-complex 
 EMI18.1 
 van trans-1, 2-cyclohexyleendiamine-N, N, N', N'-tetra-azijnzuur, . 2 1-3 63   C GdN. 2. 13   
In 150 ml water werd 20,78 g (= 60 mmol) trans-1, 2cyclohexyleendiamine-N, N, N', N'-tetra-azijnzuur gesuspendeerd. Na toevoeging van 11,7 g (= 60 mmol) N-methylglucamine werd een bijna heldere oplossing verkregen, waaraan 10,88 g (= 30 mmol) gadoliniumoxyde (Gd203) werd toegevoegd. De opnieuw verkregen suspensie werd 6 uur op   950C   verwarmd. De kleine hoeveelheid onopgeloste stof werd afgefiltreerd en het 
 EMI18.2 
 filtraat drooggedampt. Het residu werd onder verminderde druk bij 60 C gedroogd en verpoederd. Verkregen werd 38,6 g (92% van de theorie) van een wit poeder met een smeltpunt van   258-261 C.   



  Analyse : (Berekend) C 36,25, H 5,22, N 6,04, Gd 22,60 (Gevonden) C 36,40, H 5,50, N 5,98, Gd 22,52. 



   Op dezelfde wijze werd met natronloog in plaats van N-methylglucamine het natriumzout van het gadolinium-III-complex van 
 EMI18.3 
 trans-1, 2-cyclohexyleendiamine-N, N, N', N'-tetra-azijnzuur, Na, 14 lo 2 o verkregen. 



   Met vers neergeslagen chroom-III-hydroxyde, Cr   (OH).,   werd het natriumzout van het chroom-III-complex van ethyleendiamine-N, N, 
 EMI18.4 
 N'.N'-tetra-azijnzuur,C.HCrN-0. 



  Voorbeeld IX Bereiding van het di-natriumzout van het   mangaan-II-complex   van trans- 
 EMI18.5 
 1, 2-cyclohexyleendiamine-N, N, N', N'-tetra-azijnzuur, C.H 14-=1 8 2 In 100 ml water werd 34, 6 g (= 100 mmol) trans-1, 2-cyclohexyleen-diamine-N, N, N', N'-tetra-azijnzuur onder stikstof gesuspendeerd, waarna 11, 5 g (= 100 mmol) manqaan-II-carbonaat, Mn , toegevoegd. 



  Vervolgens werd op 950C verwarmd en werd 200 ml 1 n natronloog druppels- gewijze toegevoegd. De heldere oplossing werd onder verminderde druk geconcentreerd en het residu bij   60 C   onder verminderde druk gedroogd. 



  Verkregen werd 40, 8 g (92% van de theorie) van een rose poeder. 



  Analyse : (Berekend) C 37,94, H 4,09, N 6,32, Mn 12,40 (Gevonden) C 37, 78, H 4,12, N 6,20, Mn 12,31. 

 <Desc/Clms Page number 19> 

 
 EMI19.1 
 



  Op overeenkomstige wijze werden verkregen : uit koper-II-carbonaat het di-natriumzout van het koper-II-complex van trans-1, 2-cyclohexyleendiamine-tetra-azijnzuur, 2 Na ; 141e ! . o uit kobalt-Il-carbonaat het di-natriumzout van het kobalt-II-complex van trans-1, 2-cyclohexyleendiamine-tetra-azijnzuur, C,.H,CoNO. 2Na ; 14 l o o uit nikkel-Il-carbonaat het di-natriumzout van het nikkel-II-complex van trans-1, 2-cyclohexyleendiamine-tetra-azijnzuur, C..HNiN-0. 2 Na. 



  14 lo o Met N-methylglucamine in plaats van natronloog werden verkregen : het di-N-methylglucaminezout van het mangaan-II-complex van trans-1, 2cyclohexyleendiamine-tetra-azijnzuur, 54MnN4018 het di-N-methylglucaminezout van het mangaan-II-complex van DL-2, 3-butyleendiamine-tetra-azijnzuur, C-,HMnNO ; ZO 3Z 4 10 het di-N-methylglucaminezout van het mangaan-II-complex van ethyleendiamine-N, N, N', N'-tetra-azijnzuur, C-HMnNO 24 48 4 18' het di-N-methylglucaminezout van het mangaan-II-complex van UL-l, 2-butyleendiamine-N, N, N', N'-tetra-azijnzuur, C-H-MnNO ; het di-N-methylglucaminezout van het mangaan-II-complex van DL-1, 2propyleendiamine-N, N, N', N'-tetra-azijnzuur, C.-H.,-.MnN.O ;

   ZO 3U 4 lo het tri-N-methylglucaminezout van het mangaan-II-complex van diëthyleentriamine-penta-azijnzuur, C-.H.MnNO- met nikkel-II-carbonaat, het di-N-methylglucaminezout van het nikkel-II-complex van ethyleendiamine-N, N, N', N'-tetra-azijnzuur, CHNiNO ; met kobalt-II-carbonaat, CoCO-en ethanolamine het di-ethanolaminezout van het kobalt-II-complex van ethyleendiamineN, N, N', N'-tetra-azijnzuur, CHCoNO met koper-II-carbonaat, CuCO-en ethanolamine het di-ethanolaminezout van het koper-II-complex van ethyleendiamineN,N,N',N'-tetra-azijnzuur,C.H O met mangaan-II-carbonaat, MnCO en 

 <Desc/Clms Page number 20> 

 
 EMI20.1 
 het tri-diethanolaminezout van het mangaan-II-complex van diëthyleentriamine-N, N, N', N", N"-penta-azijnzuur, C-.-H.-. zo 04 b Ib met en morfoline het di-morfolinezout van het mangaan-II-complex van ethyleendiamine-N, N, N", N"-tetra-azijnzuur, CpHMnNO-.

   



  Voorbeeld X N-Methylglucaminezout van het gadolinium-III-complex van ethyleendiamine- 
 EMI20.2 
 N, N, N', N'-tetra-azijnzuur, O. 17-30-} 
In 100 ml water werd 29,2 g (= 100 mmol) ethyleendiamine-N, N, N', N'-tetra-azijnzuur gesuspendeerd en met 18, 1 g (= 50 mmol) gadolinium-III-oxyde, Gd2O3, op 95 C verwarmd. Tijdens het opwarmen werd portiesqewijze 19, 5 g (= 100 mmol)   N-methylqlucamine     toeqevoegd.   Na ongeveer 3 uur werd een heldere oplossing verkregen, die gefiltreerd en onder verminderde druk droogqedampt werd. Het residu werd onder verminderde druk bil   60 C   gedroogd. Verkregen werd 61,3 q (95% van de theorie) van een wit poeder met een niet-karakteristiek smeltpunt. 



  Analyse : (Berekend) C 31, 82, H 4,71, N 6,55,   Gd 24.   51 (Gevonden) C 31,65, H 4,59, N 6,52, Gd 24,56
Op analoge wijze werden verkregen : 
 EMI20.3 
 met dysprosium-III-oxyde, : het N-methylglucaminezout van het dysprosium-III-complex van ethyleendiamine-N, N, N', N'-tetra-azijnzuur, C-H-.DyNO- ; het N-methylglucaminezout van het gadolinium-III-complex van 1, 10-diaza- 4, 7-dioxadecaan-1, 1, 10, 10-tetra-azijnzuur, C 1 Jo J l-) het N-methylglucaminezout van het gadolinium-III-complex van 1, 2-difenylethyleendiamino-tetra-azijnzuur, C29H3-N3013Gd Z'7 JO 3 l J met lood-II-oxyde, PbO en natriumhydrochloride het di-natriumzout van het lood-II-complex van ethyleendiamine-tetraazijnzuur, C,.-HNO 2 Na ; 1U 1 o met vers neergeslagen chroom-III-hydroxyde, Cr (OH) 3 het natriumzout van het chroom-III-complex van ethyleendiamine-tetra- 
 EMI20.4 
 azijnzuur, CH-CrN-0.

   Na ; en op analoge wijze 1U 12 o het natriumzout van het gadolinium-III-complex van ethyleendiamine-tetra- 

 <Desc/Clms Page number 21> 

 
 EMI21.1 
 .. Na ; 1U lb b o het natriumzout van het gadolinium-III-complex van ethyleendiamineN, N, N', N'-tetra-azijnzuur, C, O-. Na. 



  1U 1 O Voorbeeld XI Bereiding van het natriumzout van het gadolinium-III-complex van 1,4, 7,   10-tetra-azacyclododecaan-N, N', N", N"'-tetra-azijnzuur, C-H GdN Og. Na  
In 20 ml water werd 4,0 g (= 10 mmol) 1,4, 7,10-tetraazacyclododecaan-N, N', N", N"'-tetra-azijnzuur gesuspendeerd, waarna 10 ml 1 n natronloog werd toegevoegd. Vervolgens werd 1, 8 g (= 5 mmol) gadolinium-III-oxyde, Gd2O3, toegevoegd en de suspensie 2 uur op 50 C verwarmd. De heldere oplossing werd gefiltreerd en onder verminderde druk geconcentreerd. Het residu werd gedroogd en verpoederd. Verkregen werd 5,5 g (95% van de theorie) van een wit poeder. 



  Analyse : (Berekend) C 33,10, H 4,17, N 9,65, Gd 27, 08 (Gevonden) C 33,01, H 4,20, N 9,57, Gd 27,16
Op dezelfde wijze werden verkregen : het N-methylglucaminezout van het gadolinium-III-complex van 1,4, 7,10- 
 EMI21.2 
 tetra-aza-cyclododecaan-N, N', N", N"'-tetra-azijnzuur, het natriumzout van het gadolinium-III-complex van 1, 4, 8, 11-tetra-azacyclotetradecaan-N, N', N", N"'-tetra-azijnzuur, C H.-GdN. 



  8   4o Voorbeeld XII Bereiding van het tetra-N-methylglucaminezout van het gadolinium-IIIcomplex van ethyleendinitrilo-tetrakis (methaanfosfonzuur),C:HGdN-O- --------------------.-.------------.---.--------------------------j -g ----j p zo 
C23H42GdN5013 ;In 150 ml water werd 9,11 g (= 20 mmol) ethyleendinitrilo-tetrakis (methaanfosfonzuur) gesuspendeerd en de suspensie met de passende hoeveelheid N-methylglucamine op een pH-waarde van 5 ingesteld. 



  Vervolgens werd 3,6 g (= 10 mmol) gadolinium-III-oxyde,    Gd203, toegevoegd   en werd op   700C   verwarmd. Na ongeveer 1 uur werd een heldere oplossing verkregen waaraan het resterende gedeelte aan N-methylglucamine werd toegevoegd. In totaal werd 15,6 g (= 80 mmol) N-methylglucamine verbruikt. 



  De oplossing werd onder verminderde druk drooggedampt en het achterblijvende gel-achtige residu in 200 ml acetonitril gebracht. Daarna werd ongeveer 20 uur bij 30 C geroerd en het verkregen fijne neerslag afgezogen. 

 <Desc/Clms Page number 22> 

 
 EMI22.1 
 Na drogen onder verminderde druk bij 40 C werd 23, 4 g (85% van de theorie) van een wit poeder met een smeltpunt van 115-118 C verkregen. 



  Analyse : (Berekend)   C   29,78, H 6,25, N 6, 13, P 9,04, Gd 11,47 (Gevonden) C 29,85, H 6,57, N 5,98, P 8,78,   Gd   11,26
Op dezelfde   wil ze   werden   verkreqen   : 
 EMI22.2 
 het hepta-N-methylglucaminezout van het gadolinium-III-complex van diëthyleentriamine-N, N, N', N", N"-penta (methaanfosfonzuur), C-pHGdNr)0-- en onder toepassing van natronloog in plaats van N-methylglucamine : het di-natriumzout van het gadolinium-III-complex van diëthyleen-trini- trilo-penta (methaanfosfonzuur), C9H23Gdn3O14P5.23 Na. 



  Voorbeeld XIII Bereiding van het di-natriumzout van het   mangaan-II-complex   van ethyleen- 
 EMI22.3 
 dinitrilo-tetra (aceethydroxaamzuur), e116MnN603. 2 Na --------------------------------l ---jj---In 18 ml water werden 2, 30 g mangaan-II-carbonaat en (j-7, 05 g ethyleendinitrilo-tetra (aceethydroxaamzuur) 3 uur onder terugvloeikoeling gekookt. Vervolgens werd de pH door toevoeqing van verdunde natronloog ingesteld op 7 en werd 40 ml aceton druppelsgewijze toegevoegd. Na verscheidene uren roeren in een ijsbad werd het afgescheiden kristallisatieprodukt   afgezogen, qewassen   met aceton en onder verminderde druk gedroogd bij   soue.   In een quantitatieve opbrengst werd als een wit poeder een dihydraat verkregen met een boven   300 C   liqgend smeltpunt. 



  Mn : (berekend) 11,30 (gevonden) 11,12 Voorbeeld XIV Bereiding van een oplossing van een mengzout ("Mischsalz") van het natrium-en het N-methylglucaminezout van het gadolinium-III-complex van   diëthyleentriamine-penta-azinzuur   a) Bereiding van het mono-N-methylglucaminezout van het complex, 
 EMI22.4 
 C 1H GdN 4015 345 - ----- -- ----- 
In 7 liter water werd 195,2 g   (1   mol) N-methylglucamine opgelost. Daarna werden 393,3 g   (1   mol)   diëthyleentriamine-penta-azijn-   zuur en 181,3 g (0,5 mol) gadoliniumoxyde. Gd203'toegevoegd en werd 2 uur onder terugvloeikoeling gekookt. De gefiltreerde heldere oplossing werd aan verstuivingsdroging onderworpen.

   Verkregen werd een wit kristal- 

 <Desc/Clms Page number 23> 

 lijn poeder met een watergehalte van 2,6%, dat bij 1330C sintert en bij   190 C   onder schuimvorming smelt. 



  Gd (Berekend) 21,17 (Gevonden) 21,34 b)    Bereiding van de neutrale oplossing van het"mengzout"  
In 630 ml water p. i. (p. i. = pro injectione) werd 730,8 g (= 1 mol) van het volgens a) verkregen zout gesuspendeerd, waarna portiesgewijze 40 g (= 1 mol) natriumhydroxyde-poeder. werd toegevoegd. 



  De neutrale oplossing werd met water p. i. tot 1000 ml aangevuld, via een pyrogeen filter in flessen gebracht en door hittebehandeling gesteriliseerd. Deze 1 molaire oplossing bevatte 753,8 g van het"mengzout"per liter. 



  Voorbeeld XV Bereiding van een oplossing van het   di-N-methylglucaminezout   van het gado-   linium-III-complex   van   diëthyleentriamine-penta-azijnzuur  
In 500 ml water p. i. werd 535,0 g (= 730 mmol) van het in voorbeeld V beschreven zout opgeslibd en door toevoeging van 142,4 g (= 730 mmol) N-methylglucamine bij een pH van 7,2 in oplossing gebracht. 



  Vervolgens werd met water p. i. aangevuld tot 1000 ml, de oplossing in ampullen gebracht en door hittebehandeling gesteriliseerd. 



  Voorbeeld XVI Bereiding van een oplossing van het di-natriumzout van het   gadolinium-III-   complex van   diêthyleentriamine-penta-azijnzuur  
In 500 ml water p. i. werd 485,1 g (= 820 mmol) van het volgens voorbeeld VI verkregen dinatriumzout opgeslibd. Vervolgens werd met water p. i. tot 1000 ml aangevuld, de oplossing in ampullen gebracht en door hittebehandeling gesteriliseerd. 



  Voorbeeld XVII 
 EMI23.1 
 Bereiding van een oplossing van het di-natriumzout van het gadoliniumIII-complex van 13, 23-dioxo-15, 18, 21-tris (carboxymethyl)-12, 15, 18, 21, 24-   penta-aza-pentatriacontaan-dizuur  
In 500 ml water p. i. werd 392,0 g (= 400 mmol) van het in voorbeeld II beschreven zout opgeslibd en door aanvullen met water p. i. tot 1000 ml onder zacht verwarmen opgelost. De oplossing werd in flessen gebracht en door hitte gesteriliseerd. 

 <Desc/Clms Page number 24> 

 



  Voorbeeld XVIII    Bereiding van een oplossing het N-methyl-glucaminezout van het qadolinium-II-complex van 1, 4,7, 10-tetra-aza-cyclododecaan-tetra-azijnzuur  
In 500 ml water p. i. werd 370,9 g   ( 500   mmol) van het in voorbeeld XI genoemde zout opgeslibd en door aanvullen met water p. i. tot 1000 ml opgelost.. De oplissing werd in ampullen gebracht en door hitte gesteriliseerd. 



  Voorbeeld XIX 
 EMI24.1 
 Bereiding van een oplossing van het di-N-methylglucaminezout van het mangaan-II-complex van trans-1, In 500 ml water p. i. werd 395, 9 g (= 500 mmol) van het in voorbeeld IX genoemde zout gesuspendeerd. Vervolgens werd 1,3 g ascorbinezuur toegevoegd en werd door aanvullen met water p. i. tot 1000 ml oplossing tot stand gebracht. De oplossing werd steriel gefiltreerd en in   ampullen gebracht. gebracht.   



  Voorbeeld XX Bereiding van een oplossing van het tri-N-methylglucaminezout van het   mangaan-II-complex   van diëthyleentriamine-penta-azijnzuur
In 600 ml water p. i. werd 514,4 g (= 500 mmol) van het in voorbeeld IX genoemde zout gesuspendeerd. Vervolgens werd 1,3 g ascorbinezuur toegevoegd en werd door aanvullen met water p. i. tot 1000 ml oplossing tot stand gebracht. De steriel gefiltreerde oplossing werd in ampullen gebracht. 



  Voorbeeld XXI Bereiding van een oplossing van het di-N-methylglucaminezout van het ijzer-   III-complex van diethy]. eentriamine-penta-azijnzuur   
In 40 ml water p. i. werd 44,6 g (= 0, 1 mol) van het volgens voorbeeld VII verkregen ijzer-III-complex van diëthyleentriaminepenta-azijnzuur gesuspendeerd. Na toevoeging van 0,18 g tromethaminehydrochloride en 39,1 g (= 0, 2 mol) N-methylglucamine werd neutraal opgelost, waarna de oplossing met water p. i. tot 100 ml werd aangevuld, in ampullen werd gebracht en door hitte werd gesteriliseerd. 



  Voorbeeld XXII Bereiding van een oplossing van het gadolinium-III-complex van nitrilotri-azijnzuur
In 100 ml water p. i. werden 1,9 g (= 10 mmol) nitrilo- 

 <Desc/Clms Page number 25> 

 tri-azijnzuur en 1,8 g (= 5 mmol) gadolinium-III-oxyde onder verwarmen opgelost. De oplossing werd in ampullen gebracht en door hitte gesteriliseerd. 



  Voorbeeld XXIII Bereiding van een oplossing van het N-methylglucaminezout van het gado-   linium-III-complex van ethyleendiamine-tetra-azijnzuur  
In 70 ml water p. i. werd 38,62 g (= 60 mmol) van de in voorbeeld X beschreven stof opgelost. Na toevoeging van 0,12 g tromethamine werd met water p. i. tot 100 ml aangevuld, de oplossing in ampullen gebracht en door hitte gesteriliseerd. 



  Voorbeeld XXIV Bereiding van een oplossing van het   di-N-methylglucaminezout   van het dysprosium-III-complex van   diëthyleentriamine-penta-azijnzuur  
In 70 ml water p. i. werd 35,7 g (= 60 mmol) van het dysprosium-III-complex van   diëthyleentriamine-penta-azijnzuur   (watergehalte 8, 0%) gesuspendeerd, en door toevoeging van 21,2 g (= 120 mmol) N-methylglucamine bij een pH van 7,5 in oplossing gebracht. Daarna werd   men   waner p. i. tot 100 ml aangevuld, de oplossing in ampullen gebracht en door hitte gesteriliseerd. 



  Voorbeeld XXV 
 EMI25.1 
 Bereiding van een oplossing van het N-methylglucaminezout van het gadolinium-III-complex van trans-1, 2-cyclohexyleen-diamine-tetra-azijnzuur Van het in voorbeeld VIII beschreven zout werd 555, 8 g   (= 0,   8 mol) in water p. i. onder aanvullen tot 1000 ml opgelost. Na filtratie over een pyrogeen filter werd de oplossing in ampullen gebracht en door hitte gesteriliseerd. 



  Voorbeeld XXVI 
 EMI25.2 
 Bereiding van een oplossing van het N-methylglucaminezout van het ruthenium-III-complex van 1, 10-diaza-4, 7-dithiadecaan-1, 1, 10, 10-tetra-azijn- zuur
In 50 ml water p. i. werd 15,6 g (= 0,03 mol) van het ruthenium-III-complex van   l,   10-diaza-4,   7-dithiadecaan-1,   1, 10,10-tetraazijnzuur gesuspendeerd en door toevoeging van 5,9 g (= 0,03 mol) Nmethylglucamine bij een pH van 7,5 in oplossing gebracht. Vervolgens werd met water p. i. tot 1000 ml aangevuld, de oplossing in ampullen gebracht en door hitte gesteriliseerd. 

 <Desc/Clms Page number 26> 

 



  Voorbeeld XXVII Bereiding van een oplossing van het di-lysinezout van het gadolinium-III-   complex van diëthyleentriamine-penta-azijnzuur  
In 500 ml water p. i. werd 273,8 g (= 0,5 mol) van het gadolinium-III-complex van   diêthyleen-triamine-penta-azijnzuur   gesuspendeerd. Vervolgens werd 292,4 g (= 1 mol) lysine toegevoegd, waarna verscheidene uren onder zacht verwarmen werd geroerd en vervolgens met water p. i. tot 1000 ml werd aangevuld. De oplossing werd in flessen gebracht en door hitte gesteriliseerd. 



  Voorbeeld XXVIII Bereiding van een oplossing van het tri-N-methyleenglucaminezout van het 
 EMI26.1 
 molybdeen-VI-complex van diëthyleentriamine-penta-azijnzuur In 50 ml water p. i. werd 18, 8 g (= 0, 28 mol) van het complexH[Mo-O-(OH).C.HNO] gesuspendeerd en door toevoeging van 16,4 g (= 0,84 mol) N-methylglucamine neutraal opgelost. Vervolgens werd 0,15 g tromethamine toegevoegd, werd met water p. i. aangevuld tot 100 ml, waarna de oplossing aan een steriele filtratie werd onderworpen en in ampullen werd gebracht. 



  Voorbeeld XXIX Bereiding van een oplossing van het di-natriumzout van het   mangaan-II-     complex van ethyleendiamine-tetra-azijnzuur  
In 500 ml water p. i. werd 343,2 g (= 1 mol) van het   mangaan-II-complex   van ethyleendiamine-tetra-azijnzuur gesuspendeerd en door portiesgewijze toevoeging van 80 g (= 2 mol) natriumhydroxyde neutraal opgelost. Na toevoeging van 1,5 g tromethamine werd de oplossing met water p. i. tot 1000 ml aangevuld, in flessen gebracht en door hitte gesteriliseerd. 



  Voorbeeld XXX Bereiding van een oplossing van het natriumzout van het   ijzer-III-com-   plex van   ethyleendiamine-tetra-azijnzuur  
In 500 ml water p. i. werd 345,7 g (= 1 mol) van het   ijzer-III-complex   van ethyleendiamine-tetra-azijnzuur gesuspendeerd en door portiesgewijze toevoeging van 40 g (= 1 mol) natriumhydroxyde neutraal opgelost. Na toevoeging van 1,5 g tromethamine werd de oplossing met water p. i. tot 1000 ml aangevuld, in flessen gebracht en door hitte gesteriliseerd. 

 <Desc/Clms Page number 27> 

 



  Voorbeeld XXXI Bereiding van een oplossing van het di-natriumzout van het ijzer-III-   complex van diêthyleentriamine-penta-azijnzuur   
In 500 ml water p.   i.   werd 334, 6 g (= 0, 75 mol) van het ijzer-III-complex van   diëthyleentriamine-penta-azijnzuur   gesuspendeerd en door portiesgewijze toevoeging van 60 g (= 1,5 mol) natriumhydroxyde neutraal opgelost. De oplossing werd met water p. i. tot 1000 ml aangevuld, in flessen gebracht en door hitte gesteriliseerd. 



  Voorbeeld XXXII Bereiding van een oplossing van het natriumzout van het   gadolinium-III-   complex van trans-1,   2-cyclohexyleendiamine-tetra-azijnzuur  
In water p. i. werd 558,6 g   (=.   1 mol) van het in voorbeeld VIII genoemde zout onder aanvulling tot 1000 ml opgelost. De oplossing werd in flessen gebracht en door hitte gesteriliseerd. 



  Voorbeeld XXXIII Bereiding van een oplossing van het N-methylglucaminezout van het gadolinium-III-complex van 1, 2-difenylethyleendiamine-tetra-azijnzuur
In 600 ml water p. i. werd 396,9 g (= 500 mmol) van het in voorbeeld X beschreven zout opgeslibd en door aanvullen tot 1000 ml opgelost. De oplossing werd in ampullen gebracht en door hitte gesteriliseerd. 



  Voorbeeld XXXIV Bereiding van een oplossing van het natriumzout van het   ijzer-lIl-complex   van   ethyleendiamine-tetra-azijnzuur  
In 500 ml water p. i. werd 183,5 g (= 500 mmol) van het in voorbeeld VII genoemde zout opgeslibd. Vervolgens werd 1,0 g tromethamine toegevoegd, werd met water p. i. tot 1000 ml aangevuld, en werd de oplossing in ampullen gebracht en door hitte gesteriliseerd. 



  Voorbeeld XXXV Bereiding van een oplossing van het di-N-methylglucaminezout van het lanthaan-III-complex van   diêthyleentriamine-penta-azijnzuur  
In 650 ml water p. i. werd 459,8 g (= 500 mmol) van het in voorbeeld V genoemde zout opgeslibd en door aanvullen met waterig p. i. tot 1000 ml in oplossing gebracht. De oplossing werd in ampullen gebracht en door hitte gesteriliseerd. 

 <Desc/Clms Page number 28> 

 



  Voorbeeld XXXVI Bereiding van een oplossing van het di-N-methylglucaminezout van het 
 EMI28.1 
 bismuth-III-complex van diëthyleentriamine-penta-azijnzuur 
In 600 ml water p.   i.   werd 692, 8 g (= 700 mmol) van het in voorbeeld V genoemde zout opgeslibd en na toevoeging van 1, 8 g tromethamine door aanvullen met water p. i. tot 1000 ml onder zacht verwarmen opgelost. De oplossing werd in ampullen gebracht en door hitte gesteriliseerd. 



  Voorbeeld XXXVII Bereiding van een oplossing van het di-N-methylglucaminezout van het 
 EMI28.2 
 holmium-III-complex van diëthyleentriamine-penta-azijnzuur 
In 600 ml water p. i. werd 662,0 g (= 700 mmol) van het in voorbeeld V genoemde zout opgeslibd en na toevoeging van 1, 8 g tromethamine door aanvullen met water   p.   i. tot 1000 ml onder zacht verwarmen opgelost. De oplossing werd in ampullen gebracht en door hitte gesteriliseerd. 



  Voorbeeld XXXVIII Bereiding van een oplossing van het di-N-methylglucaminezout van het ytterbium-III-complex van   dièthyleentriamine-penta-azijnzuur  
In 650 ml water p. i. werd 476,9 g (= 400 mmol) van het in voorbeeld V genoemde zout opgeslibd en na toevoeging van 1,5 g tromethamine door aanvullen met water p. i. tot 1000 ml opgelost. De oplossing werd in ampullen gebracht en door hitte gesteriliseerd. 



  Voorbeeld XXXIX Bereiding van een oplossing van het di-natriumzout van het   lanthaan-III-     complex van diëthyleentriamine-penta-azijnzuur  
In 650 ml water p. i. werd 573,2 g (= 1000 mmol) van het in voorbeeld VI genoemde zout opgeslibd en door aanvullen met water p. i. tot 1000 ml opgelost. De oplossing werd in ampullen gebracht en door hitte gesteriliseerd. 



  Voorbeeld XL 
 EMI28.3 
 Bereiding van een oplossing van het di-natriumzout van het dysprosiumIII-complex van diëthyleentriamine-penta-azijnzuur In 600 ml water p. i. werd 477, 4 g (= 800 mmol) van het in voorbeeld VI genoemde zout opgeslibd en door aanvullen met water p. i. tot 1000 ml opgelost. De oplossing werd in ampullen gebracht en door hitte 

 <Desc/Clms Page number 29> 

 gesteriliseerd. 



  Voorbeeld XLI Bereiding van een oplossing van het di-natriumzout van het   holmium-III-     complex van diethyleentriamine-penta-azijnzuur  
In 500 ml water p. i. werd 299,6 g (= 500 mmol) van het in voorbeeld VI vermelde zout opgeslibd en door aanvullen met water p. i. tot 1000 ml opgelost. De oplossing werd in ampullen gebracht en door hitte gesteriliseerd. 



  Voorbeeld XLII Bereiding van een oplossing van het di-natriumzout van het ytterbium-III-   complex van diëthyleentriamine-penta-azijnzuur  
In 500 ml water p. i. werd 303,5 g (= 500 mmol) van het in voorbeeld VI genoemde zout opgeslibd en door aanvullen met water p. i. tot 1000 ml opgelost. De oplossing werd in ampullen gebracht en door hitte gesteriliseerd. 



  Voorbeeld XLIII Bereiding van een oplossing van het   tetra-N-methylglucaminezout   van het gadolinium-III-complex van   ethyleendinitri. lo-tetrakis   (methaanfosfonzuur)
In 500 ml water p. i. werd 137,1 g (= 100 mmol) van het in voorbeeld XII genoemde zout opgeslibd en na toevoeging van 0,8 g tromethamine door aanvullen met water p. i. tot 1000 ml opgelost. De oplossing werd in ampullen gebracht en door hitte gesteriliseerd. 



  Voorbeeld XLIV Bereiding van een oplossing van het   gadolinium-III-complex   van N'- (2-   hydroxyethyl) ethyleendiamine-N, N, N'-tri-azijnzuur  
In 6 ml water p. i. werden 1,9 g (= 6, 7 mmol)   N'- (2-   hydroxyethyl)-ethyleendiamine-N, N, N'-tri-azijnzuur en 1,2 g (= 3,35 mol) gadolinium-III-oxyde onder verwarmen opgelost. De oplossing werd in ampullen gebracht en door hitte gesteriliseerd. 



  Voorbeeld XLV Bereiding van een oplossing van het   d-natriumzout   van het   mangaan-II-com-     plex van trans-l, 2-cyclohexyleendiamine-tetra-azijnzuur  
Onder bescherming door stikstof werd in 60 ml water p. i. 



  44,3 g (= 100 mmol) van het in voorbeeld IX genoemde zout opgeslibd en door aanvullen met water p. i. tot 100 ml in oplossing gebracht. De oplossing werd in ampullen gebracht en door hitte gesteriliseerd. 

 <Desc/Clms Page number 30> 

 
 EMI30.1 
 



  Voorbeeld XLVI Bereiding van een oplossing van het natriumzout van het gadolinium-IIIcomplex van 1, 4, 8, 11-tetra-aza-cyclotetradecaan-N, N', N", N"'-tetra-azijn- zuur
In water p. i. werd onder aanvullen tot 1000 ml 552,6 g   (= 1   mol) van het in voorbeeld XI genoemde zout opgelost. De oplossing werd in flessen gebracht en door hitte gesteriliseerd. 



  Voorbeeld XLVII    Bereiding van een oplossing van het di-natriumzout van het bismuth-IIIcomplex van diëthyleentriamine-penta-azijnzuur  
In 50 ml water p. i. werd 23, r g   (= 50   mmol) bismuthIII-oxyde gesuspendeerd. Na toevoeging van 39,3 g   (= 100   mmol)   diëthy-   leentriamine-penta-azijnzuur en 4,0 g (= 50 mmol) natriumhydroxyde, werd onder terugvloeikoeling gekookt tot een heldere oplossing was verkregen. 



  De tot omgevingstemperatuur afgekoelde oplossing werd door toevoeging van 4,0 g natriumhydroxyde geneutraliseerd en met water p. i. tot 100 ml aangevuld. De oplossing werd in ampullen gebracht en door hitte gesteriliseerd. 



  Voorbeeld XLVIII Bereiding van een oplossing van het dinatriumzout van het samarium-III-   complex van diëthyleentriamine-penta-azijnzuur  
In 65 ml water p. i. werd 58,5 g (= 100 mmol) van het in voorbeeld VI genoemde zout onder verwarmen opgelost. Vervolgens werd met water p. i. aangevuld tot een totaal volume van 100 ml, waarna de oplossing in ampullen werd gebracht en door hitte werd gesteriliseerd. 



  Voorbeeld XLIX Bereiding van een oplossing van het di-N-methylglucaminezout van het gadolinium-III-complex van 13,23-dioxo-15, 18,21-tris   (carboxymethyl) -12,   15,18,   21, 24-penta-aza-pentatriacontaan-dizuur  
In 250 ml water p. i. werd 130,4 g (= 100 mmol) van het in voorbeeld II genoemde zout opgeslibd en onder verwarmen opgelost. Vervolgens werd met water p. i. aangevuld tot 500 ml, waarna de oplossing in ampullen werd gebracht en door hitte werd gesteriliseerd. 



  Voorbeeld L 
 EMI30.2 
 Bereiding van een oplossing van het di-N-methylglucaminezout van het mangaan-II-complex van ethyleendiamine-tetra-azijnzuur In 70 ml water p. i. werd 3, 68 g (= 5 mmol) van de in 

 <Desc/Clms Page number 31> 

 voorbeeld IX beschreven stof opgelost en aan de oplossing 0,4 g natriumchloride toegevoegd. Vervolgens werd met water p. i. tot 100 ml aangevuld en de oplossing door een steriel filter in ampullen gebracht. De oplossing is met 280 mOsm. bloedisotonisch. 



  Voorbeeld LI Bereiding van een oplossing van het di-natriumzout van het gadolinium-IIIcomplex van   diëthyleentrinitrilo-penta   (methaanfosfonzuur)
In 50 ml water p. i. werd 38,57 g (= 50 mmol) van de in voorbeeld XII beschreven stof opgeslibd. Door toevoeging van natriumhydroxyde-poeder werd de pH ingesteld op 7,2, waarna met water p. i. werd aangevuld tot 100 ml. De oplossing werd in ampullen gebracht en door hitte gesteriliseerd. 



  Voorbeeld LII Bereiding van een oplossing van het tri-natriumzout van het   mangaan-II-     complex van diëthyleentriamine-penta-azijnzuur  
In 100 ml water p. i. werd 39,3 g (= 100 mmol)   diethyleen-   triamine-penta-azijnzuur gesuspendeerd, waarna 11,5 g   mangaan-II-carbo-   naat werd toegevoegd. Vervolgens werd op   950C   verwarmd en werd druppelsgewijze 300 ml 1 n natronloog toegevoegd. De neutrale oplossing werd steriel gefiltreerd en in ampullen gebracht. 



  Voorbeeld   LIII   Samenstelling van een poeder voor de bereiding van een suspensie 4,000 g gadolinium-III-complex van   diëthyleentriamine-penta-azijnzuur   (watergehalte 8,0%) 3,895 g saccharose 0,100 g polyoxyethyleenpolyoxypropyleen-polymeer 0,005 g aromastoffen 8,000 g Voorbeeld LVI Bereiding van een oplossing van het gadolinium-III-complex van het conjugaat van   diëthyleentriamine-penta-azijnzuur   met menselijk serumalbumine
Aan 20 ml van een oplossing van 3 mg van het eiwit in 0,05 molaire natriumwaterstofcarbonaatbuffer (pH 7-8) werd 10 mg 1,5bis (2, 6-dioxomorfolino)-3-aza-pentaan-3-azijnzuur toegevoegd. Vervolgens werd 30 minuten bij omgevingstemperatuur geroerd en werd daarna gedialyseerd tegen een 0,3 molaire natriumfosfaat-buffer.

   Daarna werd 50 mg ga- 

 <Desc/Clms Page number 32> 

   dolinium-III-acetaat   toegevoegd en werd door gelchromatografie gezuiverd over een Sephadex G 25-kolom. De verkregen fractie werd steriel gefiltreerd en in multivials gebracht. Door vriesdroging werd een droog preparaat verkregen, dat kon worden opgeslagen. 



   Op analoge wijze werd met immunoglobuline een oplossing van het overeenkomstige complex-conjugaat verkregen. 



  Voorbeeld LV 
 EMI32.1 
 Bereiding van een oplossing van het gadolinium-III-complex van het conjugaat van diëthyleentriamine-penta-azijnzuur (DTPA) met een monoclonaal antilichaam
Aan 20/ul van een oplossing van 0,3 mg van een monoclonaal antilichaam in 0,05 molaire natriumwaterstofcarbonaat-buffer (pH 7-8) werd 1 mg van een gemengd   DTPA-anhydride   (verkregen bijvoorbeeld uit DTPA en isobutylchloorformiaat) toegevoegd en werd 30 minuten bij omgevingstemperatuur geroerd. Vervolgens werd tegen 0,3 molaire natriumfosfaatbuffer gedialyseerd en werd aan de verkregen antilichaam-fractie 2 mg van het gadolinium-III-complex van ethyleendiamine-tetra-azijnzuur (EDTA) toegevoegd. Na zuivering door   gelchromatografie   over Sephadex G 25 werd de steriel gefiltreerde oplossing in multivials gebracht en gevriesdroogd. 



   Onder toepassing van het gemengde anhydride van trans- 1, 2-diaminocyclohexaan-tetra-azijnzuur (CDTA) werd op analoge wijze een oplossing van het overeenkomstige gadolinium-III-complex van het CDTAantilichaam verkregen. 



   Onder toepassing van het   mangaan-II-complex   van ethyleendiamine-tetra-azijnzuur werden op analoge wijze de   mangaan-II-comple-   xen van de met DTPA of CDTA gekoppelde antilichamen verkregen. 



  Voorbeeld LVI Bereiding van een oplossing van het gadolinium-III-complex van het conjugaat van 1-fenyl-ethyleendiamine-tetra-azijnzuur met immunoglobuline
Volgens de in J. Med. Chem. 1974, vol. 17, blz. 1307 beschreven werkwijze werd een 2%'s oplossing van het eiwit in een 0,12 molaire natriumwaterstofcarbonaatoplossing, die 0,01 mol ethyleendiaminetetra-azijnzuur bevatte, tot   +40C   afgekoeld en daaraan een aan het eiwit equivalente hoeveelheid van een vers bereide, ijskoude   diazoniumzout-   oplossing van   l- (p-aminofenyl)-ethyleendiamine-tetra-azijnzuur   druppels- 

 <Desc/Clms Page number 33> 

 
 EMI33.1 
 gewijze toegevoegd. Het mengsel werd een nacht bij geroerd (pH 8, 1), waarna gedialyseerd werd tegen een 0, 1 molaire natriumcitraatoplossing. 



  Na beëindiging van de dialyse werd aan de oplossing van het conjugaat een overmaat   gadolinium-III-chloride   toegevoegd en werd het mengsel ter verwijdering van ionen aan een ultra-filtratie onderworpen. Tenslotte werd de steriel gefiltreerde oplossing in multivials gebracht en gevriesdroogd. 



  Voorbeeld LVII Bereiding van een   colloidale   dispersie van een Mn-CDTA-lipide-conjugaat
In 50 ml water werden 0,1 mmol distearoylfosfatidyl-ethanolamine en 0,1 mmol bisanhydride van   trans-l,   2-diamino-cyclohexaantetra-azijnzuur 24 uur bij omgevingstemperatuur geroerd. Vervolgens werd 0,1 mmol   mangaan-II-carbonaat   toegevoegd en bij omgevingstemperatuur nog eens 6 uur geroerd. Na zuivering over een Sephadex G 50-kolom werd de steriel gefiltreerde oplossing in multivials gebracht en gevriesdroogd. 



   Op analoge wijze kon met gadolinium-III-oxyde een colloidale dispersie van het   gadclinium-DTPA-lipide-conjugaat   worden verkregen. 



  Voorbeeld LVIII   Bereiding van met gadolinium-DTPA-beladen liposomen  
Volgens de in Proc. Natl., Acad. Sci. U. S. A. 75,4194 beschreven handelwijze werd een lipide-mengsel van 75 mol% ei-fosfatidylcholine en 25 mol% cholesterol als droge stof bereid. Hiervan werd 500 mg in 30 ml diëthylether opgelost en hieraan in een ultrazonoor bad druppelsgewijze 3 ml van een 0,1 molaire oplossing van het di-Nmethylglucaminezout van het gadolinium-III-complex van   diëthyleentriami-   ne-penta-azijnzuur in water p. i. toegevoegd. Na volledige toevoeging van de oplossing wordt de ultrasonore behandeling nog 10 minuten voortgezet en wordt vervolgens in een Rotavapor geconcentreerd.

   Het gelachtige residu werd in 0,125 molaire natriumchloride-oplossing gesuspendeerd en bij   0 C   herhaaldelijk door centrifugeren (20.000 g/20 minuten) van niet ingekapselde contrastmiddeldelen bevrijd. Vervolgens werden de aldus verkregen lyposomen in multivials gevriesdroogd. De toediening vond plaats als colloidale dispersie in een 0,9 gew. %'s keukenzoutoplossing.

Claims (53)

  1. EMI34.1
    C CONCLUSIES O N C L U S I E S1. Diagnostisch middel, dat ten minste een fysiologisch verdraaglijk complex zout van het anion van een complexvormend zuur en een of meer centrale ionen van een element met de atoom-nummers 21 tot en met 29,42, 44 of 57 tot en met 83 en eventueel een of meer kationen van een anorganische en/of organische base of aminozuur, tegen welke kationen fysiologisch geen bezwaar bestaat, met in de galenische farmacie gebruikelijke toevoegsels, opgelost of gesuspendeerd in een waterhoudend medium, bevat.
  2. 2. Diagnostisch middel volgens conclusie 1, dat ten minste een fysiologisch verdraaglijk complex zout met de algemene formule 1 of 2 bevat, in welke formules de symbolen X de resten-COOY,-PO HY of-CONHOY met Y in de betekenis van een waterstofatoom, een metaalionen-equivalent en/of een kation van een anorganische of organische base of aminozuur, tegen EMI34.2 welk katioi. geen bezwaar bestaat, betekenen en waarin A de groep met de deelformule-CHR-CHR-, de . 22 2 2 m de deelformule 3 of de deelformule 4 voorstelt, in welke deelformules 3 en 4 de symbolen X de bovengenoemde betekenis bezitten, in welke algemene formule 1 : de symbolen R waterstof- atomen of methylgroepen voorstellen, in welke eerstgenoemde deelformule :
    de symbolen R2 en R3 tezamen een trimethyleengroep of een tetramethyleengroep of afzonderlijk waterstofatomen, lage alkylgroepen, fenylgroepen of benzylgroepen voorstellen, of R2 een waterstofatoom en R3 een groep - (CH. J-C-H-W-eiwit 2 p 6 4 met p in de betekenis van 0 of 1, W in de betekenis van-NN-,-NHCOCH..,- of-NHCS-en-eiwit in de betekenis van een eiwitrest voorstellen en in welke hierboven vermelde tweede deelformule m een van de getallen 1, 2 of 3 vertegenwoordigt en Z een zuurstofatoom of een zwavelatoom of de groep EMI34.3 I.-2 2 2 4 <Desc/Clms Page number 35> met X in de bovengenoemde betekenis en R4 in de betekenis van een lage alkylgroep, voorstelt en in welke algemene formule 1 :
    V dezelfde betekenis heeft als X of een van de groepen -CHOH,-CONH(CH) X, of-COB met X in de bovenaangegeven betekenis, B in de betekenis van een eiwitof lipiderest en n in de betekenis van de cijfers 1 - 12, voorstelt, of indien Rif R2 en R3 waterstofatomen zijn, de beide symbolen V in de algemene formule 1 tezamen de groep met de deel formule 5 met X in de boven aangegeven betekenis en w in de betekenis van de getallen 1, 2 of 3, voorstellen, onder voorwaarde, dat ten minste twee van de substituenten Y metaalionen-equivalenten van een element met de atoomnummers 21 tot en met 29,42, 44 of 57 tot en met 83 voorstellen.
  3. 3. Diagnostisch middel volgens conclusie 1 of 2, voor toepassing in de ultrasonore diagnostiek.
  4. 4. Diagnostisch middel volgens conclusie 1 of 2, welk middel een element met de atoom-nummers 21 tot en met 29,42, 44 of 58 tot en met 70 bevat, voor toepassing in de NMR-diagnostiek.
  5. 5. Diagnostisch middel volgens conclusie 1 of 2, welk middel een element met de atoomnummers 57 tot 83 bevat, voor toepassing in de röntgendiagnostiek.
  6. 6. Diagnostisch middel volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat dit het di-N-methylglucaminezout van het mangaan (II)-complex van ethyleendiamine-tetra-azijnzuur bevat.
  7. 7. Diagnostisch middel volgens conclusie 1 of 2, met het EMI35.1 kenmerk, dat dit het di-N-methylglucaminezout van het gadolinium (III). complex van diêthyleentriamine-penta-azijnzuur bevat.
  8. 8. Diagnostisch middel volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat dit het di-N-methylglucaminezout van het dysprosium (III)complex van diêthyleentriamine-penta-azijnzuur bevat.
  9. 9. Diagnostisch middel volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat dit het mono-natrium-/mono-N-methylglucamine-mengzout ("Mischsalz") van het gadolinium (III)-complex van diëthyleentriaminepenta-azijnzuur bevat.
  10. 10. Diagnostisch middel volgens conclusie 1 of 2, met het <Desc/Clms Page number 36> kenmerk, dat dit het di-lysinezout van het gadolinium (III)-complex van diêthyleentriamine-penta-azijnzuur bevat.
  11. 11. Diagnostisch middel volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat dit het di-natriumzout van het gadolinium (III)-complex van diêthyleentriamine-penta-azijnzuur bevat.
  12. 12. Diagnostisch middel volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat dit het di-N-methylglucaminezout van het ijzer (III)-complex van diêthyleentriamine-penta-azijnzuur bevat.
  13. 13. Diagnostisch middel volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat dit het di-natriumzout van het ijzer (III)-complex van diethyleentriamine-penta-azijnzuur bevat.
  14. 14. Diagnostisch middel volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat dit het di-natriumzout van het mangaan (II)-complex van diethyleentriamine-penta-azijnzuur bevat.
  15. 15. Diagnostisch middel volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat dit het di-N-methylglucaminezout van het holmium (III)-complex van diêthyleentriamine-penta-azijnzuur bevat.
  16. 16. Diagnostisch middel volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat dit het di-natriumzout van het mangaan (II)-complex van ethyleendiamine-tetra-azijnzuur bevat.
  17. 17. Diagnostisch middel volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat dit het di-N-methylglucaminezout van het bismuth (III)-complex van diêthyleentriamine-penta-azijnzuur bevat.
  18. 18. Diagnostisch middel volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat dit het di-N-methylglucaminezout van het mangaan (II)-complex van trans-1, 2-cyclohexyleendiamine-tetra-azijnzuur bevat.
  19. 19. Diagnostisch middel volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat dit het di-natriumzout van het ytterbium (III)-complex van diëthyleentriamine-penta-azijnzuur bevat.
  20. 20. Diagnostisch middel volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat dit het N-methylglucaminezout van het gadolinium (III)complex van 1, 4,7, 10-tetra-aza-cyclododecaan-tetra-azijnzuur bevat.
  21. 21. Diagnostisch middel volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat dit het di-natriumzout van het mangaan (II)-complex van trans- 1, 2-cyclohexyleen-diamine-tetra-azijnzuur bevat.
  22. 22. Diagnostisch middel volgens conclusie 1 of 2, met het <Desc/Clms Page number 37> kenmerk, dat dit het di-natriumzout van het bismuth (III)-complex van dièthyleentriamine-penta-azijnzuur bevat.
  23. 23. Diagnostisch middel volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat dit het di-N-methylglucaminezout van het gadolinium (III)- complex van 13, 23-dioxo-15, 18,21-tris (carboxymethyl)-12, 15,18, 21,24penta-aza-penta-triacontaan-dizuur bevat.
  24. 24. Diagnostisch middel volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat dit het natriumzout van het gadolinium (III)-complex van l, 4,7, 10-tetra-aza-cyclododecaan-tetra-azijnzuur bevat.
  25. 25. Diagnostisch middel volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat dit het gadolinium (III)-complex van het conjugaat van diethyleentriamine-penta-azijnzuur met immunoglobuline bevat.
  26. 26. Diagnostisch middel volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat dit het gadolinium (III)-complex van het conjugaat van diethyleentriamine-penta-azijnzuur met menselijk serumalbumine bevat.
  27. 27. Diagnostisch middel volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat dit het gadolinium (III)-complex van het conjugaat van di- ethyleentriamine-penta-azijnzuur met een monoclonaal antilichaam bevat.
  28. 28. Diagnostisch middel volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat dit het mangaan (II)-complex van het conjugaat van trans- 1,2-cyclohexyleendiamine-tetra-azijnzuur met een monoclonaal antilichaam bevat.
  29. 29. Diagnostisch middel volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat dit het mangaan (II)-complex van het lipide-conjugaat van trans-l, 2-cyclohexyleendiamine-tetra-azijnzuur bevat.
  30. 30. Diagnostisch middel volgens conclusie 1 of 2, met het EMI37.1 kenmerk, dat het liposomen bevat, die beladen zijn met het gadolinium (III)complex van diêthyleentriamine-penta-azijnzuur.
  31. 31. Diagnostisch middel volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat dit het di-natriumzout van het holmium (III)-complex van diethyleentriamine-penta-azijnzuur bevat.
  32. 32. Diagnostisch middel volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat dit het di-natriumzout van het lanthaan (III)-complex van dièthyleentriamine-penta-azijnzuur bevat.
  33. 33. Diagnostisch middel volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat dit het di-N-methylglucaminezout van het ytterbium (III)- <Desc/Clms Page number 38> complex van dièthyleentriamine-penta-azijnzuur bevat.
  34. 34. Diagnostisch middel volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat dit het di-natriumzout van het samarium (III)-complex van dièthyleentriamine-penta-azijnzuur bevat.
  35. 35. Diagnostisch middel volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat dit het di-natriumzout van het gadolinium (III)-complex van 13, 23-dioxo-15, 18, 21-tris (carboxymethyl)-12, 15,18, 21, 24-penta-aza-penta- triacontaan-dizuur bevat.
  36. 36. Diagnostisch middel volgens conclusies 1-36, met het kenmerk, dat het per liter l, umol tot 1 mol complex zout bevat.
  37. 37. Werkwijze voor de bereiding van het diagnostische middel volgens een der conclusies 1-36, met het kenmerk, dat het in water of een fysiologische zoutoplossing opgeloste of gesuspendeerde complexe zout met de in de galenische farmacie gebruikelijke toevoegsels in een voor de intravasale of orale toediening geschikte vorm wordt gebracht.
  38. 38. Complexe zouten met de algemene formule 1, waarin X, A, V en R de in conclusie 2 genoemde betekenis bezitten, onder voorwaarde, dat zij 3 tot en met 12 substituenten Y bevatten, waarvan er ten minste 2 een metaalionen-equivalent van een element met de atoomnummers 21-29, 42,44, of 57-83 en bovendien ten minste een van de substituenten Y een kation van een organische base of aminozuur is, tegen welk kation fysiologisch geen bezwaar bestaat, waarbij de eventueel aanwezige substituenten Y waterstofatomen of kationen van een anorganische base voorstellen.
  39. 39. N-Methylglucaminezout van het gadolinium (III)-complex van ethyleendiamine-tetra-azijnzuur.
  40. 40. Di-N-methylglucaminezout van het gadolinium (III)-complex van dièthyleen-triamine-penta-azijnzuur.
  41. 41. Di-N-methylglucaminezout van het ijzer (III)-complex van diêthyleentriamine-penta-azijnzuur.
  42. 42. Di-N-methylglucaminezout van het mangaan (II)-complex van ethyleendiamine-tetra-azijnzuur.
  43. 43. Di-natriumzout van het gadolinium (III)-complex van diethyleentriamine-penta-azijnzuur.
  44. 44. Tri-N-methylglucaminezout van het mangaan (II)-complex van dièthyleentriamine-penta-azijnzuur. <Desc/Clms Page number 39>
  45. 45. N-Methylglucaminezout van het dysprosium (III)-complex van ethyleendiamine-tetra-azijnzuur.
  46. 46. Di-N-methylglucaminezout van het holmium (III)-complex EMI39.1 van diêthyleentriamine-penta-azijnzuur.
  47. 47. Di-lysinezout van het gadolinium -complex van di- ethyleentriamine-penta-azijnzuur.
  48. 48. Di-N-methylglucaminezout van het mangaan -complex van trans-1, 2-cyclohexyleen-tetra-azijnzuur.
  49. 49. Di-N-methylglucaminezout van het bismuth (III)-complex van diêthyleentriamine-penta-azijnzuur.
  50. 50. Di-natriumzout van het ytterbium (III)-complex van di- ethyleentriamine-penta-azijnzuur.
  51. 51. N-Methylglucaminezout van het gadolinium -complex van 1, 4,7, 10-tetra-aza-cyclododecaan-tetra-azijnzuur. EMI39.2
  52. 52. N-Methylglucamine-natrium-mengzout ("Mischsalz") van het gadolinium van diêthyleentriamine-penta-azijnzuur.
  53. 53. Diagnostisch middel, dat ten minste een fysiologisch verdraaglijk complex zout met as algemene formule 1 volgens conclusie 2 bevat, met uitzondering van de voor de toepassing in de NMR-diagnostiek bestemde middelen, die 5-250 mmol per liter van een neutraal N-methylglucaminezout van het mangaan -complex, nikkel -complex, gadolinium- (III)-complex, dysprosium (III)-complex of holmium (III)-complex van ethyleendiamine-tetra-azijnzuur of diêthyleentriamine-penta-azijnzuur of van een neutraal lysinezout van het gadolinium (III)-complex van diëthyleentriamine-penta-azijnzuur, of van een neutraal natrium-of morfolinezout van het mangaan -complex van ethyleendiamine-tetra-azijnzuur, of van een neutraal diëthanolaminezout van het koper (II)
    -complex of kobalt -complex van ethyleendiamine-tetra-azijnzuur bevatten.
BE2/60318A 1983-01-21 1984-01-19 Diagnostisch middel BE898708A (nl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3302410 1983-01-21

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BE898708A true BE898708A (nl) 1984-05-16

Family

ID=6189163

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BE2/60318A BE898708A (nl) 1983-01-21 1984-01-19 Diagnostisch middel

Country Status (23)

Country Link
JP (2) JPH0772162B2 (nl)
AT (1) AT397465B (nl)
AU (2) AU574658B2 (nl)
BE (1) BE898708A (nl)
CA (1) CA1256249A (nl)
CH (1) CH660183A5 (nl)
DE (1) DE3401052C2 (nl)
DK (2) DK170460B1 (nl)
ES (1) ES529020A0 (nl)
FI (1) FI79026C (nl)
FR (2) FR2539996B1 (nl)
GB (3) GB2137612A (nl)
GR (1) GR81653B (nl)
IE (2) IE56855B1 (nl)
IL (2) IL77761A (nl)
IT (1) IT1213128B (nl)
LU (1) LU85177A1 (nl)
NL (2) NL194579C (nl)
NO (1) NO169103C (nl)
NZ (2) NZ219079A (nl)
PT (1) PT77983B (nl)
SE (2) SE510582C2 (nl)
ZA (1) ZA84472B (nl)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4728575A (en) * 1984-04-27 1988-03-01 Vestar, Inc. Contrast agents for NMR imaging
WO1988005537A1 (en) * 1987-01-14 1988-07-28 Innofarm Oy Conjugate of biological molecules and a chelating agent
DE19505960A1 (de) * 1995-02-21 1996-08-22 Deutsches Krebsforsch Konjugat zur individuellen Dosierung von Arzneimitteln

Families Citing this family (114)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3324235A1 (de) * 1983-07-01 1985-01-10 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue komplexbildner, komplexe und komplexsalze
US5720939A (en) * 1985-08-15 1998-02-24 Nycomed Imaging As Method of contrast enhanced magnetic resonance imaging using magnetically responsive-particles
US5618514A (en) 1983-12-21 1997-04-08 Nycomed Imaging As Diagnostic and contrast agent
GB8408127D0 (en) * 1984-03-29 1984-05-10 Nyegaard & Co As Contrast agents
ZA852979B (en) * 1984-04-27 1985-11-27 Vestar Research Inc Contrast agents for nmr imaging
DE3577550D1 (de) * 1984-09-21 1990-06-13 Dow Chemical Co Aminocarbonsaeurekomplexe zur behandlung von knochentumoren.
US4859451A (en) * 1984-10-04 1989-08-22 Salutar, Inc. Paramagnetic contrast agents for MR imaging
US4687659A (en) * 1984-11-13 1987-08-18 Salutar, Inc. Diamide-DTPA-paramagnetic contrast agents for MR imaging
US5362476A (en) * 1984-10-18 1994-11-08 Board Of Regents, The University Of Texas System Alkyl phosphonate polyazamacrocyclic cheates for MRI
US5342606A (en) * 1984-10-18 1994-08-30 Board Of Regents, The University Of Texas System Polyazamacrocyclic compounds for complexation of metal ions
CA1317937C (en) * 1984-10-18 1993-05-18 A. Dean Sherry Gadolinium chelates with carboxymethyl derivatives of polyazamacrocycles as nmr contrast agents
US5188816A (en) * 1984-10-18 1993-02-23 Board Of Regents, The University Of Texas System Using polyazamacrocyclic compounds for intracellular measurement of metal ions using MRS
US5316757A (en) * 1984-10-18 1994-05-31 Board Of Regents, The University Of Texas System Synthesis of polyazamacrocycles with more than one type of side-chain chelating groups
US4639365A (en) * 1984-10-18 1987-01-27 The Board Of Regents, The University Of Texas System Gadolinium chelates as NMR contrast agents
DE3577185D1 (de) * 1984-11-01 1990-05-23 Nycomed As Paramagnetische kontrastmittel fuer die anwendung in "in vivo" nmr-diagnostischen methoden und die herstellung davon.
SE465907B (sv) * 1984-11-01 1991-11-18 Nyegaard & Co As Diagnosticeringsmedel innehaallande en paramagnetisk metall
DE3443252A1 (de) * 1984-11-23 1986-05-28 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Dextran-magnetit-komplexe fuer die nmr-diagnostik
DE3443251C2 (de) * 1984-11-23 1998-03-12 Schering Ag Eisenoxid-Komplexe für die NMR-Diagnostik, diese Verbindungen enthaltende diagnostische Mittel, ihre Verwendung und Verfahren zu deren Herstellung
DE3508000A1 (de) * 1985-03-04 1986-09-04 Schering AG, Berlin und Bergkamen, 1000 Berlin Ferromagnetische partikel fuer die nmr-diagnostik
US4758422A (en) * 1985-01-04 1988-07-19 Salutar Inc. Ferrioxamine paramagnetic contrast agents for MR imaging
US4980148A (en) * 1985-02-06 1990-12-25 Mallinckrodt, Inc. Methods for enhancing magnetic resonance imaging
US4675173A (en) * 1985-05-08 1987-06-23 Molecular Biosystems, Inc. Method of magnetic resonance imaging of the liver and spleen
GB8518300D0 (en) * 1985-07-19 1985-08-29 Amersham Int Plc Contrast agent
US5336762A (en) * 1985-11-18 1994-08-09 Access Pharmaceuticals, Inc. Polychelating agents for image and spectral enhancement (and spectral shift)
JPH07110815B2 (ja) * 1985-11-18 1995-11-29 ボ−ド・オブ・リ−ジェンツ、ザ・ユニバ−シティ−・オブ・テキサス・システム 画像及びスペクトル向上（およびスペクトルシフト）のためのポリキレ−ト剤
US4885363A (en) * 1987-04-24 1989-12-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. 1-substituted-1,4,7-triscarboxymethyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecane and analogs
MX174467B (es) * 1986-01-23 1994-05-17 Squibb & Sons Inc 1,4,7-triscarboximetil-1,4,7,10-tetraazaciclodo decano substituido en 1 y compuestos analogos
AU605461B2 (en) * 1986-04-07 1991-01-17 Francois Dietlin New compositions usable in tomo-densitometry
FR2596992B1 (fr) * 1986-04-11 1988-12-16 Guerbet Sa Sel de lysine du complexe gadolinium-dota et ses applications au diagnostic
EP0250358A3 (en) * 1986-06-20 1988-10-05 Schering Aktiengesellschaft Novel complex compounds
US4951675A (en) * 1986-07-03 1990-08-28 Advanced Magnetics, Incorporated Biodegradable superparamagnetic metal oxides as contrast agents for MR imaging
DE3625417C2 (de) * 1986-07-28 1998-10-08 Schering Ag Tetraazacyclododecan-Derivate
AU608759B2 (en) * 1986-08-04 1991-04-18 Amersham Health Salutar Inc NMR imaging with paramagnetic polyvalents metal salts of poly-(acid-alkylene-amido)-alkanes
IL83966A (en) * 1986-09-26 1992-03-29 Schering Ag Amides of aminopolycarboxylic acids and pharmaceutical compositions containing them
US5135737A (en) * 1986-11-10 1992-08-04 The State Of Oregon Acting By And Through The State Board Of Higher Education On Behalf Of The University Of Oregon Amplifier molecules for enhancement of diagnosis and therapy
US5567411A (en) * 1986-11-10 1996-10-22 State Of Oregon Acting By And Through The State Board Of Higher Education On Behalf Of The University Of Oregon Dendritic amplifier molecules having multiple terminal active groups stemming from a benzyl core group
US4863717A (en) * 1986-11-10 1989-09-05 The State Of Oregon Acting By And Through The State Board Of Higher Education On Behalf Of The University Of Oregon Methods for circumventing the problem of free radial reduction associated with the use of stable nitroxide free radicals as contrast agents for magnetic reasonance imaging
US5252317A (en) * 1986-11-10 1993-10-12 The State Of Oregon Acting By And Through The State Board Of Higher Education On Behalf Of The University Of Oregon Amplifier molecules for diagnosis and therapy derived from 3,5-bis[1-(3-amino-2,2-bis (aminomethyl)-propyl) oxymethyl] benzoic acid
US5707604A (en) * 1986-11-18 1998-01-13 Access Pharmaceuticals, Inc. Vivo agents comprising metal-ion chelates with acidic saccharides and glycosaminoglycans, giving improved site-selective localization, uptake mechanism, sensitivity and kinetic-spatial profiles
DE3640708C2 (de) * 1986-11-28 1995-05-18 Schering Ag Verbesserte metallhaltige Pharmazeutika
IT1224416B (it) * 1987-12-24 1990-10-04 Bracco Ind Chimica Spa Chelanti macrociclici e loro chelati
GB8701054D0 (en) * 1987-01-16 1987-02-18 Amersham Int Plc Contrast agent for nmr scanning
FR2612400A1 (fr) * 1987-03-16 1988-09-23 Centre Nat Rech Scient Microcapsules contenant un marqueur radioactif et/ou paramagnetique sous forme de chelate, et leur utilisation dans le domaine de l'imagerie medicale
DE3709851A1 (de) * 1987-03-24 1988-10-06 Silica Gel Gmbh Adsorptions Te Nmr-diagnostische fluessigkeitszusammensetzungen
US5482700A (en) * 1987-03-31 1996-01-09 Schering Aktiengesellschaft Substituted polyamino, polycarboxy complexing agent dimers for MRI and X-ray contrast
US5693309A (en) * 1987-03-31 1997-12-02 Schering Aktiengesellschaft Substituted complexing agents, complexes, and complex salts, processes for their production, and pharmaceuticals containing same
US5223538A (en) * 1987-03-31 1993-06-29 Duke University Superoxide dismutase mimic
DE3710730A1 (de) * 1987-03-31 1988-10-20 Schering Ag Substituierte komplexbildner, komplexe und komplexsalze, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel
FR2614020B1 (fr) * 1987-04-14 1989-07-28 Guerbet Sa Nouveaux ligands cycliques azotes, complexes metalliques formes par ces ligands, compositions de diagnostic contenant ces complexes et procede de preparation des ligands.
DE3713842A1 (de) * 1987-04-22 1988-11-17 Schering Ag Substituierte cyclische komplexbildner, komplexe und komplexsalze, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel
ES2026257T3 (es) * 1987-06-23 1992-04-16 Hafslund Nycomed Innovation Ab Mejoras introducidas en la presentacion de imagenes por resonancia magnetica nuclear.
AU617338B2 (en) * 1987-07-16 1991-11-28 Nycomed As Aminopolycarboxylic acids and derivatives thereof
US5198208A (en) * 1987-07-16 1993-03-30 Nycomed Imaging As Aminopolycarboxylic acids and derivatives thereof
US5531978A (en) * 1987-07-16 1996-07-02 Nycomed Imaging As Aminopolycarboxylic acids and derivatives thereof
JP2520262B2 (ja) * 1987-08-21 1996-07-31 春幸 川原 パツチテスト材料
DE3728525A1 (de) * 1987-08-24 1989-03-16 Schering Ag Mehrkernige substituierte komplexbildner, komplexe und komplexsalze, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel
DE3927444A1 (de) * 1989-08-16 1991-02-28 Schering Ag Verwendung von amid-komplexverbindungen
GB8801646D0 (en) * 1988-01-26 1988-02-24 Nycomed As Chemical compounds
DE3806795A1 (de) * 1988-02-29 1989-09-07 Schering Ag Polymer-gebundene komplexbildner, deren komplexe und konjugate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel
DE3809671A1 (de) * 1988-03-18 1989-09-28 Schering Ag Porphyrin-komplexverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel
DE4001655A1 (de) 1990-01-18 1991-07-25 Schering Ag 6-ring enthaltende makrocyclische tetraaza-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel
DE3825040A1 (de) 1988-07-20 1990-01-25 Schering Ag, 13353 Berlin 5- oder 6-ring- enthaltende makrocyclische polyaza-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel
JPH02140286A (ja) * 1988-08-08 1990-05-29 Biomira Inc キレート化グループ置換ポリ（アミノ）酸化合物、キレート化合物グループの生体分子への光化学的付加用組成物および付加方法
JP2854905B2 (ja) * 1988-09-27 1999-02-10 サリユーター・インコーポレイテツド キレート組成物
US4889931A (en) * 1988-09-27 1989-12-26 Salutar, Inc. Manganese (II) chelate manufacture
US5260050A (en) * 1988-09-29 1993-11-09 Ranney David F Methods and compositions for magnetic resonance imaging comprising superparamagnetic ferromagnetically coupled chromium complexes
US5213788A (en) * 1988-09-29 1993-05-25 Ranney David F Physically and chemically stabilized polyatomic clusters for magnetic resonance image and spectral enhancement
GB8900719D0 (en) * 1989-01-13 1989-03-08 Nycomed As Compounds
US6139603A (en) * 1989-02-22 2000-10-31 L'air Liquide, Societe Anonyme Pour L'etude Et L'exploitation Des Procedes Georges Claude Process for recovering oxygen
US5011925A (en) * 1989-03-09 1991-04-30 Mallinckrodt, Inc. Morpholinoamido EDTA derivatives
US5364613A (en) * 1989-04-07 1994-11-15 Sieving Paul F Polychelants containing macrocyclic chelant moieties
US5384108A (en) * 1989-04-24 1995-01-24 Mallinckrodt Medical, Inc. Magnetic resonance imaging agents
DE3922005A1 (de) * 1989-06-30 1991-01-10 Schering Ag Derivatisierte dtpa-komplexe, diese verbindungen enthaltende pharmazeutische mittel, ihre verwendung und verfahren zu deren herstellung
US5087440A (en) * 1989-07-31 1992-02-11 Salutar, Inc. Heterocyclic derivatives of DTPA used for magnetic resonance imaging
JPH04507401A (ja) * 1989-09-05 1992-12-24 マリンクロッド・インコーポレイテッド 新規磁気共鳴造影剤
US5516503A (en) * 1989-11-16 1996-05-14 Guerbet S.A. Diagnostic composition comprising a binuclear complex, its method of preparation and its use in magnetic resonance imaging
FR2654344B1 (fr) * 1989-11-16 1994-09-23 Cis Bio Int Complexe paramagnetique de gadolinium, son procede de preparation et son utilisation pour le diagnostic par irm.
DE3938992A1 (de) 1989-11-21 1991-05-23 Schering Ag Kaskadenpolymer-gebundene komplexbildner, deren komplexe und konjugate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel
EP0511275A1 (en) * 1990-01-19 1992-11-04 Nycomed Imaging As Chelating compounds
BR9102490A (pt) * 1990-06-18 1992-01-21 Dow Chemical Co Metodo para uso diagnostico na formacao de imagens e composicao
US5310539A (en) * 1991-04-15 1994-05-10 Board Of Regents, The University Of Texas System Melanin-based agents for image enhancement
CA2115275A1 (en) * 1991-08-09 1993-02-18 David L. White Amino acid, ester and/or catechol contrast agents for mri
US5464696A (en) * 1992-08-13 1995-11-07 Bracco International B.V. Particles for NMR imaging
DE4317588C2 (de) * 1993-05-24 1998-04-16 Schering Ag Fluorhaltige makrocyclische Metallkomplexe, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie ihre Verwendung
DE4318369C1 (de) * 1993-05-28 1995-02-09 Schering Ag Verwendung von makrocyclischen Metallkomplexen als Temperatursonden
US5405601A (en) * 1993-07-02 1995-04-11 Mallinckrodt Medical Inc. Functionalized tripodal ligands for imaging applications
DE4340809C2 (de) * 1993-11-24 2000-08-03 Schering Ag 1.4,7,10-Tetraazacyclododecan-Derivate, diese enthaltende pharmazeutische Mittel und Verfahren zu deren Herstellung
US5582814A (en) * 1994-04-15 1996-12-10 Metasyn, Inc. 1-(p-n-butylbenzyl) DTPA for magnetic resonance imaging
DE19500665A1 (de) * 1995-01-12 1996-07-18 Axel Prof Dr Haase Verfahren zur ortsauflösenden Abbildung eines Bereiches eines biologischen Objektes mit Hilfe elektromagnetischer Strahlen unter Applikation von Kontrastmittel
TW319763B (nl) 1995-02-01 1997-11-11 Epix Medical Inc
DE19507820A1 (de) * 1995-02-21 1996-08-22 Schering Ag Neuartig substituierte DTPA-Derivate, deren Metallkomplexe, diese Komplexe enthaltende pharmazeutische Mittel, deren Verwendung in der Diagnostik, sowie Verfahren zur Herstellung der Komplexe und Mittel
DE19507819A1 (de) * 1995-02-21 1996-08-22 Schering Ag DTPA-Monoamide der zentralen Carbonsäure und deren Metallkomplexe, diese Komplexe enthaltende pharmazeutische Mittel, deren Verwendung in der Diagnostik und Therapie sowie Verfahren zur Herstellung der Komplexe und Mittel
DE19507822B4 (de) * 1995-02-21 2006-07-20 Schering Ag Substituierte DTPA-Monoamide der zentralen Carbonsäure und deren Metallkomplexe, diese Komplexe enthaltende pharmazeutische Mittel, deren Verwendung in der Diagnostik und Therapie sowie Verfahren zur Herstellung der Komplexe und Mittel
US6106866A (en) * 1995-07-31 2000-08-22 Access Pharmaceuticals, Inc. In vivo agents comprising cationic drugs, peptides and metal chelators with acidic saccharides and glycosaminoglycans, giving improved site-selective localization, uptake mechanism, sensitivity and kinetic-spatial profiles, including tumor sites
US6777217B1 (en) 1996-03-26 2004-08-17 President And Fellows Of Harvard College Histone deacetylases, and uses related thereto
DE69826528T2 (de) * 1997-12-23 2006-02-23 Amersham Health As Stickstoffoxid freisetzende chelatbildner und ihre therapeutische verwendung
IT1297035B1 (it) 1997-12-30 1999-08-03 Bracco Spa Derivati dell'acido 1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1,4-diacetico
IT1315263B1 (it) 1999-12-21 2003-02-03 Bracco Spa Composti chelanti,loro chelati con ioni metallici paramagnetici, loropreparazione ed uso
US20030129724A1 (en) 2000-03-03 2003-07-10 Grozinger Christina M. Class II human histone deacetylases, and uses related thereto
US7244853B2 (en) 2001-05-09 2007-07-17 President And Fellows Of Harvard College Dioxanes and uses thereof
WO2006102557A2 (en) 2005-03-22 2006-09-28 The President And Fellows Of Harvard College Treatment of protein degradation disorders
WO2006124726A2 (en) 2005-05-12 2006-11-23 The General Hospital Corporation Novel biotinylated compositions
CN101400362B (zh) * 2006-02-14 2016-10-12 哈佛大学校长及研究员协会 双官能组蛋白去乙酰化酶抑制剂
CA2654540C (en) 2006-05-03 2017-01-17 President And Fellows Of Harvard College Histone deacetylase and tubulin deacetylase inhibitors
DE102007002726A1 (de) 2007-01-18 2008-07-31 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Neue Kaskaden-Polymer-Komplexe, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel
DE102007058220A1 (de) 2007-12-03 2009-06-04 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Dimere macrocyclisch substituierte Benzolderivate
US20090208421A1 (en) 2008-02-19 2009-08-20 Dominique Meyer Process for preparing a pharmaceutical formulation of contrast agents
JP5397976B2 (ja) * 2008-05-07 2014-01-22 公立大学法人大阪府立大学 常磁性金属含有ポリアミドアミンデンドロン脂質
CA2731730C (en) 2008-07-23 2017-06-13 President And Fellows Of Harvard College Deacetylase inhibitors and uses thereof
FR2945448B1 (fr) 2009-05-13 2012-08-31 Guerbet Sa Procede de preparation d'une formulation pharmaceutique de chelate de lanthanide sous forme de poudre.
WO2011019393A2 (en) 2009-08-11 2011-02-17 President And Fellows Of Harvard College Class- and isoform-specific hdac inhibitors and uses thereof
EP2338874A1 (en) * 2009-12-16 2011-06-29 Bracco Imaging S.p.A Process for the preparation of chelated compounds
PE20141325A1 (es) 2011-04-21 2014-10-08 Bayer Ip Gmbh Preparacion de gadobutrol de alta pureza
EP3441467A3 (en) 2012-08-31 2019-04-24 The General Hospital Corporation Biotin complexes for treatment and diagnosis of alzheimer's disease

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1070695A (en) * 1975-09-02 1980-01-29 Michael D. Loberg Iminodiacetic acid pharmaceutical
US4176173A (en) * 1977-07-18 1979-11-27 Medi-Physics, Inc. Radiographic compositions
US4352751A (en) * 1979-09-10 1982-10-05 Analytical Radiation Corporation Species-linked diamine triacetic acids and their chelates
DE3033651A1 (de) * 1980-09-06 1982-03-25 Wilhelm Bögle KG, 7410 Reutlingen Haltevorrichtung fuer stoffbespannbare paneelierte wandungen
DE3038853A1 (de) * 1980-10-10 1982-05-27 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Neue n-hydroxy-alkylierte dicarbonsaeure-bis-(3,5-dicarbamoyl-2,4,6-trijodanilide), deren herstellung und diese enthaltende roentgenkonstrastmittel (ii)
US4385046A (en) * 1980-12-15 1983-05-24 Minnesota Mining And Manufacturing Company Diagnostic radio-labeled polysaccharide derivatives
DE3129906C3 (de) * 1981-07-24 1996-12-19 Schering Ag Paramagnetische Komplexsalze, deren Herstellung und Mittel zur Verwendung bei der NMR-Diagnostik
CA1242643A (en) * 1983-08-12 1988-10-04 Eric T. Fossel Nmr imaging utilizing chemical shift reagents
US4687658A (en) * 1984-10-04 1987-08-18 Salutar, Inc. Metal chelates of diethylenetriaminepentaacetic acid partial esters for NMR imaging

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4728575A (en) * 1984-04-27 1988-03-01 Vestar, Inc. Contrast agents for NMR imaging
WO1988005537A1 (en) * 1987-01-14 1988-07-28 Innofarm Oy Conjugate of biological molecules and a chelating agent
DE19505960A1 (de) * 1995-02-21 1996-08-22 Deutsches Krebsforsch Konjugat zur individuellen Dosierung von Arzneimitteln

Also Published As

Publication number Publication date
GB8529903D0 (en) 1986-01-15
ATA19184A (de) 1993-09-15
IT1213128B (it) 1989-12-14
LU85177A1 (de) 1984-05-24
IL70711A (en) 1988-12-30
CH660183A5 (de) 1987-03-31
DK25484D0 (da) 1984-01-20
FR2590484A1 (fr) 1987-05-29
JP2556627B2 (ja) 1996-11-20
AU1018488A (en) 1988-04-28
FR2590484B1 (fr) 1989-03-31
IE56855B1 (en) 1992-01-01
JPH04217927A (ja) 1992-08-07
SE8400254L (sv) 1984-07-22
DE3401052A1 (de) 1984-07-26
IE890169L (en) 1984-07-21
AU574658B2 (en) 1988-07-14
ES8504668A1 (es) 1985-05-16
FI79026B (fi) 1989-07-31
SE8400254D0 (sv) 1984-01-19
GR81653B (nl) 1984-12-12
NO169103B (no) 1992-02-03
NL194579B (nl) 2002-04-02
GB2169599A (en) 1986-07-16
AU607456B2 (en) 1991-03-07
GB2169598B (en) 1987-09-23
NZ206868A (en) 1988-08-30
FI79026C (fi) 1989-11-10
NO840223L (no) 1984-07-23
NL8400079A (nl) 1984-08-16
PT77983B (de) 1986-04-10
NL9900020A (nl) 2002-07-01
NO169103C (no) 1992-05-13
GB8529901D0 (en) 1986-01-15
IL77761A (en) 1988-12-30
SE9301557D0 (sv) 1993-05-06
JPS59139390A (ja) 1984-08-10
SE9301557L (nl) 1900-01-01
ZA84472B (en) 1984-08-29
ES529020A0 (es) 1985-05-16
FR2539996A1 (fr) 1984-08-03
AU2355984A (en) 1984-07-26
NL194579C (nl) 2002-08-05
SE512863C2 (sv) 2000-05-22
FI840226A (fi) 1984-07-22
IT8419241A0 (it) 1984-01-19
DK170461B1 (da) 1995-09-11
DE3401052C2 (de) 2001-05-23
GB2169598A (en) 1986-07-16
AT397465B (de) 1994-04-25
GB2137612A (en) 1984-10-10
FR2539996B1 (fr) 1987-11-06
DK89794A (da) 1994-08-01
GB8401486D0 (en) 1984-02-22
DK170460B1 (da) 1995-09-11
SE510582C2 (sv) 1999-06-07
NL195071C (nl) 2003-07-08
DK25484A (da) 1984-07-22
PT77983A (de) 1984-02-01
GB2169599B (en) 1987-09-09
JPH0772162B2 (ja) 1995-08-02
IE56857B1 (en) 1992-01-01
FI840226A0 (fi) 1984-01-19
CA1256249A (en) 1989-06-20
NZ219079A (en) 1988-08-30
IE840126L (en) 1984-07-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BE898708A (nl) Diagnostisch middel
US4957939A (en) Sterile pharmaceutical compositions of gadolinium chelates useful enhancing NMR imaging
US4647447A (en) Diagnostic media
KR100428272B1 (ko) 캐스케이드중합체착체,그의제조방법및그를함유하는약제
US5648063A (en) Sterile composition comprising a chelate complex for magnetic resonance imaging
JPH0768193B2 (ja) 生理学的に認容性のｎｍｒ―造影剤用錯塩
IL94818A (en) History of diethylenetriaminepentathetic acid couplings and pharmaceuticals and diagnostic preparations containing them
NO180582B (no) Dietylentriamineddiksyremonoamider (DTPA-monoamider), komplekser og komplekssalter derav, samt anvendelse av forbindelsene til fremstilling av midler for NMR-, röntgen-eller radiodiagnostikk
JPH08504399A (ja) ３−，８−置換ジューテロポルフィリン誘導体、これを含用する薬剤及びその製法
JP3683584B2 (ja) 樹枝状高分子の金属錯体、これを含有する診断剤、及びこれら錯体及び診断剤の製法
IE67551B1 (en) Macrocyclic chelating agents and chelates thereof
US5560903A (en) Method of enhancing paramagnetism in chelates for MRI
NO880179L (no) Polymerkomplekser, fremgangsmaate for fremstilling av disse og farmasoeytiske midler inneholdende disse.
KR19990076638A (ko) 캐스케이드 중합체 착체, 그의 제조 방법 및 그를 함유하는 약제
KR20030022381A (ko) 극성 라디칼과의 퍼플루오로알킬 함유 착물, 이의 제조방법 및 용도
IE904318A1 (en) 10-(2&#39;-hydroxy-3&#39;-alkoxy-1,4,7-triscarboxymethyl-1,4,7,10,¹-tetraazacyclododecanes
US6251367B1 (en) Paramagnetic 3-,8-substituted deuteroporphyrin derivatives, pharmaceutical agents that contain the latter, process for their production, and their use for MR imaging of necrosis and infarction
NO317788B1 (no) Paramagnetiske 3-,8-substituerte deuteroporfynderivater, farmasoytiske preparater inneholdende slike, fremgangsmate for fremstilling av slike og anvendelse av slike ved magnetisk resonansbildning av nekroser og infarkt
DE3448606C2 (de) Diagnostische Mittel, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
US5824288A (en) Thio-substituted pyridines as MRI ligand precursors
US5820851A (en) Tripodal pyridine ligands as MRI contrast agents
DE3621026A1 (de) Neue komplexe und komplexsalze

Legal Events

Date Code Title Description
RE20 Patent expired

Owner name: *SCHERING A.G.

Effective date: 20040119