NO180582B - Dietylentriamineddiksyremonoamider (DTPA-monoamider), komplekser og komplekssalter derav, samt anvendelse av forbindelsene til fremstilling av midler for NMR-, röntgen-eller radiodiagnostikk - Google Patents
Dietylentriamineddiksyremonoamider (DTPA-monoamider), komplekser og komplekssalter derav, samt anvendelse av forbindelsene til fremstilling av midler for NMR-, röntgen-eller radiodiagnostikk Download PDFInfo
- Publication number
- NO180582B NO180582B NO911345A NO911345A NO180582B NO 180582 B NO180582 B NO 180582B NO 911345 A NO911345 A NO 911345A NO 911345 A NO911345 A NO 911345A NO 180582 B NO180582 B NO 180582B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- carboxy
- hydrogen atom
- acid
- group
- residue
- Prior art date
Links
- -1 Diethylenetriamine acetic acid monoamides Chemical class 0.000 title claims abstract description 83
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 64
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 20
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 title claims description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 12
- QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N N,N-bis{2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl}glycine Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 34
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 26
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 8
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims abstract description 8
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 7
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 claims description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000000143 2-carboxyethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 abstract description 4
- 125000001174 sulfone group Chemical group 0.000 abstract description 3
- SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 2154-56-5 Chemical compound [CH2]C1=CC=CC=C1 SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 abstract 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 29
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 21
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 description 19
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 15
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 13
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 8
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 8
- 229960003330 pentetic acid Drugs 0.000 description 8
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 8
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 7
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 7
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 6
- LGMLJQFQKXPRGA-VPVMAENOSA-K gadopentetate dimeglumine Chemical compound [Gd+3].CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O LGMLJQFQKXPRGA-VPVMAENOSA-K 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 4
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 4
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 4
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 4
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 238000003325 tomography Methods 0.000 description 4
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 4
- GUOSQNAUYHMCRU-UHFFFAOYSA-N 11-Aminoundecanoic acid Chemical compound NCCCCCCCCCCC(O)=O GUOSQNAUYHMCRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DCTDLZNUHGEJGC-UHFFFAOYSA-N 11-[[2-[2-[2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl-(carboxymethyl)amino]ethyl-(carboxymethyl)amino]acetyl]amino]undecanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCCCNC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O DCTDLZNUHGEJGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SECLDPYFQNRDTG-UHFFFAOYSA-N 4-ethoxy-2-[2-(ethylamino)ethylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound C(C)OC(=O)CC(C(=O)O)NCCNCC SECLDPYFQNRDTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 3
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 3
- 229940075613 gadolinium oxide Drugs 0.000 description 3
- 229910001938 gadolinium oxide Inorganic materials 0.000 description 3
- CMIHHWBVHJVIGI-UHFFFAOYSA-N gadolinium(iii) oxide Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Gd+3].[Gd+3] CMIHHWBVHJVIGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 3
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 3
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 3
- CUGDYSSBTWBKII-LXGUWJNJSA-N (2r,3r,4r,5s)-6-(dimethylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound CN(C)C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO CUGDYSSBTWBKII-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 2
- YUQFYQHUZOPVPH-UHFFFAOYSA-N 12-amino-octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCC(N)CCCCCCCCCCC(O)=O YUQFYQHUZOPVPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PBLZLIFKVPJDCO-UHFFFAOYSA-N 12-aminododecanoic acid Chemical compound NCCCCCCCCCCCC(O)=O PBLZLIFKVPJDCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSEWAUGPAQPMDC-UHFFFAOYSA-N 2-(4-aminophenyl)acetic acid Chemical compound NC1=CC=C(CC(O)=O)C=C1 CSEWAUGPAQPMDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzenesulfonic acid Chemical compound NC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010019695 Hepatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- WNNNWFKQCKFSDK-UHFFFAOYSA-N allylglycine Chemical compound OC(=O)C(N)CC=C WNNNWFKQCKFSDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000001767 cationic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 2
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 2
- 150000001983 dialkylethers Chemical class 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 2
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- FTQWRYSLUYAIRQ-UHFFFAOYSA-N n-[(octadecanoylamino)methyl]octadecanamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)NCNC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC FTQWRYSLUYAIRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 2
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 2
- 238000003408 phase transfer catalysis Methods 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 208000018556 stomach disease Diseases 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOXWUZCRWJWTRT-UHFFFAOYSA-N 1-amino-1-cyclohexanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(N)CCCCC1 WOXWUZCRWJWTRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NILQLFBWTXNUOE-UHFFFAOYSA-N 1-aminocyclopentanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(N)CCCC1 NILQLFBWTXNUOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- OWWCDGHHHQANOM-UHFFFAOYSA-N 10-aminodecane-1-sulfonic acid Chemical compound NCCCCCCCCCCS(O)(=O)=O OWWCDGHHHQANOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFCNTAOCNFTETK-UHFFFAOYSA-N 11-[[2-[2-[[2-[bis(carboxymethyl)amino]-3-(4-ethoxyphenyl)propyl]-(carboxymethyl)amino]ethyl-(carboxymethyl)amino]acetyl]amino]undecanoic acid Chemical compound CCOC1=CC=C(CC(CN(CCN(CC(O)=O)CC(=O)NCCCCCCCCCCC(O)=O)CC(O)=O)N(CC(O)=O)CC(O)=O)C=C1 MFCNTAOCNFTETK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTXRYZLZPWMJBM-UHFFFAOYSA-N 12-(methylamino)dodecanoic acid Chemical compound CNCCCCCCCCCCCC(O)=O XTXRYZLZPWMJBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZMZYUYPOVUJKO-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl-[2-[carboxymethyl-[2-[(11-ethoxy-11-oxoundecyl)amino]-2-oxoethyl]amino]ethyl]amino]acetic acid Chemical compound CCOC(=O)CCCCCCCCCCNC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O ZZMZYUYPOVUJKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQFNYUNDFYFHBI-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[carboxymethyl-(2-ethoxy-2-oxoethyl)amino]ethyl-[2-(2,6-dioxomorpholin-4-yl)ethyl]amino]acetic acid Chemical compound CCOC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN1CC(=O)OC(=O)C1 RQFNYUNDFYFHBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJHDCFWTXZFCST-UHFFFAOYSA-N 2-[[1-(2,6-dioxomorpholin-4-yl)-3-(4-ethoxyphenyl)propan-2-yl]-[2-(2,6-dioxomorpholin-4-yl)ethyl]amino]acetic acid Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1CC(N(CCN1CC(=O)OC(=O)C1)CC(O)=O)CN1CC(=O)OC(=O)C1 WJHDCFWTXZFCST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAZLJUXJEOEYAM-UHFFFAOYSA-N 2-[bis[2-(2,6-dioxomorpholin-4-yl)ethyl]azaniumyl]acetate Chemical compound C1C(=O)OC(=O)CN1CCN(CC(=O)O)CCN1CC(=O)OC(=O)C1 RAZLJUXJEOEYAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKVBCGQVQXPRLD-UHFFFAOYSA-N 2-aminooctanoic acid Chemical compound CCCCCCC(N)C(O)=O AKVBCGQVQXPRLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTTHKOPSMAVJFE-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-4-phenylbutanoate Chemical compound OC(=O)C(N)CCC1=CC=CC=C1 JTTHKOPSMAVJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCO RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QRAXZXPSAGQUNP-UHFFFAOYSA-N 4-(methylamino)benzenesulfonic acid Chemical compound CNC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 QRAXZXPSAGQUNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJQKVLILXNZDBU-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-[2-[2-[n,4-bis(carboxymethyl)anilino]ethyl-(carboxymethyl)amino]ethyl-(carboxymethyl)amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound NC(=O)CC(C(O)=O)N(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)C1=CC=C(CC(O)=O)C=C1 QJQKVLILXNZDBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALYNCZNDIQEVRV-PZFLKRBQSA-N 4-amino-3,5-ditritiobenzoic acid Chemical compound [3H]c1cc(cc([3H])c1N)C(O)=O ALYNCZNDIQEVRV-PZFLKRBQSA-N 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 6-aminohexanoic acid Chemical compound NCCCCCC(O)=O SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDOLZJYETYVRKV-UHFFFAOYSA-N 7-Aminoheptanoic acid Chemical compound NCCCCCCC(O)=O XDOLZJYETYVRKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJZHUKNOHFDIFS-UHFFFAOYSA-N 8-aminooctane-1-sulfonic acid Chemical compound NCCCCCCCCS(O)(=O)=O RJZHUKNOHFDIFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQXNEWQGGVUVQA-UHFFFAOYSA-N 8-aminooctanoic acid Chemical compound NCCCCCCCC(O)=O UQXNEWQGGVUVQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 1
- 229910015902 Bi 2 O 3 Inorganic materials 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000002908 Brown-Pearce carcinoma Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N Cu2+ Chemical compound [Cu+2] JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229910052693 Europium Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010073306 Exposure to radiation Diseases 0.000 description 1
- CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N Fe2+ Chemical compound [Fe+2] CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYHNNYVSQQEPJS-UHFFFAOYSA-N Gallium Chemical compound [Ga] GYHNNYVSQQEPJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBBGRARXTFLTSG-UHFFFAOYSA-N Lithium ion Chemical compound [Li+] HBBGRARXTFLTSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N Magnesium ion Chemical compound [Mg+2] JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAEMQWOKJMHJLA-UHFFFAOYSA-N Manganese(2+) Chemical compound [Mn+2] WAEMQWOKJMHJLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- VEQPNABPJHWNSG-UHFFFAOYSA-N Nickel(2+) Chemical compound [Ni+2] VEQPNABPJHWNSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N Potassium ion Chemical compound [K+] NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 229910052772 Samarium Inorganic materials 0.000 description 1
- FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N Sodium cation Chemical compound [Na+] FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GYDJEQRTZSCIOI-UHFFFAOYSA-N Tranexamic acid Chemical compound NCC1CCC(C(O)=O)CC1 GYDJEQRTZSCIOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052769 Ytterbium Inorganic materials 0.000 description 1
- GIEAQDPIWWODTH-UHFFFAOYSA-N [Na].[Na].[Na].[Ca] Chemical compound [Na].[Na].[Na].[Ca] GIEAQDPIWWODTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229960002684 aminocaproic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000007098 aminolysis reaction Methods 0.000 description 1
- QCTBMLYLENLHLA-UHFFFAOYSA-N aminomethylbenzoic acid Chemical compound NCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 QCTBMLYLENLHLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003375 aminomethylbenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000013 bile duct Anatomy 0.000 description 1
- 229910052797 bismuth Inorganic materials 0.000 description 1
- JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N bismuth atom Chemical compound [Bi] JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005341 cation exchange Methods 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- BFGKITSFLPAWGI-UHFFFAOYSA-N chromium(3+) Chemical compound [Cr+3] BFGKITSFLPAWGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLJKHNWPARRRJB-UHFFFAOYSA-N cobalt(2+) Chemical compound [Co+2] XLJKHNWPARRRJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 229940039231 contrast media Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCQFCFPECQILOL-UHFFFAOYSA-N diethyl hydrogen phosphate Chemical compound CCOP(O)(=O)OCC UCQFCFPECQILOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILXZMTJXXHNZJS-UHFFFAOYSA-N diethyl hydrogen phosphate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOP(O)(=O)OCC ILXZMTJXXHNZJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- IOIFRTZBJMZZFO-UHFFFAOYSA-N dysprosium(3+) Chemical compound [Dy+3] IOIFRTZBJMZZFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001839 endoscopy Methods 0.000 description 1
- JHFPQYFEJICGKC-UHFFFAOYSA-N erbium(3+) Chemical compound [Er+3] JHFPQYFEJICGKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- QHNDMDXXMVBFTM-UHFFFAOYSA-N ethyl 11-aminoundecanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCCCCCCCCN QHNDMDXXMVBFTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N europium atom Chemical compound [Eu] OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001940 europium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- AEBZCFFCDTZXHP-UHFFFAOYSA-N europium(3+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Eu+3].[Eu+3] AEBZCFFCDTZXHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- RJOJUSXNYCILHH-UHFFFAOYSA-N gadolinium(3+) Chemical compound [Gd+3] RJOJUSXNYCILHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 1
- 229910052733 gallium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000010749 gastric carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 229910052732 germanium Inorganic materials 0.000 description 1
- GNPVGFCGXDBREM-UHFFFAOYSA-N germanium atom Chemical compound [Ge] GNPVGFCGXDBREM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001434 glomerular Effects 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- SCKNFLZJSOHWIV-UHFFFAOYSA-N holmium(3+) Chemical compound [Ho+3] SCKNFLZJSOHWIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- NBZBKCUXIYYUSX-UHFFFAOYSA-N iminodiacetic acid Chemical compound OC(=O)CNCC(O)=O NBZBKCUXIYYUSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N indium atom Chemical compound [In] APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910001411 inorganic cation Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052741 iridium Inorganic materials 0.000 description 1
- GKOZUEZYRPOHIO-UHFFFAOYSA-N iridium atom Chemical compound [Ir] GKOZUEZYRPOHIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- VCMGMSHEPQENPE-UHFFFAOYSA-N ketamine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=C(Cl)C=1C1([NH2+]C)CCCCC1=O VCMGMSHEPQENPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229910052747 lanthanoid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002602 lanthanoids Chemical class 0.000 description 1
- CZMAIROVPAYCMU-UHFFFAOYSA-N lanthanum(3+) Chemical compound [La+3] CZMAIROVPAYCMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001416 lithium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 229910001425 magnesium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000005291 magnetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- MIKKOBKEXMRYFQ-WZTVWXICSA-N meglumine amidotrizoate Chemical compound C[NH2+]C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CC(=O)NC1=C(I)C(NC(C)=O)=C(I)C(C([O-])=O)=C1I MIKKOBKEXMRYFQ-WZTVWXICSA-N 0.000 description 1
- 229910044991 metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004706 metal oxides Chemical class 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QEFYFXOXNSNQGX-UHFFFAOYSA-N neodymium atom Chemical compound [Nd] QEFYFXOXNSNQGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000013421 nuclear magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002892 organic cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZVIDMSBTYRSMAR-UHFFFAOYSA-N p-methylamino-benzoic acid Natural products CNC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ZVIDMSBTYRSMAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 230000005298 paramagnetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- WCWKKSOQLQEJTE-UHFFFAOYSA-N praseodymium(3+) Chemical compound [Pr+3] WCWKKSOQLQEJTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 210000005227 renal system Anatomy 0.000 description 1
- 229940069575 rompun Drugs 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- KZUNJOHGWZRPMI-UHFFFAOYSA-N samarium atom Chemical compound [Sm] KZUNJOHGWZRPMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOSGOCSVHPUUIA-UHFFFAOYSA-N samarium(3+) Chemical compound [Sm+3] DOSGOCSVHPUUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 201000000498 stomach carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229910052712 strontium Inorganic materials 0.000 description 1
- CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N strontium atom Chemical compound [Sr] CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229950000244 sulfanilic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 229910052713 technetium Inorganic materials 0.000 description 1
- GKLVYJBZJHMRIY-UHFFFAOYSA-N technetium atom Chemical compound [Tc] GKLVYJBZJHMRIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKCRVXUAKWXBLE-UHFFFAOYSA-N terbium(3+) Chemical compound [Tb+3] HKCRVXUAKWXBLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000005207 tetraalkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005497 tetraalkylphosphonium group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- YONPGGFAJWQGJC-UHFFFAOYSA-K titanium(iii) chloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)Cl YONPGGFAJWQGJC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000000341 volatile oil Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- QYEFBJRXKKSABU-UHFFFAOYSA-N xylazine hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC=CC(C)=C1NC1=NCCCS1 QYEFBJRXKKSABU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORZHVTYKPFFVMG-UHFFFAOYSA-N xylenol orange Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CC1=C(O)C(C)=CC(C2(C3=CC=CC=C3S(=O)(=O)O2)C=2C=C(CN(CC(O)=O)CC(O)=O)C(O)=C(C)C=2)=C1 ORZHVTYKPFFVMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAWDYIZEMPQZHO-UHFFFAOYSA-N ytterbium Chemical compound [Yb] NAWDYIZEMPQZHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWSFICBXMUKWSK-UHFFFAOYSA-N ytterbium(3+) Chemical compound [Yb+3] AWSFICBXMUKWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
- VWQVUPCCIRVNHF-UHFFFAOYSA-N yttrium atom Chemical compound [Y] VWQVUPCCIRVNHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/003—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table without C-Metal linkages
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C237/12—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
- C07F15/02—Iron compounds
- C07F15/025—Iron compounds without a metal-carbon linkage
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Oppfinnelsen vedrører de i patentkravene karakteri-serte gjenstander, dvs. nye dietylentriaminpentaeddiksyre-(DTPA)-monoamider, DTPA-monoamidkomplekser og -komplekssalter, samt deres anvendelse til fremstilling av midler for NMR-, røntgen- eller radiodiagnostikk.
Metallkomplekser har allerede siden begynnelsen av 50-årene vært tatt i betraktning som kontrastmidler for radio-logi. De den gang anvendte forbindelser var imidlertid så toksiske at en anvendelse på mennesker ikke kom i betraktning. Det var således ganske overraskende at bestemte komplekssalter har vist seg å være tilstrekkelig forenlige til at en rutine-messig anvendelse på mennesker for diagnostiske formål kunne tas under overveielse. Som den første representant for denne stoffklassen har det i den europeiske patentsøknad med publikasjonsnummer 71564 beskrevne dimegluminsalt av Gd-DTPA (gadolinium- III-kompleks av dietylentriaminpentaeddiksyre) hevdet seg svært godt som kontrastmiddel for kjernespinntomografi. Den er blitt registrert over hele verden under navnet "Magnevist" som det første NMR-diagnostikum.
"Magnevist" er særlig godt egnet for diagnose av patologiske områder (f.eks. betennelser, tumorer, infarkter etc). Etter intravenøs injeksjon fordeler forbindelsen seg ekstracellulært og fjernes gjennom glomerulær sekresjon over nyrene. Passasje gjennom intakte cellemembraner og ekstrarenal utskillelse observeres praktisk talt ikke.
Særlig for pasienter med redusert nyrefunksjon, hvor "Magnevist" bare utskilles svært langsomt og delvis bare kan fjernes fra organismen ved hjelp av et dialyseapparat, er det ønskelig med kontrastmidler som oppviser en i det minste bare delvis ekstrarenal utskillelse.
Det foreligger således et behov for NMR-kontrastmidler som utviser et annet farmakokinetisk forhold enn "Magnevist".
Til grunn for oppfinnelsen ligger således den oppgave å stille til rådighet slike forbindelser og midler, samt til-veiebringe en fremgangsmåte for deres fremstilling. Denne oppgave ble oppfylt gjennom foreliggende oppfinnelse.
Det ble funnet at forbindelsene ifølge oppfinnelsen lelse og også ekskresjon med avføringen etter parenteral administrering. Overraskende er imidlertid elimineringen gjennom gallen ikke den eneste ekstrarenale utskillelsesvei; ved NMR-undersøkelser på rotter ble det etter intravenøs tilførsel av forbindelsene ifølge oppfinnelsen uventet også iakttatt en kontrastforsterkning i mage- og tarmkanalen, dvs. at disse forbindelsene er egnet både for den organspesifikke NMR-diagnostikk i det hepatobiliære system og også for magen. Nyrene samt implanterte tumorer kontrasteres likeens.
På overraskende måte ble kompleksforbindelsene ifølge oppfinnelsen også resorbert etter oral applikasjon og deretter utskilt hepatobiliært, dvs. at de er egnet som oralt lever-kontrastmiddel.
Et slikt fenomen er tidligere ikke beskrevet for noe kontrastmiddel for kjernespinntomografi. Utskillelsen (sekre-sjonen) gjennom magen har den fordel at det blir mulig med en avgrensing av abdominale strukturer (f.eks. bukspyttkjertel) fra mage- og tarmkanalen med samtidig kontrastforsterkning av patologiske prosesser (tumorer, betennelser). En fremstilling av det renale system, leveren og galleblæren og galleveien samt lymfeknuter kan dessuten også oppnås. Ved siden av den forbedrede fremstilling av magesår og magekarsinomer kan det også gjennomføres en kontroll av magesaftsekresjonen ved hjelp av bildegivende fremgangsmåter.
Ved anvendelsen av de ovenfor nevnte forbindelser kan, ved siden av diagnostikken av det hepatobiliære system, således både nyreinsuffisiente og også pasienter som lider under mage- og tarmkanal sykdommer hjelpes (minst 10 % av be-folkningen i de vestlige industriland). De fleste av disse pasientene, samt et stort antall av pasienter hvor det foreligger mistanke om en slik sykdom, må underkaste seg diagnostiske undersøkelser. For tiden er det fremfor alt to vanlige metoder som er egnet for mage- og tarmsykdommer; endoskopi og røntgenstrålediagnostikk ved hjelp av bariumkontrastmidler.
Disse undersøkelsene har forskjellige ulemper; de er beheftet med risikoen for strålebelastning, er traumeforår-sakende, ubekvemme, leilighetsvis til og med forbundet med risiko for pasientene, og kan således fremkalle psykologisk stress. De må som oftest gjennomføres gjentatte ganger, er forholdsvis kostbare å anvende, krever aktiv medarbeidelse fra pasienten (f.eks. inntak av en bestemt kroppsstilling) og er ofte ikke anvendbare på skrøpelige pasienter og risikopasi-enter.
Oppgaven med å stille til rådighet nye diagnostiske metoder for påvisning og lokalisering av mage- og tarmsykdommer som ikke har disse ulemper, løses således ved anvendelse av de ovenfor nevnte kompleksforbindelser og midler.
Også uten spesifikke forholdsregler muliggjør deres farmakokinetikk forbedringen av diagnosen for tallrike sykdommer. Kompleksene utskilles igjen stort sett uforandret og hurtig, slik at det, særlig i tilfellet med anvendelse av forholdsvis toksiske metallioner, også ved høyere dosering, ikke iakttas noen skadelige virkninger.
Den praktiske anvendelse av de nye kompleksene lettes også lettere gjennom deres gunstige kjemiske stabilitet.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er kjennetegnet ved den generelle formel I:
hvor
Z<1> og Z<2> hver står for et hydrogenatom eller resten -(CH2)m-(C6H4)q-(0)r-R,
hvor
m betyr tallene 0-5,
q og r betyr tallene 0 eller 1, og R betyr et hydrogenatom eller en Ci-Cg-alkylrest,
R<2> står for en mettet, umettet, rettkjedet, forgrenet eller syklisk alkylgruppe med inntil 20 C-atomer, aryl-eller aralkylgruppe som er substituert med en karboksylgruppe,
R<3> står for et hydrogenatom eller for en mettet, umettet, rettkjedet, forgrenet eller syklisk alkylgruppe med inntil 20 C-atomer, aryl- eller aralkylgruppe,
X står for et hydrogenatom og/eller en metallionekvivalent av et grunnstoff med atomnummer 21-29, 31,
32, 37-40, 42-44, 49 eller 57-83,
med det forbehold at minst én av substituentene Z<1> og Z<2> står for et hydrogenatom, og at, om ønsket, resten av syregruppene foreligger som ester eller amid,
samt deres salter med uorganiske og/eller organiske baser, aminosyrer eller aminosyreamider.
Forbindelser med den generelle formel I med X i betydningen hydrogen betegnes som kompleksdannere, og med minst to av substituentene X i betydningen en metallionekvivalent betegnes de som metallkomplekser.
Grunnstoffet med det ovenfor nevnte atomnummer som danner sentralionet i det fysiologisk forenlige komplekssalt, kan selvsagt også være radioaktivt for den ifølge oppfinnelsen tilstrebede anvendelse av forbindelsene til fremstilling av diagnostiske midler.
Videre omfatter oppfinnelsen anvendelse av minst én fysiologisk forenlig forbindelse ifølge krav 1 til fremstilling av midler for NMR-, røntgen- eller radiodiagnostikk.
Oppfinnelsen omfatter også anvendelse av minst én fysiologisk forenlig forbindelse ifølge krav 1 til fremstilling av midler for NMR-diagnostikk av mage-tarmkanalen eller det renale og hepatobiliære system.
Dersom midlet er bestemt for anvendelse i NMR-diagnostikk, så må sentralionet i komplekssaltet være paramag-netisk. Dette er særlig de to- og treverdige ionene av grunnstoffene med atomnumrene 21-29, 42, 44 og 58-70. Egnede ioner er eksempelvis krom(III)-, mangan(II)-, jern(II)-, kobolt(II)-, nikkel(II)-, kobber(II)-, praseodym(III)-, neo-dym(III)-, samarium(III)- og ytterbium(III)-ionet. På grunn av deres svært sterke magnetiske moment er særlig gadolinium(III)-, terbium(III)-, dysprosium(III)-, holmium(III)-, erbium(III)- og jern(III)-ionet foretrukket.
For anvendelsen av midlet innen nukleærdiagnostikk må sentralionet være radioaktivt. Radioisotoper av grunnstoffene kobber, kobolt, gallium, germanium, yttrium, strontium, tech-netium, indium, ytterbium, gadolinium, samarium og iridium er f.eks. egnet.
Dersom midlet er bestemt for anvendelse innen rønt-gendiagnostikk, så må sentralionet være avledet fra et grunnstoff med høyere atomnummer for at det skal oppnås en tilstrekkelig absorpsjon av røntgenstrålene. Det ble funnet at for dette formål er det egnet med diagnostiske midler som inneholder et fysiologisk forenlig komplekssalt med sentral-loner av grunnstoffer med atomnumrene 21-29, 42, 44 og 57-83. Dette er f.eks. lantan(III)-ionet og de ovenfor nevnte ioner av lantanidrekken.
Det er foretrukket at tallene som står for m og n, er 0-5.
Som alkylsubstituentene R, R<1> og R2 kommer det på tale med rettkjedede eller forgrenede hydrokarboner med inntil 6, fortrinnsvis inntil 4, karbonatomer, som i tilfellet med R eventuelt er substituert med én eller flere, fortrinnsvis 1-3, hydroksy- eller C^Cg-, fortrinnsvis Cj-C4-, alkoksygrupper.
Som eventuelt substituerte alkylgrupper skal det eksempelvis nevnes metyl-, hydroksymetyl-, etyl-, 2-hydroksyetyl-, 2-hydroksy-l-(hydroksymetyl)-etyl-, 1-(hydroksymetyl)-etyl-, propyl-, isopropyl-, 2- og 3-hydroksypropyl-, 2,3-di-hydroksypropyl-, n-, sek.- og tert.-butyl-, 2-, 3- og 4-hydroksybutyl-, 2- og 3-hydroksyisobutyl-, pentyl-, 2-, 3- og 4-hydroksy-2-metylbutyl-, 2,3,4-trihydroksybutyl-, 1,2,4-trihydroksybutyl-, cyklopentyl-, cykloheksyl- og 2,3,4,5,6-penta-hydroksyheksylgruppen samt, i tilfellet med hydroksyalkylgrup-pene, deres Cx-C6-, fortrinnsvis C^-C^-, alkylderivater.
Som foretrukne aryl- og ar alkylgrupper R<2> og R<3> skal fenyl-, benzyl- og isopropylfenylrestene nevnes.
Foretrukne substituenter Z<1> eller Z<2> er -CH2-C6H4-0H-, -C<H>2-C6H4-OCH3-, -CH2-C6H5-, -CH2-C6H4-0-CH2-C6H4-0CH3-, -CH2-0-CH2-C6H5-, -CH2-C6H4-0-CH2-C00H-, -CH2-C6<H>4-OC2H5-, -CH2-C6H4-0C4H9-,
-CH2-C6H4-0-CH2-C6H5-resten.
Som substituerte rester R<2> og R<3> som er substituert med en eventuelt med en C^Cg-, fortrinnsvis C^-C^-, alkyl-eller benzylrest forestret karboksyl- eller sulfongruppe (R<2>), hhv. eventuelt substituert med en av disse eventuelt forest-rede syrégrupper (R<3>), kommer det på tale med mettede, umettede, rettkjedede, forgrenede eller sykliske alkylgrupper med inntil C-atomer, fortrinnsvis med 5-18 C-atomer, aryl- og
aralkylgrupper.
Eksempelvis skal nevnes metyl-, etyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, pentyl-, heksyl-, fenyl-, benzyl-, 4-karboksy-fenylen-, 1-cykloheksyl-l-karboksylsyre, 1-cyklopentyl-1-karboksylsyre, 2-karboksy-fenylen-, 11-karboksy-l-undecyl-, 10-karboksy-l-decyl-, 7-karboksy-l-heptyl-, 6-karboksy-l-heksyl-, 5-karboksy-1-pentyl-, 4-karboksy-benzyl-, 4-karboksy-1- cykloheksylmetyl-, 4-karboksymetyl-fenylen-, 4-(1,1-dimetyl-karboksymetylen)-fenylen-, 4-sulfo-fenylen-, 10-sulfo-l-decyl-, 8-sulfo-l-oktyl-, 17-karboksy-7-heptadecyl-, 7-karboksy-2- heptyl-, l-karboksy-4-fenyl-2-propyl-, 2-karboksyetyl- og 4-karboksy-4-but-1-enyl-resten.
De gjenværende sure hydrogenatomer, dvs. de som ikke er blitt substituert med sentralionet, kan eventuelt være er-stattet helt eller delvis med kationer av uorganiske og/eller organiske baser eller aminosyrer. De tilsvarende syregrupper kan også være overført helt eller delvis i estere eller amider.
Egnede uorganiske kationer er f.eks. litiumionet, kaliumionet, kalsiumionet, magnesium!onet og særlig natrium-ionet. Egnede kationer av organiske baser er bl.a. slike av primære, sekundære eller tertiære aminer, som f.eks. etanolamin, dietanolamin, morfolin, glukamin, N,N-dimetylglukamin og særlig N-metylglukamin. Egnede kationer av aminosyrer er f.eks. de av lysin, arginin og ornitin, samt amidene av slike sure eller nøytrale aminosyrer.
Egnede estere er fortrinnsvis de med C^-Cg-alkyl-resten; det skal eksempelvis nevnes metyl-, etyl- og tert.-butyl-, benzyl- og 4-metoksybenzylresten.
Dersom karboksylsyregruppene i det minste delvis skal foreligge som amider, så kommer det som rester på tale med mettede, umettede, rettkjedede eller forgrenede eller sykliske hydrokarboner med inntil 5 C-atomer, som eventuelt er substituert med 1-3 hydroksy- eller C1-C4-alkoksygrupper. Eksempelvis skal det nevnes metyl-, etyl-, 2-hydroksyetyl-, 2-hydroksy-l-(hydroksymetyl)-etyl-, l-(hydroksymetyl)-etyl-, propyl-, iso-propenyl-, 2-hydroksypropyl-, 3-hydroksypropyl-, 2,3-dihyd-roksypropyl-, butyl-, isobutyl-, isobutenyl-, 2-hydroksybutyl-, 3-hydroksybutyl-, 4-hydroksybutyl-, 2-, 3- og 4-hydroksy-2-metylbutyl-, 2- og 3-hydroksyisobutyl-, 2,3,4-trihydroksybutyl-, 1,2,4-trihydroksybutyl-, pentyl-, cyklopentyl og 2-metoksyetylgruppen. Amidresten kan også være en hetero-syklisk 5- eller 6-ring som er dannet ved at amidnitrogenet er inkludert. Eksempelvis skal det nevnes: pyrrolidinyl-, piperi-dyl-, pyrazolidinyl-, pyrrolinyl-, pyrazolinyl-, piperazinyl-, morfolinyl-, imidazolidinyl-, oksazolidinyl- og tiazolidinyl-ringen.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen oppviser de i inn-ledningen beskrevne, ønskede egenskaper. I tillegg er forenligheten til monoamidene ifølge oppfinnelsen overraskende forhøyet sammenlignet med forenligheten til de tilsvarende bisamider. Således ligger f.eks. LD50-verdien (rotte) for forbindelsen ifølge eksempel lb) ca. en faktor på 3 høyere enn den tilsvarende verdi for det tidligere kjente bisamid (DE-OS 34 01 052.1, eksempel 2). På grunn av teknikkens stand var det derimot forventet en forverring av LD50-verdien; således synker eksempelvis LD50(mus)- hhv. LD50(rotte)-verdien til bisamidet gadoliniumkomplekset av N<6->karboksymetyl-N<3>,N<9->bis-(2,3-dihyd-roksypropyl-N-metyl-karbamoylmetyl)-3, 6,9-triazaundekandisyren [europeisk patentskrift med publikasjonsnummer 0 130 934, eksempel 6a)] med 50 hhv. 30 % i tilfellet med det tilsvarende monoamid (formel I, Z<1>=Z2 = H, R<2>= -CH2CH(0H)CH20H, R<3> = CH3).
Innføringen av amidgrupper for fremstilling av kompleksdannerne, dvs. av forbindelser med den generelle formel I med X i betydningen hydrogen, skjer ved delvis om-vandling av aktiverte karboksylgrupper i amidgrupper hos, alt etter det ønskede sluttprodukt, egnede pentakarboksylsyrer. For denne fremgangsmåte kommer alle de for fagmannen kjente syntesemuligheter i betraktning.
Et eksempel på dette er omsetningen av anhydridet eller esteren med de generelle formlene II og III
hvor
Z<1> og Z<2> har de ovenfor angitte betydninger,
R<4> står for resten av en aktivert karbonylgruppe eller
for OR<5>, og
R<5> utgjør et hydrogenatom eller en C1-C6-alkylrest, med aminosyrer med den generelle formel IV
hvor
R<2> og R3 har de ovenfor angitte betydninger.
Som eksempler på en aktivert karbonylgruppe skal det angis blandet anhydrid (med f.eks. klormaursyreester) og addi-sjonsproduktet karbodiimid, f.eks. dicykloheksylkarbodiimid
(DCC).
Som egnede aminosyrer skal det eksempelvis nevnes: 4-aminobenzosyre, 1-aminocykloheksan-l-karboksylsyre, 1-amino-cyklopentan-l-karboksylsyre, 2-aminobenzosyre, 12-aminodode-kansyre, 11-aminoundekansyre, 8-aminooktansyre, 7-aminoheptan-syre, 6-aminoheksansyre, 4-aminometylbenzosyre, trans-4-(aminometyl)-cykloheksankarboksylsyre, p-aminofenyleddiksyre, a,a-dimetyl-p-aminofenyleddiksyre, sulfanilsyre, 10-amino-dekan-l-sulfonsyre, 8-aminooktan-l-sulfonsyre, 12-aminookta-dekansyre, 2-aminooktansyre, 2-amino-4-fenylsmørsyre, imino-dietansyre, N-metylaminobenzen-4-sulfonsyre, 12-metylamino-dodekansyre og 2-amino-4-pentensyre.
Forsåpningen av eventuelt ennå tilstedeværende estergrupper skjer ved fremgangsmåter som er kjent for fagmannen, f.eks. ved alkalisk hydrolyse.
Fremstillingen av monoanhydridene med den generelle formel III med R<5> = C^-Cg-alkylrest skal beskrives ved eksemp-let på monoanhydridet av dietylentriaminpentaeddiksyreetyl-esteren, idet man går ut fra monoetylesteren av DTPA (J. Pharm. Sei., 68, 1979, 194): Fremstillingen av monoanhydridet med den generelle formel III med R<5> = H skjer etter fremgangsmåter som er kjent for fagmannen (jf. også forsøksdelen) ved delvis forsåpning av det tilsvarende bisanhydrid, idet man ikke behøver å isolere det derved erholdte monoanhydrid.
Ni- ( 2. 6- dioksomorf olinoetvl) - Ni- ( etoksykarbonvlmetyl) - 3, 6- di-azaoktandisvre
En suspensjon av 21,1 g (50 mmol) N<3>,N<6->bis-(karboksymetyl)-N9-(etoksykarbonylmetyl)-3, 6, 9-triazaundekandisyre i 250 ml eddiksyreanhydrid ble omrørt i 3 dager ved værelsestemperatur etter tilsetning av 42,2 ml pyridin. Så ble bunnfallet frafiltrert, vasket tre ganger med 50 ml eddiksyreanhydrid hver gang og deretter omrørt i flere timer med absolutt dietyleter. Etter filtrering, vasking med absolutt dietyleter og tørking under vakuum ved 40°C fikk man 18,0 g (= 89 % av det teoretiske) av et hvitt pulver med et smeltepunkt 195-196°C.
Analyse (beregnet på vannfritt stoff):
Omsetningen av syreanhydridene til amidene gjennom-føres i flytende fase. Egnede reaksjonsmedier er f.eks. vann, dipolare, aprotiske oppløsningsmidler som acetonitril, N-metylpyrrolidon, dimetylformamid, dimetylacetamid o.l., eller blandinger av disse. Reaksjonstemperaturene ligger mellom ca. 0°C og 100°C, idet temperaturer på 20-80°C er foretrukket. Reaksjonstidene ligger mellom 0,5 time og 2 dager, fortrinnsvis mellom 1 time og 36 timer.
Fremstillingen av esterne med den generelle formel II skjer på kjent måte, f.eks. etter de i R.A. Guilmette et al, J. Pharm. Sei., 68, 194 (1979) beskrevne fremgangsmåter.
Aminolysen av esterne skjer i flytende fase, f.eks. i et egnet høyerekokende oppløsningsmiddel som dimetylformamid, dimetylacetamid eller dimetylsulfoksid. Reaksjonstemperaturene ligger ved ca. 20-200°C, idet temperaturer på 100-180°C er foretrukket. Reaksjonstidene ligger mellom 2 timer og 2 dager, idet reaksjonstider mellom 4 timer og 36 timer er foretrukket.
Ut over dette kan alle fremgangsmåter for omdannelse av karboksylgrupper til amidgrupper som er kjent for fagmannen, anvendes til syntesen av kompleksdannerne med den generelle formel I ifølge oppfinnelsen, som f.eks. fremgangs-måten til Krejcarek og Tucker, Biochem. Biophys. Res. Commun., 77, 581 (1977) over blandede anhydrider. Ytterligere fremgangsmåter for omdannelse av aktiverte karbonylgrupper er f.eks. beskrevet i J. Nucl. Med., 24, 1158 (1983); Bioconju-gate Chem., I, 65 (1990); Org. Prep. Proe. Int., 7, 215
(1975); Adv. Org. Chem., del B, 472 og Fieser, Reagents for Organic Syntheses, 10, 142 (Carbodiimid).
Fremstillingen av de som utgangs forbindelser for de C-substituerte (dvs. at en av substituentene Z<1> og Z<2> * hydrogen) anhydrider eller estere med de generelle formlene II og III nødvendige forbindelser skjer ved at man på i og for seg kjent måte omdanner forbindelser med den generelle formel V
hvor
R<6> står for en syrebeskyttelsesgruppe,
Z<3> og Z<4> hver står for et hydrogenatom eller resten -(CH2)m-(C6H4)q-0H, med det forbehold at en av substituentene Z<3> og Z<4> står for et hydrogenatom og den andre står
for den angitte rest,
til en forbindelse med den for Z<1> og Z<2> angitte rest, og av-spalter syrebeskyttelsesgruppene R<6>.
Som syrebeskyttelsesgrupper R<6> kommer det på tale med lavere alkyl-, aryl- og aralkylgrupper, f.eks. metyl-, etyl-, propyl-, n-butyl-, t-butyl-, fenyl-, benzyl-, difenylmetyl-, trifenylmetyl- og bis-(p-nitrofenyl)-metylgruppen, samt tri-alky1silylgruppen.
Avspaltingen av beskyttelsesgruppene R6 skjer etter fremgangsmåter som er kjent for fagmannen [Methoden der Org. Chemie (Houben-Weyl), bånd XV/ l, 4. opplag 1974, s. 315 ff], f.eks. ved hydrolyse, hydrogenolyse eller alkalisk forsåpning av esteren med alkali i vandig-alkoholisk oppløsning ved temperaturer fra 0 til 50°C. For avspalting av den for foreliggende reaksjoner særlig fordelaktige t-butylester anvendes organiske eller uorganiske syrer: Esterforbindelsen som er oppløst i et egnet vannfritt, organisk oppløsningsmiddel, imidlertid fortrinnsvis det oppmalte tørrstoff, tilsettes enten halogenhydrogenoppløsning i iseddik, trifluoreddiksyre eller også bortrifluoriddietyleterat i iseddik, og avspaltes ved temperaturer fra -10°C til 60"C, fortrinnsvis ved værelsestemperatur.
Forbindelsene med den generelle formel V, som tjener som mellomprodukter for fremstillingen av kompleksforbindelsene ifølge oppfinnelsen, er kjent (DOS 3.710.730 og der refe-rert litteratur), eller kan syntetiseres analogt med de der beskrevne fremstillingsangivelser.
For omsetningen av de kjente alifatiske eller aro-matiske hydroksyforbindelser til de tilsvarende aryl-, alkyl-eller dialkyletere står det til rådighet en rekke litteratur-metoder som er kjent for fagmannen (f.eks. J. March, Advanced Organic Chemistry, 3. utgave, 1985, s. 342 ff).
Dertil oppløses forbindelsene med formel V, idet R<6 >står for en alkalistabil syrebeskyttelsesgruppe, i et polart, aprotisk oppløsningsmiddel, som f.eks. tetrahydrofuran, dimetoksyetan eller dimetylsulfoksid, og det tilsettes en base, som f.eks. natriumhydrid, natriumhydroksid eller alkali- eller jordalkalikarbonater, ved temperaturer mellom -30°C og koke-punktet for det enkelte oppløsningsmiddel, fortrinnsvis imidlertid mellom 0°C og 60°C.
Det tilsettes en forbindelse med den generelle formel
VI
idet Y står for en nukleofil, som f.eks. Cl, Br, I, CH3-C6H4S03 eller CF3S03, og de øvrige symbolene har de samme betydninger som i den generelle formel I.
Reaksjonstidene utgjør 30 min til 8 timer, alt etter
den deltakende rests steriske hindring.
Alternativt til de ovenfor beskrevne reaksjonsbetin-gelser kan både aryl-, alkyl- og også dialkyleter fremstilles svært fordelaktig ved faseoverføringskatalyse (Starks og Liotta, Phase Transfer Catalysis, Academic Press, N.Y. 1978, s. 128-138).
For dette gjennomføres reaksjonen i en tofaseblanding av vandig base, fortrinnsvis 30 %-ig natronlut, og et organisk, aprotisk oppløsningsmiddel som ikke er blandbart med vann. Som faseoverføringskatalysatorer kommer det på tale med forbindelser som er kjent for fagmannen, imidlertid fortrinnsvis tetraalkylammonium- eller tetraalkylfosfoniumsalter.
Dersom man vil syntetisere forbindelser med den generelle formel I med k, n, 1 og r = 0, og R i betydningen et hydrogenatom, så er det mulig å gå ut fra de tilsvarende usubstituerte aminosyrer (f.eks. fenylalanin) og gjennomføre syntesen analogt med metoder som er kjent fra litteraturen.
Dersom det imidlertid skal syntetiseres en rekke analoge forbindelser, anbefales fremstillingen av de i DOS 3.710.730 beskrevne fenolderivater og den reduktive fjerning av fenolgruppen etter litteratur fremgangsmåter som er kjent for fagmannen. Fremfor alt skal det nevnes reduksjonen av aryldietylfosfater med titan, som også lar seg gjennomføre svært fordelaktig i nærvær av estergrupper [S.C. Welch et al, J. Org. Chem., 43, 4797-99 (1978) og litteratur som der er an-gitt] . Herved dannes først det tilsvarende aryldietylfosfat i 70-100 %-ig utbytte fra fenolmellomproduktet ved omsetning med fosforsyredietylesterklorid, fortrinnsvis ved anvendelse av natriumhydrid som base i et polart, aprotisk oppløsningsmid-del. Deretter gjennomføres reduksjonen med nyfremstilt titan-metall. For fremstilling av høyaktivt titan reduseres fortrinnsvis vannfritt titan(III)-klorid ved hjelp av magnesium eller kalium i vannfritt tetrahydrofuran under inertgass.
Til en slik blanding tilsettes det ovenfor beskrevne dietylfosfat og oppvarmes i 2-24 timer, fortrinnsvis 6-16 timer, under tilbakeløp. Etter avslutning av reaksjonen opparbeides det eventuelt kromatografisk. Likeså er palladium-katalysert reduksjon av det tilsvarende aryltriflat ifølge
S. Cacchi et al, Tetr. Lett., 27, 5541-44 (1986) anvendbart.
De til sist erholdte forbindelser med den generelle formel I med X i betydningen et hydrogenatom utgjør kompleksdanner. De kan isoleres og renses, eller overføres til metallkomplekser med den generelle formel I med minst to av substituentene X i betydningen en metallionekvivalent uten isolering .
Fremstillingen av metallkompleksene ifølge oppfinnelsen skjer på den måte som er åpenbaret i det tyske offentlig-gjørelsesskrift nr. 34 01 052, idet man oppløser eller oppslemmer metalloksidet eller et metallsalt (f.eks. nitratet, acetatet, karbonatet, kloridet eller sulfatet) av grunnstoffet med atomnumrene 21-29, 42, 44, 57-83 i vann og/eller en lavere alkohol (som metanol, etanol eller isopropanol), og omsetter oppløsningen eller suspensjonen med den ekvivalente mengde av den kompleksdannende ligand, og deretter, om ønsket, substi-tuerer tilstedeværende sure hydrogenatomer med kationer av uorganiske og/eller organiske baser eller aminosyrer.
Nøytraliseringen av eventuelt ennå tilstedeværende frie syregrupper skjer ved hjelp av uorganiske baser (f.eks. hydroksider, karbonater eller bikarbonater) av f.eks. natrium, kalium, litium, magnesium eller kalsium, og/eller organiske baser som bl.a. primære, sekundære og tertiære aminer, som f.eks. etanolamin, morfolin, glukamin, N-metyl- og N,N-di-metylglukamin, samt basiske aminosyrer, som f.eks. lysin, arginin og ornitin, eller av amider av opprinnelig nøytrale eller sure aminosyrer.
For fremstilling av de nøytrale kompleksforbindelser kan man f.eks. tilsette de sure komplekssaltene i vandig opp-løsning eller suspensjon så mye av de ønskede baser at nøy-tralpunktet nås. Den erholdte oppløsning kan deretter inn-dampes under vakuum til tørrhet. Det er ofte fordelaktig å utfelle de dannede nøytralsalter ved tilsetning av oppløs-ningsmidler som er blandbare med vann, som f.eks. lavere alko-holer (metanol, etanol, isopropanol og andre), lavere ketoner (aceton og andre), polare etere (tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan og andre), hvorved det fås lett isolerbare og godt rensbare krystallisater. Som særlig fordelaktig har det vist seg å tilsette den ønskede base allerede under kompleksdannelsen i reaksjonsblandingen og derved spare inn et fremgangsmåtetrinn.
Dersom de sure kompleksforbindelsene inneholder flere frie syregrupper, så er det ofte hensiktsmessig å fremstille nøytrale blandingssalter som inneholder både uorganiske og organiske kationer som motioner.
Dette kan f.eks. skje ved at man omsetter de kompleksdannende ligander i vandig suspensjon eller oppløsning med oksidet eller saltet av grunnstoffet som gir sentralionet og halvparten av den mengde av en organisk base som er nød-vendig for nøytralisering, isolerer det dannede komplekssalt, renser det om ønsket og så tilsetter den nødvendige mengde uorganisk base for fullstendig nøytralisering. Rekkefølgen av basetilsetningen kan også være omvendt.
En annen mulighet for å komme frem til nøytrale
kompleksforbindelser, består i å overføre de gjenværende syregrupper i komplekset helt eller delvis til f.eks. estere eller amider. Dette kan skje ved påfølgende omsetning av det ferdige kompleks (f.eks. ved uttømmende omsetning av de frie karboksy-grupper med dimetylsulfat).
Fremstillingen av de farmasøytiske midler skjer likeså på i og for seg kjent måte, idet man oppslemmer eller oppløser kompleksforbindelsene ifølge oppfinnelsen, eventuelt under tilsetning av de innen den galeniske farmasi vanlige tilsetningsstoffer, i vandig medium og deretter eventuelt steriliserer suspensjonen eller oppløsningen. Egnede tilsetningsstoffer er f.eks. fysiologisk akseptabel buffere (som f.eks. trometamin), tilsetninger av kompleksdannere (som f.eks. dietylentriaminpentaeddiksyre) eller, om nødvendig, elektrolytter som f.eks. natriumklorid eller, om nødvendig, antioksidasjonsmidler som f.eks. askorbinsyre.
Dersom det for enteral administrering eller av andre grunner er ønskelig med suspensjoner eller oppløsninger av midlene i vann eller fysiologisk saltoppløsning, blandes de med ett eller flere av de innen den galeniske farmasi vanlige hjelpestoff(er) (f.eks. metylcellulose, laktose, mannitol) og/eller tensid(er) (f.eks. lecitin, "Tween", "Myrj") og/eller aromastoff(er) for smakskorrektur (f.eks. eteriske oljer).
Prinsipielt er det også mulig å fremstille de farma-søytiske midler uten isolering av komplekssaltet. I ethvert tilfelle må det utvises særlig omhu med å foreta chelatdannel-sen slik at saltene og saltoppløsningene ifølge oppfinnelsen er praktisk talt frie for ikke komplekserte, toksisk virkende metallioner.
Dette kan garanteres f.eks. ved hjelp av fargeindi-katorer, som xylenolorange, gjennom kontrolltitreringer under fremstillingsprosessen. Som en siste foranstalting foretas en rensing av det isolerte komplekssalt.
De farmasøytiske midler inneholder fortrinnsvis 0,1 umol-1 mol/l av komplekssaltet og doseres som regel i mengder på 0,1 umol-5 mmol/kg. De er bestemt for enteral og parenteral applikasjon. Kompleksforbindelsene ifølge oppfinnelsen kommer til anvendelse: 1. for NMR- og røntgendiagnostikk i form av deres komplekser med ionene av grunnstoffene med atomnumrene 21-29, 42, 44 og 57-83, 2. for radiodiagnostikk i form av deres komplekser med radioisotopene av grunnstoffene med atomnumrene 21, 27, 29, 31, 32, 37-40, 43, 49, 62-64, 70, 75 og 77.
Midlene oppfyller de mangfoldige forutsetninger for egnethet som kontrastmiddel for kjernespinntomografi. Således er de fremragende egnet til, etter oral eller parenteral applikasjon, gjennom økning av signalstyrken i det ved hjelp av kjernespinntomografen erholdte bilde å forbedre dets ut-sagnskraft. Videre utviser de den høye aktivitet som er nød-vendig for å belaste kroppen med lavest mulige mengder av fremmedstoffer, og den gode forenlighet som er nødvendig for å opprettholde den ikke-invasive karakter av undersøkelsene.
Den gode vannoppløselighet og lave osmolalitet av midlene gjør det mulig å fremstille høykonsentrerte oppløs-ninger, hvorved volumbelastningen på blodomløpet holdes innenfor akseptable grenser og fortynningen med kroppsvæskene ut-jevnes, dvs. at NMR-diagnostika må være 100-1000 ganger bedre vannoppløselige enn for NMR-spektroskopi. Dessuten oppviser midlene ikke bare en høy stabilitet in vltro, men også en overraskende høy stabilitet in vivo, slik at en frigivelse eller en utskiftning av de i kompleksene ikke kovalent bundne, i og for seg giftige, ioner innenfor den tid hvorunder de nye kontrastmidlene utskilles fullstendig igjen, bare skjer svært langsomt.
Generelt doseres midlene for anvendelse som NMR-diagnostika i mengder på 0,0001-5 mmol/kg kroppsvekt, fortrinnsvis 0,005-0,5 mmol/kg kroppsvekt, av komplekset ifølge oppfinnelsen. Ved en intravenøs injeksjon anvendes vandige preparater med konsentrasjoner på 50 umol/1 til 2 mol/l, fortrinnsvis 100 mmol/1 til 1 mol/l. Rektal samt oral anvendelse gjennomføres fortrinnsvis med oppløsninger med konsentrasjon 0,1 mmol-100 mmol/1 eller som faststoff i tilsvarende konsentrasjonsområde. De anvendte volumer er mellom 5 ml og 2 1, alt etter diagnos-tisk spørsmålsstilling. Detaljer vedrørende anvendelsen er omtalt f.eks. i H.J. Weinmann et al, Am. J. of Roentgenology, 142, s. 619 (1984).
Særlig lave doseringer (under 1 mg/kg kroppsvekt) av organspesifikke NMR-diagnostika kan anvendes f.eks. for påvisning av tumorer og hjerteinfarkt.
Videre kan kompleksforbindelsene ifølge oppfinnelsen med fordel anvendes som susceptibilitetsreagenser og som ski f t reagenser for in vivo NMR-spektroskop!.
Midlene er også egnet som radiodiagnostika på grunn av deres gunstige radioaktive egenskaper og den gode stabilitet av kompleksforbindelsene som de inneholder. Detaljer ved-rørende anvendelse og dosering er beskrevet f.eks. i "Radio-tracers for Medical Applications", CRC-press, Boca Raton, Florida.
En ytterligere, bildegivende metode med radioisotoper er positronemisjonstomografien, hvor det anvendes positron-emitterende isotoper som f.eks. <43>Sc, 44Sc, 52Fe, 55Co og <68>Ga (Heis, W.D., Phelps, M.E.: Positron Emission Tomography of Brain, Springer Verlag, Berlin, Heidelberg, New York, 1983).
Midlene er fremragende egnet som røntgenkontrast-midler, idet det særlig skal fremheves at det med dem ikke fås noen tegn på de anafylakselignende reaksjoner i biokjemisk-farmakologiske undersøkelser som er kjent for de jodholdige kontrastmidler. Særlig verdifulle er de på grunn av de gunstige absorpsjonsegenskapene i områder med høyere rørspenning for digitale subtraksjonsteknikker.
For anvendelse som røntgenkontrastmiddel analogt med f.eks. meglumin-diatrizoat doseres midlene generelt i mengder på 0,1-5 mmol/kg, fortrinnsvis 0,25-1 mmol/kg.
Detaljer vedrørende anvendelsen av røntgenkontrast-midler er omtalt f.eks. i Barke, Rontgenkontrastmittel, G. Thieme, Leipzig (1970) og P. Thurn, E. Bucheler - "Einfiihrung in die R6ntgendiagnostik", G. Thieme, Stuttgart, New York
(1977).
Totalt har det lykkes å syntetisere nye kompleksdannere, metallkomplekser og metallkomplekssalter som åpner nye muligheter innen den diagnostiske medisin. Særlig utviklingen av nyere typer bildegivende fremgangsmåter innen den medisinske diagnostikk gjør denne utviklingen ønskverdig.
De etterfølgende eksempler tjener til nærmere belys-ning av oppfinnelsesgjenstanden.
Eksempel 1
a) . 3,6-bis-(karboksymetyl)-9-(10-karboksydecylkarbamoyl-metvl)- 3, 6. 9- triazaundekandisyre
15,33 g (38 mmol) N<3->(2,6-dioksomorfolinoetyl)-N<6->
(etoksykarbonylmetyl)-3,6-diazaoktandisyre (eksempel 13a i EP 0331616) ble oppslemmet i dimetylformamid (DMF) og tilsatt 21,07 ml (152 mmol) trietylamin og 7,65 g (38 mmol) 11-aminoundekansyre i isbad. Temperaturen fikk øke til værelsestemperatur, og reaksjonsoppløsningen ble omrørt over natten. Etter avsluttet reaksjon ble den eventuelt ennå svakt turbide opp-løsning filtrert, og filtratet ble inndampet under vakuum. Resten ble utrørt med eter og deretter omkrystallisert fra vann (17,8 g). Etylesteren ble oppløst i 2 N NaOH og innstilt på pH 7 etter 3 timer ved tilsetning av "Amberlite" IR 120 (H<+>). Ionebytteren ble frafiltrert, filtratet frysetørket (20,1 g) og deretter tilsatt i H20/metanol (2:1) over 100 ml "Amberlite" IR 120 (H<+>), og det sure eluat ble inndampet og vannet omkrystallisert.
Utbytte: 13,0 g (59,3 %).
Sm.p.: 168°C.
Analyse (beregnet på vannfritt stoff):
b) Gadoliniumkompleks av 3. 6- bis-( karboksvmetvl)- 9-( 10-karboksvdecvlkarbamoylmetvl)- 3. 6. 9- triazaundekandisvre
8,65 g (15 mmol) av den i eksempel la) beskrevne kompleksdannersyre ble oppslemmet i 200 ml H20 og tilsatt 2,72 g (7,5 mmol) Gd203 og holdt på vannbasis ved 90°C i 60 min. Opp-løsningen ble filtrert over membranfilter, nedfryst og fryse-tørket.
Utbytte: 11,9 g (kvantitativt).
H20-innhold: 9,2 % (Karl-Fischer).
Analyse (beregnet på vannfritt stoff):
c) Europiumkompleks av 3,6-bis-(karboksymetyl)-9-(10-karboksydecylkarbamoylmetyl)-3,6,9-triazaundekandisvre
På analog måte fikk man fra den i eksempel la) beskrevne kompleksdannersyre med europiumoksid, Eu203, tittelforbindelsen i kvantitativt utbytte som hvitt pulver med et ukarakteristisk dekomponeringspunkt.
Analyse (beregnet på vannfritt stoff):
d) Jern-III-kompleks av 3,6-bis-(karboksymetyl)-9-(10-karboksydecylkarbamoylmetyl)-3,6,9-triazaundekandisvre
På analog måte fikk man fra den i eksempel la) beskrevne kompleksdannersyre med jern-III-oksid, Fe203, tittelforbindelsen i kvantitativt utbytte som brunt pulver med et ukarakteristisk dekomponeringspunkt.
Analyse (beregnet på vannfritt stoff):
e) Vismut-III-kompleks av 3,6-bis-(karboksymetyl)-9-(10-karboksydecylkarbamoylmetyl)-3,6,9-triazaundekandisyre
På analog måte fikk man fra den i eksempel la) beskrevne kompleksdannersyre med vismut-III-oksid, Bi203, tittelforbindelsen i kvantitativt utbytte som brunt pulver med et ukarakteristisk dekomponeringspunkt.
Analyse (beregnet på vannfritt stoff):
Eksempel 2
6-karboksymetyl-9-(4-karboksymetylfenyl)-karbamoylmetyl-3-etoksykarbonylmetyl- 3, 6, 9- triazaundekandisvre
Til en suspensjon av 8,07 g (20 mmol) N<3->(2,6-dioksomorf olinoetyl) -N6- (etoksykarbonylmetyl) -3, 6-diazaoktandisyre i 100 ml dimetylformamid ble det ved 45°C under omrøring tilsatt 3,02 g (20 mmol) p-aminofenyleddiksyre, deretter ble det om-rørt over natten ved værelsestemperatur, oppløsningsmidlet ble vidtgående avdampet under vakuum, og resten ble omrørt med 100 ml metyl-tert.butyleter, det ble filtrert og resten ble tørket under vakuum ved 50°C. Det derved erholdte urene produkt ble oppslemmet med 10 ml vann. Det ble tilsatt 11 N natronlut inntil pH 7, hvorved stoffet gikk i oppløsning. Til oppløsningen ble det tilsatt 10 g silikagel, suspensjonen ble inndampet på rotasjonsfordamper, og resten ble tilsatt på en kolonne med 700 g silikagel som ble absorbert med en blanding av kloroform:metanol:iseddik:vann (18:10:4:4). Det ble eluert med det samme oppløsningsmiddel, og etter inndamping ble eluatet isolert som 8,3 g oljeaktig produkt som for fjerning av natriumioner ble oppløst i 75 ml vann og tilsatt på en kolonne av 75 ml kationbytter IR 120. Kolonnen ble eluert med 150 ml vann og den vandige oppløsning inndampet under vakuum. Resten ble omrørt med 50 ml dietyleter, det ble filtrert, tørket under vakuum, og man fikk 6,2 g av tittelforbindelsen
som hvitt pulver.
Analyse (beregnet på vannfritt stoff):
b) 3, 6-bis-(karboksymetyl)-9-(4-karboksymetylfenyl)-karbamoylmetyl- 3. 6, 9- triazaundekandisyre
Til en oppløsning av 5 g av den ifølge del a) fremstilte ester i 20 ml vann ble det tilsatt 90 ml 1 N natronlut, oppløsningen fikk stå i 3 timer ved værelsestemperatur, og under omrøring ble det tilsatt ca. 200 ml kationbytter IR 120, oppløsningen hadde deretter en pH-verdi på 2,3. Etter filtrering ble oppløsningen frysetørket. Det ble erholdt 3,90 g av tittelforbindelsen som hvitt pulver.
Analyse (beregnet på vannfritt stoff):
b) Gadoliniumkompleks av 3,6-bis-(karboksymetyl)-9-(4-karboksymetylfenyl)-karbamoylmetyl-3,6.9-triaza unde-kandisvre
1,053 g (2 mmol) av det ifølge del b) fremstilte stoff i 50 ml vann med 362 mg (1 mmol) gadoliniumoksid ble oppvarmet til 80-85°C i 1 time. Derved gikk oksidet i oppløs-ning. Det ble filtrert gjennom et 0,1 um membranfilter, og stoffet ble isolert ved frysetørking. Det ble erholdt 1,35 g av tittelforbindelsen som hvitt pulver.
Analyse (beregnet på vannfritt stoff):
Eksempel 3
a) 6-karboksymetyl-9-[4-(karboksyisopropyl)-fenyl]-karbamoylmetyl-3-etoksykarbonylmetyl-3,6,9-triaza-undekandi syre
Analogt med eksempel 2a) fikk man fra N3-( 2,6-dioksomorf olinoetyl )-N6- (etoksykarbonylmetyl) -3, 6-diazaoktandisyre og a,a-dimetyl-p-aminofenyleddiksyre tittelforbindelsen.
Analyse (beregnet på vannfritt stoff):
b) 3,6-bi s-(karboksymetyl)-9-[4-(karboksyisopropy1) - fenyll- karbamoylmetyl- 3, 6, 9- triazaundekandisyre
Analogt med eksempel 2b) fikk man tittelforbindelsen ved alkalisk forsåpning av 6-karboksymetyl-9-[4-(karboksy-isopropyl)-fenyl]-karbamoylmetyl-3-etoksykarbonylmetyl-3,6,9-triazaundekandisyre.
Analyse (beregnet på vannfritt stoff):
c) Gadoliniumkompleks av 3,6-bis-(karboksymetyl)-9-[4-(karboksyisopropyl)-fenyl]-karbamoylmetyl-3,6,9-triazaundekandisvre
Analogt med eksempel 2c) fikk man tittelforbindelsen ved kompleksering av liganden med gadoliniumoksid.
Analyse (beregnet på vannfritt stoff):
Eksempel 4
a) 3,6-bis-(karboksymetyl)-9-(11-karboksy-l-n-heksyl-undecylkarbamoylmetyl)- 3, 6, 9- triazaundekandisvre
15,33 g (38 mmol) N<3->(2,6-dioksomorfolinoetyl)-N<6->
(etoksykarbonylmetyl)-3,6-diazaoktandisyre [eksempel 13a) i EP 0331616] ble oppslemmet i 100 ml dimetylformamid og tilsatt 21,07 ml (152 mmol) trietylamin og 11,36 g (38 mmol) 12-amino-oktadekansyre i isbad. Etter omrøring over natten ved værelsestemperatur ble det inndampet under vakuum, og resten ble utrørt med 500 ml dietyleter. Det ble filtrert, og det tørkede reaksjonsprodukt ble oppløst i 50 ml 2 N natronlut. Etter om-røring i 3 timer ble det nøytralisert med fortynnet saltsyre, inndampet til tørrhet under vakuum og omkrystallisert fra vann. Det ble erholdt 15,64 g (61 % av det teoretiske) av et grått pulver.
Analyse (beregnet på vannfritt stoff):
b) Gadoliniumkompleks av 3,6-bis-(karboksymetyl)-9-(11-karboksy-l-n-heksyl-undecylkarbamoylmetyl )-3, 6,9-tri-a z aundekand i syre
10,12 g (15 mmol) av den ovenfor beskrevne forbindelse ble oppslemmet i 200 ml vann og tilsatt 2,72 g (7,5 mmol) gadoliniumoksid. Det ble oppvarmet i 60 min til 90°C, avkjølt til vaerelsestemperatur, og oppløsningen ble filtrert og lyofilisert. Det ble erholdt 12,43 g (kvantitativt) av tittelforbindelsen som hvitt pulver.
Analyse (beregnet på vannfritt stoff):
I vandig oppløsning ble stoffet bundet til human-serumalbumin.
Eksempel 5
a) 3, 6-bis-(karboksymetyl)-9-(10-karbetoksydecylkarba-moylmetyl)- 3, 6. 9- triazaundekandisyre
17,85 g (50 mmol) 1,5-bis-(2,6-dioksomorfolino)-3-karboksymetyl-3-azapentan ble omrørt i 200 ml dimetylformamid og tilsatt 9 ml (50 mmol) vann. Oppløsningen ble oppvarmet i 3 timer ved 70°C, avkjølt til 0°C og tilsatt 36,07 ml (260 mmol) trietylamin og 10,8 g (50 mmol) 11-aminoundekansyre-etylester. Etter omrøring over natten ved vaerelsestemperatur ble oppløsningen inndampet til tørrhet under vakuum. Resten ble tatt opp i 100 ml vann, og oppløsningen ble dråpevis tilsatt konsentrert saltsyre inntil vedvarende turbiditet. Etter omrøring over natten i isbad ble det finkrystallinske bunnfall frafiltrert, vasket med vann og tørket under vakuum ved 50°C. Det ble erholdt 14,9 g (65 % av det teoretiske) av tittelforbindelsen som hvitt pulver med et smeltepunkt 155-157°C.
Analyse (beregnet på vannfritt stoff):
b) Gadoliniumkompleks av 3,6-bis-(karboksymetyl)-9-(10-karbetoksydecylkarbamoylmetyl)-3,6,9-triazaundekandisvre
9,08 g (15 mmol) av den i eksempel 5a) beskrevne forbindelse ble oppslemmet i 200 ml vann, tilsatt 2,72 g (7,5 mmol) Gd203 og brakt til klar oppløsning under omrøring ved værelsestemperatur. Ved frysetørking fikk man gadoliniumkomplekset i kvantitativt utbytte som hvitt pulver.
Analyse (beregnet på vannfritt stoff):
Beregnet: C 42,73 H 5,98 N 7,38 Gd 20,72
C 42,80 H 5,87 N 7,51 Gd 20,63.
Eksempel 6
a) 1,5-bis-(2,6-dioksomorfolino)-2-(4-etoksybenzyl)-3-karboksymetyl- 3- azåpentan
52,8 g (100 mmol) 3,6,9-triaza-3,6,9-tris-(karboksymetyl ) -4- ( 4-etoksybenzyl Jundekandisyre [fremstilt ifølge EP-publikasjonsnr. 0405704 (eksempel 8b)] ble oppslemmet i 75 ml eddiksyreanhydrid. Det ble tilsatt 38 ml pyridin og oppvarmet i 3 timer ved 50°C. Etter avkjøling til værelsestemperatur og omrøring over natten ble bunnfallet frafiltrert, vasket tre ganger med 200 ml dietyleter hver gang og tørket under vakuum ved 30°C. Det ble erholdt 40,3 g (82 % av det teoretiske) av tittelforbindelsen som hvitt pulver med et smeltepunkt 172-174°C.
Analyse (beregnet på vannfritt stoff):
b) 3,6-bis-(karboksymetyl)-4-(4-etoksybenzyl)-9-(10-karboksydecylkarbamoylmetyl)-3,6,9-triazaundekandisyre og
6,9-bis-(karboksymetyl)-4-(4-etoksybenzyl)-3-(10-karboksydecylkarbamoylmetyl)-3,6,9-triazaundekandisyre
24,6 g (50 mmol) av den ifølge eksempel 6a) erholdte forbindelse ble omrørt i 200 ml dimetylformamid og tilsatt 9 ml (50 mmol) vann. Oppløsningen ble oppvarmet i 3 timer ved 70°C, avkjølt til 0°C og tilsatt 36,07 ml (260 mmol) trietyl-
amin og 10,0 g (50 mmol) 11-aminoundekansyre. Etter omrøring over natten ved vaerelsestemperatur ble oppløsningen inndampet til tørrhet under vakuum. Resten ble tatt opp i 500 ml vann og dråpevis tilsatt konsentrert saltsyre inntil vedvarende turbiditet. Etter omrøring over natten i isbad ble bunnfallet frafiltrert, vasket med vann og tørket ved 50"C under vakuum. Det ble erholdt 21,3 g (60 % av det teoretiske) av isomerblan-dingen som hvitt pulver med et smeltepunkt 184-186°C.
Analyse (beregnet på vannfritt stoff):
c) Gadoliniumkompleks av 3,6-bis-(karboksymetyl)-4-(4-etoksybenzyl)-9-(10-karboksydecylkarbamoylmetyl)-3,6,9-triazaundekandisyre og
6,9-bis-(karboksymetyl)-4-(4-etoksybenzyl)-3-(10-karboksydecylkarbamoylmetyl ) -3, 6,9-triazaundekan-dis<y>re
10,65 g (15 mol) av den i eksempel 6b) beskrevne kompleksdanner ble oppslemmet i 200 ml vann og tilsatt 2,72 g (7,5 mmol) Gd203. Det ble oppvarmet i 1 time ved 90°C, oppløs-ningen ble ført over et membranfilter og komplekset isolert ved frysetørking i kvantitativt utbytte som hvitt pulver.
Analyse (beregnet på vannfritt stoff):
Eksempel 7
a) 3,6,9-triskarboksymetyl-3,6,9-triazaundekandisyre-[N-metvl- N'-( 4- karboksvfenvl) 1monoamid
15,33 g (38 mmol) N<3->(2,6-dioksomorfolinoetyl)-N<6->
(etoksykarbonylmetyl)-3,6-diazaoktandisyre [eksempel 13a) i EP 0331616] ble oppslemmet i 100 ml dimetylformamid og tilsatt 21 ml trietylamin og 5,74 g (38 mmol) 4-N-metylaminobenzosyre ved 0°C. Etter omrøring over natten ved vaerelsestemperatur ble det inndampet under vakuum til tørrhet, og resten ble utrørt med 500 ml dietyleter. Det ble filtrert og erholdt 11,9 g (60 % av det teoretiske) av tittelforbindelsen som et grått pulver etter omkrystallisering fra etanol.
Analyse:
b) Gadoliniumkompleks av 3,6,9-triskarboksymetyl-3,6,9-triazaundekandisyre-[N-metyl-N'-(4-karboksyfenyl) ]-monoamid
7,88 g (15 mmol) av den ovenfor beskrevne forbindelse ble oppslemmet i 200 ml vann og tilsatt 2,72 g (7,5 mmol) Gd203. Det ble oppvarmet i 60 min ved 90°C, avkjølt til vaerelsestemperatur, og oppløsningen ble lyofilisert. Tittelforbindelsen ble erholdt som hvitt pulver med et ukarakteristisk dekomponeringsprodukt i kvantitativt utbytte.
Analyse (beregnet på vannfritt stoff):
Eksempel på administreringsformen
Fremstilling av en oppløsning av gadoliniumkompleks av 3,6-bis-(karboksymetyl)-9-(10-karboksydecylkarbamoylmetyl)-3,6,9-triazaundekandisvre
365,43 g (0,5 mol) av den i eksempel lb) beskrevne forbindelse ble oppløst i 600 ml vann pr. injeksjon (p.i.) under tilsetning av 195,22 g (1 mol) N-metylglukamin. Etter tilsetning av 3,22 g monohydrat av kalsium-trinatriumsalt av DTPA, CaNa3-DTPA og 1,21 g trishydroksymetylaminometan ble det innstilt på pH 7,0 med fortynnet saltsyre og fylt opp med vann p.i. til 1000 ml. Oppløsningen ble ultrafiltrert, fylt i flasker og varmesterilisert.
Sammensetning av et pulver for oral applikasjon
Eksempel på en in vivo NMR- diagnostikk
Et forsøksdyr (rotte, stamme Lew/Mol, 9, 155 g) fikk 2 uker før forsøket injisert en cellesuspensjon av Brown-Pearce-tumorer i leveren. Ved den anvendte fremgangsmåte gikk det ca. 2 uker før tumoren hadde nådd den for undersøkelsen ønskede størrelse på 0,5-1 cm<3>.
For forsøket ble dyret narkotisert (rompun + keta-vet), og deretter ble det plassert et kateter i halevenen for tilførselen av kontrastmiddel.
Bildedannelsen skjedde i et MRI-forsØksappårat (felt-styrke 2 tesla). Det første bildet ble laget uten kontrastmiddel med en T^-veid "Spin-Echo"-sekvens (TR = 400 msek, TE = 20 msek, lagtykkelse 3 mm). Leveren kom til syne med den for-ventede (normale) signalstyrke; tumoren er isodens og ikke avgrensbar. Deretter fulgte kontrastmiddeltilsetningen [gadoliniumkompleks av 3,6-bis-(karboksymetyl)-9-(10-karboksydecyl-karbamoylmetyl)-3,6,9-triazaundekandisyre, eksempel lb)] gjennom venekateteret med en dose på 0,1 mmol Gd/kg (oppløs-ningens konsentrasjon: 0,05 mmol/ml i 0,9 % NaCl, en dose som er klinisk vanlig også f.eks. for handelspreparatet "Magnevist"), bilde nr. 2 ble tatt opp 60 min etter kontrastmiddel-tilsetning under ellers like betingelser som for bilde nr. 1. Leverparenkymet viste seg nå svært lyst, og man gjenkjenner tydelig tumoren som er vesentlig mørkere sammenlignet med om-liggende levervev. Dette betyr at kontrastmidlet anrikes i store mengder i leveren og går ikke tilbake i tumoren. For diagnostikk av levertumorer frembød det seg her en betydelig fordel over det tidligere eneste kontrastmiddel for kjerne-spinntomografien som befant seg på markedet, "Magnevist".
Dessuten viste det seg gjennom den svært sterke frem-heving av magen i bilde nr. 2 at stoffet åpenbart utskilles i magen. Dette gir ytterligere diagnostiske muligheter med tanke på en bedre avgrensing av leveren og magen.
I et ytterligere dyr (rotte, stamme Lew/Mol, 9,
200 g) ble det samme kontrastmiddel administrert oralt med en p.o. sonde i en dose på 0,5 mmol Gd/kg (konsentrasjon av opp-løsningen: 0,033 mmol Gd/ml, i 0,9 % NaCl). 30 minutter etter applikasjon ble dyrene narkotisert og undersøkt under like
betingelser som beskrevet i det første tilfellet. Allerede 45 min (bilde 3) etter applikasjon fremkom det lett signal-økning i leveren. 180 min etter applikasjon (bilde 4) ser man en tydelig økning i leveren, noe som tyder på at stoffet etter applikasjon resorberes i tynntarmen og for størstedelen igjen tas opp av leveren. Dette funn dekkes ganske godt av de farma-kokinetiske dataer. Det kan utledes at også med en oral til-førsel av kontrastmidlet er levertumordiagnostikk mulig.
Claims (9)
1. Forbindelse,
karakterisert ved at den har den generelle formel I
hvor
Z<1> og Z<2> hver står for et hydrogenatom eller resten -(CH2)m-
(C6H4)q-(0)r-R,
hvor
m betyr tallene 0-5,
q og r betyr tallene 0 eller 1, og R betyr et hydrogenatom eller en Cj-Cg-alkyl-rest,
R<2> står for en mettet, umettet, rettkjedet, forgrenet
eller syklisk alkylgruppe med inntil 20 C-atomer, aryl-
eller aralkylgruppe som er substituert med en
karboksylgruppe,
R<3> står for et hydrogenatom eller for en mettet, umet
tet, rettkjedet, forgrenet eller syklisk alkylgruppe med inntil 20 C-atomer, aryl- eller aralkylgruppe,
X står for et hydrogenatom og/eller en metallion
ekvivalent av et grunnstoff med atomnummer 21-29, 31, 32, 37-40, 42-44, 49 eller 57-83,
med det forbehold at minst én av substituentene Z<1> og Z<2> står for et hydrogenatom, og at, om ønsket, resten av syregruppene foreligger som ester eller amid,
samt deres salter med uorganiske og/eller organiske baser, aminosyrer eller aminosyreamider.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at minst to av substituentene X er metallionekvivalenter av minst ett grunnstoff med atomnummer 21-29, 42, 44 eller 57-83, eller minst et radionukleid av et grunnstoff med atomnummer 27, 29, 31, 32, 37-39, 43, 49, 62, 64, 70 eller 77.
3. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at Z<1>ogZ<2> hver står for et hydrogenatom.
4. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at Z<1> står for et hydrogenatom og Z<2> står for resten -(CH2)m-(C6H4)q-(0)r-R<.>
5. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at Z<2> står for et hydrogenatom og Z<1> står for resten -(CH2)æ-(C6H4)q-(0)r-R.
6. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at Z<1> og Z<2> uavhengig av hverandre står for resten -CH2-C6H4-OH-, -CH2-C6H4-OCH3-, -CH2-C6H5-, -CH2-C6H4-OC2H5- eller -CH2-C6H4-OC4H9-.
7. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R<2> og R<3> uavhengig av hverandre står for metyl-, etyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, pentyl-, heksyl-, fenyl-, benzyl-, 4-karboksy-fenylen-, 1-cykloheksyl-l-karboksylsyre, 1-cyklopentyl-l-karboksylsyre, 2-karboksy-fenylen-, 11-karboksy-l-undecyl-, 10-karboksy-l-decyl-, 7-karboksy-l-heptyl-, 6-karboksy-1-heksyl-, 5-karboksy-l-pentyl-, 4-karboksy-benzyl-, 4-karboksy-l-cykloheksyl-metyl-, 4-karboksymetyl-fenylen-, 4-(1,1-dimetylkarboksy-metylen)-fenylen-, 17-karboksy-7-heptadecyl-, 7-karboksy-2-heptyl-, l-karboksy-4-fenyl-2-propyl-, 2-karboksyetyl- eller 4-karboksy-4-but-l-enyl-resten.
8. Anvendelse av minst én fysiologisk forenlig forbindelse ifølge krav 1 til fremstilling av midler for NMR-, røntgen- eller radiodiagnostikk.
9. Anvendelse av minst én fysiologisk forenlig forbindelse ifølge krav 1 til fremstilling av midler for NMR-diagnostikk av mage-tarmkanalen eller det renale og hepatobiliære system.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4011684A DE4011684A1 (de) | 1990-04-06 | 1990-04-06 | Dtpa-monoamide, diese verbindungen enthaltende pharmazeutische mittel, ihre verwendung und verfahren zu deren herstellung |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO911345D0 NO911345D0 (no) | 1991-04-05 |
| NO911345L NO911345L (no) | 1991-10-07 |
| NO180582B true NO180582B (no) | 1997-02-03 |
| NO180582C NO180582C (no) | 1997-05-14 |
Family
ID=6404192
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO911345A NO180582C (no) | 1990-04-06 | 1991-04-05 | Dietylentriamineddiksyremonoamider (DTPA-monoamider), komplekser og komplekssalter derav, samt anvendelse av forbindelsene til fremstilling av midler for NMR-, röntgen-eller radiodiagnostikk |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US5859214A (no) |
| EP (1) | EP0450742B1 (no) |
| JP (1) | JP2854159B2 (no) |
| AT (1) | ATE108179T1 (no) |
| AU (1) | AU644639B2 (no) |
| CA (1) | CA2039846A1 (no) |
| DE (2) | DE4011684A1 (no) |
| DK (1) | DK0450742T3 (no) |
| ES (1) | ES2057746T3 (no) |
| FI (1) | FI911646A (no) |
| HU (1) | HUT57180A (no) |
| IE (1) | IE65923B1 (no) |
| NO (1) | NO180582C (no) |
| NZ (1) | NZ237711A (no) |
| PT (1) | PT97263B (no) |
| ZA (1) | ZA912550B (no) |
Families Citing this family (35)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4011684A1 (de) * | 1990-04-06 | 1991-10-10 | Schering Ag | Dtpa-monoamide, diese verbindungen enthaltende pharmazeutische mittel, ihre verwendung und verfahren zu deren herstellung |
| US6875864B2 (en) | 1991-08-01 | 2005-04-05 | Bracco International B.V. | Aminocarboxylate ligands having substituted aromatic amide moieties |
| CA2116867C (en) * | 1992-07-03 | 2004-04-27 | The Green Cross Corporation | Novel chelating agent, complex compound of said chelating agent and metallic atom, and diagnostic agent comprising same |
| AU5360994A (en) * | 1992-10-13 | 1994-05-09 | Mallinckrodt Medical, Inc. | Novel compositions for magnetic resonance imaging |
| EP0664713B1 (en) * | 1992-10-14 | 2000-01-19 | Nycomed Imaging As | Therapeutic and diagnostic imaging compositions and methods |
| US5817292A (en) * | 1992-10-14 | 1998-10-06 | Nycomed Imaging As | MR imaging compositions and methods |
| KR950703582A (ko) * | 1992-10-14 | 1995-09-20 | 조이스 이. 마임스 | 킬레이트화 중합체(chelating polymers) |
| DE4317588C2 (de) * | 1993-05-24 | 1998-04-16 | Schering Ag | Fluorhaltige makrocyclische Metallkomplexe, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie ihre Verwendung |
| DE4318369C1 (de) * | 1993-05-28 | 1995-02-09 | Schering Ag | Verwendung von makrocyclischen Metallkomplexen als Temperatursonden |
| WO1995027705A1 (en) * | 1994-04-08 | 1995-10-19 | Bracco International B.V. | Aromatic amide compounds and metal chelates thereof |
| US5582814A (en) * | 1994-04-15 | 1996-12-10 | Metasyn, Inc. | 1-(p-n-butylbenzyl) DTPA for magnetic resonance imaging |
| CZ166797A3 (en) * | 1994-11-30 | 1997-11-12 | Schering Ag | Application of metal complexes as liver and gallbladder x-ray diagnostic agents |
| US5672335A (en) * | 1994-11-30 | 1997-09-30 | Schering Aktiengesellschaft | Use of metal complexes as liver and gallbladder X-ray diagnostic agents |
| TW319763B (no) | 1995-02-01 | 1997-11-11 | Epix Medical Inc | |
| IL117200A0 (en) * | 1995-02-21 | 1996-06-18 | Schering Ag | Diethylenetriamine-pentaacetic acid monoamide derivatives pharmaceutical compostions containing the same and processes for the preparation thereof |
| DE19507819A1 (de) * | 1995-02-21 | 1996-08-22 | Schering Ag | DTPA-Monoamide der zentralen Carbonsäure und deren Metallkomplexe, diese Komplexe enthaltende pharmazeutische Mittel, deren Verwendung in der Diagnostik und Therapie sowie Verfahren zur Herstellung der Komplexe und Mittel |
| DE19507820A1 (de) | 1995-02-21 | 1996-08-22 | Schering Ag | Neuartig substituierte DTPA-Derivate, deren Metallkomplexe, diese Komplexe enthaltende pharmazeutische Mittel, deren Verwendung in der Diagnostik, sowie Verfahren zur Herstellung der Komplexe und Mittel |
| DE19507822B4 (de) * | 1995-02-21 | 2006-07-20 | Schering Ag | Substituierte DTPA-Monoamide der zentralen Carbonsäure und deren Metallkomplexe, diese Komplexe enthaltende pharmazeutische Mittel, deren Verwendung in der Diagnostik und Therapie sowie Verfahren zur Herstellung der Komplexe und Mittel |
| DE19646762B4 (de) * | 1996-11-04 | 2004-05-13 | Schering Ag | Verwendung von Metallverbindungen zur Herstellung von Mitteln zur Strahlentherapie von Tumoren |
| EP0953360B1 (en) * | 1998-03-24 | 2004-05-26 | Council of Scientific and Industrial Research | Technetium-99m radiolabelled diethylene triamine pentaacetic acid diester and process for the preparation of technetium-99m diethylene triamine penta-acetic acid diester |
| GB9806530D0 (en) | 1998-03-26 | 1998-05-27 | Glaxo Group Ltd | Inflammatory mediator |
| GB9823175D0 (en) * | 1998-10-22 | 1998-12-16 | Nycomed Imaging As | Compound |
| US7674902B2 (en) * | 2004-08-26 | 2010-03-09 | Mallinckrodt Inc. | Luminescent metal complexes for monitoring renal function |
| FI20065030L (fi) * | 2006-01-17 | 2007-07-18 | Wallac Oy | Neutraaliset leimausreagenssit ja niistä johdetut konjugaatit |
| CA2660717A1 (en) * | 2006-08-17 | 2008-02-21 | Epix Pharmaceuticals, Inc. | Methods for lymph system imaging |
| CN102171384B (zh) * | 2008-05-28 | 2013-12-25 | 乔治洛德方法研究和开发液化空气有限公司 | 碳化硅基抗反射涂层 |
| WO2011045166A1 (en) | 2009-09-24 | 2011-04-21 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Fkbp52-tau interaction as a novel therapeutical target for treating the neurological disorders involving tau dysfunction |
| EP2710381A2 (en) | 2011-05-16 | 2014-03-26 | Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale (INSERM) | Methods for screening substances capable of modulating the replication of an influenza virus |
| WO2014053871A1 (en) | 2012-10-04 | 2014-04-10 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | A method for screening a compound capable of inhibiting the notch1 transcriptional activity |
| JP6666848B2 (ja) | 2014-02-18 | 2020-03-18 | アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル | Ｎｒｐ−１／ｏｂｒ複合体シグナル伝達経路により媒介される疾患の処置のための方法及び医薬組成物 |
| EP3131922B1 (en) | 2014-04-17 | 2020-05-13 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Polypeptides and uses thereof for reducing cd95-mediated cell motility |
| JP2020517584A (ja) * | 2017-04-27 | 2020-06-18 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア | 修飾ｍｒｉ造影剤およびその使用 |
| US11008354B2 (en) * | 2018-05-24 | 2021-05-18 | The Texas A&M University System | Chiral solvating agents |
| EP3908680B1 (en) | 2019-01-11 | 2023-03-01 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) | Methods for screening inhibitors against chikungunya virus and for determining whether subjects are predisposed to infection by said virus |
| CN115043747B (zh) * | 2022-08-15 | 2022-11-25 | 康瑞鑫(天津)药物研究院有限公司 | 卡洛酸三钠的析晶方法及制备的卡洛酸三钠晶体 |
Family Cites Families (35)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4352751A (en) * | 1979-09-10 | 1982-10-05 | Analytical Radiation Corporation | Species-linked diamine triacetic acids and their chelates |
| US4957939A (en) * | 1981-07-24 | 1990-09-18 | Schering Aktiengesellschaft | Sterile pharmaceutical compositions of gadolinium chelates useful enhancing NMR imaging |
| US4647447A (en) * | 1981-07-24 | 1987-03-03 | Schering Aktiengesellschaft | Diagnostic media |
| DE3324235A1 (de) * | 1983-07-01 | 1985-01-10 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue komplexbildner, komplexe und komplexsalze |
| US4859451A (en) * | 1984-10-04 | 1989-08-22 | Salutar, Inc. | Paramagnetic contrast agents for MR imaging |
| US4687659A (en) * | 1984-11-13 | 1987-08-18 | Salutar, Inc. | Diamide-DTPA-paramagnetic contrast agents for MR imaging |
| US5087439A (en) * | 1984-11-13 | 1992-02-11 | Salutar, Inc. | Paramagnetic metal-diethylenetriamine-pentaacetic acid partial amide complexes for magnetic resonance imaging |
| US4826673A (en) * | 1985-01-09 | 1989-05-02 | Mallinckrodt, Inc. | Methods and compositions for enhancing magnetic resonance imaging |
| GB8610551D0 (en) * | 1986-04-30 | 1986-06-04 | Hoffmann La Roche | Polypeptide & protein derivatives |
| US5039512A (en) * | 1986-08-04 | 1991-08-13 | Salutar, Inc. | NMR imaging with paramagnetic polyvalent metal salts of poly-(acid-alkylene-amino)-alkanes |
| US5219553A (en) * | 1986-08-04 | 1993-06-15 | Salutar, Inc. | Composition of a n-carboxymethylated tetraazacyclododecane chelating agent, a paramagnetic metal and excess calcium ions for MRI |
| AU608759B2 (en) * | 1986-08-04 | 1991-04-18 | Amersham Health Salutar Inc | NMR imaging with paramagnetic polyvalents metal salts of poly-(acid-alkylene-amido)-alkanes |
| IL83966A (en) * | 1986-09-26 | 1992-03-29 | Schering Ag | Amides of aminopolycarboxylic acids and pharmaceutical compositions containing them |
| DE3640708C2 (de) * | 1986-11-28 | 1995-05-18 | Schering Ag | Verbesserte metallhaltige Pharmazeutika |
| DE3710730A1 (de) * | 1987-03-31 | 1988-10-20 | Schering Ag | Substituierte komplexbildner, komplexe und komplexsalze, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel |
| US5693309A (en) | 1987-03-31 | 1997-12-02 | Schering Aktiengesellschaft | Substituted complexing agents, complexes, and complex salts, processes for their production, and pharmaceuticals containing same |
| US4994259A (en) * | 1987-05-08 | 1991-02-19 | Salutar, Inc. | Improvement in the method of NMR imaging employing a manganese II chelates of N,N'-bis[pyridoxal-alkylene (or cycloalkylene) (or arylene)]-N,N'-diacetic acid derivatives |
| US5198208A (en) * | 1987-07-16 | 1993-03-30 | Nycomed Imaging As | Aminopolycarboxylic acids and derivatives thereof |
| US5399340A (en) * | 1987-09-24 | 1995-03-21 | Schering Aktiengesellschaft | Use of amide complex compounds |
| US5137711A (en) * | 1988-07-19 | 1992-08-11 | Mallickrodt Medical, Inc. | Paramagnetic dtpa and edta alkoxyalkylamide complexes as mri agents |
| JP2854905B2 (ja) | 1988-09-27 | 1999-02-10 | サリユーター・インコーポレイテツド | キレート組成物 |
| US5198426A (en) | 1988-12-30 | 1993-03-30 | Warner-Lambert Company | Renin inhibitors containing c-terminal dihydroxy amides |
| GB8900719D0 (en) * | 1989-01-13 | 1989-03-08 | Nycomed As | Compounds |
| US5011925A (en) * | 1989-03-09 | 1991-04-30 | Mallinckrodt, Inc. | Morpholinoamido EDTA derivatives |
| US5384108A (en) * | 1989-04-24 | 1995-01-24 | Mallinckrodt Medical, Inc. | Magnetic resonance imaging agents |
| DE3922005A1 (de) * | 1989-06-30 | 1991-01-10 | Schering Ag | Derivatisierte dtpa-komplexe, diese verbindungen enthaltende pharmazeutische mittel, ihre verwendung und verfahren zu deren herstellung |
| US6039931A (en) | 1989-06-30 | 2000-03-21 | Schering Aktiengesellschaft | Derivatized DTPA complexes, pharmaceutical agents containing these compounds, their use, and processes for their production |
| US5087440A (en) * | 1989-07-31 | 1992-02-11 | Salutar, Inc. | Heterocyclic derivatives of DTPA used for magnetic resonance imaging |
| GB8923843D0 (en) * | 1989-10-23 | 1989-12-13 | Salutar Inc | Compounds |
| DE4011684A1 (de) * | 1990-04-06 | 1991-10-10 | Schering Ag | Dtpa-monoamide, diese verbindungen enthaltende pharmazeutische mittel, ihre verwendung und verfahren zu deren herstellung |
| US5843399A (en) * | 1990-04-06 | 1998-12-01 | Schering Aktiengesellschaft | DTPA monoamides for MRI |
| US5077037A (en) * | 1990-08-03 | 1991-12-31 | Mallinckrodt Medical, Inc. | Novel compositions for magnetic resonance imaging |
| JP3215457B2 (ja) | 1991-08-05 | 2001-10-09 | 株式会社ブリヂストン | 氷雪上性能の改善されたゴム製品およびその製造方法 |
| CA2116867C (en) * | 1992-07-03 | 2004-04-27 | The Green Cross Corporation | Novel chelating agent, complex compound of said chelating agent and metallic atom, and diagnostic agent comprising same |
| US5330743A (en) * | 1992-11-12 | 1994-07-19 | Magnetic Research, Inc. | Aminosaccharide contrast agents for magnetic resonance images |
-
1990
- 1990-04-06 DE DE4011684A patent/DE4011684A1/de not_active Withdrawn
-
1991
- 1991-04-04 JP JP3097976A patent/JP2854159B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-05 PT PT97263A patent/PT97263B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-04-05 ES ES91250089T patent/ES2057746T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-05 FI FI911646A patent/FI911646A/fi unknown
- 1991-04-05 ZA ZA912550A patent/ZA912550B/xx unknown
- 1991-04-05 AT AT91250089T patent/ATE108179T1/de active
- 1991-04-05 DE DE59102092T patent/DE59102092D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-05 DK DK91250089.9T patent/DK0450742T3/da active
- 1991-04-05 NO NO911345A patent/NO180582C/no not_active IP Right Cessation
- 1991-04-05 EP EP91250089A patent/EP0450742B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-05 CA CA002039846A patent/CA2039846A1/en not_active Abandoned
- 1991-04-05 NZ NZ237711A patent/NZ237711A/en unknown
- 1991-04-05 HU HU911126A patent/HUT57180A/hu unknown
- 1991-04-08 IE IE115591A patent/IE65923B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-04-08 AU AU74186/91A patent/AU644639B2/en not_active Ceased
-
1994
- 1994-04-15 US US08/228,524 patent/US5859214A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-04-28 US US09/066,674 patent/US6287538B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-03-10 US US09/523,310 patent/US6565830B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-03-25 US US10/395,080 patent/US7074387B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO180582C (no) | 1997-05-14 |
| ES2057746T3 (es) | 1994-10-16 |
| NO911345D0 (no) | 1991-04-05 |
| DE4011684A1 (de) | 1991-10-10 |
| FI911646A0 (fi) | 1991-04-05 |
| DE59102092D1 (de) | 1994-08-18 |
| US6565830B1 (en) | 2003-05-20 |
| IE911155A1 (en) | 1991-10-09 |
| DK0450742T3 (da) | 1994-11-07 |
| EP0450742B1 (de) | 1994-07-06 |
| CA2039846A1 (en) | 1991-10-07 |
| PT97263A (pt) | 1992-01-31 |
| US20030202943A1 (en) | 2003-10-30 |
| ZA912550B (en) | 1992-01-29 |
| EP0450742A1 (de) | 1991-10-09 |
| FI911646A (fi) | 1991-10-07 |
| HU911126D0 (en) | 1991-10-28 |
| US7074387B2 (en) | 2006-07-11 |
| HUT57180A (en) | 1991-11-28 |
| NO911345L (no) | 1991-10-07 |
| JPH0665174A (ja) | 1994-03-08 |
| NZ237711A (en) | 1993-12-23 |
| US5859214A (en) | 1999-01-12 |
| AU7418691A (en) | 1991-10-10 |
| US6287538B1 (en) | 2001-09-11 |
| IE65923B1 (en) | 1995-11-29 |
| JP2854159B2 (ja) | 1999-02-03 |
| AU644639B2 (en) | 1993-12-16 |
| ATE108179T1 (de) | 1994-07-15 |
| PT97263B (pt) | 1998-08-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO180582B (no) | Dietylentriamineddiksyremonoamider (DTPA-monoamider), komplekser og komplekssalter derav, samt anvendelse av forbindelsene til fremstilling av midler for NMR-, röntgen-eller radiodiagnostikk | |
| US6039931A (en) | Derivatized DTPA complexes, pharmaceutical agents containing these compounds, their use, and processes for their production | |
| CA2020142C (en) | Derivatized dtpa complexes | |
| US5362475A (en) | Gadolinium chelates for magnetic resonance imaging | |
| EP0352218B1 (de) | 5- oder 6-Ring-enthaltende makrocyclische Polyaza-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel | |
| DE3401052A1 (de) | Diagnostische mittel | |
| US5798092A (en) | Derivatized DTPA complexes pharmaceutical agents containing these compounds, their use, and processes for their production | |
| US5575986A (en) | Chelating agent, complex compound of said chelating agent and metallic atom, and diagnostic agent comprising same | |
| US5648063A (en) | Sterile composition comprising a chelate complex for magnetic resonance imaging | |
| EP0481420B1 (en) | Magnetic resonance imaging agent | |
| JPH08506102A (ja) | 誘導体化されたｄｔｐａ錯体、該化合物を含有する薬剤、該化合物の使用及び該化合物の製法 | |
| US5843399A (en) | DTPA monoamides for MRI | |
| DE3621026A1 (de) | Neue komplexe und komplexsalze | |
| SK277828B6 (en) | Complex dipa derivatives, pharmaceutical agents containing this compounds, their using and method of their production |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |