JP2854905B2 - キレート組成物 - Google Patents
キレート組成物Info
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Description
ミン五酢酸ビスアミド(DTPA−ビスアミド)とカルシウ
ムおよび常磁性金属イオン、ランタニドイオンまたは他
の重金属イオンとのキレートを含むコントラスト剤組成
物に関する。
ト、たとえば異なる器官の間のまたは同じ器官の中の健
康な組織と不健康な組織の間の像のコントラストを強調
するためにしばしば使用される。コントラスト剤の操作
の性質および方法は、画像技術および画像される器官ま
たは組織の性質に依存する。
ントラストは、磁気共鳴(MR)画像が発生させられるMR
信号に対して対応する核(一般に身体組織または流体中
の水のプロトン)の核スピン再平衡化特性に影響を与え
る、コントラスト剤を画像される身体の部位中へ導入す
ることによって高められる。
電子−生物学的エネルギー論の限界"1巻、752〜759頁、
Academic Press,NY,1978年参照)は、MRIコントラスト
剤として、Mn(II)のような常磁性金属イオンの使用を
提案した。さらに最近Schering AG(欧州特許第71564号
および米国特許第4647477号)は、MRIコントラスト剤と
してジエチレントリアミン五酢酸のガトリニウム(II
I)キレート(Gd DTPA)のdimeglumine(イソカルミッ
ク酸)塩の使用を提案した。しかしながら、たとえGd D
TPAキレートの安定コントラストが非常に高くとも、こ
の化合物は、静脈内投与のあとで、なお非常に毒性のガ
ドリニウムを放出し、したがってその投与量限界および
画像応用の範囲は毒性要因によって限定される。
コントラスト剤に対するキレート化剤として文献に示唆
されてきて、それらのいくつかはDTPAキレートより低い
毒性を有することが発見された。このように、たとえば
Salutar Incによって米国特許第4687659号に記述された
Gd DTPA−ビスアミド、特にGd DTPA−ビスアルキルアミ
ド、およびDean等によって米国特許第4826673号およびS
chering AGによって欧州特許第130934号に記述されたも
ののようなGd DTPA−ビス(ヒドロキシル化アルキルア
ミド)はGd DTPA−dimeglumineよりも実質的に毒性が少
ないことが発見された。前記キレートは従ってGd DTPA
より実質的に高い量で使用され、そのため広い範囲の画
像応用に有用である。しかしながら、これらのようなキ
レート化合物さえ常磁性金属の生体内の放出が若干あ
り、したがって低毒性のMRIコントラスト媒体の開発に
対する引き続く要望がある。
過するX線の減衰を変えることによって達成されるX線
画像用コントラスト剤としても示唆されてきた。X線減
衰効果は一般に原子数と共に増大し、ランタニドおよび
50以上の原子数を有する重金属のような元素は身体器
官、身体空洞、血管系などのはっきりした鮮明度のため
に必要とされるコントラストを与えることができる。従
って、ヨウ素化有機化合物がX線コントラスト剤として
現在広く使用されているけれども、ランタニドおよび他
の重金属化合物はX線コントラスト剤として魅力的な可
能性を有する(例えば米国特許第4310507号参照)。
Dy、Lu、YbおよびGdのようなランタニドが挙げられる。
しかしながら、これらの毒性はこれらの金属の有用性、
特に経口または非経口投与の有用性を限定する。これら
はこれまで効果的なコントラスト増進に必要とされる投
与量または濃度で安全に使用できなかった。さらに以前
に知られていたランタニドおよび重金属キレートは、試
験官内で安定性を示しているけれども投与後実質的なか
つ許容し得ない毒性を示す。
干の限界、特にコンピュータ断層撮影法(CT)走査に必
要とされる高KeV X線放射によるX線減衰の重大な減少
を有する。さらに商業的なヨウ素化化合物の処方は一般
に高い粘性を有し、あまり容易に投与されない。さら
に、ヨウ素化X線コントラスト剤の毒性レベルは一般に
許容しうるけれども、前記の化合物は物理化学的毒性投
与量、関連反応および無関連特異質反応−投与量を増大
させることができる(たとえば、Brasch“小児科の放射
線医学”ワークショップ,Berlin,8月22〜24日,1985,NY,
Karger(1987)参照)。
て、原子番号58〜68を持つ元素はそのより高いかまたは
低い原子番号を持つ元素よりも多く120KVp Xビームを減
衰し、従って前記の元素の化合物はX線コントラスト剤
として可能性を有することを報告した。120KVp多種エネ
ルギーのX線ビームを使用する肝臓のCT走査におけるコ
ントラスト剤として、ランタニド系列の酸化物、たとえ
ばセリウム、ガドリニウムおよびジスプロシウムの酸化
物の使用はHavron等によってJ.Comput.Assist.Tomogr.
4:642〜648頁(1981)に報告された。同様の実験がSelt
zer等によってJ.Comput.Assist.Tomogr.5:370〜374頁
(1981)に報告された。
チレントリアミン五酢酸(DTPA)、エチレンジアミン−
N,N′−ビス(2−ヒドロキシフェニル酢酸)(EHPG)
およびN,N′−ビス(2−ヒドロキシベンジル)エチレ
ンジアミン−N,N′−二酢酸(HBED)の希土類キレート
を使用するデジタルラジオグラフィーの方法を記述して
いる。ルテチウムおよびイットリウムのキレートは60Ke
V近い高エネルギーレベルでのK−エッヂ質量減衰係数
の不連続のため、デジタル蛍光透視による血管の診断の
研究に特に有用であるといわれる。上記米国特許第4647
447号はまたX線コントラスト剤として金属キレートを
記述しており、米国特許第4176173号は高エネルギーX
線源に関してコントラスト剤として、特に腸の画像研究
に使用できるタンタルおよびハフニウムのキレートを記
述している。
はより良好なコントラスト剤から利益を得るものであ
る。コントラスト(ヨウ素/軟質組織のコントラスト)
の最大相対比率は、X線ビームのエネルギーが不規則に
広がれば広がるほどますますK−エッヂでの質量減衰係
数の不連続が大きくなるときに達成されるであろう。し
かしながら、すべてのヨウ素化コントラスト剤に対し
て、患者に対する過剰曝露の考慮および低エネルギーレ
ベル(33KVp近い)での不十分なX線管出力強度はK−
エッヂ減衰法研究方法の利用を無効にする。不幸なこと
に、ヨウ素化合物は高KVpビームに対し必要な減衰を与
えることなく、必要とされる像改善レベルを与えない。
属を投与することに対する安全で有効な形は、したがっ
てこの分野においては非常に重要な必要事項である。
として常磁性金属のキレート並びにランタニドおよび他
の重金属のキレートの使用が知られており、広く記述さ
れているけれども、主要なX線コントラスト剤は特にそ
の金属に伴う毒性の問題のために、引き続きヨウ素化化
合物である。
HaleyによってJ.Pharm.Sci.54:663〜670頁(1965)に与
えられている。
て一般にいちじるしく減少し、多くのキレートは遊離金
属酸化物に対して改善された溶解度を有するが、上述の
ように金属の毒性の問題は、投与後、望ましくない濃度
の毒性の金属イオンがキレート錯体から身体中へ放出さ
れるから、高い安定性常数のキレートのついてさえ残存
する。金属キレートがコントラスト剤として投与されう
る濃度、およびそれゆえにコントラスト剤としての前記
キレートの実用性は、毒性による制限によって限定され
る。本当にX線画像のためのヒト被験者に関する一般的
な使用に対する安全を考慮したキレートの濃度は、効果
的であるX線減衰およびMR画像に対して不十分であり、
Gd DTPAのような高い安定性定数のキレートでさえその
有用性は、ある器官を画像するために要求される投与量
がことによると完全および有効な使用のためには毒性高
すぎるため、制限されうる。
ラスト媒体を開発することが、診断画像、特にX線およ
びMR画像の分野における目的であった。
剤を研究することであり、たとえばMRI分野においては
常磁性金属イオンをキレート化するための多くの異なる
錯化剤の使用を提案する多数の刊行物がある。前記刊行
物の例としてはPCT特許WO89/00557号(Nycomed AS)、
ヨーロッパ特許第292689号(Squibb)、同第232751号
(Squibb)、同第230893号(Bracco)、同第255471号
(Schering)、同第277088号(Schering)、同第287465
号(Guerbet)およびその中に引用された文書が挙げら
れる。(ここに述べたすべての文書の全体の開示は、こ
れへの参照によって本明細書へ取入れられている)。
方によってコントラスト媒体の生物受容性を高めるため
に探し求められてきた。
ngは生体内でのGd DTPAからのガドリニウムの放出を認
め、Scheringは重金属錯体からの重金属(すなわちガド
ニウム)の身体内の停留率が、重金属錯体を1種以上の
弱金属錯体および/または1種以上の遊離錯化剤と一緒
に調合することによって減少することを見出したことを
開示した。Scheringはこの刊行物において、遊離錯化剤
または弱錯体は重金属の結合の安定性、従ってその脱毒
性化および脱離に関して非常に強い効果を有すると述べ
たが、この陳述はこの効果がこの利益に対する値段とし
て許容されることが必要であることをその高い毒性を考
慮することによって認められる。
レート化剤の包含物は文献から知ることができる。
て、キレート化剤としてDTPA−ビスアミドを使用するこ
とによって、そしてコントラスト媒体中のカルシウムDT
PA−ビスアミドキレートを包含させることによって、コ
ントラスト媒体の急性毒性の予測しなかったほどの減少
を得ることができ、かくしていちじるしく毒性の減少し
た、可能性のあるコントラスト媒体、たとえばMRI、X
線シンチグラム造影および超音波コントラスト媒体を製
造でき、それによってコントラスト媒体,特にMRIおよ
びX線画像のコントラスト媒体として金属キレートの使
用の可能な分野を広げることができるという本発明者等
の驚くべき発見に基づいている。
チル−3,9−ビス(カルバモイルメチル)−3,6,9−トリ
アザウンデカン二酸(以後DTPA−ビスアミドと略す)と
常磁性金属イオン、ランタニドイオンおよび重金属イオ
ンから選ばれるカチオン(以後画像カチオンと略す)と
のキレート、および毒性を減少する量のDTPA−ビスアミ
ドのカルシウムキレートを含むことからなる診断画像コ
ントラスト媒体を提供する。
は式I (式中、R1〜R4はおのおの、独立的に、水素、低級(た
とえばC1〜6)アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、
またはポリヒドロキシC1〜18アルキルである) の化合物に関するキレートである。
和および好ましくは飽和基だけでなく直鎖または分枝基
を含むと考えられる。
上記に定義した通り、特に水素または低級アルキル(特
にメチル)である) のもの、同様に式I b (式中、R1およびR2は独立的にC1〜6モノ−またはポ
リ−ヒドロキシアルキルであり、そしてR3およびR4は独
立的に水素またはC1〜6アルキル、特にメチルであ
る) のものが挙げられる。式Iの特に好ましいDTPA−ビスア
ミドとしては式I c (式中、R1およびR2は両方とも水素またはヒドロキシプ
ロピルを表わし、そしてR3およびR4は両方とも水素また
はメチルを表わす) のものが挙げられる。式Iの特に好ましいDTPA−ビスア
ミドとしては 6−カルボキシメチル−3,9−ビス(メチルカルバモ
イルメチル)−3,6,9−トリアザウンデカン二酸(DTPA
−BMA); 6−カルボキシメチル−3,9−ビス(N−メチル−N
−2,3−ジヒドロキシプロピル−カルバモイルメチル)
−3,6,9−トリアザウンデカン二酸(DTPA−BMPA);お
よび 6−カルボキシメチル−3,9−ビス(2,3−ジヒドロキ
シプロピル−カルバモイルメチル)−3,6,9−トリアザ
ウンデカン二酸(DTPA−APD)が挙げられる。
ニド重金属キレートは式I aのDTPA−ビスアミドの両方
のキレートであるかまたは式I bのDTPA−ビスアミドの
両方のキレートであるかまたは式I cのDTPA−ビスアミ
ドの両方のキレートである。特に好ましくはカルシウム
および常磁性/ランタニド/重金属キレートは同じDTPA
−ビスアミドの両方のキレートである。
像、たとえばMR、X線、超音波およびシンチグラム造影
画像に使用できるが、MRIまたはX線コントラスト媒体
として使用するために特に適している。このことについ
ては、画像カチオンの選択はもちろんコントラスト媒体
が使用されることを意図される画像技術の性質に依存す
ることがよくわかる。
オン常磁性金属イオン、好ましくは非放射性種であり、
好都合にはその金属は遷移金属すなわちランタニド、好
ましくは原子番号21〜29、42、44または57〜71を有する
ものである。金属種がEu、Gd、Dr、Ho、CrまたはFeであ
る金属キレートが特に好ましく、Gd3+およびDy3+が特別
に好ましい。
カチオンはランタニドまたは重金属種、たとえば37以上
の、好ましくは50以上の原子場合を持つ非放射性金属、
たとえばCe、Dr、Er、Eu、Au、Ho、La、Lu、Hg、Nd、P
r、Pm、Sm、Tb、Th、Ybなどのカチオンである。好まし
い金属としてはLa、Yb、DyおよびGdが挙げられ、Dy3+お
よびGd3+が特に好ましい。
カチオンはもちろん放射性でなければならなくて、DTPA
−ビスアミドにより錯体形成可能などのような従来の放
射性金属同位元素も使用できる。
性であることが特に好ましく、すなわちカチオンの正電
荷はキレート部分の等しい負電荷によって調和させられ
るべきである。従って式IのDTPA−ビスアミドのキレー
トの場合には、画像カチオンは、たとえばガドリニウム
(3価)またはジスプロシウム(3価)のように、好ま
しくはM3+カチオンである。
する相互作用の特別の理論に限定されることなく、金属
キレートコントラスト剤の主要毒性は、普通体内に存在
する、内因性金属イオン、特にZn(2価)によるキレー
トからの画像カチオンの置換に由来すると信じられる。
本発明に係るコントラスト媒体が投与されるとき、置換
に利用できる亜鉛(2亜)はカルシウムDTPA−ビスアミ
ドキレートからカルシウムを優先的に置換し、体内へ非
毒性カルシウムを遊離(放出)させ、安定なキレート中
に確保される画像カチオンを残すと信じられる。カルシ
ウムDTPA−ビスアミドキレートは、明らかにそれらはこ
の相互作用において類のない方法で作用するから、毒性
を改善するために比類なく好適であることが発見され
た。DTPA−ビスアミド(たとえば、Ca DTPA)以外のキ
レート化剤のカルシウムキレートの投与、およびDTPA−
ビスアミド以外のキレート化剤を使用した画像カチオン
のキレート(たとえば、Gd DTPA)を持つカルシウムDTP
A−ビスアミドキレートの投与は、本発明に係る組成物
で達成される毒性レベルの驚くべき改善を生じることが
見出されなかった。
低下によって、画像コントラストは安全性を大きく増大
することができ、高投与量のコントラスト剤、すなわち
画像カチオンを安全に投与でき、広範囲の画像応用、た
とえば広範囲の器官に対し画像コントラストを高める能
力を与えることができる。
亜)置換に結び付けられ、従って画像カチオンは都合よ
くは亜鉛(2亜)によってDTPA−ビスアミドキレートか
ら置換できる、たとえばランタニドまたは重金属カチオ
ンである。この定義の範囲内にある金属イオンの例とし
てはCe、Dy、Er、Eu、Gd、Au、Ho、La、Lu、Hg、Nd、P
r、Pm、Sm、Tb、Th、Ybなどのイオンが挙げられる。
化剤は、文献から分かるかまたは文献に記述されたもの
と類似した方法で調製できるかのどちらかである。この
ように、たとえばDTPA−ビスアルキルアミドおよびその
製造方法は米国特許第4,687,659号に開示されており、D
TPA−ビス(ヒドロキシアルキル−アミド)およびその
製造方法は米国特許第4,826,673号およびヨーロッパ特
許第130,934号に開示されている。
チオンとカルシウムとを持つキレートは、従来の方法、
たとえば水溶液中で化学量論的量のDTPA−ビスアミドと
キレートされる金属種を遊離するために溶解する金属の
化合物、たとえば金属酸化物または水酸化物(水酸化カ
ルシウムまたは酸化ガドリニウムのような)またはカル
シウムもしくは画像カチオンの可溶性塩を混合すること
によって調製することができる。
和された塩である。カルシウムキレート錯体に対する対
イオンおよび画像カチオンキレート錯体に対し本体に必
要などのような対イオンも、どのような薬学的に許容し
うる非毒性イオンでもありうる。適切な対イオンとして
は、リチウム、カリウムおよびナトリウムのような1価
のカチオンが挙げられ、カルシウムおよびマグネシウム
のような2価のカチオンも使用できる。有機塩基の適切
なカチオンとしては、たとえば、エタノールアミン、ジ
エタノールアミン、モルホリン、グルカミン、N,N−ジ
メチルグルカミン、およびN−メチルグルカミンが挙げ
られる。リジン、アルギニンおよびオルニチンのような
アミノ酸、および他の塩基性の天然産の酸のイオンもま
た考えられる。
ウムおよび常磁性金属、ランタニドまたは他の重金属化
合物を水性媒体中で反応させることによって調製でき、
そのような方法は本発明の別の態様を形成する。しかし
ながら、好ましくは金属キレートは別個に調製され、次
いで所望の比率で混合される。
除外されているがその他の点では同一である組成物に対
比してその組成物の毒性を低下させるために十分な量の
カルシウムDTPA−ビスアミドキレートを含むべきであ
る。しかし、どのような量のカルシウムキレートも一般
に若干の改善を与えるものである。しかしながら、存在
するカルシウムキレートの量は毒性限界より下であるべ
きである。都合良くは、組成物は1:200〜1:5、好ましく
は1:200〜1:10、特別に1:100〜1:10、特に1:100〜1:2
0、さらに特に1:30〜1:15、特別に約1:20の範囲内のカ
ルシウムキレート対画像イオンキレートのモル比を有す
る。カルシウムキレートの投与量は好都合には患者の体
重に関して0.001〜5ミリモル/kg、好ましくは0.001〜
1ミリモル/kg、特に好ましくは0.004〜0.08ミルモル/k
gの範囲内の生理学的に許容される濃度でありうる。
の画像イオンの置換を妨害することによって画像イオン
キレートの生物的耐性を改善できるから、したがってコ
ントラスト媒体が投与される被験体の血漿亜鉛濃度に対
してカルシウムキレートの濃度すなわち投与量を調和さ
せることが望ましい。
像技術に対する従来の濃度または従来の濃度より高濃度
でありうる。一般に本発明のコントラスト媒体は、画像
イオンキレートを0.001〜5.0モル/、好ましくは0.1
〜2モル/、なかんずく0.1〜1.2モル/、特に0.5
〜1.2モル/含みうる。MRIコントラスト媒体について
は、常磁性金属キレートの濃度は好都合には0.001〜
5、特に0.1〜1.2モル/であり、一方X線コントラス
ト媒体に関しては、ランタニドまたは重金属キレートの
濃度は都合良くは0.1〜2、好ましくは0.5〜1.2モル/
である。
して所望のコントラストを生じさせるために十分な量で
画像のために患者に投与される。一般に患者の体重kg当
り0.001〜5.0ミリモルの画像イオンキレートの投与量が
十分なコントラスト増進を達成するために効果的であ
る。大多数のMRI応用に対して画像イオンキレートの好
ましい投与量は、0.02〜1.2ミリモル/kg体重の範囲内に
あるが、一方X線応用に対しては0.5〜1.5ミリモル/kg
の投与量が一般にX線減衰を達成するために効果的であ
る。大多数のX線応用に対する好ましい投与量は、ラン
タニドまたは重金属のキレート0.8〜1.2ミリモル/kg体
重である。
写真法における一般的な使用に関して、少なくとも1ミ
リモル/kgの投与量が最適コントラストに必要とされ
る。適当な安全のマージンと考えられるラットのLD50対
最大有限投与量の比は約15である。Gd DTPAは5.5ミリモ
ル/kgのLD50を有する。Gd DTPA−ビス(メチルアミド)
(Gd DTPA−BMA)は15ミリモル/kgのLD50を有する。CaN
a DTPA−BMAとGd DTPA−BMAの混合物のLD50は、有効な
X線画像コントラストに対し必要とされる程度よりはっ
きり上の、34.4ミリモル/kgである。
学的調剤助剤、たとえば安定剤、酸化防止剤、浸透圧調
整剤、緩衝剤、pH調節剤などを使用して調製でき、非経
口的または経腸投与、たとえば注射もしくは注入または
外部逃避管を有する体腔、たとえば消化管、膀胱または
子宮への直接的投与に適した形でありうる。このように
本発明のコントラスト剤は、錠剤、カプセル、粉末、溶
液、懸濁液、分散液、シロップ、坐薬などのような従来
の薬学的投与形態でありうる。しかしながら、生理学的
に許容しうる担体媒体、たとえば注射用水中の溶液、懸
濁液および分散液が一般的に好ましい。
術分野で公知の方法で生理学的に許容しうる担体または
賦形剤を使用する投与のために調製することができる。
たとえば、場合によっては薬学的に許容しうる賦形剤と
共に、キレート成分は水性媒体に懸濁または溶解でき、
次いで生成した溶解または懸濁液は殺菌される。上述し
たように、適切な添加剤としては、たとえば、薬理学的
に生物的相溶可能な緩衝剤(たとえば、トロメタミン塩
酸塩のような)、他のキレート剤(たとえば、ジエチレ
ントリアミン五酢酸のような)の僅かな添加、または場
合によっては、カルシウムもしくはナトリウム塩(たと
えば、塩化カルシウム、アスコルビン酸カルシウム、グ
ルコン酸カルシウムまたは乳酸カルシウム)が挙げられ
る。
水または生理食塩水中に懸濁液の形で調製されるなら、
少量の可溶性キレート塩が経口溶液および/または界面
活性剤および/またはフレーバー芳香剤中に伝統的に存
在する1種以上の不活性成分と混合できる。
て、コントラスト剤として金属キレートを投与するため
の最も好ましい様式は、非経口、たとえば、静脈内投与
である。非経口投与可能な形態、たとえば静脈内溶液は
殺菌されて生理学的に許容し得ない薬剤があってはなら
なく、刺激または投与での他の有害な効果を最小にする
ために低い浸透圧濃度を有すべきであり、したがってコ
ントラスト媒体は好ましくは等張または僅かに高張でな
ければならない。適切なビヒクルとしては塩化ナトリウ
ム注射液、リンゲル注射液、デキストロース注射液、デ
キストロースおよび塩化ナトリウム注射液、乳酸化リン
ゲル注射液およびREMINGTONの薬科学(PHARMACEUTICAL
SCIENCES),15版,Easton:Mack Publishing Co,1405〜14
12頁および1461〜1487頁(1975)並びに国民医薬品集
(THE NATIONAL FORMULARY)XIV,14版,ワシントン,米
国薬学協会(American Pharmaceutical Association)
(1975)に記載されているような他の溶液が挙げられ
る。その溶液は非経口溶液に慣例的に使用される防腐
剤、殺菌剤、緩衝剤および酸化防止剤、賦形剤およびキ
レートと相溶可能であり、生成物の製造、貯蔵または使
用を妨害しない他の添加剤を含むことができる。
釈する濃縮または乾燥形態でありうる。
スト媒体の調製のためのカルシウムDTPA−ビスアミドキ
レートの使用を提供する。
トラスト媒体の調製のためのDTPA−ビスアミドの使用を
提供する。
媒体の調製のため、常磁性金属カチオン、ランタニドカ
チオンおよび他の重金属カチオンから選ばれるカチオン
とのDTPA−ビスアミドのキレートの使用を提供する。
の画像を発生させる方法を提供する。この方法は本発明
に係るコントラスト媒体を前記の身体に投与すること、
およびたとえば前記の身体の所望の部位に分布させるた
めに媒体に対し十分な時間を経過させた後、前記身体の
少なくとも一部の像、たとえばMR、X線、超音波、シン
チレーション造影などの像を発生させることを含んでな
る。
る方法、MRI装置およびMRI操作手順はValk等によって、
核磁気共鳴画像の基本原理(Basic Principles of Nucl
ear Magnetic Resonance Imaging),ニューヨーク:Els
evier,109〜114頁(1985)に記載されている。
他のコントラスト媒体と同じ方法で慣用的な装置を使用
して標準的な慣用的なX線手順に使用できる。他の画像
技術のために、標準的な装置および手順もまた使用でき
る。
画像コントラストが腎臓、尿道、膀胱、脳、脊椎、心
臓、肝臓、脾、副腎種、卵巣、骨格筋などのようなさま
ざまな器官について得ることができる。
らに説明する。なお、第1、2および3図は強度/金属
中心対イオヘキソール、Gd DTPA−BMAおよびDy DTPA−B
MAに対する濃度のそれぞれ80KeV、120KeVおよび140KeV
でのCTスキャンのプロットである。
す。
を氷浴で冷却した。固体DTPA−ビス無水物(1.0kg)を3
0〜60分にわたって激しく撹拌しながら加えた。添加中
温度を35℃以下に保持した。その後氷浴を取り除き、茶
色溶液を室温で2時間撹拌した。混合物を濃塩酸でpH約
3まで酸性化し、その溶液を60〜70℃で濾過し、微量の
不溶物を除去した。熱溶液に2.5のエタノールと2.5
のイソプロパノールを加えた。6〜24時間室温まで冷却
した後、無色の多量の黄褐色結晶を濾過によって分離し
た。フィルターケーキをエタノールで洗浄し、次いで3
のエタノール、3のイソプロパノールおよび3の
水に再溶解した。活性炭を熱溶液に加え、続いて減圧濾
過した。溶液を室温まで冷却させた。6〜24時間後、輝
きのある白色結晶を収集し、エタノール2で洗浄し、
12〜24時間乾燥した。乾燥後標題の生成物838g(収率67
%)を得た。融点110〜113℃。
l)、Gd2O3(181.2g,0.50mol)および水(750ml)を化
合させ、6〜8時間、すなわちすべての固体が溶解する
まで還流下で加熱した。その後混合物をキシレートオレ
ンジを使用し遊離ガドリニウムの存在を検査した。遊離
ガドリニウムが存在していたらアミドをさらに5g加え、
混合物を2時間還流下で加熱した。キシレノールオレン
ジ試験を繰り返し、必要ならびさらにアミドを加えた。
遊離ガドリニウムが存在しなくなり反応混合物がいった
ん透明になったら、それを室温まで冷却し、pHを検査し
た。混合物のpHを6.0〜6.5に調節するため少量の1N NaO
Hを加えた。その溶液を濾過し、撹拌しながら同体積の
アセトンを加えた。4〜6時間後、無色の結晶を収集
し、250mlのアセトンで洗浄し、12〜24時間真空中で乾
燥した(1mmHg,60〜80℃)生成物Gd DTPA−BMAが540g
(86%)の収量で得られた。
ことによってDTPA−BMAの対応するYbまたはLaキレート
を生成した。
ル等量のCaOで置き換えることにより対応するNaCa DTPA
−BMAを生じた。CaO及びDTPA−ビスエチルアミドまたは
DTPA−ビスプロプルアミドを使用して同様にNaCa DTPA
−ビスエチルアミドおよびNaCa DTPA−ビスプロピルア
ミドを生成した実施例16および18参照。
ルアミドの調合 固体ガドリニウムDTPA−ビスメチルアミド三水和物
(3.14g,5.0ミリモル)を約6mlの水に撹拌しながら溶解
した。ナトリウムカルシウムDTPA−ビスメチルアミド三
水和物(0.13g,0.25ミリモル)を加え、pHは6.0であっ
た。1NのNaOHを10μ(0.01ミリモル,0.2モル%)加え
pHを6.25に増加させた。無色の混合物を10mlに希釈し、
血清小びん中に殺菌濾過し500mMのガドリニウムDTPA−
ビスメチルアミドおよび25mMのナトリウムカルシウムDT
PA−ビスメチルアミド処方物を得た。
チルアミドあるいはGd DTPA−ビスプロピルアミドおよ
びNaCa DTPA−ビスプロプリアミドを含む処方物は、実
施例17、19および3のカドリニウムおよびカルシウムの
キレートを使用して同様に調製できた。NaCa DTPA−BMA
またはNaCa DTPA−ビスエチルアミドおよびDTPA−BMAま
たはDTPA−ビスエチルアミドのYbまたはLaのキレートを
含む組成物は実施例2、3および17のキレートを使用し
て同様に調製した。
和物 54.8g(600ミリモルの3−アミノ−1,2−プロパンジ
オール、84ml(600ミリモル)のトリエチルアミン、お
よび200mlのジメチルスルホキシド(DMSO)を室温で撹
拌しながら化合させた。DTPA無水物(71.5g,200ミリモ
ルを10分間にわたって分割して加えた。室温で2時間撹
拌した後、こはく色の反応混合物を減圧下で濃縮した。
粗製の反応生成物を6N HClでpH3.5に調節し、次いでAG1
−X4陰イオン交換樹脂(アセテート形)のカラム上でク
ロマトグラフ分析した。生成物を1N酢酸で溶解し、油と
して103g(89%)のDTPA−ビス−(2,3−ジヒドロキシ
プロピルアミド)二水和物(DTPA−APD二水和物)を生
成した。凍結乾燥により無色の固体が得られ、水和した
2つの水をもっていることが決定された。
4ミリモル)のDTPA−APD二水和物を60mlの水中で化合さ
せ、還流下で加熱した。追加のDTPA−APD二水和物を過
剰のガドリニウムイオンに対するキシレノールオレンジ
テストが陰性を示すまで還流下で6時間にわたり少量ず
つ加えた。総量57.75g(100ミリモル)のリガンドが必
要であった。冷却後、反応混合物を水で150mlに希釈
し、濾過した(0.2ミクロン膜フィルター)。この667mM
のGd DTPA−APD溶液は実施例8および9に記述する組成
物のために使用した。
ルシウム(186mg,2.5ミリモル)を3mlの水中で化合さ
せ、約1.5mlの1N NaOH溶液を加えることによってpH6.6
に調節した。これを直接実施例9に記述する組成物に使
用した。
うち67.5ml(45ミリモル)を1NのNaOH溶液でpH6.0に調
節した。90mlに希釈後、結果として生じる500mMのGd DT
PA−APD溶液を血清小びん中に殺菌濾過し、121℃で30分
オートクレーブで殺菌した。
の処方 実施例6で記述した667mMのGd DTPA−APD貯蔵溶液の
うち75ml(50ミリモル)を実施例7のNaCa DTPA−APD調
合品(2.5ミリモル)と化合させた。その結果生じた溶
液を1NのNaOHでpH5.9に調節し、100mlに希釈した。その
溶液を血清小びん中に殺菌濾過し、121℃で30分オート
クレーブで殺菌した。
アミド) N−メチルアミノプロパンジオール(50.0g,139.9ミ
リモル)をDMSO(250ml)に溶解しDTPA−ビス無水和物
を窒素雰囲気下で加えた。一夜(10時間)撹拌後、生成
物をエーテルとクロロホルムの1:1混合物で沈殿させ
た。結晶を水(150ml)に溶解し、もう一度エタノール
(1400ml)で沈殿させた。1時間後、生成物を溶媒から
分離した。エタノール(600ml)で撹拌すると白色粉末
が生成し、真空乾燥させた。DTPA−ビス(N−メチル−
2,3−ジヒドロキシプロピルアミド)(DTPA−BMPA)の
収量は45.0g(56%)であった。融点75〜80℃。FAB−M
S:568(M+1)。
解した。エタノールを除去するため水を蒸留して除き、
油分を水(250ml)に溶解し、Gd2O3(11.2g,31.0ミリモ
ルを加えた。その混合物を100℃で16時間撹拌し、濾過
し、溶媒を除去した。生成物をメタノール(110ml)に
溶解し、アセトン(250ml)で沈殿させた。生成物を水
に溶解し、乾燥させた。これを2度繰り返し、痕跡のア
セトンを除去した。収量40.4g(81%)。融点280℃。FA
B−MS:723(M+1)。
し、Ca(OH)2(0.65g,8.8ミリモル)を加えた。混合
物を室温で約1.5時間撹拌した。その溶液を2MのNaOHで
中和し、次いで濾過した。濾液を蒸発させて乾燥し、Na
Ca DTPA−BMPA化合物を白色粉末として単離した。収量
5.2g(84%)。融点230〜233℃。FAB−MS:628(M+
1)。
−BMPA(0.157g,0.25ミリモル)を水(7ml)に溶解し
た。pHを5.5と6.5の間に調節し、水(10mlになるよう
に)を加えた。その溶液を10ml小びんに殺菌濾過した。
溶液はGdを0.5ミリモル/ml含んでいた。
ミド二水和物(DTPA−BMA)(22.77g,50.0ミリモル)、
Dy2O3(9.32g,25.0ミリモル)および水(60ml)を化合
させ、6〜8時間、すなわちすべての固体が溶解するま
で、還流下で加熱した。混合物を遊離ジスプロジウムに
ついてキシレノールオレンジで検査した。遊離ジスプロ
ジウムが存在していたら、さらに0.25gのアミドを加
え、混合物を還流下で2時間加熱した。キシレノールオ
レンジテストを繰り返し、必要ならばさらにアミドを加
えた。キシレノールオレンジテストでいったん遊離ジス
プロシウムの不在を確認したら、混合物を50〜60℃に冷
却し、pHを検査した。必要ならば温かい(40〜50℃)1N
NaOHを使用して、混合物のpHを6.0〜6.5に調節した。
過した。室温で撹拌した溶液に同体積(約75ml)のアセ
トンを加えた。4〜24時間にわたって無色の結晶を沈殿
させた。結晶を収集し、15mlのアセトンで洗浄し、12〜
24時間真空(1mmHg,60〜80℃)乾燥した。室温に冷却し
た後、25.3g(80%)のDy DTPA−ビスメチルアミド三水
和物(Dy DTPA−BMA)を得た。
ルアミドの調合 50mlのメスフラスコに固体Dy DTPA−BMA(25.3g,40ミ
リモル)と25mlの水を加えた。混合物をすべての固体が
溶解するまで撹拌しながら55〜60℃まで加熱した。温溶
液にNaCa DTPA−ビスメチルアミド(1.0g,2ミリモル)
を撹拌しながら加えた。すべての固体が溶解した後、pH
6.0のレモン色溶液を室温まで冷却し、水で50mlに希釈
し、血清小びん中に殺菌濾過し、800mMの溶液を得た。
撹拌したエチルアミン70%溶液(63.1ml,780ミリモル)
に30分にわたって分割して加えた。(30ml)を加え、混
合物をさらに12時間周囲の温度で撹拌した。混合物を減
圧下で油状に濃縮し、水(100ml)で希釈し、濃塩酸でp
H2.5に調節した。生成したこはく色の結晶を収集し、エ
タノールから再結晶し、DTPA−ビスエチルアミド二水和
物の無色結晶を得た。収量44.2g(71%)、融点105〜10
9℃。1 H NMR(250MHz,D2O)δ 3.68(s,4H)、3.56(s,4
H)、3.49(s,2H)、3.19(m,4H)、3.06(m,8H)、0.9
1(t,J=7.0Hz,6H)。
n−situに調製した。水(30ml)中のDTPA−ビスエチル
アミド二水和物(12.1g,25.0ミリモル)とGd2O3(4.53
g,12.5ミリモル)の混合物を5時間還流させた。溶液を
1M NaOHでpH6.5に調節した。Gd DTPA−ビスエチルアミ
ド三水和物の無色結晶がまもなく生成した。融点>200
℃、陽イオンFAB MS:603(M+H)+。
ことにより対応するDTPA−ビスエチルアミドのYdまたは
Laキレートを生成した。
およびビスエチルアミドの二水和物と同様に合成した。
は室温でニート(neat)の液体であるから適当なニート
の有機溶媒中でのDTPA無水物とアミンの直接の反応によ
ってこれらのDTPA−ビスアルキルアミドを調製すること
が可能であり、水性媒体を除去することで、理論的に二
無水物の加水分解を排除してジアミドの収量を増加させ
た。
ミドキレートと同様に調製した。
たは25mMのDTPA−BMAの亜鉛、マグネシウム、鉄、ある
いはカルシウムのキレートも一緒に含む組成物につい
て、500mMのGd DTPA−APDだけ、または25mMのDTPA−APD
のカルシウムキレートも一緒に含む組成物について、そ
して、さらに比較のために、500mMのGd DTPA−ジメグル
ミンだけまたは25mMのDTPAもしくはDTPA−BMAのカルシ
ウムキレートも一緒に含む成分に対して測定した。急性
毒性はスイスウエブスターマウスに対する組成物の静脈
内投与によって測定した。
トラスト媒体の毒性の予測できなかった驚くべき減少を
示した。
トラスト剤をメグルミンジアトリゾエートおよびイオパ
ミドールに対するLD50値がそれぞれ18および25.4(マウ
ス、ラット)であることに気づく。
視機により雑種犬の腎臓の位置限定後、ヨウ素化剤を取
り除いた。腎臓の浄化が完了した後、Gd DTPA−BMAの1.
5mmol/kgの投与量でCT増進を生じた。
ル、Gd DTPA−BMAおよびDy DTPA−BMAの連続的な希釈溶
液を試験管にいれ、表示されたエネルギーで画像を得
た。関心を持たせる強度範囲の値を測定した。その結果
を表A、BおよびC並びに添付図面の図1、2および3
のそれぞれ対応するプロットに示した。
ヨウ素化されたX線コントラスト剤に対する粘度と共に
下表Dに示す。
Claims (7)
- 【請求項1】常磁性金属イオン、ランタニドイオンおよ
び重金属イオンから選ばれるカチオンと6−カルボキシ
メチル−3,9−ビス(カルバモイルメチル)−3,6,9−ト
リアザウンデカン二酸とのキレートと毒性を減少する量
の6−カルボキシメチル−3,9−ビス(カルバモイルメ
チル)−3,6,9−トリアザウンデカン二酸のカルシウム
キレートを含有する診断画像コントラスト媒体。 - 【請求項2】式I (式中、R1、R2、R3およびR4はおのおの独立的に水素、
C1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルキルまたは
ポリヒドロキシC1〜18アルキルである)の化合物を持
つ前記選ばれたカチオンのキレートと一緒に上記に定義
したような式Iの化合物のカルシウムキレートを含有す
る請求項1記載の媒体。 - 【請求項3】前記の選ばれたイオンが常磁性金属イオン
である請求項1または2項に記載の磁気共鳴画像コント
ラスト媒体。 - 【請求項4】前記の選ばれたイオンがランタニドイオン
または少なくとも50の原子番号を有する別の金属のイオ
ンである請求項1または2項に記載のX線画像コントラ
スト媒体。 - 【請求項5】前記の選ばれたイオンのキレートが0.001
〜5.0モル/の濃度で存在する請求項1〜4のいずれ
か1項に記載の媒体。 - 【請求項6】水溶液中で前記6−カルボキシメチル−3,
9−ビス(カルバモイルメチル)−3,6,9−トリアザウン
デカン二酸、可溶性カルシウム化合物および常磁性金属
種、ランタニドまたは重金属の可溶性化合物を反応させ
る工程を含む請求項1〜5のいずれか1項に記載のコン
トラスト媒体の製造方法。 - 【請求項7】少なくとも1種の前記カルシウムキレート
を少なくとも1種の前記の選ばれたイオンのキレートと
一緒に混合する工程を含む請求項1〜5のいずれか1項
に記載のコントラスト媒体の製造方法。
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR100829175B1 (ko) | 2006-11-21 | 2008-05-13 | 동국정밀화학(주) | 가도디아미드의 제조방법 |
Families Citing this family (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3777955A (en) * | 1972-09-28 | 1973-12-11 | B Davies | Liquid container-tool or accessory box for bicycles |
DE3640708C2 (de) * | 1986-11-28 | 1995-05-18 | Schering Ag | Verbesserte metallhaltige Pharmazeutika |
EP0367787B2 (en) * | 1987-06-30 | 1999-01-27 | Mallinckrodt, Inc. (a Delaware corporation) | Method for enhancing the safety of metal-ligand chelates as x-ray contrast agents |
FR2654344B1 (fr) * | 1989-11-16 | 1994-09-23 | Cis Bio Int | Complexe paramagnetique de gadolinium, son procede de preparation et son utilisation pour le diagnostic par irm. |
DE4011684A1 (de) | 1990-04-06 | 1991-10-10 | Schering Ag | Dtpa-monoamide, diese verbindungen enthaltende pharmazeutische mittel, ihre verwendung und verfahren zu deren herstellung |
FR2663544B1 (fr) * | 1990-06-26 | 1994-05-06 | Medgenix Group Sa | Agent de contraste pour l'imagerie par rmn et agents chelateurs comportant des structures peptidiques. |
WO1992009884A1 (en) * | 1990-11-21 | 1992-06-11 | Mallinckrodt Medical, Inc. | Alkoxyamide derivatized chelates for mri |
US5562894A (en) * | 1991-08-09 | 1996-10-08 | Regents Of The University Of California | Amino-acyl-type and catecholamine-type contrast agents for MRI |
GB9321595D0 (en) * | 1993-10-20 | 1993-12-08 | Nycomed Imaging As | Contrast agents |
US5582814A (en) * | 1994-04-15 | 1996-12-10 | Metasyn, Inc. | 1-(p-n-butylbenzyl) DTPA for magnetic resonance imaging |
TW319763B (ja) | 1995-02-01 | 1997-11-11 | Epix Medical Inc | |
DE19706490C1 (de) * | 1997-02-19 | 1998-09-17 | Deutsches Krebsforsch | Verfahren zur Herstellung von Säureamiden und zur Metallierung von Verbindungen und Verwendung der nach den Verfahren hergestellten Verbindungen |
DE19719033C1 (de) * | 1997-04-29 | 1999-01-28 | Schering Ag | Ionenpaare, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Kontrastmittel |
EP1060174B1 (en) * | 1997-12-23 | 2004-09-22 | Amersham Health AS | Nitric oxide releasing chelating agents and their therapeutic use |
FR2794032B1 (fr) * | 1999-05-27 | 2002-06-14 | Univ Claude Bernard Lyon | Procede pour separer en milieu aqueux des lanthanides et/ou des actinides par complexation-nanofiltration, et nouveaux complexants mis en oeuvre dans ce procede |
KR100931523B1 (ko) * | 2007-10-05 | 2009-12-14 | 동국정밀화학 주식회사 | 칼디아미드 나트륨의 제조방법 |
US20090208421A1 (en) * | 2008-02-19 | 2009-08-20 | Dominique Meyer | Process for preparing a pharmaceutical formulation of contrast agents |
NO331773B1 (no) | 2009-12-18 | 2012-03-26 | Ge Healthcare As | Mangankelater, sammensetninger omfattende slike og anvendelse av disse som kontrastmidler for magnettomografi (MR) |
CN106008254B (zh) * | 2016-05-27 | 2018-08-21 | 南京正大天晴制药有限公司 | 一种卡地酰胺钠的精制工艺 |
GB201610738D0 (en) | 2016-06-20 | 2016-08-03 | Ge Healthcare As | Chelate compounds |
PL3558394T3 (pl) | 2016-12-21 | 2020-11-16 | Ge Healthcare As | Oparte na tetraazabicyklo-makrocyklu związki chelatowe manganu odpowiednie jako środki do obrazowania metodą MRI |
JP7332600B2 (ja) | 2017-12-20 | 2023-08-23 | ゼネラル・エレクトリック・カンパニイ | アニオン性キレート化合物 |
GB201919073D0 (en) | 2019-12-20 | 2020-02-05 | Ge Healthcare As | Novel manufacturing process |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4478816A (en) * | 1982-06-07 | 1984-10-23 | Georgetown University | Rare earth/chelating agent complex for digital fluoroscopy |
NL194579C (nl) * | 1983-01-21 | 2002-08-05 | Schering Ag | Diagnostisch middel. |
US4639365A (en) * | 1984-10-18 | 1987-01-27 | The Board Of Regents, The University Of Texas System | Gadolinium chelates as NMR contrast agents |
DE3633243A1 (de) * | 1986-09-26 | 1988-03-31 | Diagnostikforschung Inst | Phosphonat-komplexe |
IL83966A (en) * | 1986-09-26 | 1992-03-29 | Schering Ag | Amides of aminopolycarboxylic acids and pharmaceutical compositions containing them |
EP0367787B2 (en) * | 1987-06-30 | 1999-01-27 | Mallinckrodt, Inc. (a Delaware corporation) | Method for enhancing the safety of metal-ligand chelates as x-ray contrast agents |
-
1989
- 1989-09-26 AU AU43178/89A patent/AU4317889A/en not_active Abandoned
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- 1989-09-26 NZ NZ230778A patent/NZ230778A/xx unknown
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1991
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-
1997
- 1997-06-26 HK HK97197A patent/HK97197A/xx not_active IP Right Cessation
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR100829175B1 (ko) | 2006-11-21 | 2008-05-13 | 동국정밀화학(주) | 가도디아미드의 제조방법 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
HUT59014A (en) | 1992-04-28 |
HU895595D0 (en) | 1991-10-28 |
IE893067L (en) | 1990-03-27 |
DK29991A (da) | 1991-02-21 |
DK29991D0 (da) | 1991-02-21 |
NZ230778A (en) | 1993-01-27 |
AU4317889A (en) | 1990-05-01 |
EP0436579A1 (en) | 1991-07-17 |
WO1990003804A1 (en) | 1990-04-19 |
IE66694B1 (en) | 1996-01-24 |
HK97197A (en) | 1997-08-08 |
DE68908185D1 (de) | 1993-09-09 |
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