JPH04507084A - 新規磁気共鳴造影剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 新規磁気共鳴造影剤 又１立！量 本出願は１９８８年７月１９日出願の出願番号２２１゜４２５号の一部継続出願 である。

本発明は核磁気共鳴（ＮＭＲ）造影に関するもので、とりわけＮＭＲ造影向上の ための方法と組成物に関する。

最近開発されたＮＭＲ造影の技術は、磁場と電磁波放射を利用した原子核の検出 を含んでいる。これは優れた柔ｍｍ解像度を有する生体器官解剖学的断層図を与 える点でＸ線コンピューター断層撮影（ＣＴ）といくつかの類似点がある。一般 に用いられているように、作られた像は器官や組織におけるプロトンの分布密度 図やその緩和時間を制定する。

ＮＭＲ造影技術はｔＭ放射線を使用しないことから非侵襲的であるという利点が ある。

ＮＭＲ現象は１９４５年に発見されたが、Ｌａｕｔｅｒｂｕｒの穂側的示唆（Ｎ ａ　ｔｕｒｅ、　２４２．１９０−１９１　（１９７３）　）の結果、体内構造 作図手段としての応用が発見されたのは比較的最近のことである。用いられる磁 場および１を磁波域のレベルに伴う既知の危険性が基本的にないことから、脆弱 な人に対しても反復走査が可能となる。加えて、横断面。

冠状断面、矢状断面のいずれの面でも容易に選択できる。

ＮＭＲ試験では、試料中の試験下の原子核（例、プロトン）が高度に均一な磁場 で適当な電磁波（ＲＦ）エネルギーの照射をうける。

この原子核は、緩和する時、二次的に鋭い共鳴周波数のＲＦを放射する。原子核 の共鳴周波数は適用した磁場に依存する。

公知の原理によれば、適当なスピンをもつ原子核を適用した磁場（Ｂ、一般にガ ウスあるいはテスラ（１０４ガウス）の単位で表わす。）に置くと、磁場方向に 並ぶ。

プロトンの場合、原子核は１テスラの磁場で４２．６Ｍ七の周波数で歳差運動す る。この周波数で、放射のＲＦパルスが原子核を励起し正味の磁性を磁場方向外 に傾けると考えられ、この回転の程度はパルス周期とエネルギーにより決定され る。ＲＦパルス後、原子核は「緩和」あるいは磁場と平衡に戻り、共鳴周波数で 放射線を放射する。放射された放射線の崩壊は二つの緩和時間、すなわち、核が 外部磁場方向に沿って平衡に戻るのにかかる時間であるスピン−格子緩和時間あ るいは縦緩和時間と呼ばれるＴＩと最初は位相のそろった各プロトンスピンの歳 差運動の位相をずらすことと関連するスピン−スピン緩和時間とよぼれるＴＩで 特徴づけられる。この緩和時間は、哺乳類の様々な種の体液、器官、組織につい て確立されてきた。

ＮＭＲ造影では、走査断面と断層厚が選択できる。この選択により高品質の横断 面、冠状断面、叉状断面像が直接得られる。

ＮＭＲ造影装置に可動部品がないことから高い信頼性が生み出される。ＣＴでは 、像対比は減衰係数のみによって決定されるが、ＮＭＲシグナルには最低四種類 の変数（Ｔ、、Ｔ、、プロトン密度および流動）が寄与しうろことから、ＮＭＲ 造影は組織特性の選択的検査として、ＣＴより大きな可能性を有すると考えられ ている。たとえば、新生物組織の摘出標本の組織内Ｔ＋、Ｔｚ緩和時間は通常宿 主組織と比べて約２の係数で長いということが示されている（Ｄａｍａｄｉａｎ 、　５ｃｉｅｎｃｅ、１７１．１１５１（１９７１））。

器官や組織間の微妙な物理化学的差異に対する感受性ゆえに、ＮＭＲは、組織の 電子密度差にしか感受性のないＸ線やＣＴでは検出できないような異なる組織タ イプの識別や物理化学的変化を誘発する疾病の検出が可能であると考えられてい る。

上記のように、二つの主要造影パラメーターは緩和時間、Ｔ１とＴ、である。プ ロトン（あるいは他の適当な原子核）では、この緩和時間は原子核の環境に影響 される（例、粘性、温度等）。この二つの緩和現象は本質的には最初に分与され た電磁波エネルギーが周囲の環境に放散される樋溝である。

このエネルギー減損あるいは緩和の速度は他の常磁性原子核の影響を受ける。こ のような常磁性原子核を組み込んだ化学化合物は近くのプロトンのＴ、、Ｔ、値 を実質上変化させる。与えられた化学化合物の常磁性効果の程度は、それ自体が ある環境の関数である。

概して、原子番号２１から２９．４２から４４および５８から７０の元素の常磁 性二価、三価イオンがＮＭＲ像対比剤として有効であることが認められてきた。

このような適合イオンには、クロム（■）、マンガン（ｎ）、鉄（■）、鉄（■ ）、コバルト（■）、ニッケル（ＩＩ）、銅（■）、ブラセオジミウム（■）、 ネオジム（Ｉ［Ｉ）、サマリウム（Ｉ［）およびイッテルビウム（ＩＩＩ）が含 まれる。磁気モーメントが非常に強いことから、ガドリニウム（■）、テルビウ ム（■）、ジスプロシウム（Ｉ［［）、ホルミウム（Ｉ［Ｉ）およびエルビウム （ＩＩＩ）が好ましい。

ガドリニウム（Ｉ［［）イオンはＮＭＲ像対比剤として特に好まれてきた。

一般的には、二価および三価の常磁性イオンは有機錯化剤と共に錯体の形で投与 されてきた。このような錯体は常磁性イオンを可溶性で無毒な形態にし、造影処 理俊速やかに体外排泄される。Ｇｒｉｅｓらは合衆国特許第４゜６４７．４４７ 号で、従来のアミノカルボン酸錯化剤と種々の常磁性イオンの錯体を発表してい るｅ　Ｇｒｉｅｓらが発表した好ましい錯体はガドリニウム（Ｉ［）とジエチレ ントリアミン五酢酸（ｒＤＴＰＡ」）の錯体である。この錯体は次式で表される 。

ガドリニウム（Ｉ［［）のような常磁性イオンはＤＴＰＡと強力な錯体を作るこ とが認められてきた。この錯体は生理学的水性液中で実質的に解離しない。錯体 は正味−２の電荷を有し、概して可溶性塩として投与される。このような塩の典 型はナトリウム塩とＮ−メチルグルカミン塩である。

イオン化できる塩の投与にはある短所が伴う。このような塩は生体内のイオン濃 度を上げ局所的な浸透性障害の原因となり、続いて浮腫その他の望ましくない反 応を導びきうる。

非イオン性常磁性イオン錯体設計の努力がなされてきた。一般に、この目標は錯 化剤の一つ以上の遊離カルボン酸基を中性でイオン化できない基に転化すること で達成されてきた。たとえば、Ｓ、Ｃ，Ｑｕａｙは合衆国特許第４，６８７．６ ５８号及び４，６８７．６５９号でそれぞれＤＴＰＡ錯体のアルキルエステルと アルキルアミド誘導体を発表している。

同様に公表された西独出１１１Ｐ３３２４２３５．６およびＲ３３２４２３６， ４ではＤＴＰＡのモノおよびポリヒドロキシアルキルアミド誘導体と、常磁性イ オンの錯化剤としてのその使用を発表している。

カルポル酸基を非イオン性基へ転化するために用いられる誘導体の性質は溶解性 に重大な影響を与えうる。たとえば、カルボン酸基を疎水性アルキルアミド基で 誘導すると錯体の水溶性は実質的に減少する。そして、生理学的液体中の錯体の 可溶性は、錯体の組織選択性に影響しうる。親木性錯体は介在性液体中に凝集す る傾向があるが、疎水性錯体は細胞と会合する傾向がある。

従って、親水性の違いによって錯体の適用が異なってくる。例として、Ｗｅｉｎ ｍａｎｎ　Ｓ、、　Ａ　Ｊ　Ｒ、１４２，６７９（１９８４年３月）　、Ｂｒａ ｓｃｈ　Ｓ、、　Ａ　Ｊ　Ｒ１１４２，６２５（１９８４年３月）を参照のこと 。

従って、ＮＭＲ造影剤として用いる、新奇で多様な構造の常磁性イオンの非イオ ン性錯体出現が必要とされ続けている。

発！ 本発明は新しい錯化剤と、常磁性イオンと錯化剤の錯体を提供する。錯体は次式 で表される：ここでＡは−ＣｔｈＣＨｚ−あるいは であり、Ｍ”は原子番号２１−２９．４２−４４あるいＣｆｔｚＯ）ｎ　Ｒ’　 、ｎは１−１０、Ｒ４はＨ１炭素原子１がら８個のアルキル基、または水酸基で 置換された、あるいは非置換のアリル基であり、Ｒ３はＨ，Ｒ’、炭素原子１− ８個のアルキル基、水酸基、炭素原子１−８個のアルコキシル基、炭素原子１０ 以下のシクロアルキル基、または水酸基、カルボキシル基、ハロゲン、炭素原子 １−８個のアルコキシル基あるいは炭素原子１−８個のアまた、溢血動物に上記 錯体の有効量を投与し、温血動物にＮＭＲ造影処置を施し、それにより溢血動物 の体の少なくとも一部分を造影することを含むＮＭＲ診断処置を行う方法も開示 する。

又夙食庇鞭呈に里 本発明で用いられる錯化剤は公知のキレート剤、ＤＴＰＡおよびエチレンジアミ ン四酢酸（ｒＥＤＴＡＪ　）の誘導体である。この誘導体では、ＤＴＰＡの遊離 カルボン酸基（常磁性イオンとの配位結合形成に関与しないもの）がアミド基に 転化されている。従って、常磁性イオンが三価であれば、ＤＴＰＡのカルボン酸 基のうち二つ、あるいはＥＤＴＡのカルボン酸基の一つがアミド形に誘導される 。同様に、常磁性イオンが二価であれば、ＤＴＰＡのカルボン酸基の三つ、ある いはＥＤＴＡのカルボン酸基の二つがアミド形へ誘導される。二価あるいは三価 の常磁性イオンと反応すると、結果としてできた錯体は実質的に非イオン性で中 性である。

ＤＴＰＡとＥＤＴＡのアミド誘導体は従来法で調製される。一般に、これは一般 式 を有するアミン、ここでＲ２とＲ１は上記に定義したとうり、の化学量をアミド 形成条件下でＤＴＰＡあるいはＥＤＴＡの反応誘導体と反応させて調製される。

このような反応誘導体には、たとえば無水物、混合無水物および酸塩化物が含ま れる。ある具体例では、反応は高温下有機溶媒中で行われる。

適当な溶媒は、その中で反応物質が十分に溶解し、それ自体は反応物質や生成産 物と実質的に反応しないものである。低級脂肪族アルコール、ケトン、エーテル 、エステル、塩素化炭化水素、ベンゼン、トルエン、キシレン、低級脂肪族炭化 水素等が反応溶媒として都合よく用いられる。このような溶媒の例はメタノール 、エタノール、プロパツール、ブタノール、ペンタノール、アセトン、メチルエ チルケトン、ジエチルケトン、酢酸メチル、酢！エチル、クロロホルム、塩化メ チレン、ジクロロエタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、デカン等である。

ＤＴＰＡやＥＤＴＡの酸塩化物を開始原料として用いる場合は、反応溶媒は水酸 基のような反応官能基を含まないものが有利である。なぜならこのような官能基 を含む溶媒は酸塩化物と反応し、不用な副産物を生成するからである。

反応温度は用いた開始原料、反応溶媒の性質およびその他の反応条件により広範 に変動する。このような反応温度は、たとえば約０℃から約１５０℃までに渡る が、約３０℃から約７０℃までが好ましい。

反応性ＤＴＰＡあるいはＥＤＴＡ誘導体とアミンとの反応後、余剰の無水物ある いは酸塩化物は化学量論的に過剰量の水を反応混合物に加え短時間加熱してカル ボン酸基に加水分解される。

アルコキシアルキルアミンは約２個から約６個の炭素原子を含むものが有利であ る。好ましいアミンには、アルコキシ部分に約１−２個の炭素原子が、アルキル ウ部分に約２−５個の炭素原子が含まれる。このようなアミンには、たとえば、 メトキシエチルアミン、メトキシプロピルアミン、メトキシブチルアミン、メト キシペンチルアミン、エトキシエチルアミン、エトキシプロピルアミン、エトキ シブチルアミンおよびそれらの混合物が含まれる。特に好ましいアミンはメトキ シエチルアミンである。

反応は好ましい第二アミン化合物には、−（ＣＨｚＣＨｚＯ）のような反復アル コキシ単位のあるアミンが含まれる。

上記の式では、好ましい化合物はＲｔが−（Ｃ）Ｉ　ｚｃＨ２０）　ｎ−Ｒ’　 、Ｒ’は上記に定義したとうりで、Ｒ３が水酸基、カルボキシル基、１から８個 の炭素を有するアルコキシ基、１から８個の炭素を有するアルキル基あるいはハ ロケンによる置換が随意であるアリル基である。

望ましくは、ｎ＝１．２あるいは３でＲ４がＨあるいは】から約５個の炭素原子 を有するアルキル基である。

また、Ｒ３がＲ”、Ｈ１水酸基、あるいは１から約８個の炭素原子を有するアル キルあるいはアルコキシル基であることが好ましい。

結果として得られるＤＴＰＡあるいはＥＤＴＡのアルコキシアルキルアミドは従 来法により反応混合物より回収される。たとえば、反応混合物に沈殿溶媒を加え て生成物を沈殿させ、濾過あるいは遠心分離で回収する。

常磁性イオンはＤＴＰＡジまたはトリアルコキシアルキルアミドあるいはＥＤＴ Ａ七ノまたはジアルコキシアルキルアミドと錯体形成条件下で結合する。一般に 、上記に言及した常磁性イオンはいずれも本発明の錯体生成に用いられる。錯体 は常磁性イオンの適当な酸化物、あるいは塩を錯化剤と水溶液中で混合して簡便 に調製できる。完全な錯体形成を保証するために、わずかに化学量論的過剰量の 錯化剤を用いる。加えて、完全な錯体形成を保証するため、高温、たとえば約２ ０℃から約１００℃、望むらくは約４０℃から約８０℃を用いる。概して、完全 な錯体形成は混合後２，３分から２，３時間の間に起こる。錯体はアセトンのよ うな沈殿溶媒を用い沈殿により回収し、必要であれば結晶化によりさらに精製す る。

本発明の新奇錯体は経口あるいは非経口投与用の診断組成物に調剤できる。この 組成物は有効量の常磁性イオン錯体と企図する投与形態に適した従来の製薬担体 と賦形剤を含む。たとえば、非経口製剤は本発明による常磁性イオン錯体、約０ ．０５から１．０Ｍの滅菌水溶液が懸濁液を含むものが都合がよい。

好ましい非経口製剤の常磁性イオン錯体濃度は０．　１Ｍから０゜５Ｍである。

このような溶液には製薬上認容できる緩衝剤と、随意に塩化ナトリウムのような 電解質も含まれる。

本組成物はさらに安全性を向上させるため、製薬上認容できる無毒性カチオンを 、キレート（Ｃｈｅｌａｎｔ）　／配位子のある適当な可溶性錯体を含む、グル コン酸塩、塩化物その他の適当な有機塩あるいは無機塩の形で含有でき有利であ る。ｃｈｅｌａｎｔ　／配位子はＤＴＰＡあるいはＥＤＴＡから誘導することが 望ましい。このような配位子には、本発明の錯体形成を行うため常磁性および／ あるいは重金属の錯化に用いられる上記配位子が含まれる。カチオン−配位子錯 体は配位子−金属錯体の約０．１モル％から約１５モル％の量で有利に供給され る。

このような生理学的に認容される無毒性カチオンにはカルシウムイオン、マグネ シウムイオン、銅イオン、亜鉛イオンやその混合物等が含まれる。カルシウムイ オンが好ましい。非経口投与用の典型的単一用量処方は次の組成である。

ガドリニウムＤＴＰＡ−ジ（メトキシエチルアミド）３３０ｍｇ／ｍｌ カルシウムＤＴＰＡ−ジ（メトキシエチルアミド）１４ｍｇ／ｍｌ 蒸留水　適量を加えｌｎ＋１とする。

ｐＨ７，０ 非経口組成物は直接あるいは全身投与用に大量の非経口組成物と混合して注入す る。

経口投与用の処方は、当業者周知のように広範に変化する。一般に、このような 処方製剤は有効量の常磁性イオン錯体を水溶液あるいは懸濁液中に含む液体であ る。

このような経口投与組成物には、緩衝剤、界面活性剤、揺変剤等が随意に含まれ る。経口投与用の組成物にはその特殊感覚器に印象を与える特賞の向上のため香 味剤その他の成分も含まれることがある。

診断用組成物はＮＭＲ像の望ましい向上を達成するに有効な量で投与される。こ の用量は用いられる個々の常磁性イオン錯体、造影処置の対象となる器官や組織 、用いられるＮＭＲ造影装置等によって広範に変動する。

一般に、非経口用量の範囲は患者の体重ＩＫｇあたり常磁性イオン錯体約０．０ １から約１．０Ｍモルである。

好ましい非経口用量範囲は患者体重ＩＫｇあたり常磁性イオン錯体約０．０５か ら約０．５Ｍモルである。経口用量は一般に患者体重ＩＫｇあたり常磁性イオン 錯体ｖ１０．５から約１００Ｍモルで、約１．０から約２０モルＭが好ましい。

本発明の新奇ＮＭＲ像対比剤は望ましい特徴を独特の組み合わせで有する。常磁 性イオン錯体は、実質的には非イオン性であるにもかかわらず、生理学的液体中 で予期せぬ高い溶解性を呈した。この高い溶解性は濃溶液の調製を可能にし、そ れにより投与に必要な液量を最少化する。錯体の非イオン性は診断用組成物の浸 透性も低下させ、よって望ましくない浮腫その他の副作用を予防する。以下に表 すデータで示されるように、本発明の組成物はその高いＬＤ、。値に反映される ように毒性が非常に低い。

本発明の診断用組成物は従来の方法で用いられる。本組成物を温血動物の、造影 すべき器官や組織に全身的あるいは局所的に投与し、その後ＮＭＲ造影処置を施 す。

本組成物はこの処置で得られる磁気共鳴像を向上させることが認められてきた。

磁気共鳴造影処置における有用性に加えて、本発明の錯化剤はＸ線対比用の放射 性医薬品や重金属の体内への運搬にも用いることができる。

本発明はさらに以下の実施例で例証されるが、これに限定されるものではない。

去隻■上 Ｎ、Ｎ′〜ビス（Ｎ−（２−メトキシエチル）〜カルバモイルメチル〕ジエチレ ントリアミン＝Ｎ、Ｎ’　、Ｎ“−三酢酸の調製法。

イソプロパツール１００ｎ＋１中のＤＴＰＡ−二無水物（１０，８ｇ、０．０３ ０モル）攪拌懸濁液を２−メトキシエチルアミン（５，０ｇ、０．０６７モル） を処理する。全混合物を水浴中５０℃で４時間加熱する。淡黄色の溶液を中位多 孔度焼結式ガラス漏斗を通して濾過し不溶性不純物を除去し濾過液を取って減圧 下で乾燥させる。結果として得られる無定形泡沫を環境温度で１８時間乾燥させ る（真空デシケータ−）。ＤＴＰＡのビス（２−メトキシエチルアミド）の収量 は１４．４ｇ（９３，５％）であった。

”Ｃ−ＮＭＲ（２２，４９Ｍ）Ｉｚ、ＤｚＯ，ｒｅｆ、Ｐ−ジオクサンδ６７． ４）　：δ１７３．５．１７２．３．１７０．４．７１．０．５８．８゜５７． ９．５７．５．５５．９．５２．４．５２．１．３９．６゜Ｃ２゜Ｈ：＋ＪｓＯ ＋。・４Ｈ２０の算出分析、　Ｃ，４６，６７％、　Ｈ，７，２５％；Ｎ。

１３．６１％。測定値、　Ｃ，４７，１５％、　Ｈ，７，４２％；Ｎ、１３゜３ ５％。

大流■↓ （Ｎ、Ｎ″−ビス（Ｎ−（２−メトキシエチル）−カルバモイルメチルクジエチ レントリアミン−Ｎ、Ｎ’　。

Ｎ”−トリアセト）ガドリニウム（ＤＩ）の調製法。

酸化ガドリニウム（ＩＩＩ）（３，３ｇ、０．００９１モル）と実施例Ｉに記述 した方法で製造したＤＴＰＡのビス（２−メトキシエチルアミド）　（１０，２ ｇ、０．０２０モル）のＨｚ　Ｏ（１００ｍ１）中温合物を、６０〜６５℃の水 浴で３時間加熱した。淡黄色の均質溶液を細多孔度焼結式ガラス漏斗を通して濾 過し不溶性不純物を除去し、澄明な濾過液をアセトン（２ｊ２）中に注いだ。異 質混合物を５分間攪拌し環境温度で３０分間放置した。水性アセトンを外にあけ 、結果として得られたゴム状の残渣をメタノール（１５０ｍｊりに溶かした。溶 液を減圧下で濃縮し、より多くのアセトン（（１）を加え溶液から錯体を析出し た。無定形沈殿物を収集しアセトンで洗浄しく２Ｘ１００ｍｊり乾燥させた。収 量は１１．２ｇ（８０，７％）であった。淡クリーム色の個体をメタノールとテ トラヒドロフランの混合物から結晶化し無色の個体を得た。これはＨＰＬＣで９ ７．４％純粋であった。

ＣｚｏＨ３４ＮｓＯ＋ｏＧｄ　・１．４ＨｚＯの算出分析：Ｃ＋３４゜９５％； Ｈ，５，４１％；Ｎ、１０．１９％；Ｇｄ、２２゜８８％。測定値：Ｃ，３５， ２０％；Ｈ，５，４２％；Ｎ、１０．２７％；Ｇｃｔ、２２．５２％。

去施五ｌ Ｎ、Ｎ’−ビス（Ｎ−（２−エトキシエチル）カルバモイルメチルクジエチレン トリアミン−Ｎ、Ｎ′、Ｎ”−三酢酸の調製法。

メトキシエチルアミンの代りにエトキシエチルアミン（５，９４ｇ、０．０６７ モル）を用いる他は、全ての本質的細目にわたり実施例Ｉの方法と同じである。

末法により表題化合物が高収率で得られる。

天皇Ｍ立 （Ｎ、　Ｎ”−ビスＣＮ、−Ｃ２−エトキシエチル）−カルバモイルメチルクジ エチレントリアミン−Ｎ、Ｎ’　。

Ｎ”−トリアセト）ガドリニウム（ＩＩＩ）の調製法。

ＤＴＰＡのビス（２−メトキシエチルアミド）の代りに実施例■に記載の方法で 製造したＤＴＰＡのビス（２−エトキシエチルアミド）を等モル量で用いる他は 、全ての本質的細目にわたり実施例■の方法と同じである。

末法により表題化合物が高収率で得られる。

叉皇五ヱ （Ｎ、Ｎ″−ビスＣＮ−＜２−メトキシエチル）−カルバモイルメチル］ジエチ レントリアミン−Ｎ、Ｎ’　。

Ｎ”−トリアセト）鉄（Ｉ［［）の調製法。

酸化ガドリニウム（ＤＩ）の代りにアセチルアセトン鉄（Ｉ［Ｉ）を等モル量で 用いる他は、全ての本質的細目にわたり実施例■の方法と同じである。末法によ り表題化合物が高収率で得られる。

叉隻拠旦 （Ｎ、Ｎ″−ビス（Ｎ−（２−メトキシエチル）−カルバモイルメチル〕ジエチ レントリアミン−Ｎ、Ｎ’　。

Ｎ”−トリアセト）ホルミウム（ＩＩ［）の調製法。

酸化ガドリニウム（Ｉ［［）の代りに酸化ホルミウム（ＩＩＩ）を等モル量で用 いる他は、全ての本質的細目にわたり実施例■の方法と同じである。末法により 表題化合物が高収率で得られる。

叉上五亘 Ｎ、Ｎ’　、Ｎ”−トリス（Ｎ−（２−メトキシエチル）−カルバモイルメチル ツージエチレントリアミン−Ｎ。

Ｎ”−三酢酸の調製法。

トリエチルアミン（５モル）を加え加熱してＤＴＰＡ（１モル）をアセトニトリ ルに溶解する。溶液を室温まで冷却する。

攪拌しながらこの溶液にイソブチルクロロホルメート（３モル）を滴下法で加え る。

過剰量の２−メトキシエチルアミン（７モル）を直ちに加え、反応が完了するま で反応混合物と攪拌する。溶液を減圧下で乾燥する。粗生成物を陰イオン交換ク ロマトグラフィーで精製する。

去鳳勇！ （Ｎ、Ｎ′、Ｎ”−トリスＣＮ−（２−メトキシエチル）−カルバモイルメチル 〕−ジエチレントリアミン−Ｎ、Ｎ”−ジアセト）マンガン（ＩＩ）の調製法。

実施例■に記載された方法により製造したＤＴＰＡのトリス（２−メトキシエチ ルアミド）の過剰量を水に溶かしＭｎＣ０ｚを加える。

溶液が均質になるまで混合物を攪拌加熱する。溶液を減圧下で乾燥しめる生成物 を得る。

スｍ Ｎ、Ｎ”　−ビス（Ｎ−（２−メトキシエチル）カルバモイルメチル〕エチレン ジアミン−Ｎ、Ｎ″　−三酢酸の調製法。

２−メトキシエチルアミン（３，０ｇ、０．０２モル）をメタノール１００ｍｌ 中でＥ、　Ｄ　Ｔ　Ａ−二無水物（５゜１２ｇ、０．０２モル）と処理した。反 応混合物を５時間攪拌し固体が溶解した。溶液を減圧下で乾燥した。残渣を高真 空下で乾燥しガラス状の固体８．５ｇを得た。

この１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルはめる構造と一致した。

大良性囚 （Ｎ、Ｎ’　−ビス（Ｎ−（２−メトキシエチル）カルバモイルメチル）−エチ レンジアミン−Ｎ、Ｎ’　−ジアセト）マンガン（ｎ）の調製法。

実施例ＩＸに記載した方法で製造したＥＤＴＡのビス（２−メトキシエチルアミ ド）の１５％過剰量（１，１ｇ、０．００２６モル）を水（１０ｍｌ）に溶かし ＭｎＣｏｘ　（０，２７ｇ、０．００２３モル）を加えた。３０分間の加温で溶 液は均質となった。溶液を減圧下で乾燥した。結果として得られたガラス状の固 体は非常に水溶性が高かった。

失施皿■ 実施例■の化合物の急性経静脈毒性を次のようにして決定した：各用量群１〜４ 匹のＩＣＲマウスの側方尾静脈に試験物質を約１　ｍ　１４７分の速度で単回静 脈注入した。

試験物質の濃度は用量容積が５から７５　ｍ、　１　／　Ｋ　ｇ体重になるよう に選んだ。投与は１０　ｍ、　Ｉｔ　／　ｋ　ｇから開始した。１群４匹（雄２ ．雌２）でＬＤＳ、＞指定値近くに限界を定めるよう用量を上下に調節した。マ ウスの観察は注射後０．０．５．１．２．４および２４時間とそれ以降は１日１ 回、７日後まで記録した。注射後第７日にマウスを安楽死させ、体重を測り、剖 検した。異常のある組織は記録した。この時に組織病理学検査を行うべきか、ま た組織を保存するか否か決定した。週末に死亡が発見されたマウスを除いて、注 射後２４時間に死亡したマウスも剖検した＊　Ｂｅｈｒｅｎｓ　−Ｒｅｅｄ−Ｍ ｅｕｎｃｈ修正法を用いてＬＤｓ。

値と９５％信較限界を算出した。実施例■の錯体での結果を以下のように報告す る： Ｌ　Ｄｓｏ　：　２２．５１１Ｉｍｏｌ／にｇ　９５％信鎖限界：１７．４−２ ９．抛＠ｏｌ／Ｋｇ マウスの性別と体重範囲：雄（１８，０−２０，３ｇ　）雌（１９，０−２１， ７ｇ　） 試験結果の詳細は表■に示す。実施例■の錯体は注射後２４時間以内の初期静注 毒性（ＬＤ、。−２７ｍ　ｍｏｌ／Ｋｇ）が低いという特徴があることがデータ から論証される。

２７、　２ｍ　ｍｏｌ／Ｋｇにおける２個の遅延死のためにＬＤ、。値が２２　 、　５ｉ　ｍｏｌ／Ｋｇに下がった。概して生存マウスは７日間の注射後期間に 体重は増加しなかった。剖検で認められた顕著な器官の異常は１件だけであった ：　２０．４ｖａ　ａ＋ｏｌ／Ｋｇを投与した雌で「青白い」肝臓が見られた。

２０゜４ｍ　ｍｏｌ／Ｋｇおよびそれ以下の用量のマウスで同様の異常を示した ものはなかった。

従って、この予備試験ではこの製剤の静注毒性が低いことが示唆される。

表■ １よ 用量　濃度　直後　遅延　体重 り駐昆Ｕ　−いり一　（０−１時間）　（１−２４時間）■ユ旦皿）立社　聚± ｊ）６．８　０．６８　０　０　０　０／２Ｍニー１．１／Ｆ：＋２．１１３． ６　０．６８　０　０　０　０／２Ｍ：÷１．６／Ｆ：＋１．４２０．４　０． ６８　１　０　０　１／４Ｍニー）、１／Ｆニー３．２２１．２　０．６８　２ 　０　２　４／４　−　−３４．０　０．６８　４　−　４／４　−　一実施例 Ｘｌｌ 実施例■の錯体のＴ１およびＴ２緩和曲線をＲＡＤＸ（１０メガヘルツ）ＮＭＲ 分析機でめた。ＲＡＤＸ分析機はＴ、あるいはＴオ測定前に３７℃に温度を安定 化した。製造者の指示に従い実験開始時に３７℃に温めたＴ、標準で全体範囲同 調と範囲中心較正を行った。較正に続いて、較正と直線性を証明するためにＴ、 標準を検査した。

注射用滅菌水（ＳＷＦ　Ｉ）と４％ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）１０．９％Ｎ ａＣｌで錯体の１０ミリモル溶液を調製した。濃度曲線を作成するため、一連の 低濃度溶液（０，２５，０，５０，１，０，２，５および５゜ＯｍＭ）を調製し た。各調製濃度の検体は検定に先立ってＮＭＲ検体管内で３７℃に温めた。各濃 度につき３つのＴ、、Ｔ、値をめた。

ＳＷＦ　Ｉおよび４％Ｈ３Ａで希釈した錯体のＴ、とＴ２の逆数の平均値を用い て各々の回帰直線をめた。濃度に対してＴ、、Ｔ、値の逆数をプロットし緩和曲 線を作成した。実施例■の錯体について、次の緩和速度がめられた。

緩和速度（ｍＭ刊　秒−１） ＨｚＯＨＳＡ　ｕｚｏ　ＨＳＡ ４．６９　４．４０　４．．８１　６．３８ス１」０１μ Ｎ、Ｎ”−ビス（Ｎ−（２−メトキシエチル）メトキシカルバモイルメチルクジ エチレントリアミン−Ｎ、Ｎ’。

Ｎ”−三酢酸の調製法。

メトキシエチルアミンの代りにＮ−メトキシ−２−メトキシエチルアミン（７， ０４ｇ、０．０６７モル）を用いる他は、全ての本質的詳細にわたり実施例■の 方法と同じである０本法により表題化合物が高収率で得られる。

スｍ土［ （Ｎ、Ｎ”−ビス（Ｎ−（２−メトキシエチル）メトキシカルバモイルメチル〕 ジエチレントリアミン−Ｎ。

Ｎ″、Ｎ’−）リアセト）ガドリニウム（ＩＩＩ）の調製法。

ＤＴＰＡのビス（２−メトキシエチルアミド）の代りに、等モル量のＤＴＰＡの ビス（２−メトキシエチルアミド）を用いる他は、全ての本質的詳細にわたり実 施例Ｈの方法と同じである。本性により表題化合物が高収率で得られる。

大立五■ Ｎ、Ｎ’−ビス（Ｎ、Ｎ−ジ２−メトキシエチルカルバモイルメチル）ジエチレ ントリアミン−Ｎ、Ｎ’、Ｎ”−三酢酸の調製法。

メトキシエチルアミンの代りに、Ｎ、Ｎ−ジー２−メトキシエチルアミン（８， ９１ｇ、０．０６７モル）を用いる他は、全ての本質的詳細にわたり実施例Ｉの 方法と同じである。本性により表題化合物が高収率で得られる。

ス１」ハ叉Ｌ （Ｎ、Ｎ″−ビス（Ｎ、Ｎ−ジ　２−メトキシエチルカルバモイルメチル）ジエ チレントリアミン−Ｎ、Ｎ’。

Ｎ”−トリアセトコガドリニウム（ＩＩＩ）の調製法。

ＤＴＰＡのビス（２−メトキシエチルアミド）の代りに、実施例ＸＶ記載の方法 で製造した等モル量のＤＴＰＡのビス（Ｎ、Ｎ−ジ　２−メトキシエチルアミド ）を用いる他は、全ての本質的な詳細にわたり実施例Ｈの方法と同じである。本 性により表題化合物が高収率で得られる。

ス１」１叉Ｕ Ｎ、Ｎ’　−ビス（Ｎ−２−（２−メトキシエトキシ）エチル−メチルカルバモ イルメチル〕ジエチレントリアミン−Ｎ、Ｎ’、Ｎ”−三酢酸の調製法。

メトキシエチルアミンの代りに、Ｎ−２−（２−メトキシエトキシ）−エチルメ チルアミン（８，９１ｇ、０．０６７モル）を用いる他は、全ての本質的詳細に わたり実施例■の方法と同じである。本性により表題化合物が高収率で得られる 。

大流五■旦Ｌ （Ｎ、Ｎ”−ビス（Ｎ−２−（２−メトキシエトキシ）エチルメトキシカルバモ イルメチル〕ジエチレントリアミン−Ｎ、Ｎ’、Ｎ”−トリアセト）ガドリニウ ム（ＩＩＩ）の調製法。

ＤＴＰＡのビス（２−メトキシエチルアミド）の代りに、実施例ＸＶＩＩ記載の 方法で製造した等モル量のＤＴＰＡのビス（Ｎ−２−（２−メトキシエトキシ） エチルアミド〕を用いる他は、全ての本質的詳細にわたり実施例■の方法と同じ である。本性により表題化合物が高収率で得られる。

手続補正書　（自発）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．次式を有する錯体であって、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、 Ａは−ＣＨ２ＣＨ２−と▲数式、化学式、表等があります▼から成る群から選ば れ、Ｍ＋ｚは原子番号２１−２９，４２−４４あるいは５８−７０の元素の常磁 性イオンで、イオン価Ｚは＋２か＋３であり、Ｒ１基は−Ｏ−と▲数式、化学式 、表等があります▼から成る群から選ばれる同一あるいは相違する基で、Ｒｚは −（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｒ４、ｎは１−１０、Ｒ４はＨ、炭素原子１から８個 のアルキル基、または水酸基で置換されたあるいは非置換のアリル基、Ｒ３はＨ ，Ｒ２，炭素原子１から８個のアルキル基、水酸基、炭素原子１から８個のアル コキシル基、炭素原子１０個以下のシクロアルキル基、または水酸基、カルボキ シル基、ハロゲン、炭素原子１から８個のアルコキシル基、あるいは炭素原子１ から８個のアルキル基による置換が随意であるアリル基であり、Ｚ個のＲ１基は −Ｏ−で、残りのＲ１基は▲数式、化学式、表等があります▼である錯体。 ２．Ａが▲数式、化学式、表等があります▼である請求項１に記載の錯体。 ３．Ａが−ＣＨ２ＣＨ２−である請求項１に記載の錯体。 ４．Ｒ１がアルコキシアルキルアミノ基で、そのアルコキシ部分に１から２個の 炭素原子を含みアルキル部分に約２から約５個の炭素原子を含む請求項１または ２に記載の錯体。 ５．Ｒ１がメトキシエチルアミノ基、メトキシプロピルアミノ基、メトキシブチ ルアミノ基、メトキシベンチルアミノ基、エトキシエチルアミノ基、エトキシプ ロピルアミノ基あるいはエトキシブチルアミノ基である請求項１または２に記載 の錯体。 ６．ｎ＝１，２または３でＲ４がＨか炭素原子１から５個のアルキル基である請 求項１に記載の錯体。 ７．Ｒ３がＨである請求項６に記載の錯体。 ８．Ｒ３がＲ２、炭素原子１−８個のアルキル基、水酸基、または炭素原子１− ８個のアルコキシル基である請求項６に記載の錯体。 ９．Ｍ＋ｚがクロム（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、マンガン（ＩＩＩ）、鉄（ ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）、コバルト（ＩＩ）、ニッケル（ＩＩ）、銅（ＩＩ）、プ ラセオジミウム（ＩＩＩ）、ネオジム（ＩＩＩ）、サマリウム（ＩＩＩ）、イツ テルビウム（ＩＩＩ）、ガドリウム（ＩＩＩ）、テルビウム（ＩＩＩ）、ジスプ ロシウム（ＩＩＩ）、ホルミウム（ＩＩＩ）またはエルビウム（ＩＩＩ）である 請求項１に記載の錯体。 １０．Ｍ＋ｚがガドリニウム（ＩＩＩ）、テルビウム（ＩＩＩ）、ジスプロシウ ム（ＩＩＩ）、ホルミウム（ＩＩＩ）またはエルビウム（ＩＩＩ）である請求項 １または８に記載の錯体。 １１．Ｒ１がメトキシエチルアミノ基でＭ＋ｚがガドリニウム（ＩＩＩ）である 請求項２に記載の錯体。 １２．次式を有する常磁性イオン錯体をＮＭＲ造影有効量で含む温血動物への経 口、非経口投与に適する診断用組成物で、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、 Ａは−ＣＨ２ＣＨ２−と▲数式、化学式、表等があります▼から成る群から選ば れ、Ｍ＋ｚは原子番号２１−２９，４２−４４あるいは５８−７０の元素の常磁 性イオンで、イオン価Ｚは＋２か＋３であり、Ｒ基は−Ｏ−と▲数式、化学式、 表等があります▼から成る群から選ばれる同一あるいは相違する基で、Ｒ２は− （ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｒ４、ｎは１−１０、Ｒ４はＨ、炭素原子１から８個の アルキル基、または水酸基で置換されたあるいは非置換のアリル基、Ｒ３はＨ， Ｒ２、炭素原子１から８個のアルキル基、水酸基、炭素原子１から８個のアルコ キシル基、炭素原子１０個以下のシクロアルキル基、または水酸基、カルボキシ ル基、ハロゲン、炭素原子１から８個のアルコキシル基、あるいは炭素原子１か ら８個のアルキル基によって置換されたあるいは非置換のアリル基であり、Ｚ個 のＲ１基は−Ｏ−で、残りのＲ１基は▲数式、化学式、表等があります▼である 、製薬学的に認容できる担体である診断用組成物。 １３．Ａが▲数式、化学式、表等があります▼である請求項１２に記載の組成物 。 １４．Ａが−ＣＨ２ＣＨ２−である請求項１２に記載の組成物。 １５．Ｒ１がアルコキシ部分に１個か２個の炭素原子を含みアルキル部分に約２ から約５個の炭素原子を含むアルコキシアルキルアミノ基で、錯体が約０．０５ から１．０Ｍの濃度で製薬上認容できる滅菌水性担体に溶解あるいは懸濁化され た、非経口投与に適した請求項１３あるいは１４に記載の組成物。 １６．Ｒ′がメトキシプロピルアミノ基、メトキシブチルアミノ基、メトキシエ チルアミノ基、エトキシエチルアミノ基、メトキシペンチルアミノ基、エトキシ プロピルアミノ基あるいはエトキシブチルアミノ基で、組成物中の錯体濃度が約 ０．０５から約１．０Ｍである請求項１５に記載の組成物。 １７．ｎ＝１．２または３でＲ４がＨまたは炭素原子１−５個のアルキル基であ る請求項１２に記載の組成物。 １８．Ｒ３が水素である請求項１２に記載の組成物。 １９．Ｒ３がＲ２、炭素原子１−８個のアルキル基、水酸基または炭素原子１− ８個のアルコキシル基である請求項１７に記載の組成物。 ２０．Ｍ＋ｚがクロム（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、マンガン（ＩＩＩ）、鉄 （ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）、コバルト（ＩＩ）、ニッケル（ＩＩ）、銅（ＩＩ）、 プラセオジミウム（ＩＩＩ）、ネオジム（ＩＩＩ）、サマリウム（ＩＩＩ）、イ ッテルビウム（ＩＩＩ）、ガドリニウム（ＩＩＩ）、テルビウム（ＩＩＩ）、ジ スプロシウム（ＩＩＩ）、ホルミウム（ＩＩＩ）またはエルビウム（ＩＩＩ）で ある請求項１２に記載の組成物。 ２１．Ｍ＋ｚがガドリニウム（ＩＩＩ）、テルビウム（ＩＩＩ）、ジスプロシウ ム（ＩＩＩ）、ホルミウム（ＩＩＩ）またはエルビウム（ＩＩＩ）である請求項 ２０に記載の組成物。 ２２．Ｒ１がメトキシエチルアミノ基でＭ＋ｚがガドリニウム（ＩＩＩ）である 請求項２１に記載の組成物。 ２３．さらに製薬上認容できる緩衝剤を含む請求項１２に記載の組成物。 ２４．さらに製薬上認容できる電解質を含む請求項１２に記載の組成物。 ２５．さらに次式の錯化剤を含む組成物であって、▲数式、化学式、表等があり ます▼ 式中、 ＡとＲ１は請求項１２で定義したとおりで、前記錯化剤がひとつ以上の生理学的 に認容できる無毒性カチオンと錯化する請求項１２に記載の組成物。 ２６．前記錯化剤が常磁性イオン含有錯体の約０．１から約１５モル％の量で用 いられ、ナトリウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、銅イオン 、亜鉛イオンおよびこれらの混合物から成る群から選ばれた１つ以上のカチオン と錯化する請求項２５に記載の組成物。 ２７．前記錯化剤がカルシウムイオンと錯化する請求項２５記載の組成物。 ２８．ＮＭＲ診断処置を行う方法で、次式の錯体、▲数式、化学式、表等があり ます▼ ここで、Ａは−ＣＨ２ＣＨ２−と▲数式、化学式、表等があります▼から成る群 から選ばれ、Ｍ＋ｚは原子番号２１−２９，４２−４４あるいは５８−７０の元 素の常磁性イオンで、イオン価Ｚは＋２か＋３であり、Ｒ１基は−Ｏ−と▲数式 、化学式、表等があります▼から成る群から選ばれる同一あるいは相違する基で 、Ｒ２は−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｒ４、ｎは１−１０、Ｒ４はＨ、炭素原子１ から８個のアルキル基、または水酸基での置換が随意のアリル基で、Ｒ３はＨ， Ｒ２、炭素原子１から８個のアルキル基、水酸基、炭素原子１から８個のアルコ キシル基、炭素原子１０個以下のシクロアルキル基、または水酸基、カルボキシ ル基、ハロゲン、炭素原子１から８個のアルコキシル基あるいは炭素原子１から ８個のアルキル基による置換が随意であるアリル基であり、Ｚ個のＲ１基は−Ｏ −で、残りのＲ１基は▲数式、化学式、表等があります▼である錯体の有効量を 温血動物に投与することと、その後動物にＮＭＲ造影処理を施し、それによって 温血動物の体の少なくとも一部を造影することから成る方法。 ２９．Ａが▲数式、化学式、表等があります▼である請求項２８に記載の方法。 ３０．Ａが−ＣＨ２ＣＨ２−である請求項２８に記載の方法。 ３１．錯体が非経口的に投与され、Ｒ１がアルコキシ部分に１個か２個の炭素原 子を含みアルコキル部分に約２から約５個の炭素原子を含むアルコキシアルキル アミノ基であり、本錯体が約０．０５から１．０Ｍ濃度で製薬上認容できる滅菌 水性担体に溶解あるいは懸濁化される請求項２９あるいは３０に記載の方法。 ３２．Ｒ１がメトキシプロピルアミノ基、メトキシブチルアミノ基、メトキシエ チルアミノ基、エトキシエチルアミノ基、メトキシペンチルアミノ基、エトキシ プロピルアミノ基、エトキシブチルアミノ基で、製薬上認容できる担体中の錯体 濃度が約０．０５から約１．０Ｍである請求項３１に記載の方法。 ３３．ｎ＝１，２または３でＲ４がＨまたは炭素原子１−５個のアルキル基であ る請求項２８に記載の方法。 ３４．Ｒ３がＨである請求項２８に記載の方法。 ３５．Ｒ３がＲ２、炭素原子１−８個のアルキル基、水酸基、あるいは炭素原子 １−８個のアルコキシル基である請求項３３に記載の方法。 ３６．Ｍ＋ｚがクロム（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、マンガン（ＩＩＩ）、鉄 （ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）、コバルト（ＩＩ）、ニッケル（ＩＩ）、銅（ＩＩ）、 プラセオジミウム（ＩＩＩ）、ネオジム（ＩＩＩ）、サマリウム（ＩＩＩ）、イ ッテルビウム（ＩＩＩ）、ガドリニウム（ＩＩＩ）、テルビウム（ＩＩＩ）、ジ スプロシウム（ＩＩＩ）、ホルミウム（ＩＩＩ）またはエルビウム（ＩＩＩ）で ある請求項２８に記載の方法。 ３７．Ｍ＋ｚがガドリニウム（ＩＩＩ）、テルビウム（ＩＩＩ）、ジスプロシウ ム（ＩＩＩ）、ホルミウムア（ＩＩＩ）またはエルビウム（ＩＩＩ）である請求 項３６に記載の方法。 ３８．Ｒ１がメトキシエチルアミノ基でＭ＋ｚがガドリニウム（ＩＩＩ）である 請求項３７に記載の方法。 ３９．製薬上認容できる担体が製薬上認容できる緩衝剤を含む請求項２８に記載 の方法。 ４０．製薬上認容できる担体が製薬上認容できる電解質を含む請求項２８に記載 の方法。 ４１．製薬上認容できる担体が次式の錯化剤を含む請求項２８に記載の方法で、 ▲数式、化学式、表等があります▼ ＡとＲ１は請求項２８に定義したとうりで、前記錯化剤が１つ以上の生理学的に 認容できる無毒性カチオンと錯化する方法。 ４２．前記錯化剤が常磁性イオン含有錯体の約０．１から約１５モル％の範囲の 量で用いられ、ナトリウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、銅 イオン、亜鉛イオンおよびこれらの混合物から成る群から選ばれた一つ以上のカ チオンと錯化する請求項４１に記載の方法。 ４３．前記錯化剤がカルシウムイオンと錯化する請求項４２に記載の方法。 ４４．次式の錯化剤であって、 ▲数式、化学式、表等があります▼ Ａは−ＣＨ２ＣＨ２−と▲数式、化学式、表等があります▼から成る群から選ば れ、Ｒ１基は−Ｏ−と▲数式、化学式、表等があります▼から成る群から選ばれ る同一あるいは相違する基で、Ｒ２は−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｒ４，ｎは１− １０、Ｒ４はＨ、炭素原子１から８個のアルキル基、または水酸基で置換された あるいは非置換のアリル基、Ｒ３はＨ，Ｒ２、炭素原子１から８個のアルキル基 、水酸基、炭素原子１から８個のアルコキシル基、炭素原子１０個以下のシクロ アルキル基、または水酸基、カルボキシル基、ハロゲン、炭素原子１から８個の アルコキシル基、あるいは炭素原子１から８個のアルキル基による置換が随意で あるアリル基で、Ｚ個のＲ１基は−Ｏ−で、残りのＲ１基は▲数式、化学式、表 等があります▼である錯化剤。 ４５．Ａが▲数式、化学式、表等があります▼である請求項４４に記載の錯化剤 。 ４６．Ａが−ＣＨ２ＣＨ２−である請求項４４に記載の錯化剤。 ４７．Ｒ１がアルコキシアルキルアミノ基で、そのアルコキシ部分が１個か２個 の炭素原子を含み、アルキル部分が約２から約５個の炭素原子を含む請求項４５ あるいは４６に記載の錯化剤。 ４８．Ｒ１がメトキシエチルアミノ基、メトキシプロピルアミノ基、メトキシブ チルアミノ基、メトキシベンチルアミノ基、メトキシエチルアミノ基、エトキシ プロピルアミノ基またはエトキシブチルアミノ基である請求項４７に記載の錯化 剤。 ４９．ｎ＝１，２または３でＲ４がＨあるいは炭素原子１−５個のアルキル基で ある請求項４４に記載の錯化剤。 ５０．Ｒ３がＨである請求項４４に記載の錯化剤。 ５１．Ｒ３がＲ２、炭素原子１−８個のアルキル基、水酸基、あるいは炭素原子 １−８個のアルコキシル基である請求項４９に記載の方法。 ５２．Ｒ３が水酸基、カルボキシル基、ハロゲン、炭素原子１−８個のアルコキ シル基、あるいは炭素原子１−８個のアルキル基による置換が随意のアリル基で ある請求項４９に記載の錯化剤。