JPH082855B2 - 新規磁気共鳴造影剤 - Google Patents
新規磁気共鳴造影剤Info
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- JPH082855B2 JPH082855B2 JP1508230A JP50823089A JPH082855B2 JP H082855 B2 JPH082855 B2 JP H082855B2 JP 1508230 A JP1508230 A JP 1508230A JP 50823089 A JP50823089 A JP 50823089A JP H082855 B2 JPH082855 B2 JP H082855B2
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C239/00—Compounds containing nitrogen-to-halogen bonds; Hydroxylamino compounds or ethers or esters thereof
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Description
【発明の詳細な説明】 発明の背景 本出願は1988年7月19日出願の出願番号221,425号の
一部継続出願である。
一部継続出願である。
本発明は核磁気共鳴(NMR)造影に関するもので、と
りわけNMR造影向上のための方法と組成物に関する。
りわけNMR造影向上のための方法と組成物に関する。
最近開発されたNMR造影の技術は、磁場と電磁波放射
を利用した原子核の検出を含んでいる。これは優れた柔
組織解像度を有する生体器官解剖学的断層図を与える点
でX線コンピューター断層撮影(CT)といくつかの類似
点がある。一般に用いられているように、作られた像は
器官や組織におけるプロトンの分布密度図やその緩和時
間を制定する。
を利用した原子核の検出を含んでいる。これは優れた柔
組織解像度を有する生体器官解剖学的断層図を与える点
でX線コンピューター断層撮影(CT)といくつかの類似
点がある。一般に用いられているように、作られた像は
器官や組織におけるプロトンの分布密度図やその緩和時
間を制定する。
NMR造影技術は電離放射線を使用しないことから非侵
襲的であるという利点がある。
襲的であるという利点がある。
NMR現象は1945年に発見されたが、Lauterburの独創的
示唆(Nature,242,190−191(1973))の結果、体内構
造作図手段としての応用が発見されたのは比較的最近の
ことである。用いられる磁場および電磁波域のレベルに
伴う既知の危険性が基本的にないことから、脆弱な人に
対しても反復走査が可能となる。加えて、横断面,冠状
断面,矢状断面のいずれの面でも容易に選択できる。
示唆(Nature,242,190−191(1973))の結果、体内構
造作図手段としての応用が発見されたのは比較的最近の
ことである。用いられる磁場および電磁波域のレベルに
伴う既知の危険性が基本的にないことから、脆弱な人に
対しても反復走査が可能となる。加えて、横断面,冠状
断面,矢状断面のいずれの面でも容易に選択できる。
NMR試験では、試料中の試験下の原子核(例、プロト
ン)が高度に均一な磁場で適当な電磁波(RF)エネルギ
ーの照射をうける。
ン)が高度に均一な磁場で適当な電磁波(RF)エネルギ
ーの照射をうける。
この原子核は、緩和する時、二次的に鋭い共鳴周波数
のRFを放射する。原子核の共鳴周波数は適用した磁場に
依存する。
のRFを放射する。原子核の共鳴周波数は適用した磁場に
依存する。
公知の原理によれば、適当なスピンをもつ原子核を適
用した磁場(B,一般にガウスあるいはテスラ(104ガウ
ス)の単位で表わす。)に置くと、磁場方向に並ぶ。プ
ロトンの場合、原子核は1テスラの磁場で42,6MHzの周
波数で歳差運動する。この周波数で、放射のRFパルスが
原子核を励起し正味の磁性を磁場方向外に傾けると考え
られ、この回転の程度はパルス周期とエネルギーにより
決定される。RFパルス後、原子核は「緩和」あるいは磁
場と平衡に戻り、共鳴周波数で放射線を放射する。放射
された放射線の崩壊は二つの緩和時間、すなわち、核が
外部磁場方向に沿って平衡に戻るのにかかる時間である
スピン−格子緩和時間あるいは縦緩和時間と呼ばれるT
▲1 1▼と最初は移送のそろった各プロトンスピンの歳
差運動の位相をずらすことと関連するスピン−スピン緩
和時間とよばれるT▲2 2▼で特徴づけられる。この緩
和時間は、哺乳類の様々な種の体液、器官、組織につい
て確立されてきた。
用した磁場(B,一般にガウスあるいはテスラ(104ガウ
ス)の単位で表わす。)に置くと、磁場方向に並ぶ。プ
ロトンの場合、原子核は1テスラの磁場で42,6MHzの周
波数で歳差運動する。この周波数で、放射のRFパルスが
原子核を励起し正味の磁性を磁場方向外に傾けると考え
られ、この回転の程度はパルス周期とエネルギーにより
決定される。RFパルス後、原子核は「緩和」あるいは磁
場と平衡に戻り、共鳴周波数で放射線を放射する。放射
された放射線の崩壊は二つの緩和時間、すなわち、核が
外部磁場方向に沿って平衡に戻るのにかかる時間である
スピン−格子緩和時間あるいは縦緩和時間と呼ばれるT
▲1 1▼と最初は移送のそろった各プロトンスピンの歳
差運動の位相をずらすことと関連するスピン−スピン緩
和時間とよばれるT▲2 2▼で特徴づけられる。この緩
和時間は、哺乳類の様々な種の体液、器官、組織につい
て確立されてきた。
NMR造影では、走査断面と断層厚が選択できる。この
選択により高品質の横断面、冠状断面、矢状断面像が直
接得られる。
選択により高品質の横断面、冠状断面、矢状断面像が直
接得られる。
NMR造影装置に可動部品がないことから高い信頼性が
生み出される。CTでは、像対比は減衰係数のみによって
決定されるが、NMRシグナルには最低四種類の変数(T1,
T2,プロトン密度および流動)が寄与しうることから、N
MR造影は組織特性の選択的検査として、CTより大きな可
能性を有すると考えられている。たとえば、新生物組織
の摘出標本の組織内T1,T2緩和時間は通常宿主組織と比
べて約2の係数で長いということが示されている(Dama
dian、Science,171,1151(1971))。
生み出される。CTでは、像対比は減衰係数のみによって
決定されるが、NMRシグナルには最低四種類の変数(T1,
T2,プロトン密度および流動)が寄与しうることから、N
MR造影は組織特性の選択的検査として、CTより大きな可
能性を有すると考えられている。たとえば、新生物組織
の摘出標本の組織内T1,T2緩和時間は通常宿主組織と比
べて約2の係数で長いということが示されている(Dama
dian、Science,171,1151(1971))。
器官や組織間の微妙な物理化学的差異に対する感受性
ゆえに、NMRは、組織の電子密度差にしか感受性のない
X線やCTでは検出できないように異なる組織タイプの識
別や物理化学的変化を誘発する疾病の検出が可能である
と考えられている。
ゆえに、NMRは、組織の電子密度差にしか感受性のない
X線やCTでは検出できないように異なる組織タイプの識
別や物理化学的変化を誘発する疾病の検出が可能である
と考えられている。
上記のように、二つの主要造影パラメーターは緩和時
間、T1とT2である。プロトン(あるいは他の適当な原子
核)では、この緩和時間は原子核の環境に影響される
(例、粘性、温度等)。この二つの緩和現象は本質的に
は最初に分与された電磁波エネギーが周囲の環境に放散
される機構である。
間、T1とT2である。プロトン(あるいは他の適当な原子
核)では、この緩和時間は原子核の環境に影響される
(例、粘性、温度等)。この二つの緩和現象は本質的に
は最初に分与された電磁波エネギーが周囲の環境に放散
される機構である。
このエネルギー減損あるいは緩和の速度は他の常磁性
原子核の影響を受ける。このような常磁性原子核を組み
込んだ化学化合物は近くのプロトンのT1,T2値を実質上
変化させる。与えられた化学化合物の常磁性効果の程度
は、それ自体がある環境の関数である。
原子核の影響を受ける。このような常磁性原子核を組み
込んだ化学化合物は近くのプロトンのT1,T2値を実質上
変化させる。与えられた化学化合物の常磁性効果の程度
は、それ自体がある環境の関数である。
概して、原子番号21から29、42から44および58から70
の元素の常磁性二価、三価イオンがNMR像対比剤として
有効であることが認められてきた。このような適合イオ
ンには、クロム(III)、マンガン(II)、鉄(III)、
鉄(II)、コバルト(II)、ニッケル(II)、銅(I
I)、プラセオジミウム(III)、ネオジム(III)、サ
マリウム(III)およびイッテルビウム(III)が含まれ
る。磁気モーメントが非常に強いことから、ガドリニウ
ム(III)、テルビウム(III)、ジスプロシウム(II
I)、ホルミウム(III)およびエルビウム(III)が好
ましい。ガドリニウム(III)イオンはNMR像対比剤とし
て特に好まれてきた。
の元素の常磁性二価、三価イオンがNMR像対比剤として
有効であることが認められてきた。このような適合イオ
ンには、クロム(III)、マンガン(II)、鉄(III)、
鉄(II)、コバルト(II)、ニッケル(II)、銅(I
I)、プラセオジミウム(III)、ネオジム(III)、サ
マリウム(III)およびイッテルビウム(III)が含まれ
る。磁気モーメントが非常に強いことから、ガドリニウ
ム(III)、テルビウム(III)、ジスプロシウム(II
I)、ホルミウム(III)およびエルビウム(III)が好
ましい。ガドリニウム(III)イオンはNMR像対比剤とし
て特に好まれてきた。
一般的には、二価および三価の常磁性イオンは有機錯
化剤と共に錯体の形で投与されてきた。このような錯体
は常磁性イオンを可溶性で無毒な形態にし、像影処理後
速やかに対外排泄される。Griesらは合衆国特許第4,64
7,447号で、従来のアミノカルボン酸錯化剤と種々の常
磁性イオンの錯体を発表している。Griesらが発表した
好ましい錯体はガドリニウム(III)とジエチレントリ
アミン五酢酸(「DTPA」)の錯体である。この錯体は次
式で表される。
化剤と共に錯体の形で投与されてきた。このような錯体
は常磁性イオンを可溶性で無毒な形態にし、像影処理後
速やかに対外排泄される。Griesらは合衆国特許第4,64
7,447号で、従来のアミノカルボン酸錯化剤と種々の常
磁性イオンの錯体を発表している。Griesらが発表した
好ましい錯体はガドリニウム(III)とジエチレントリ
アミン五酢酸(「DTPA」)の錯体である。この錯体は次
式で表される。
カドリニウム(III)のような常磁性イオンはDTPAと
強力な錯体を作ることが認められてきた。この錯体は生
理学的水性液中で実質的に解離しない。錯体は正味−2
の電荷を有し、概して可溶性塩として投与される。この
ような塩の典型はナトリウム塩とN−メチルグルカミン
塩である。
強力な錯体を作ることが認められてきた。この錯体は生
理学的水性液中で実質的に解離しない。錯体は正味−2
の電荷を有し、概して可溶性塩として投与される。この
ような塩の典型はナトリウム塩とN−メチルグルカミン
塩である。
イオン化できる塩の投与にはある短所が伴う。このよ
うな塩は生体内のイオン濃度を上げ局所的な浸透性障害
の原因となり、続いて浮腫その他の望ましくない反応を
導きうる。
うな塩は生体内のイオン濃度を上げ局所的な浸透性障害
の原因となり、続いて浮腫その他の望ましくない反応を
導きうる。
非イオン性常磁性イオン錯体設計の努力がなされてき
た。一般に、この目標は錯化剤の一つ以上の遊離カルボ
ン酸基を中性でイオン化できない基に転化することで達
成されてきた。たとえば、S.C.Quayは合衆国特許第4,68
7,658号及び4,687,659号でそれぞれDTPA錯体のアルキル
エステルとアルキルアミド誘導体を発表している。
た。一般に、この目標は錯化剤の一つ以上の遊離カルボ
ン酸基を中性でイオン化できない基に転化することで達
成されてきた。たとえば、S.C.Quayは合衆国特許第4,68
7,658号及び4,687,659号でそれぞれDTPA錯体のアルキル
エステルとアルキルアミド誘導体を発表している。
同様に公表された西独出願P33 24 235.6およびP33 24
236.4ではDTPAのモノおよびポリヒドロキシアルキルア
ミド誘導体と、常磁性イオンの錯化剤としてのその使用
を発表している。
236.4ではDTPAのモノおよびポリヒドロキシアルキルア
ミド誘導体と、常磁性イオンの錯化剤としてのその使用
を発表している。
カルボル酸基を非イオン性基へ転化するために用いら
れる誘導体の性質は溶解性に重大な影響を与えうる。た
とえば、カルボン酸基を疎水性アルキルアミド基で誘導
すると錯体の水溶性は実質的に減少する。そして、生理
学的液体中の錯体の可溶性は、錯体の組織選択性に影響
しうる。親水性錯体は介在性液体中に凝集する傾向があ
るが、疎水性錯体は細胞と会合する傾向がある。
れる誘導体の性質は溶解性に重大な影響を与えうる。た
とえば、カルボン酸基を疎水性アルキルアミド基で誘導
すると錯体の水溶性は実質的に減少する。そして、生理
学的液体中の錯体の可溶性は、錯体の組織選択性に影響
しうる。親水性錯体は介在性液体中に凝集する傾向があ
るが、疎水性錯体は細胞と会合する傾向がある。
従って、親水性の違いによって錯体の適用が異なって
くる。例として、Weinmann S.,AJR、142,679(1984年3
月)、Brasch S.,AJR、142,625(1984年3日)を参照の
こと。
くる。例として、Weinmann S.,AJR、142,679(1984年3
月)、Brasch S.,AJR、142,625(1984年3日)を参照の
こと。
従って、NMR造影剤として用いる。新奇で多様な構造
の常磁性イオンの非イオン性錯体出現が必要とされ続け
ている。
の常磁性イオンの非イオン性錯体出現が必要とされ続け
ている。
発明の概要 本発明は新しい錯化剤と、常磁性イオンと錯化剤の錯
体を提供する。錯体は次式で表される: ここでAは−CH2CH2−あるいは であり、M+Zは原子番号21−29,42−44あるいは58−70の
元素の常磁性イオンで、イオン価Zは+2か+3であ
る;R′基は−0-と から成る群から選ばれる同一あるいは相違する基で、R2
は−(CH2CH2O)n−R4、nは1−10、R4はH、炭素原
子1から8個のアルキル基、または水酸基で置換され
た、あるいは非置換のアリル基であり、R3はH,R2,炭素
原子1−8個のアルキル基、水酸基、炭素原子1−8個
のアルコキシル基、炭素原子10以下のシクロアルキル
基、または水酸基、カルボキシル基、ハロゲン、炭素原
子1−8個のアルコキシル基あるいは炭素原子1−8個
のアルキル基で置換された、あるいは非置換のアリル基
で、ここでZ個のR′基は−O-で、残りのR′基は 基である。
体を提供する。錯体は次式で表される: ここでAは−CH2CH2−あるいは であり、M+Zは原子番号21−29,42−44あるいは58−70の
元素の常磁性イオンで、イオン価Zは+2か+3であ
る;R′基は−0-と から成る群から選ばれる同一あるいは相違する基で、R2
は−(CH2CH2O)n−R4、nは1−10、R4はH、炭素原
子1から8個のアルキル基、または水酸基で置換され
た、あるいは非置換のアリル基であり、R3はH,R2,炭素
原子1−8個のアルキル基、水酸基、炭素原子1−8個
のアルコキシル基、炭素原子10以下のシクロアルキル
基、または水酸基、カルボキシル基、ハロゲン、炭素原
子1−8個のアルコキシル基あるいは炭素原子1−8個
のアルキル基で置換された、あるいは非置換のアリル基
で、ここでZ個のR′基は−O-で、残りのR′基は 基である。
発明の詳細な説明 本発明で用いられる錯化剤は公知のキレート剤、DTPA
およびエチレンジアミン四酢酸(「EDTA」)の誘導体で
ある。この誘導体では、DTPAの遊離カルボン酸基(常磁
性イオンとの配位結合形成に関与しないもの)がアミド
基に転化されている。従って、常磁性イオンが三価であ
れば、DTPAのカルボン酸基のうち二つ、あるいはEDTAの
カルボン酸基の一つがアミド形に誘導される。同様に、
常磁性イオンが二価であれば、DTPAのカルボン酸基の三
つ、あるいはEDTAのカルボン酸基の二つがアミド形で誘
導される。二価あるいは三価の常磁性イオンと反応する
と、結果としてできた錯体は実質的に非イオン性で中性
である。
およびエチレンジアミン四酢酸(「EDTA」)の誘導体で
ある。この誘導体では、DTPAの遊離カルボン酸基(常磁
性イオンとの配位結合形成に関与しないもの)がアミド
基に転化されている。従って、常磁性イオンが三価であ
れば、DTPAのカルボン酸基のうち二つ、あるいはEDTAの
カルボン酸基の一つがアミド形に誘導される。同様に、
常磁性イオンが二価であれば、DTPAのカルボン酸基の三
つ、あるいはEDTAのカルボン酸基の二つがアミド形で誘
導される。二価あるいは三価の常磁性イオンと反応する
と、結果としてできた錯体は実質的に非イオン性で中性
である。
DTPAとEDTAのアミド誘導体は従来法で調製される。一
般に、これは一般式 を有するアミン、ここでR2とR3は上記に定義したとう
り、の化学量をアミド形成条件下でDTPAあるいはEDTAの
反応誘導体と反応させて調製される。このような反応誘
導体には、たとえば無水物、混合無水物および酸塩化物
が含まれる。ある具体例では、反応は高温下有機溶媒中
で行われる。
般に、これは一般式 を有するアミン、ここでR2とR3は上記に定義したとう
り、の化学量をアミド形成条件下でDTPAあるいはEDTAの
反応誘導体と反応させて調製される。このような反応誘
導体には、たとえば無水物、混合無水物および酸塩化物
が含まれる。ある具体例では、反応は高温下有機溶媒中
で行われる。
適当な溶媒は、その中で反応物質が十分に溶解し、そ
れ自体は反応物質や生成産物と実質的に反応しないもの
である。低級脂肪族アルコール、ケトン、エーテル、エ
ステル、塩素化炭化水素、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン、低級脂肪族炭化水素等が反応溶媒として都合よく用
いられる。このような溶媒の例はメタノール、エタノー
ル、プロパノール、ブタノール、ペンタノール、アセト
ン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン、酢酸メチ
ル、酢酸エチル、クロロホルム、塩化メチレン、ジクロ
ロエタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、デカン等で
ある。DTPAやEDTAの酸塩化物を開始原料として用いる場
合は、反応溶媒は水酸基のような反応官能基を含まない
ものが有利である。なぜならこのような官能基を含む溶
媒は酸塩化物と反応し、不用な副産物を生成するからで
ある。
れ自体は反応物質や生成産物と実質的に反応しないもの
である。低級脂肪族アルコール、ケトン、エーテル、エ
ステル、塩素化炭化水素、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン、低級脂肪族炭化水素等が反応溶媒として都合よく用
いられる。このような溶媒の例はメタノール、エタノー
ル、プロパノール、ブタノール、ペンタノール、アセト
ン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン、酢酸メチ
ル、酢酸エチル、クロロホルム、塩化メチレン、ジクロ
ロエタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、デカン等で
ある。DTPAやEDTAの酸塩化物を開始原料として用いる場
合は、反応溶媒は水酸基のような反応官能基を含まない
ものが有利である。なぜならこのような官能基を含む溶
媒は酸塩化物と反応し、不用な副産物を生成するからで
ある。
反応温度は用いた開始原料、反応溶媒の性質およびそ
の他の反応条件により広範に変動する。このような反応
温度は、たとえば約0℃から約150℃までに渡るが、約3
0℃から約70℃までが好ましい。
の他の反応条件により広範に変動する。このような反応
温度は、たとえば約0℃から約150℃までに渡るが、約3
0℃から約70℃までが好ましい。
反応性DTPAあるいはEDTA誘導体とアミンとの反応後、
余剰の無水物あるいは酸塩化物は化学量論的に過剰量の
水を反応混合物に加え短時間加熱してカルボン酸基に加
水分解される。
余剰の無水物あるいは酸塩化物は化学量論的に過剰量の
水を反応混合物に加え短時間加熱してカルボン酸基に加
水分解される。
アルコキシアルキルアミンは約2個から約6個の炭素
原子を含むものが有利である。好ましいアミンには、ア
ルコキシ部分に約1−2個の炭素原子が、アルキルウ部
分に約2−5個の炭素原子に含まれる。このようなアミ
ンには、たとえば、メトキシエチルアミン、メトキシプ
ロピルアミン、メトキシブチルアミン、メトキシペンチ
ルアミン、エトキシエチルアミン、エトキシプロピルア
ミン、エトキシブチルアミンおよびそれらの混合物が含
まれる。特に好ましいアミンはメトキシエチルアミンで
ある。
原子を含むものが有利である。好ましいアミンには、ア
ルコキシ部分に約1−2個の炭素原子が、アルキルウ部
分に約2−5個の炭素原子に含まれる。このようなアミ
ンには、たとえば、メトキシエチルアミン、メトキシプ
ロピルアミン、メトキシブチルアミン、メトキシペンチ
ルアミン、エトキシエチルアミン、エトキシプロピルア
ミン、エトキシブチルアミンおよびそれらの混合物が含
まれる。特に好ましいアミンはメトキシエチルアミンで
ある。
反応は好ましい第二アミン化合物には、−(CH2CH
2O)のような反復アルコキシ単位のあるアミンが含まれ
る。上記の式では、好ましい化合物はR2が−(CH2CH
2O)n−R4、R4は上記に定義したとうりで、R3が水酸
基、カルボキシル基、1から8個の炭素を有するアルコ
キシ基、1から8個の炭素を有するアルキル基あるいは
ハロゲンによる置換が随意であるアリル基である。
2O)のような反復アルコキシ単位のあるアミンが含まれ
る。上記の式では、好ましい化合物はR2が−(CH2CH
2O)n−R4、R4は上記に定義したとうりで、R3が水酸
基、カルボキシル基、1から8個の炭素を有するアルコ
キシ基、1から8個の炭素を有するアルキル基あるいは
ハロゲンによる置換が随意であるアリル基である。
望ましくは、n=1,2あるいは3でR4がHあるいは1
から約5個の炭素原子を有するアルキル基である。ま
た、R3がR2、H、水酸基、あるいは1から約8個の炭素
原子を有するアルキルあるいはアルコキシル基であるこ
とが好ましい。
から約5個の炭素原子を有するアルキル基である。ま
た、R3がR2、H、水酸基、あるいは1から約8個の炭素
原子を有するアルキルあるいはアルコキシル基であるこ
とが好ましい。
結果として得られるDTPAあるいはEDTAのアルコキシア
ルキルアミドは従来法により反応混合物より回収され
る。たとえば、反応混合物に沈殿溶媒を加えて生成物を
沈殿させ、濾過あるいは遠心分離で回収する。
ルキルアミドは従来法により反応混合物より回収され
る。たとえば、反応混合物に沈殿溶媒を加えて生成物を
沈殿させ、濾過あるいは遠心分離で回収する。
常磁性イオンはDTPAジまたはトリアルコキシアルキル
アミドあるいはEDTAモノまたはジアルコキシアルキルア
ミドと錯体形成条件下で結合する。一般に、上記に言及
した常磁性イオンはいずれも本発明の錯体生成に用いら
れる。錯体は常磁性イオンの適当な酸化物、あるいは塩
を錯化剤と水溶液中で混合して簡便に調製できる。完全
な錯体形成を保証するために、わずかに化学量論的過剰
量の錯化剤を用いる。加えて、完全な錯体形成を保証す
るため、高温、たとえば約20℃から約100℃、望むらく
は約40℃から約80℃を用いる。概して、完全な錯体形成
は混合後2,3分から2,3時間の間に起こる。錯体はアセト
ンのような沈殿溶媒を用い沈殿により回収し、必要であ
れば結晶化によりさらに精製する。
アミドあるいはEDTAモノまたはジアルコキシアルキルア
ミドと錯体形成条件下で結合する。一般に、上記に言及
した常磁性イオンはいずれも本発明の錯体生成に用いら
れる。錯体は常磁性イオンの適当な酸化物、あるいは塩
を錯化剤と水溶液中で混合して簡便に調製できる。完全
な錯体形成を保証するために、わずかに化学量論的過剰
量の錯化剤を用いる。加えて、完全な錯体形成を保証す
るため、高温、たとえば約20℃から約100℃、望むらく
は約40℃から約80℃を用いる。概して、完全な錯体形成
は混合後2,3分から2,3時間の間に起こる。錯体はアセト
ンのような沈殿溶媒を用い沈殿により回収し、必要であ
れば結晶化によりさらに精製する。
本発明の新奇錯体は経口あるいは非経口投与用の診断
組成物に調剤できる。この組成物は有効量の常磁性イオ
ン錯体と企図する投与形態に適した従来の製薬担体と賦
形剤を含む。たとえば、非経口製剤は本発明による常磁
性イオン錯体、約0.05から1.0Mの滅菌水溶液が懸濁液を
含むものが都合がよい。
組成物に調剤できる。この組成物は有効量の常磁性イオ
ン錯体と企図する投与形態に適した従来の製薬担体と賦
形剤を含む。たとえば、非経口製剤は本発明による常磁
性イオン錯体、約0.05から1.0Mの滅菌水溶液が懸濁液を
含むものが都合がよい。
好ましい非経口製剤の常磁性イオン錯体濃度は0.1Mか
ら0.5Mである。このような溶液には製薬上認容できる緩
衝剤と、随意に塩化ナトリウムのような電解質も含まれ
る。
ら0.5Mである。このような溶液には製薬上認容できる緩
衝剤と、随意に塩化ナトリウムのような電解質も含まれ
る。
本組成物はさらに安全性を向上させるため、製薬上認
容できる無毒性カチオンを、キレート(Chelant)/配
位子のある適当な可溶性錯体を含む、グルコン酸塩,塩
化物その他の適当な有機塩あるいは無機塩の形で含有で
き有利である。chelant/配位子はDTPAあるいはEDTAから
誘導することが望ましい。このような配位子には、本発
明の錯体形成を行うため常磁性および/あるいは重金属
の錯化に用いられる上記配位子が含まれる。カチオン−
配位子錯体は配位子−金属錯体の約0.1モル%から約15
モル%の量で有利に供給される。
容できる無毒性カチオンを、キレート(Chelant)/配
位子のある適当な可溶性錯体を含む、グルコン酸塩,塩
化物その他の適当な有機塩あるいは無機塩の形で含有で
き有利である。chelant/配位子はDTPAあるいはEDTAから
誘導することが望ましい。このような配位子には、本発
明の錯体形成を行うため常磁性および/あるいは重金属
の錯化に用いられる上記配位子が含まれる。カチオン−
配位子錯体は配位子−金属錯体の約0.1モル%から約15
モル%の量で有利に供給される。
このような生理学的に認容される無毒性カチオンには
カルシウムイオン、マグネシウムイオン、銅イオン、亜
鉛イオンやその混合物等が含まれる。カルシウムイオン
が好ましい。非経口投与用の典型的単一用量処方は次の
組成である。
カルシウムイオン、マグネシウムイオン、銅イオン、亜
鉛イオンやその混合物等が含まれる。カルシウムイオン
が好ましい。非経口投与用の典型的単一用量処方は次の
組成である。
ガドリニウムDTPA−ジ(メトキシエチルアミド) 330mg/ml カルシウムDTPA−ジ(メトキシエチルアミド) 14mg/ml 蒸留水 適量を加え1mlとする。
pH 7.0 非経口組成物は直接あるいは全身投与用に大量の非経
口組成物と混合して注入する。
口組成物と混合して注入する。
経口投与用の処方は、当業者周知のように広範に変化
する。一般に、このような処方製剤は有効量の常磁性イ
オン錯体を水溶液あるいは懸濁液中に含む液体である。
このような経口投与組成物には、緩衝剤、界面活性剤、
揺変剤等が随意に含まれる。経口投与用の組成物にはそ
の特殊感覚器に印象を与える特賀の向上のため香味剤そ
の他の成分も含まれることがある。
する。一般に、このような処方製剤は有効量の常磁性イ
オン錯体を水溶液あるいは懸濁液中に含む液体である。
このような経口投与組成物には、緩衝剤、界面活性剤、
揺変剤等が随意に含まれる。経口投与用の組成物にはそ
の特殊感覚器に印象を与える特賀の向上のため香味剤そ
の他の成分も含まれることがある。
診断用組成物はNMR像の望ましい向上を達成するに有
効な量で投与される。この用量は用いられる個々の常磁
性イオン錯体、造影処置の対象となる器官や組織、用い
られるNMR造影装置等によって広範に変動する。
効な量で投与される。この用量は用いられる個々の常磁
性イオン錯体、造影処置の対象となる器官や組織、用い
られるNMR造影装置等によって広範に変動する。
一般に、非経口用量の範囲は患者(ヒト)の体重1kg
あたり常磁性イオン錯体約0.01から約0.1Mモルである。
好ましい非経口用量範囲は患者体重1Kgあたり常磁性イ
オン錯体約0.05から約0.5Mモルである。経口用量は一般
に患者体重1Kgあたり常磁性イオン錯体約0.5から約100M
モルで、約1.0から約20モルMが好ましい。
あたり常磁性イオン錯体約0.01から約0.1Mモルである。
好ましい非経口用量範囲は患者体重1Kgあたり常磁性イ
オン錯体約0.05から約0.5Mモルである。経口用量は一般
に患者体重1Kgあたり常磁性イオン錯体約0.5から約100M
モルで、約1.0から約20モルMが好ましい。
本発明の新奇NMR像対比剤は望ましい特徴を独特の組
み合わせで有する。常磁性イオン錯体は、実質的には非
イオン性であるにもかかわらず、生理学的液体中で予期
せぬ高い溶解性を呈した。この高い溶解性は濃縮液の調
製を可能にし、それにより投与に必要な液量を最少化す
る。錯体の非イオン性は診断用組成物の浸透性も低下さ
せ、よって望ましくない浮腫その他の副作用を予防す
る。以下に表すデータで示されるように、本発明の組成
物はその高いLD50値に反映されるように毒性が非常に低
い。
み合わせで有する。常磁性イオン錯体は、実質的には非
イオン性であるにもかかわらず、生理学的液体中で予期
せぬ高い溶解性を呈した。この高い溶解性は濃縮液の調
製を可能にし、それにより投与に必要な液量を最少化す
る。錯体の非イオン性は診断用組成物の浸透性も低下さ
せ、よって望ましくない浮腫その他の副作用を予防す
る。以下に表すデータで示されるように、本発明の組成
物はその高いLD50値に反映されるように毒性が非常に低
い。
本発明の診断用組成物は従来の方法で用いられる。本
組成物を温血動物(人間を含む)の、造影すべき器官や
組織に全身的あるいは局所的に投与し、その後NMR造影
処置を施す。本組成物はこの処置で得られる磁気共鳴像
を向上させることが認めれてきた。磁気共鳴造影処置に
おける有用性に加えて、本発明の錯化剤はX線対比用の
放射性医薬品や重金属の体内への運搬にも用いることが
できる。
組成物を温血動物(人間を含む)の、造影すべき器官や
組織に全身的あるいは局所的に投与し、その後NMR造影
処置を施す。本組成物はこの処置で得られる磁気共鳴像
を向上させることが認めれてきた。磁気共鳴造影処置に
おける有用性に加えて、本発明の錯化剤はX線対比用の
放射性医薬品や重金属の体内への運搬にも用いることが
できる。
本発明はさらに以下の実施例で例証されるが、これに
限定されるものではない。
限定されるものではない。
実施例I N,N″−ビス〔N−(2−メトキシエチル)−カルバ
モイルメチル〕ジエチレントリアミン−N、N′、N″
−三酢酸の調製法。
モイルメチル〕ジエチレントリアミン−N、N′、N″
−三酢酸の調製法。
イソプロパノール100ml中のDTPA−二無水物(10.8g,
0.030モル)撹拌懸濁液を2−メトキシエチルアミン
(5.0g,0.067モル)を処理する。全混合物を水浴中50℃
で4時間加熱する。淡黄色の溶液を中位多孔度焼結式ガ
ラス漏斗を通して濾過し不溶性不純物を除去し濾過液を
取って減圧下で乾燥させる。結果として得られる無定形
泡沫を環境温度で18時間乾燥させる(真空デシケータ
ー)。DTPAのビス(2−メトキシエチルアミド)の収量
は14.4g(93.5%)であった。
0.030モル)撹拌懸濁液を2−メトキシエチルアミン
(5.0g,0.067モル)を処理する。全混合物を水浴中50℃
で4時間加熱する。淡黄色の溶液を中位多孔度焼結式ガ
ラス漏斗を通して濾過し不溶性不純物を除去し濾過液を
取って減圧下で乾燥させる。結果として得られる無定形
泡沫を環境温度で18時間乾燥させる(真空デシケータ
ー)。DTPAのビス(2−メトキシエチルアミド)の収量
は14.4g(93.5%)であった。
13C−NMR(22.49MHz,D2O,ref.P−ジオクサンδ67.
4):δ173.5,172.3,170.4,71.0,58.8,57.9,57.5,55.9,
52.4,52.1,39.6。C20H37N5O10・4H2Oの算出分析;C,46.6
7%;H,7.25%;N,13.61%。測定値;C,47.15%;H,7.42%;
N,13.35%。
4):δ173.5,172.3,170.4,71.0,58.8,57.9,57.5,55.9,
52.4,52.1,39.6。C20H37N5O10・4H2Oの算出分析;C,46.6
7%;H,7.25%;N,13.61%。測定値;C,47.15%;H,7.42%;
N,13.35%。
実施例II {N,N″−ビス〔N−(2−メトキシエチル)−カル
バモイルメチル〕ジエチレントリアミン−N,N′,N″−
トリアセト}ガドリニウム(III)の調製法。
バモイルメチル〕ジエチレントリアミン−N,N′,N″−
トリアセト}ガドリニウム(III)の調製法。
酸化ガドリニウム(III)(3.3g,0.0091モル)と実施
例Iに記述した方法で製造したDTPAのビス(2−メトキ
シエチルアミド)(10.2g,0.020モル)のH2O(100ml)
中混合物を、60〜65℃の水浴で3時間加熱した。淡黄色
の均質溶液を細多孔度焼結式ガラス漏斗を通して濾過し
不溶性不純物を除去し、澄明な濾過液をアセトン(2
)中に注いだ。異質混合物を5分間撹拌し環境温度で
30分間放置した。水性アセトンを外にあけ、結果として
得られたゴム状の残渣をメタノール(150ml)に溶かし
た。溶液を減圧下で濃縮し、より多くのアセトン
(()を加え溶液から錯体を析出した。無定形沈殿物
を収集しアセトンで洗浄し(2×100ml)乾燥させた。
収量は11.2g(80.7%)であった。淡クリーム色の個体
をメタノールとテトラヒドロフランの混合物から結晶化
し無色の個体を得た。これはHPLCで97.4%純粋であっ
た。C20H34N5O10Gd・1.4H2Oの算出分析:C,34.95%;H,5.
41%;N,10.19%;Gd,22.88%。測定値:C,35.20%;H,5.42
%;N,10.27%;Gd,22.52%。
例Iに記述した方法で製造したDTPAのビス(2−メトキ
シエチルアミド)(10.2g,0.020モル)のH2O(100ml)
中混合物を、60〜65℃の水浴で3時間加熱した。淡黄色
の均質溶液を細多孔度焼結式ガラス漏斗を通して濾過し
不溶性不純物を除去し、澄明な濾過液をアセトン(2
)中に注いだ。異質混合物を5分間撹拌し環境温度で
30分間放置した。水性アセトンを外にあけ、結果として
得られたゴム状の残渣をメタノール(150ml)に溶かし
た。溶液を減圧下で濃縮し、より多くのアセトン
(()を加え溶液から錯体を析出した。無定形沈殿物
を収集しアセトンで洗浄し(2×100ml)乾燥させた。
収量は11.2g(80.7%)であった。淡クリーム色の個体
をメタノールとテトラヒドロフランの混合物から結晶化
し無色の個体を得た。これはHPLCで97.4%純粋であっ
た。C20H34N5O10Gd・1.4H2Oの算出分析:C,34.95%;H,5.
41%;N,10.19%;Gd,22.88%。測定値:C,35.20%;H,5.42
%;N,10.27%;Gd,22.52%。
実施例III N,N″−ビス〔N−(2−エトキシエチル)カルバモ
イルメチル〕ジエチレントリアミン−N,N′,N″−三酢
酸の調製法。
イルメチル〕ジエチレントリアミン−N,N′,N″−三酢
酸の調製法。
メトキシエチルアミンの代りにエトキシエチルアミン
(5.94g,0.067モル)を用いる他は、全ての本質的細目
にわたり実施例Iの方法と同じである。本法により表題
化合物が高収率で得られる。
(5.94g,0.067モル)を用いる他は、全ての本質的細目
にわたり実施例Iの方法と同じである。本法により表題
化合物が高収率で得られる。
実施例IV {N,N″−ビス〔N−(2−エトキシエチル)−カル
バモイルメチル〕ジエチレントリアミン−N,N′,N″−
トリアセト}ガドリニウム(III)の調製法。
バモイルメチル〕ジエチレントリアミン−N,N′,N″−
トリアセト}ガドリニウム(III)の調製法。
DTPAのビス(2−メトキシエチルアミド)の代りに実
施例IIIに記載の方法で製造したDTPAのビス(2−エト
キシエチルアミド)等モル量で用いる他は、全ての本質
的細目にわたり実施例IIの方法と同じである。本法によ
り表題化合物が高収率で得られる。
施例IIIに記載の方法で製造したDTPAのビス(2−エト
キシエチルアミド)等モル量で用いる他は、全ての本質
的細目にわたり実施例IIの方法と同じである。本法によ
り表題化合物が高収率で得られる。
実施例V {N,N″−ビス〔N−(2−メトキシエチル)−カル
バモイルメチル〕ジエチレントリアミン−N,N′,N″−
トリアセト}鉄(III)の調製法。
バモイルメチル〕ジエチレントリアミン−N,N′,N″−
トリアセト}鉄(III)の調製法。
酸化ガドリニウム(III)の代りにアセチルアセト鉄
(III)を等モル量で用いる他は、全ての本質的細目に
わたり実施例IIの方法と同じである。本法により表題化
合物が高収率で得られる。
(III)を等モル量で用いる他は、全ての本質的細目に
わたり実施例IIの方法と同じである。本法により表題化
合物が高収率で得られる。
実施例VI {N,N″−ビス〔N−(2−メトキシエチル)−カル
バモイルメチル〕ジエチレントリアミン−N,N′,N″−
トリアセト}ホルミウム(III)の調製法。
バモイルメチル〕ジエチレントリアミン−N,N′,N″−
トリアセト}ホルミウム(III)の調製法。
酸化ガドリニウム(III)の代りに酸化ホルミウム(I
II)を等モル量で用いる他は、全ての本質的細目にわた
り実施例IIの方法と同じである。本法により表題化合物
が高収率で得られる。
II)を等モル量で用いる他は、全ての本質的細目にわた
り実施例IIの方法と同じである。本法により表題化合物
が高収率で得られる。
実施例VII N,N′,N″−トリス〔N−(2−メトキシエチル)−
カルバモイルメチル〕−ジエチレントリアミン−N,N″
−二酢酸の調製法。
カルバモイルメチル〕−ジエチレントリアミン−N,N″
−二酢酸の調製法。
トリエチルアミン(5モル)を加え加熱してDTPA(1
モル)をアセトニトリルに溶解する。溶液を室温まで冷
却する。
モル)をアセトニトリルに溶解する。溶液を室温まで冷
却する。
撹拌しながらこの溶液にイソブチルクロロホルメート
(3モル)を滴下法で加える。
(3モル)を滴下法で加える。
過剰量の2−メトキシエチルアミン(7モル)を直ち
に加え、反応が完了するまで反応混合物と撹拌する。溶
液を減圧下で乾燥する。粗生成物を陰イオン交換クロマ
トグラフィーで精製する。
に加え、反応が完了するまで反応混合物と撹拌する。溶
液を減圧下で乾燥する。粗生成物を陰イオン交換クロマ
トグラフィーで精製する。
実施例VIII {N,N′,N″−トリス〔N−(2−メトキシエチル)
−カルバモイルメチル〕−ジエチレントリアミン−N,
N″−ジアセト}マンガン(II)の調製法。
−カルバモイルメチル〕−ジエチレントリアミン−N,
N″−ジアセト}マンガン(II)の調製法。
実施例VIIに記載された方法により製造したDTPAのト
リス(2−メトキシエチルアミド)の過剰量を水に溶か
しMnCO3を加える。
リス(2−メトキシエチルアミド)の過剰量を水に溶か
しMnCO3を加える。
溶液が均質になるまで混合物を撹拌加熱する。溶液を
減圧下で乾燥し求める生成物を得る。
減圧下で乾燥し求める生成物を得る。
実施例IX N,N′−ビス〔N−(2−メトキシエチル)カルバモ
イルメチル〕エチレンジアミン−N,N′−二酢酸の調製
法。
イルメチル〕エチレンジアミン−N,N′−二酢酸の調製
法。
2−メトキシエチルアミン(3.0g,0.02モル)をメタ
ノール100ml中でEDTA−二無水物(5.12g,0.02モル)と
処理した。反応混合物を5時間撹拌し固体が溶解した。
溶液を減圧下で乾燥した。残渣を高真空下で乾燥しガラ
ス状の固体8.5gを得た。この13C−NMRスペクトルは求め
る構造と一致した。
ノール100ml中でEDTA−二無水物(5.12g,0.02モル)と
処理した。反応混合物を5時間撹拌し固体が溶解した。
溶液を減圧下で乾燥した。残渣を高真空下で乾燥しガラ
ス状の固体8.5gを得た。この13C−NMRスペクトルは求め
る構造と一致した。
実施例X {N,N′−ビス〔N−(2−メトキシエチル)カルバ
モイルメチル}−エチレンジアミン−N,N′−ジアセ
ト}マンガン(II)の調製法。
モイルメチル}−エチレンジアミン−N,N′−ジアセ
ト}マンガン(II)の調製法。
実施例IXに記載した方法で製造したEDTAのビス(2−
メトキシエチルアミド)の15%過剰量(1.1g,0.0026モ
ル)を水(10ml)に溶かしMnCO3(0.27g,0.0023モル)
を加えた。30分間の加温で溶液は均質となった。溶液を
減圧下で乾燥した。結果として得られたガラス状の固体
は非常に水溶性が高かった。
メトキシエチルアミド)の15%過剰量(1.1g,0.0026モ
ル)を水(10ml)に溶かしMnCO3(0.27g,0.0023モル)
を加えた。30分間の加温で溶液は均質となった。溶液を
減圧下で乾燥した。結果として得られたガラス状の固体
は非常に水溶性が高かった。
実施例XI 実施例IIの化合物の急性経静脈毒性を次のようにして
決定した:各用量群1〜4匹のICRマウスの側方尾静脈
に試験物質を約1ml/分の速度で単回静脈注入した。試験
物質の濃度は用量容積が5から75ml/Kg体重になるよう
に選んだ。投与は10ml/kgから開始した。1群4匹(雄
2,雌2)でLD50指定値近くに限界を定めるよう用量を上
下に調節した。マウスの観察は注射後0,0.5,1,2,4およ
び24時間とそれ以降は1日1回、7日後まで記録した。
注射後第7日にマウスを安楽死させ、体重を測り、剖検
した。異常のある組織は記録した。この時に組織病理学
検査を行うべきか、また組織を保存するか否か決定し
た。週末に死亡が発見されたマウスを除いて、注射後24
時間に死亡したマウスも剖検した。Behrens−Reed−Meu
nch修正法を用いてLD50値と95%信頼限界を算出した。
実施例IIの錯体での結果を以下のように報告する: LD50:22.5mmol/Kg95%信頼限界: 17.4−29.0mmol/Kg マウスの性別と体重範囲:雄(18.0−20.3g) 雌(19.0−21.7g) 試験結果の詳細は表Iに示す。実施例IIの錯体は注射
後24時間以内の初期静注毒性(LD50−27mmol/Kg)が低
いという特徴があることがデータから論証される。
決定した:各用量群1〜4匹のICRマウスの側方尾静脈
に試験物質を約1ml/分の速度で単回静脈注入した。試験
物質の濃度は用量容積が5から75ml/Kg体重になるよう
に選んだ。投与は10ml/kgから開始した。1群4匹(雄
2,雌2)でLD50指定値近くに限界を定めるよう用量を上
下に調節した。マウスの観察は注射後0,0.5,1,2,4およ
び24時間とそれ以降は1日1回、7日後まで記録した。
注射後第7日にマウスを安楽死させ、体重を測り、剖検
した。異常のある組織は記録した。この時に組織病理学
検査を行うべきか、また組織を保存するか否か決定し
た。週末に死亡が発見されたマウスを除いて、注射後24
時間に死亡したマウスも剖検した。Behrens−Reed−Meu
nch修正法を用いてLD50値と95%信頼限界を算出した。
実施例IIの錯体での結果を以下のように報告する: LD50:22.5mmol/Kg95%信頼限界: 17.4−29.0mmol/Kg マウスの性別と体重範囲:雄(18.0−20.3g) 雌(19.0−21.7g) 試験結果の詳細は表Iに示す。実施例IIの錯体は注射
後24時間以内の初期静注毒性(LD50−27mmol/Kg)が低
いという特徴があることがデータから論証される。
27.2mmol/Kgにおける2個の遅延死のためにLD50値が2
2.5mmol/Kgに下がった。概して生存マウスは7日間の注
射後期間に体重は増加しなかった。剖検で認められた顕
著な器官の異常は1件だけであった:20.4mmol/Kgを投与
した雌で「青白い」肝臓が見られた。20.4mmol/Kgおよ
びそれ以下の用量のマウスで同様の異常を示したものは
なかった。
2.5mmol/Kgに下がった。概して生存マウスは7日間の注
射後期間に体重は増加しなかった。剖検で認められた顕
著な器官の異常は1件だけであった:20.4mmol/Kgを投与
した雌で「青白い」肝臓が見られた。20.4mmol/Kgおよ
びそれ以下の用量のマウスで同様の異常を示したものは
なかった。
従って、この予備試験ではこの製剤の静注毒性が低い
ことが示唆される。
ことが示唆される。
実施例XII 実施例IIの錯体のT1およびT2緩和曲線をRADX(10メガ
ヘルツ)NMR分析機で求めた。RADX分析機はT1あるいはT
2測定前に37℃に温度を安定化した。製造者の指示に従
い試験開始時に37℃に温めたT1標準で全体範囲同調と範
囲中心較正を行った。較正に続いて、較正と直線性を証
明するためにT1標準を検査した。
ヘルツ)NMR分析機で求めた。RADX分析機はT1あるいはT
2測定前に37℃に温度を安定化した。製造者の指示に従
い試験開始時に37℃に温めたT1標準で全体範囲同調と範
囲中心較正を行った。較正に続いて、較正と直線性を証
明するためにT1標準を検査した。
注射用滅菌水(SWFI)と4%ヒト血清アルブミン(HS
A)/0.9%NaClで錯体の10ミリモル溶液を調製した。濃
度曲線を作成するため、一連の低濃度溶液(0.25,0.50,
1.0,2.5および5.0mM)を調製した。各調製濃度の検体は
検定に先立ってNMR検体管内で37℃に温めた。各濃度に
つき3つのT1,T2値を求めた。
A)/0.9%NaClで錯体の10ミリモル溶液を調製した。濃
度曲線を作成するため、一連の低濃度溶液(0.25,0.50,
1.0,2.5および5.0mM)を調製した。各調製濃度の検体は
検定に先立ってNMR検体管内で37℃に温めた。各濃度に
つき3つのT1,T2値を求めた。
SWFIおよび4%HSAで希釈した錯体のT1とT2の逆数の
平均値を用いて各々の回帰直線を求めた。濃度に対して
T1,T2値の逆数をプロットし緩和曲線を作成した。実施
例IIの錯体について、次の緩和速度が求められた。
平均値を用いて各々の回帰直線を求めた。濃度に対して
T1,T2値の逆数をプロットし緩和曲線を作成した。実施
例IIの錯体について、次の緩和速度が求められた。
実施例XIII N,N″−ビス〔N−(2−メトキシエチル)メトキシ
カルバモイルメチル〕ジエチレントリアミン−N,N′,
N″−三酢酸の調製法。
カルバモイルメチル〕ジエチレントリアミン−N,N′,
N″−三酢酸の調製法。
メトキシエチルアミンの代りにN−メトキシ−2−メ
トキシエチルアミン(7.04g,0.067モル)を用いる他
は、全ての本質的詳細にわたり実施例Iの方法と同じで
ある。本法により表題化合物が高収率で得られる。
トキシエチルアミン(7.04g,0.067モル)を用いる他
は、全ての本質的詳細にわたり実施例Iの方法と同じで
ある。本法により表題化合物が高収率で得られる。
実施例XIV {N,N″−ビス〔N−(2−メトキシエチル)メトキ
シカルバモイルメチル〕ジエチレントリアミン−N,N′,
N″−トリアセト}ガドリニウム(III)の調製法。
シカルバモイルメチル〕ジエチレントリアミン−N,N′,
N″−トリアセト}ガドリニウム(III)の調製法。
DTPAのビス(2−メトキシエチルアミド)の代りに、
等モル量のDTPAのビス(2−メトキシエチルアミド)を
用いる他は、全ての本質的詳細にわたり実施例IIの方法
と同じである。本法により表題化合物が高収率で得られ
る。
等モル量のDTPAのビス(2−メトキシエチルアミド)を
用いる他は、全ての本質的詳細にわたり実施例IIの方法
と同じである。本法により表題化合物が高収率で得られ
る。
実施例XV N,N″−ビス(N,N−ジ2−メトキシエチルカルバモイ
ルメチル)ジエチレントリアミン−N,N′,N″−三酢酸
の調製法。
ルメチル)ジエチレントリアミン−N,N′,N″−三酢酸
の調製法。
メトキシエチルアミンの代りに、N,N−ジ−2−メト
キシエチルアミン(8.91g,0.067モル)を用いる他は、
全ての本質的詳細にわたり実施例Iの方法と同じであ
る。本法により表題化合物が高収率で得られる。
キシエチルアミン(8.91g,0.067モル)を用いる他は、
全ての本質的詳細にわたり実施例Iの方法と同じであ
る。本法により表題化合物が高収率で得られる。
実施例XVI 〔N,N″−ビス(N,N−ジ 2−メトキシエチルカルバ
モイルメチル)ジエチレントリアミン−N,N′,N″−ト
リアセト〕ガドリニウム(III)の調製法。
モイルメチル)ジエチレントリアミン−N,N′,N″−ト
リアセト〕ガドリニウム(III)の調製法。
DTPAのビス(2−メトキシエチルアミド)の代りに、
実施例XV記載の方法で製造した等モル量のDTPAのビス
(N,N−ジ 2−メトキシエチルアミド)を用いる他
は、全ての本質的な詳細にわたり実施例IIの方法と同じ
である。本法により表題化合物が高収率で得られる。
実施例XV記載の方法で製造した等モル量のDTPAのビス
(N,N−ジ 2−メトキシエチルアミド)を用いる他
は、全ての本質的な詳細にわたり実施例IIの方法と同じ
である。本法により表題化合物が高収率で得られる。
実施例XVII N,N′−ビス〔N−2−(2−メトキシエトキシ)エ
チル−メチルカルバモイルメチル〕ジエチレントリアミ
ン−N,N′,N″−三酢酸の調製法。
チル−メチルカルバモイルメチル〕ジエチレントリアミ
ン−N,N′,N″−三酢酸の調製法。
メトキシエチルアミンの代りに、N−2−(2−メト
キシエトキシ)−エチルメチルアミン(8.91g,0.067モ
ル)を用いる他は、全ての本質的詳細にわたり実施例I
の方法と同じである。本法により表題化合物が高収率で
得られる。
キシエトキシ)−エチルメチルアミン(8.91g,0.067モ
ル)を用いる他は、全ての本質的詳細にわたり実施例I
の方法と同じである。本法により表題化合物が高収率で
得られる。
実施例XVIII {N,N″−ビス〔N−2−(2−メトキシエトキシ)
エチルメトキシカルバモイルメチル〕ジエチレントリア
ミン−N,N′,N″−トリアセト}ガドリニウム(III)の
調製法。
エチルメトキシカルバモイルメチル〕ジエチレントリア
ミン−N,N′,N″−トリアセト}ガドリニウム(III)の
調製法。
DTPAのビス(2−メトキシエチルアミド)の代りに、
実施例XVII記載の方法で製造した等モル量のDTPAのビス
〔N−2−(2−メトキシエトキシ)エチルアミド〕を
用いる他は、全ての本質的詳細にわたり実施例IIの方法
と同じである。本法により表題化合物が高収率で得られ
る。
実施例XVII記載の方法で製造した等モル量のDTPAのビス
〔N−2−(2−メトキシエトキシ)エチルアミド〕を
用いる他は、全ての本質的詳細にわたり実施例IIの方法
と同じである。本法により表題化合物が高収率で得られ
る。
Claims (17)
- 【請求項1】次式を有する常磁性イオン錯体をNMR造影
有効量だけ含む、温血動物への経口または非経口投与に
適する診断用組成物で、 式中、 Aは−CH2CH2−と から成る群から選ばれ、M+Zは原子番号21〜29,42〜44あ
るいは58〜70の元素の常磁性イオンで、イオン価Zは+
2か+3であり、R1基は−0-と から成る群から選ばれる同一あるいは相違する基で、R2
は−(CH2CH2O)n−R4(nは1〜10、R4はH(n=1
の場合は除く)、炭素原子1から8個のアルキル基、ま
たは水素基で置換されたあるいは非置換のアリル基)、
R3はH,R2、炭素原子1から8個のアルキル基、水酸基、
炭素原子1から8個のアルコキシル基、炭素原子10個以
下のシクロアルキル基、または水酸基、カルボキシル
基、ハロゲン、炭素原子1から8個のアルコキシル基、
あるいは炭素原子1から8個のアルキル基によって置換
されたあるいは非置換のアリル基であり、Z個のR1基は
−0-で、残りの R1基は である、と製薬学的に認容できる担体を含む診断用組成
物。 - 【請求項2】Aが である請求項1に記載の組成物。
- 【請求項3】Aが−CH2CH2−である請求項1に記載の組
成物。 - 【請求項4】R1がアルコキシ部分に1個または2個の炭
素原子を含みアルキル部分に約2から5個の炭素原子を
含むアルコキシアルキルアミノ基で、錯体が約0.05から
1.0Mの濃度で製薬上認容できる滅菌水性担体に溶解ある
いは懸濁化された、非経口投与に適した請求項2あるい
は3に記載の組成物。 - 【請求項5】R1がメトキシプロピルアミノ基、メトキシ
ブチルアミノ基、メトキシエチルアミノ基、エトキシエ
チルアミノ基、メトキシペンチルアミノ基、エトキシプ
ロピルアミノ基、エトキシブチルアミノ基で、組成物中
の錯体濃度が約0.05から約1.0Mである請求項4に記載の
組成物。 - 【請求項6】n=1,2または3でR4がH(n=1の場合
を除く)または炭素原子1〜5個のアルキル基である請
求項1に記載の組成物。 - 【請求項7】R3が水素である請求項1に記載の組成物。
- 【請求項8】R3がR2、炭素原子が1〜8個のアルキル
基、水酸基または炭素原子が1〜8個のアルコキシル基
である請求項6に記載の組成物。 - 【請求項9】M+Zがクロム(III)、マンガン(II)、マ
ンガン(III)、鉄(III)、鉄(II)、コバルト(I
I)、ニッケル(II)、銅(II)、プラセオジム(II
I)、ネオジム(III)、サマリウム(III)、イッテル
ビウム(III)、ガドニウム(III)、テルビウム(II
I)、ジスプロシウム(III)、ホルミウム(III)、ま
たはエルビウム(III)である請求項1に記載の組成
物。 - 【請求項10】M+Zガドリニウム(III)、テルビウム
(III)、ジスプロシウム(III)、ホルミウム(III)
またはエルビウム(III)である請求項9に記載の組成
物。 - 【請求項11】R1がメトキシエチルアルミ基でM+Zがガ
ドリニウム(III)である請求項10に記載の組成物。 - 【請求項12】さらに製薬上認容できる緩衝剤を含む請
求項1に記載の組成物。 - 【請求項13】さらに製薬上認容できる電解質を含む請
求項1に記載の組成物。 - 【請求項14】さらに次式の錯化剤を含む組成物であっ
て、 式中、 AとR1は請求項1で定義したとおりで、前記錯化剤が一
つ以上の生理学的に認容できる無毒性カチオンと錯化す
る請求項1に記載の組成物。 - 【請求項15】前記錯化剤が常磁性イオン含有錯体の約
0.1から約15モル%の量で用いられ、ナトリウムイオ
ン、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、銅イオ
ン、亜鉛イオンおよびこれらの混合物から成る群から選
ばれた1つ以上のカチオンと錯化する請求項14に記載の
組成物。 - 【請求項16】前記錯化剤がカルシウムイオンと錯化す
る請求項14に記載の組成物。 - 【請求項17】温血動物に対し有効量投与した後この温
血動物をNMRイメージング処理にかけることによって、
この温血動物の身体の少なくとも一部の画像を得るNMR
診断処理に使用される請求項1ないし16のいずれか1項
記載の組成物。
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