DE3324236A1

DE3324236A1 - Neue komplexbildner

Info

Publication number: DE3324236A1
Application number: DE19833324236
Authority: DE
Inventors: Heinz Dr. Gries; Franz-Josef Dr. Renneke; Hanns-Joachim Dr. 1000 Berlin Weinmann
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1983-07-01
Filing date: 1983-07-01
Publication date: 1985-01-10

Description

Die Erfindung betrifft neue als Komplexbildner geeignete Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung.
Aminopolycarbonsäuren' deren Metallkomplexe und Metallkomplexsalze sowie Verfahren zu deren Herstellung sind bekannt: vgl. z. B. US-Patent 2,407,645, 2,387,735, 3,061,628, 2,130,505 und 3,7SO,û99, DE-OS 29 18 842 und DE-OS 31 29 906.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind a) die in den Ansprüchen genannten, durch partielle Umwandlung von Carboxylgruppen bekannter Aminopolycarbonsäuren in Mono- oder Polyhydroxyalkylamidgruppen erhaltenen Amide der allgemeinen Formel I, b) Verfahren zur Herstellung dieser Komplexbildner und c) die Verwendung dieser Komplexbildner z.B. zur Herstellung therapeutisch und diagnostisch wertvoller Metallkomplexe.
Die Anwendung von Komplexbildnern oder Komplexen bzw. deren Salzen in der Medizin ist seit langem bekannt. Als Beispiele seien genannt: Komplexbildner als Stabilisatoren pharmazeutischer Präparate, Komplexe und deren Salze als Hilfsmittel zur Verabreichung schlecht löslicher Ionen (z.B. Eisen), Komplexbildner und Komplexe (bevorzugt Calcium- oder Zink-), gegebenenfalls als Salze mit anorganischen und/oder organischen Basen, als Antidots zur Entgiftung bei versehentlicher Inkorporation von Schwermetallen oder deren radioaktiven Isotopen und Komplexbildner als Hilfsmittel in der Nuklearmedizin unter Verwendung radioaktiver Isotope wie 99m Tc für die Szintigraphie sind bekannt.
In der DE-OS 31 29 906 sind neuerdings paramagnetische Komplexsalze als NMR-Diagnostika vorgeschlagen worden.
Alle bisher bekannten Komplexbildner, Komplexe und deren Salze bereiten bei ihrer klinischen Anwendung Probleme im Hinblick auf die Verträglichkeit, Selektivität der Bindung und Stabilität. Diese Probleme sind umso ausgeprägter, je höher die Komplexbildner und die aus ihnen abgeleiteten Produkte dosiert werden müssen. Beispielsweise schränkt in der Therapie von Metallvergiftungen die ungenügende Nierenverträqlichkeit der heute verfügbaren Komplexbildner sowie deren Neigung für den Organismus essentielle Ionen zu binden, den Gebrauch ein. Die an und für sich nützliche Anwendung schwerer Elemente als Bestandteile von parenteral zu verabreichenden Röntgenkontrastmitteln scheiterte bisher an der ungenügenden Verträglichkeit derartiger Verbindungen.
Bei den bisher für die Kernspintomographie vorgeschlagenen oder geprüften paramagnetischen, kontrastverstärkenden Substanzen ist der Abstand zwischen der wirksamen und der im Tierexperiment toxischen Dosis relativ eng.
Es besteht daher für vielfältige Zwecke ein Bedarf an vor allem besser verträglichen, aber auch stabilen, gut löslichen und hinreichend selektiven Komplexbildnern. Die neuen, hier beschriebenen Verbindungen der allgemeinen Formel I entsprechen diesen Anforderungen. Sie werden durch partielle Umwandlung von Carboxylgruppen an sich bekannter Aminopolycarbonsäuren in Mono- oder Polyhydroxyalkylamidgruppen erhalten. Für diesen Prozeß kommen alle dem Fachmann bekannten Synthesemöglichkeiten in Betracht. Ein Beispiel hierfür ist die Umsetzung der Anhydride oder Ester der allgemeinen Formeln II bis IV mit Mono- oder Polyhydroxyalkylaminen der allgemeinen Formel wobei R4 einen gerad- oder verzweigtkettigen Mono- oder Polyhydroxyalkylrest und R5 ein Wasserstoffatom, einen niederen gerad- oder verzweigtkettigen gegebenenfalls mono- oder polyhydroxylierten Kohlenwasserstoffrest darstellen. Diese Reste enthalten 2 bis 7, vorzugsweise 2 bis 4 Kohlenstoffatome und 1 bis 5, vorzugsweise 2 bis 4 Hydroxylgruppen. Als geeignete Hydroxyalkylreste seien beispielsweise genannt: 2-Hydroxypropyl, 3-Hydroxypropyl, l-(Hydroxymethyl)-ethyl, 2,3-Dihydroxypropyl, Tris(hydrnxymethyl)-metyl, 2,3-Dihydroxy-l-hydroxymethylpropyl, 2,3, 4,5,6-Pentahydroxyhexyl-N-methyl und vorzugsweise 2-Hydroxyethyl, 2-Hydroxy-l-(hydroxymethyl)ethyl, 2,3-Dihydroxypropyl-N-methyl und 2,3,4-Trihydroxybutyl. Die Polyhydroxyalkylamine können vorteilhafterweise auch in geschützter Form zur Reaktion eingesetzt werden, z.B. als O-Acylderivate oder als Ketale. Dies gilt besonders dann, wenn diese Derivate bequemer und billiger herstellbar sind als die Polyhydroxyalkylamine selbst. Ein typisches Beispiel ist das 2-Amino-l-(2,2-dimethyl-1,3-dioxolan.4-yl)-ethanol, das Acetonid des l-Amino-2,3,4-trihydroxybutans, hergestellt nach DE-OS 31 50 917.
Die nachträgliche Entfernung der Schutzgruppen ist problemlos und kann z.B. durch Behandlung mit einem sauren Ionenaustauscher in wäßrig-ethanolischer Lösung erfolgen.
Die Herstellung der Säureanhydride der allgemeinen Formel II kann nach bekannten Verfahren erfolgen, z.B. nach der im US-Patent 3,660,388 bzw. im DE-OS 16 95 050 beschriebenen Verfahrensweise mit Acetanhydrid in Pyridin. Neue Anhydride wurden analog dieser Vorschrift hergestellt.
Als Beispiel sei die Synthese von 1,8-Bis(2,6-dioxomorpholin)-3,6-diazaoctan-3,6-diessigsäure beschrieben: 4,95 g (0,01 mol) Triethylentetraminhexaessigsäure werden in 7,5 ml Pyridin suspendiert und eine halbe Stunde auf 400 C erwärmt. Es werden 6 ml Essigsäureanhydrid zugegeben und 24 Stunden auf 650 C erwärmt. Die entstandene dunkelbraune Suspension wird filtriert und der Niederschlaq mehrfach zunächst mit Essigsäureanhydrid, dann mit Diethylether gewaschen und an der Luft getrocknet. Man erhält 2,51 g (55 t der Theorie) eines hellbraunen Pulvers vom Schmelzpunkt 1560 C (Aufschäumen) Analyse C 47.16 H 5,72 N 12,22 (Ber.) C 46,76 H 5.84 N 11.78 (Gef.) In bestimmten Fällen ist es jedoch von besonderem Vorteil die Wasserabspaltung mit Carbodiimiden in einem geeigneten Lösungsmittel schonend vorzunehmen. Dies sei am Beispiel von 4,4'-(trans-1,2-Cyclohexandiyl)-bis(2,6-morpholindion) erläutert.
34,6 g (0,1 mol) trans-l,2-Cyclohexylendinitrilotetraessigsäure werden in 500 ml absolutem Dimethylformamid unter Erwärmen auf BOG C gelöst und diese Lösung im Eisbad auf unter 5° C gekühlt. Es werden 41,2 g (0,2 mol) Dicyclohexylcarbodiimid, fest, unter Rühren und Kühlen zugegeben.
Bei weiterer Kühlung über 12 Stunden scheidet sich die Hauptmenge des entstandenen Dicyclohexylharnstoffs als weißer voluminöser Niederschlag ab. Es wird filtriert und das Filtrat i.V./max 500 C eingeengt. Aus einem Rückstand von ca. 100 ml kristalliert beim erneuten Kühlen über mehrere Stunden der restliche Dicyclohexylharnstoff vollständig aus. Nach dem Filtrieren wird weiter eingeengt und der Rückstand, ein gelbbraunes Öl, in 200 ml abs.
Ethylether verrührt. Dabei fällt das Dianhydrid als leicht gelb gefärbtes Pulver aus. Durch mehrfaches Waschen mit abs. Ethylether lassen sich Dimethylformamid-Reste vollständig entfernen. Man erhält 26,6 g (86 % der Theorie) eines fast weißen Pulvers vom Schmelzpunkt 1780 C (Aufschäumen).
Analyse: C 54,19 H 5,85 N 9,03 (Ber.) C 53,78 H 6,05 N 8,97 (Gef.) Die Herstellung der Monohydride der Formel IV kann beispielsweise nach dem im J.A.O.C.S. 59 (2) 105 El982], siehe C.A. 96 164556 u (1982) beschriebenen Verfahren durch partielle Hydrolyse von Bis-anhydriden erfolgen.
Die Umsetzung der Säureanhydride zu den erfindungsgemäßen Hydroxyalkylamiden wird in flüssiger Phase durchgeführt.
Geeignete Raktionsmedien sind beispielsweise Wasser, dipolare aprotische Lösungsmittel wie Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylacetamid und dergleichen oder Gemische derselben. Die Reaktionstemperaturen liegen bei ca. 0° C bis 1000 C, wobei Temperaturen von etwa 200 bis 800 C bevorzugt sind. Die Reakticnszeiten liegen zwischen 0,5 Stunden und 2 Tagen, vorzugsweise zwischen einer Stunde und 36 Stunden.
Die Herstellung der Ester der allgemeinen Formeln III und IV erfolgt in bekannter Weise, z.B. III und IV nach den in R.A. Guilmette et al., J. Pharm. Sci. 68, 194 (1979) und III nach dem im US-Patent 3,497,535 beschriebenen Verfahren.
Die Aminolyse der Ester erfolgt in flüssiger Phase, z.B. in einem geeigneten höhersiedenden Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder Dimethylsulfoxid.
Die Reaktionstemperaturen liegen bei etwa 200 C bis 2000 C, wobei Temperaturen von 1000 C bis 180° C bevorzugt sind.
Die Reaktionszeiten liegen zwischen 2 Stunden und 2 Tagen, wobei Reaktionszeiten zwischen 4 und 36 Stunden bevorzugt sind.
Darüberhinaus können alle dem Fachmann bekannten Methoden zur Umwandlung von Carboxylgruppen in Amidqruppen zur Synthese der erfindungsgemäßen Komplexbildner der allgemeinen Formel I herangezogen werden.
Überraschenderweise können die so erhaltenen erfindungsgemäßen Verbindungen Metallchelate bilden, die nach wie vor sehr hohe Bindungskonstanten aufweisen, d.h. sie besitzen eine gute Stabilität ähnlich wie die der Polyaminopolycarbonsäuren, von denen sie sich ableiten. Offenbar können die Sauerstoff-Funktionen der einqeführten Hydroxyalkylamidgruppen als nxue Koordinationspunkte für die Komplexierung dienen. Dies führt zu einer günstigen Stabilität der im physiologischen pH-Bereich zur Anwendung kommenden wäßrigen Lösungen der Metallkomplexe. Weiterhin sind die neuen, erfindungsgemäßen Komplexbildner überraschenderweise ausreichend selektiv für biologisch nicht essentielle Schwermetalle, so daß beispielsweise die Cu++-, Co++- und Fe ++ - Ionenkonzentrationen im Körper nicht in unvertretbarer Weise gesenkt werden.
Ein weiterer Vorzug der neuen Erfindungen ist die durch die hydroxylierten Amidgruppen bewirkte hervorragende Wasserlöslichkeit sowohl der Komplexbildner als auch der aus ihnen herzustellenden Komplexe.
Die Verträqlichkeit der neuen Komplexbildner, Metallkomplexe und Metallkomplexsalze ist denen der bekannten vergleichbaren Verbindungen eindeutig überlegen. So zeigen beispielsweise sowohl der Cadolinium-III-Komplex der N6-Carboxymethyl-N3,N9-bis(2,3-dihydroxypropyl-N-methyl-carbamoylmethyl)-3,6,9-triazaundecandisäure als auch der Gadolinium-III-Komplex der N6-Carboxymethyl-N3,N9-bis[bis(2-hydroxy-ethyl)-carbamoylmethyl]-3'6,9-triazaundecandisäure den doppelten Wert der DL 50 des in der DE-OS 31 29 906 beschriebenen Di-N-methylglucaminsalzes des Gadolinium-III-Komplexes der Diethylentriaminpentaessigsäure nach i.V.-Gabe bei der Maus.
Toxische Wirkungen der bisher zur Salzbildung benötigten Ionen wie Natrium, Kalium, Meglumin usw. entfallen völlig oder größtenteils. Der osmotische Druck der konzentrierten Lösungen von Komplexbildnern und Komplexen ist drastisch reduziert. Auch dadurch wird die Verträglichkeit nach oraler und parenteraler Gabe wesentlich verbessert, da stark hypertone Lösungen Blutgefäße und Gewebe schädigen, Herz und Kreislauf beeinflussen und unerwünschte diuretische Wirkungen entfalten.
Insgesamt ist es damit gelungen, neue Komplexbildner, Metallkomplexe und Metallkomplexsalze zu synthetisieren, die neue Möglichkeiten in der diagnostischen und therapeutischen Medizin erschließen. Vor allem die Entwicklung neuartiger bildqebender Verfahren in der medizinischen Diagnostik läßt diese Entwicklung als äußerst wünschenswert und notwendig erscheinen.
Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele dienen zur näheren Erläuterung des erfindungsgemäßen Verfahrens und der Verwendung der Verfahrensprodukte.
Beispiel 1 a) N6-Carboxymethyl-N3,N6-bis(2,3,4-trihydroxybutyl-carbamoylmethyl)-3,6,9-triazaundecandisäure.
22 41 5 14 MG 599,59 17,9 g (50 mmol) 1,5-Bis(2,6-dioxomorpholino)-3-azapentan-3-essigsäure werden in 50 ml Wasser suspendiert und unter Rühren eine Lösung von 16,1 g (100 mmol) 2-Amino-1-(2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)-ethanol in 50 ml Wasser zugegeben. Das Reaktionsgemisch geht unmittelbar nach Zugabe des Amins vollständig unter geringer Erwärmung in Lösung. Es wird 12 Stunden bei Raume temperatur gerührt und die gelbe Lösung über Aktivkohle entfärbt. Nach dem Einengen im Vakuum erhält man 28,4 g (95 eÓ der Theorie) eines weißen hygroskopischen Pulvers vom Schmelzpunkt 80 - 830 C.
Analyse: C 44,07 H 6,89 N 11,68 (8er.) C 44,21 H 7,04 N 11,64 (Gef.) In analoger Weise werden erhalten: b) Durch Umsetzung mit 2,3-Dihydroxypropylamin: N6-Carboxymethyl-N3,N9-bis(2,3-dihydroxypropyl-carbamoylmethyl)-3,6,9-triazaundecandisäure.
C 20H37N5 O12 MG 539,54 Ein weißes hygroskopisches Pulver vom Schmelzpunkt 66 bis 700 C.
C 44,52 H 6,91 N 12,98 (Ber.) C 44,81 H 7,12 N 12,99 (Gef.) c) durch Umsetzung mit N-Methyl-2,3-dihydroxypropylamin: N6-Carboxymethyl-N3,N9-bis(2,3-dihydroxy-propyl-N-methyl-carbamoylmethyl)-3,6,9-triazaundecandisäure.
C22H41N5O12 MG 567,60 Ein weißes hygroskopisches Pulver vom Schmelzpunkt 84 bis 870 C.
C 46,55 H 7,28 N 12,34 (Ber.) C 46,64 H 7,34 N 12,01 (Gef.) d) durch Umsetzung mit 2-Hydroxy-1-hydroxymethyl-ethylamin: N6-Carboxymethyl-N3,N9-bis[2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)-ethyl-carbamoylmethyl]-3,6,9-triazaundecandisäure.
C20H37N5012 MG 539,54 Ein weißes hygroskopisches Pulver vom Schmelzpunkt 80 bis 840 C.
C 44,52 H 6,91 N 12.98 (Ber.) C 44,53 H 7,06 N 12,64 (Gef.) e) durch Umsetzung mit N,N-Bis(2-hydroxyethyl)-amin: N6-Carboxymethyl-N3,N9-bis[bis(2-hydroxyethyl)-carbamoylmethyl]-3,6,9-triazaundecandisäure.
C22H41N5 012 MG 567,60 Ein weißes hygroskopisches Pulver vom Schmelzpunkt 81 bis 850 C.
C 46,55 H 7,28 N 12,34 (Ber.) C 46,57 H 7,02 N 12,17 (Gef.) f) durch Umsetzung mit N-Methyl-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl-amin: N6-Carboxymethyl-N3,N9-bis(2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl-N-methylcarbamoylmethyl)-3,6,9-triazaundecandisäure.
C28H53N5O18 Mg 747,76 Ein weißes hygroskopisches Pulver vom Schmelzpunkt 96 bis 1040 C.
C 44,98 H 7,14 N 9,37 (Ber.) C 44,71 H 7,25 N 9,23 (Gef.) g) durch Umsetzung mit 6-Amino-2,2-dimethyl-1,3-dioxepin-5-ol: N6-Carboxymethyl-N3N9-bis(2,3-dihydroxy-propyl-l-(hydroxymethyl)-carbamoylmethyl)-3,6,9-triazaundecandisäure.
C22H41N5014 MC 599,59 Ein weißes hygroskopisches Pulver vom Schmelzpunkt 92 bis 940 C.
C 44,07 H 6,89 N 11,68 (Ber.) C 44,15 H 7,02 N 11,50 (Gef.) Beispiel 2 a) trans-1,2-Diamino-N,N'-bis(carboxymethyl)-N,N'-bis(2,3-dihydroxy-propyl-carbamoylmethyl)-cyclohexan.
C20H36N4O10 MG 492,526 15,5 g (50 mmol) 4,4'-(trans-1,2-Tetramethylenethylen)-bis-(2,6-morpholindion) werden in 50 ml Dimethylformamid gelöst und mit 9,1 g (100 mmol) l-Amino-2,3-propandiol in 50 ml Dimethylformamid versetzt. Es wird 6 Stunden auf 600 C erwärmt und die Lösung im Vakuum eingeengt.
Der verbleibende ölige Rückstand wird zunächst mehrfach mit Diethylether und Acetonitril ausgerührt. Reste von Acetonitril werden im Vakuum bei 600 C entfernt. Man erhält 23,4 g (95 % der Theorie) eines weißen hygroskopischen Pulvers vom Schmelzpunkt 80 bis 830 C.
Analyse: C 48,77 H 7,37 N 11,38 (Ber.) C 48,43 H 7,45 N 11,36 (Gef.) In analoger Weise werden erhalten: b) Durch Umsetzung mit N-Methyl-2,3-dihydroxypropylamin: trans-1,2-Diamino-N,N'-bis(carboxymethyl)-N,N'-bis(2,3-dihydroxy-propy l-N-methy lcarbamoylmethyl ) -cyclohexan.
C22H40N4010 MG 520,580 Ein weißes hygroskopisches Pulver vom Schmelzpunkt 120 bis 1230 C.
C 50,76 H 7,75 N 10,76 (Ber.) C 50,29 H 7,75 N 10,55 (Gef.) c) durch Umsetzung mit N,N-Bis(2-hydroxyethyl)amin: trans-1,2-Diamino-N,N'-bis(carboxymethyl)-N,N'-bis[bis (2-hydroxy-ethyl)-carbamoylmethyl]-cyclohexan.
C22H40N 4010 MG 520,580 Ein weißes hygroskopisches Pulver vom Schmelzpunkt 70 bis 72° C.
C 50,76 H 7,75 N 10,76 (Ber.) C 50,24 H 8,26 N 10,49 (Gef.) d) durch Umsetzen mit 2-Hydroxyethylamin: trans-1,2-Diamino-N,N-bis(carboxymethyl)-N,N'-bis(2-hydroxy-ethyl-carbamoylmethyl)-cyclohexan.
C 18H32N4 0 8 MG 432,474 Ein weißes hygroskopisches Pulver vom Schmelzpunkt 97 bis 990 C.
0 49,99 H 7,46 N 12,95 (Ber.) C 49,75 H 7,60 N 12,87 (Gef.) e) durch Umsetzung mit 2-Hydroxy-l-(hydroxy-methyl)-ethylamin: trans-1,2-Diamino-N,N'-bis(carboxymethyl)-N,N'-bis[2-hydroxy-l-(hydroxymethyl)-ethylcarbamoylmethyl]-cyclohexan.
C20H36N4010 MG 492,526 Ein weißes hygroskopisches Pulver vom Schmelzpunkt 102 bis 1040 C.
C 48,77 H 7,37 N 11,38 (Ber.) C 48,25 H 7,26 N 11,18 (Gef.) Beispiel 3 a) N3,N6-Bis(2,3-dihydroxy-propyl-N-methyl-carbamoylmethyl)-3,6-diazaoctandisäure.
C18H34N4010 MG 466,504 Zu einer heißen Lösung von 19,2 g (183 mmol) l-N-Methylamino-propan-2,3-diol in 200 ml Acetonitril gibt man eine Lösung von 23,2 g (91,5 mmol) 4,4'-Ethylen-bis(2,6-morpholin-dion) in 600 ml Acetonitril. Man erhitzt 16 Stunden zum Rückfluß und engt dann die Lösung im Vakuum zur Trockne ein. Nach Kodestillation mit Wasser wird im Vakuum zum festen Schaum eingeengt. Nach Trocknen im Vakuum erhält man 36,5 g (86 °; der Theorie) eines weißen Pulvers vom Schmelzpunkt 76 bis 780 C.
Analyse: C 46,34 H 7,35 N 12,01 (Ber.) C 45,90 H 7,68 N 11,82 (Gef.) b) N3,N6-Bis[2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)-ethyl-carbamoylmethyl]-3 ,6-diazaoctandisäure.
C16H30N4O10 MG 438,452 27,33 g (300 mmol) 2-Hydroxy-l-hydroxymethylethylamin werden in 400 ml Wasser gelöst. Man gibt 38,4 g (0,15 mol) 4,4'-Ethylen-bis(2,6-morpholindion) zu, wobei ein Temperaturanstieg auf 400 C erfolgt. Nach Rühren über Nacht wird die Lösung zum festen Schaum im Vakuum eingeengt.
Nach Trocknen im Vakuum erhält man 47 g (72 t der Theorie) eines weißen hygroskopischen Pulvers vom Schmelzpunkt 64 bis 670 C.
C 43,83 H 6,90 N 12,78 (Ber.) C 43,68 H 7,25 N 12,66 (Gef.) In analoger Weise zu Beispiel 3 b) werden erhalten: c) durch Umsetzung mit 2,3-Dihydroxypropylamin N3,N6-Bis(2,3-dihydroxy-propyl-carbamoylmethyl)-3,6-diazaoctandisäure.
C16H30 4°10 MC 438,452 Ein weißes hygroskopisches Pulver vom Schmelzpunkt 50 bis 520 C.
C 43,83 H 6,90 N 12,78 (8er.) C 43,60 H 6,95 N 12,66 (Gef.) d) durch Umsetzung mit N,N-Bis(2-hydroxyethyl)-amin: N3,N6-Bis[bis-(2-hydroxyethyl)-carbamoylmethyl]-3,6-diazaoctandisäure.
C18H34N4O10 MG 466,504 Ein weißes hygroskopisches Pulver vom Schmelzpunkt 48 bis 500 C.
C 46,34 H 7,35 N 12,01 (Ber.) C 46,10 H 7,66 N 11,88 (Gef.) e) durch Umsetzung mit 6-Amino-2,2-dimethyl-l,3-dioxepin-5-ol: N3,N6-Bis[2,3-dihydroxypropyl-1-(hydroxymethyl)-carba moylmethyl]-3,6-diazaoctandisäure.
C18H34N4O8 MG 498,504 Ein weißes hygroskopisches Pulver vom Schmelzpunkt 68 bis 700 C.
C 43,37 H 6,87 N 11,24 (Ber.) C 43,10 H 7,00 N 11,08 (Cef.) F) durch Umsetzung mit 2-Hydroxyethylamin: N3,N6-Bis(2-hydroxyethyl-carbamoylmethyl)-3,6-diazaoctandisäure.
C14H26N4O8 MG 378, 39 Ein weißes hygroskopisches Pulver vom Schmelzpunkt 48 bis 520 C.
C 44,44 H 6,93 N 14,81 (Ber.) C 44,25 H 7,10 N 14,60 (Cef.) Beispiel 4 N6,N9-Bis(carboxymethyl)-N3,N12-bis(2,3-dihydroxy-propyl-N-methyl-carbamoylmethyl)-3,6,9,12-tetraazatetradecandisäure.
C26H48N6014 MG 668,70 22,92 g (50 mmol) 1,8-Bis(2,6-dioxomorpholino)-3,6-diazaoctan-3,6-diessigsäure werden in 50 ml Wasser suspendiert und mit 10,51 g (100 mmol) N-Methyl-l-aminopropandiol in 50 ml Wasser innerhalb von 10 Minuten versetzt. Es wird 6 Stunden auf 600 C erwärmt und die klare Lösung im Vakuum bei 50° C eingeengt. Der Hückstand wird im Vakuum bei 60U C getrocknet. Man erhält 31,7 g (95 % der Theorie) eines weißen hyyroskopischen Pulvers vom Schmelzpunkt 86 bis 920 C.
Analyse: C 46,70 H 7,24 N 12,57 (Ber.) 1 46,37 H 7,03 N 12,41 (Gef.) Beispiel 5 N ,N6,E2-hudroxy-l-(hydroxymethyl)-ethylcarbamoylmethylj-3,6-diazaoctandisäure.
C 13H23N3O9 MC 365,342 27,4 g (0,1 mol) 2-[4-(2,6-Dioxomorpholino)]-ethylamin-N,N-bis(essigsäure) werden in 200 ml absolutem Dimethylformamid suspendiert und mit 9,1 g (0,1 mol) 2-Amino-1,3-propandiol versetzt. Die Lösung wird 6 Stunden auf 400 C erwärmt, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der verbleibende ölige Rückstand wird mehrfach mit Diethylether und Acetonitril ausgerührt. Reste von Acetonitril werden im Vakuum bei 600 C entfernt.
Man erhält 33,2 9 (91 % der Theorie) eines weißen, hygroskopischen Pulvers vom Schmelzpunkt 120 bis 1240 C.
Analyse: C 42,74 H 6,35 N 11,50 (Ber.) C 42,21 H 6,72 N 11,32 (Gef.)

Claims

Patentansprüche Verbindungen der allgemeinen Formel 1: worin R1 eine Carboxylgruppe oder die Gruppe bedeutet, R2 und R3 gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, einen niederen gerad- oder verzweigtkettigen Kohlenwasserstoffrest, eine Phenyl- oder eine Benzylgruppe oder entweder R2 oder R3 die Gruppe oder R2 und R3 zusammen einen Trimethylen- oder Tetramethylenrest bedeuten, R4 einen gerad- oder verzweigtkettigen Mono- oder Polyhydroxyalkylrest, R5 ein Wasserstoffatom, einen niederen gerad- oder verzweigtkettigen gegebenenfalls mono- oder polyhydroxylierten Kohlenwasserstoffrest darstellen, Q ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder die Gruppe -N-(CH2)j-Rx, wobei j die Ziffern i bis 4 und Rx ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Carboxylgruppe oder, wenn j> 1, die Gruppe bedeuten, wobei k und m gleich oder verschieden sind und die Ziffern 0 oder 2 darstellen, 1 die Ziffern 1 oder 2 bedeuten und n und w gleich oder verschieden sind und die Zahlen 0 oder 1 bedeuten, wobei n und w nur dann die Zahl 1 darstellen, wenn k und m die Zahl 2 bedeuten, sowie deren Salze mit Alkalimetallkationen.
2. N6-Carboxymethyl-N3,N6-bis(2,3,4-trihydroxybutyl-carbamoylmethyl)-3,6,9-triazaundecandisäure.
3. N6-Carboxymethyl-N3,N9-bis(2,3-dihydroxypropyl-carbamoylmethyl)-3,6,9-triazaundecandisäure.
4. N6-Carboxymethyl-N3,N9-bis(2,3-dihydroxypropyl-N-methyl-carbamoylmethyl)-3,6,9-triazaundecandisäure.
5. N6-Carboxymethyl-N3,N9-bis[2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)-ethylcarbamoylmethyl]-3,6,9-tria2aundecandisäure.
6. N6-Carboxymethyl-N3,N9-bis[bis(2-hydroxyethyl)~carbamoylmethyl]~ 3,6, 9-triazaundecandisäure.
7. N6-Carboxymethyl-N3,N9-bis(2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl-N-methylcarbamoylmethyl)-3,6,9-triazaundecandisäure.
8. N6-Carboxymethyl-N3,N9-bis[2,3-dihydroxypropyl-1-(hydroxymethyl)-carbamoylmethyl]-3,6,9-triazaundecandi8äure.
9. trans-1,2-Diamino-N,N'-bis(carboxymethyl)-N,N'-bis(2,3-dihydroxypropyl-carbamoylmethyl )-cyclohexan.
10. trans-1,2-Diamino-N,N'-bis(carboxymethyl)-N,N'-bis(2,3-dihy droxypropyl-N-methyl-carbamoylmethyl)-cyclohexan.
11. trans-1,2-Diamino-N,N'-bis(carboxymethyl)-N,N'-bis[bis(2-hydroxyethyl)-carbamoylmethyl]-cyclohexan.
12. trans-1,2-Diamino-N,N'-bis(carboxymethyl)-N,N'-bis(2-hydroxyethyl-carbamoylmethyl)-cyclohexan.
13. trans-1,2-Diamino-N,N'-bis(carboxymethyl)-N,N'-bis[2-hydroxy-l-(hydroxymethyl )-ethyl-carbamoylmethylj cyclohexan.
14. N3,N6-Bis(2,3-dihydroxypropyl-N-methyl-carbamoylmethyl)-3,6-diazaoctandisäure.
15. N3,N6~Bis[2-hydroxy~l-(hydroxymethyl)~ethyl~carbamoylmethyl] -3,6-diazaoctandisäure.
16. N3,N6-Bis(2,3-dihydroxy-propyl-carbamoylmethyl)-3,6-diazaoctandisäure.
17. N3,N6-Bis[bis(2-hydroxyethyl)-carbamoylmethyl]-3,6-diazaoctandisäure.
18. N3,N6-Bis[2,3-dihydroxypropyl-1-(hydroxymethyl)-carbamoylmethylJ-3 ,6-diazaoctandisäure.
19. N3,N6-Bis(2-hydroxyethyl-carbamoylmethyl)-3,6-diazaoctan disäure.
20. N6,N9-Bis(carboxymethyl)-N3,N12-bis(2,3-dihydroxypropyl-N-methylcarbamoylmethyl)-3,6,9,12-tetraazatetradecandisäure.
21. N3-Carboxymethyl-N6-[2-hydroxy-l-(hydroxymethyl)-ethylcarbamoylmethyl]-3,6-diazaoctansäure.
22. Verwendung der Verbindungen gemäß Patentanspruch 1 bis 20 als Komplexbildner.
23. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise a) zur Herstellung von Verbindungen in denen R1 die Gruppe bedeutet, entweder eine Verbindung der allgemeinen Formel II worin R2 und R3 die im Anspruch 1 genannte Bedeutung für R2 und R3 besitzen, jedoch statt der Gruppe die Gruppe darstellen, und Q' die in Anspruch 1 genannte Bedeutung für Q besitzt, jedoch anstelle der Gruppe die Gruppe bedeutet und k, n, 1, w und m die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben, mit einem Aminoalkohol der allgemeinen Formel umsetzt oder eine Verbindung der allgemeinen Formel III worin R2" und R3" die in Anspruch 1 genannte Bedeutung für R2 und R3 haben, jedoch an Stelle der Gruppe die Gruppe bedeutet, mit R6 in der Bedeutung als niederer Alkylrest, und Q" die in Anspruch 1 genannte Bedeutung besitzt, jedoch statt der Gruppe die Gruppe bedeutet mit R6 in der oben genannten Bedeutung, und k'n,1,w und m die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben, mit einem Aminoalkohol der allgemeinen Formel umsetzt oder b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in denen R1 eine Carboxylgruppe bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel IV worin Y und Z gemeinsam ein Sauerstoff-Atom oder Y eine Hydroxygruppe und Z die Gruppierung OR6 darstellen und R2, R3, R6, k,n,w und m die oben genannten Bedeutungen besitzen, mit einem Aminoalkohol der allgemeinen umsetzt und gewünschtenfalls aus den Säuren die Alkalisalze herstellt.

Neue Komplexbildner