JPH06504273A

JPH06504273A - キレート剤

Info

Publication number: JPH06504273A
Application number: JP4501395A
Authority: JP
Inventors: ストラーネ，ペル; クラーヴエネス，ヨー; ロングヴエー，ポール; デユグスター，ハーラル
Original assignee: ニユコメド・イメージング・アクシエセルカペト
Priority date: 1990-12-21
Filing date: 1991-12-20
Publication date: 1994-05-19
Also published as: EP0563145A1; WO1992011232A1; CA2098712A1; GB9027922D0

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】キレート剤本発明は、キレート剤、更に詳細にはアミノポリカルボン酸キラント及びその金属キレート、並びに診断造影、放射線治療又は重金属解毒における、そして特に胆肝造影剤としてのこれらキレート剤及びキレートの使用に関する。

キレート剤の医学的使用、例えば医薬製剤用安定剤として、有毒型金属種用解毒剤として、そして放射線治療又は診断造影、例えばＸ線、磁気共鳴造影（ＩＩＲＩ）　、超音波又はシンチグラフィーのための、キレート形態の、金属の投与用剤としての使用は確立されている。アミノポリカルボン酸及びその誘導体（以下へＰＣＡｓという）は特に有効なキラントとして周知であり、広い範囲の刊行物、例えばＵＳ−＾−２４０７６４５（Ｒｅｒｓｖｏｒｔｈ）　、ＥＰ−＾−７１５６４（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）　、ＥＰ−＾−１３０９３４（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）　、ＥＰ−＾−１６５７２８（Ｎｙｃｏｍｅｄ）　、ＵＳ−＾−４６４７４４７（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）、ＵＳ−＾−４８２６６７３（Ｉｌａｌ目ｎｃｋｒｏｄｔ）　、ＵＳ−＾−４６３９３６５（Ｓｈｅｒｒｙ）　、ＥＰ−＾−２６３０５９（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）　、ＥＰ−＾−２３０８９３（Ｂｒａｃｃｏ）　、ＥＰ− ＾−３２５７６２（Ｂｒａｃｃｈｏ）　、ｔｏ−＾−８６／　０６６０５（Ｌａｕｆｆｅｒ）　、ＵＳ−＾−４７４６５０７（Ｓａｌｕｔａｒ）　、ＥＰ−＾− ２９００４７（Ｓａｌｕｔａｒ）　、［０−＾−９０／　０１０２４（Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ）　、ＵＳ−＾−４６８７６５９（Ｓａｌｕｔａｒ）及びＥＰ −＾−２９９７９５（Ｎｙｃｏｓｅｄ）、並びニコれらの特許刊行物＋：引用されている文献に記載されている。

即ち、例えば、ＥＰ−＾−７１５６４は常磁性金属キレートを記載し、この場合キレート剤はニトリロトリ酢酸（ＮＴ＾）、Ｎ、　Ｎ、　Ｎ’　、　Ｎ’−エチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）、Ｎ−ヒドロキシエチル−Ｎ、　Ｎ’　、　Ｎ’−エチレンジアミントリ酢酸（ＨＥＤＴ＾）　、Ｎ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ’、Ｎ〜−ジエチレントリアミンペンタ酢酸（ＤＴＰＡ）及びＮ−ヒドロキシエチルーイミノージ酢酸であり、ＭＲＩ用造影剤として適当であるとされており、コントラストは常磁性種（例えばＧｄ（ｍ））の磁場の効果によって達成され、キレート剤は毒性を低下させ、そして常磁性種の投与を補助する役割を果たす。

ＥＰ−＾−７１５６４により開示されている特定の金属キレートの中にはＧｄＤＴＰＡのジメグルミノ塩があり、ＩＩＲＩ造影剤としてのその使用は最近大いに注目された。

ＥＰ−＾−７１５６４に記載されている八ＰＣ＾に比し安定性、水溶性及び選択性を改善するために、ＥＰ−＾−１３０９３４においてＳｃｈｅｒｉｎｇは、Ｎについたカルボキシアルキル基についてアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル又はアルキルアミノカルボニル基の部分置換（ただしアミド窒素はいずれもそれ自身ポリヒドロキシ−アルキル基を持っていてよい）を提案した。

毒性の低減のために、例えばＵＳ−＾−４６８７６５９において５ａｌｕｔａｒ　Ｉｎｃ　は、ＭＲ（造影剤として、常磁性金属イオン及びＤＴＰＡのビスアミドのキレート、特にＤＴＰＡ−ビスメチルアミドの使用を提案している。同じ特許において５ａｌｕｔａｒは、肝の造影のためＤＴＰＡ−ビス（高級アルキル− アミド）が使用できることを示唆した。

胆肝ＩＲＩ造影剤の分野において、ＥＰ−＾−１６５７２８中Ｎｙｃｏｍｅｄは、ある種のアニリド基含有イミノジ酢酸の使用も提案し、１０−＾−８６１０６６０５中Ｌａｕｆｆｅｒは、種々のベンゼン環含有キラント、例えばエチレン− ビス−（２−ヒドロキシフェニルグリシン）　（ＥＩＩＰＧ）　、ビス（２−ヒドロキシベンジル）−エチレンジアミンジ酢酸（ＨＢＥＤ）、ベンゾ−及びジベンゾ−ＤＴＰＡ、並びに縮合ベンゼン環を持つトリアザ及びテトラアザマクロ環の常磁性キレートの使用を示唆している。

向性にＩＩＩＲＩ造影剤を製造する際使用するための＾ＰＣ＾キラントがＥＰ− ＾−２３０８９３及びＥＰ−＾−３２５７６２においてＢｒａｃｃｏにより提案されている。これらは大部分、窒素についたカルボアルキルコンプレックス形成部分の１つ又はそれ以上のアルキレン部分上アリール又はアールアルキル置換性を持つ。包含されているキレートの中にＣｄＢＯｒ’Ｔ＾があり、その中ではキラントＢＯＰＴ＾は、１つのＮ３カルボキンメチルが２−ベンジルオキシ−１− カルボキシ−エチル基により置き換えられているＤＴＰ＾構造を有している。

ＣｄＢＯＰＴ＾は、肛特異性ＭＲＩ造影剤としてＣＩＩＲ’　８９、ｌｌＲ１９中Ｖｉｔｔａｄｉｎｉらによって記載されている。

ＥＰ−＾−２６３０５９においてＳｃｈｅｒｉｎｇは、ＭＲＩ造影剤を製造する際使用するため別の範囲のＤＴＰＡ及びＥＤＴ＾アミドキラントを提案している。ＷＯ−＾−８６１０２８４１　（上に論じたＵＳ−Ａｍ４６８７６５９と均等）において５ａｌｕｔａｒにより提案されているＤＴＰＡ−ビスアミドの高い親油性に言及しながら、ＳｃｈｅｒｉｎｇはＧｄＤＴＰＡ−ビスペンチルアミド、ＧｄＤＴＰＡ−ビスブチルアミド及びＧｄＤＴＰＡ・−フェニルアミド等の化合物、並びにアルキル部分が親水性基、例えばヒドロキシル及びアルコキシ基によって置換されている別のＤＴＰＡ−アルキルアミドのキレートを例示している。

しかし、毒性が低下、安定性が改善、水溶性が改善、又は生物分布が改善（例えば組織又は器官特異性が向上）されている金属キレートを形成する＾ＰＣ＾に対する一般的かつ継続する要望がある。

本発明者らは、本発明において改善されたキレート剤、特に＾ＰＣＡｓのアミド誘導体を提案する。

したがって−面から見れば、本発明は式Ｉ〔式中ｎは０又は１である；一方の基Ｒ１は基ＮＲＩ’Ｒ目（ただしＲ１＋はヒドロキシルもしくはアルコキシ基又は基−Ｌ−Ｃｙもしくは一〇−Ｌ−Ｃｙであり、モしてＲＩ４は水素原子、アルキル基又は基−Ｌ−Ｃｙである）であり、そして他方の基Ｒ１はヒドロキシル基又は基ＮＲ目ＲＩ４である；Ｌは結合又は直鎖もしくは枝分れ飽和もしくは不飽和アルキレン基であり、場合によっては炭素環又は異項環の飽和又は不飽和基によって遮断され、そして場合によってはペプチド又はカルボニル結合によってＣｙ基に結合されており、そして場合によっては更にＣｙ基により、又はアミノカルボニル、アシルもしくはアンルアミノ基により置換されている；そしてＣｙは、環状親油性基、例えばそれ自身場合によっては１つ又はそれ以上の縮合炭素環又は異項環の飽和又は不飽和環を持ち、そして場合によってはハロゲン原子（例えばヨウ素、塩素又は臭素）、アルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルバモイル、Ｎ−アルキルカルバモイル、アセトアミド、Ｎ−アルキルアセトアミド及び炭素環もしくは異項環の飽和もしくは不飽和基により置換されている炭素環又は異項環の飽和又は不飽和環である：ただしいずれのＮＲ目１７１４基においてもＲ目及びＲ目のうち１つはＬ　−ＣＹ基を含み、ｎが１である場合には、少なくとも１つのＲ１基はフェニルアミン、ベンジルアミン又はメトキンベンジルアミン以外である〕のキラント、並びにその金属キレート及びその塩を提供する。

別に示さないかぎり、本発明の化合物中すべてのアルキル又はアルキレン部分は、好ましくは１０まで、特に好ましくは６までの炭素原子を有する。式■の化合物中親油性Ｃｙ基及び他の環は、特に好ましくは各環中５〜７の［Ｍを有するモノ又はポリ環状基であり、異項環である場合には、環は０、Ｎ及びＳから選択される３まで、好ましくは１又は２の隣接しない環へテロ原子を含有する。

好ましいこのような環はベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、１．３− オキサジン、１．４−オキサジン、１．３−デアジン、１，４−チアジン、ピロール、イミダゾール、１．３−オキサゾール、１．３−チアゾール、フラン、チオフェン、ピペリジン、モルフォリン、パーヒドロ−１，４−チアジン及びピロリジンを包含する。

即ち、親油性Ｃｙ基は式１ａないしＩｅ（Ｉ　ａ）　（Ｉ　ｂ）　（Ｉ　ｃ）（式中Ｒ３ないしＲ８は、各々独立して結合又は水素もしくはハロゲン原子又はアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルバモイル、Ｎ−アルキルカルバモイル、アセトアミドもしくはＮ−アルキルアセトアミド基であるか、又はＲ３ないしＲ８からの２つの隣接基は一緒になって０２−、アルキレンもしくはアザアルキレン架橋を形成し、Ｌへの結合点は該架橋の炭素であるか、又は該層Ｒ３ないしＲ８のうち１つである；Ｘは窒素又はＣＩであり、そしてＹはＣ［又は窒素である；ｘ′はＣＨ２、ＮＨ１酸素、硫黄又は結合である：Ｘ″は窒素、酸素又は硫黄であり、そしてＹ′はＣ■又は窒素である：そしてＲ９は結合又は水素、アルキルもしくはアールアルキル、例えばベンジルである；これらの環は、好ましくは隣接する環の位置に環へテロ原子を持たない）及び他の縮合環式環を包含する。

リンカ一部分りは、好ましくは枝分れ又は線状アルキレン鎖であり、例えばＬＣＶは式％式％（式中には０〜ｌＯ特に１〜８、就中１〜６である：ａ、ｂ及びＣはＯ又は１であり、ａ及びＣの合計は０又は１である：各ＲＩＳは水素原子、アルキル基、場合によってはエステル化されているカルボキシル基又は基Ｃｙであり、少なくとも１つはＣｙであり、そして１つ又はそれ以上のＣＨＲＩ’部分は、場合によっては５〜７員環飽和ホモ又はペテロ環により置き換えられていてよい）を持つ。

式■の化合物中カルボキシル基は、例えば、カルボキルレート塩基、例えば式− ｃｏｏｎ　ｔ　ｃ式ｒｌｌｉ”は１価のカチオンであるか又は多価のカチオンのフラクション、例えばアンモニウムもしくは置換アンモニウムイオン又は金属イオン、例えばアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属イオンである）の基であってよい。特に好ましくは、口はず１機塩基、例えばメグルミンから誘導されるカチオンである。

式■の化合物中イオン形成カルボキシル基の数が、式１の化合物によってキレート化される金属種の原子価に等しくなるように選ばれることも特に好ましい。即ち、例えば、Ｇｄ（ＩＩＩ）がキレート化される場合には、式Ｉのキレート剤は好ましくは３つのイオン形成−ｃｏｏｎ又は−ｃｏｏｗｔ基を有する。このようにして、金属キレートは中性種として形成され、このような化合物の濃厚溶液の浸透圧が低く、又イオン性の類縁体に比してその毒性が有意に低下するので、中性種は好ましい形態である。

好ましくは本発明の化合物は２つの−ｔ−ｃｙ基を含有し、本発明により特に好ましい化合物は式■（式中ｎは０又は１であり、ＲＩＢは水素又はメチルであり、そしてＲ＋３はベンジル、２−フェニル−エチル、１−フェニル−エチル、ピリド−４−イル、ピリド−３−イル、ピリド−２−イル、３−モルフォリノ−プロピル、Ｎ−ベンジル−ピペリジン−４−イル及びインダニル基、並びにヨウ素を含有するこれらの基から選択される基である）のキラント又はそれらの金属キレートもしくは塩を包含する。

本発明のキラント化合物は、例えばＥＰ−＾−１３０９３４（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）及びＵＳ−＾−４６８７６５９（Ｓａｌｕｔａｒ）と同様に、ＥＤＴＡもしくはＤＴＰ＾、又はその活性化もしくは保護誘導体を式■ ＨＮＲ”’Ｒ１４’　（ＩＩＩ）（式中Ｒ１１’及びＩＩ　４’は前に定義された基Ｒ１１及びＲ１４又は保護されているこれらの基である）と反応させ、続いて所要の場合には脱保護することによって製造することができる。

保護基としては、常用の保護基、例えばＴ、　Ｗ、Ｇｒｅｅｎｅにより”ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ”。

ＪｏｈｌｌＷｉｌｅｙ　＆　５ｏｎｓ、　１９８１に記載されているものを使用することができる。

別法としてこれらの化合物は、２つ又はそれ以上の段階で、第一の１つ又は２つのＮＲＩｌ＃ＲＩ４’基（ただしＲ１１’Ｒ＋４’の一方は基Ｒ１１′又は１１４’であり、そして他方はＲ目’又はＲ１４′のｃｙを含まない類縁体である）を導入するＤＴＰ＾、ＥＤＴＡ又はその誘導体の反応及び、例えばペプチド縮合反応により、Ｃｙ基を導入する第二段階で製造することができる。

アミド化反応は、好ましくは液相で行なわれる。即ち例えば、水、双極非プロトン溶媒、例えばアセトニトリル、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ−メチルモルフォリン、ツメチルフォルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルフすキシド、テトラヒドロフラン等又はそれらの混合物等の溶媒中アミンの溶液をＦＡ製する。無水物を少量ずつ、又は場合によっては双極非プロトン溶媒、例えばアセトニトリル、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ−メチルモルフすリン、ジメチルフォルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルフオキシド、テトラヒドロフラン等又はそれらの混合物に溶解して添加される。反応混合物は、窒素気流中０．５時間〜３日、好ましくは１時間〜２４時間の範囲の間撹拌する。反応温度は、一般に０℃〜１００℃の範囲であり、約２０℃〜８０℃の温度が好ましい。低沸点（１００℃以下）を持つ溶媒の場合には、反応混合物を最後に蒸発乾固させることができる。比較点高沸点を持つ溶媒の場合には、更に溶媒、例えばジエチルエーテルを添加してよく、そして（又は）冷却を用いて生即ち例えば、ビスアミドキラントは次のとおリアミド化によって製造することができる：ａ）式■のアミンを乾燥極性非プロトン溶媒、例えばアセトニトリル又はクロロフォルムに約１　：　１０ｗ／ｖのアミン：溶媒比で溶解する。ＤＴＰ＾のビス無水物（アミンに対し０．５当量）を乾燥粉末として少量ずつ、十分な撹拌下に添加し、−夜反応を進行させる。比較的反応性が小さいアミン、例えばアミノピリジンの場合には、広範な還流が必要なことがある。大抵の場合には生成物は反応混合物から析出し、濾過によって収集することができる。

そうでない場合には生成物は、ジエチルエーテルの添加及び（又は）冷却によって析出させることができる。

異頃環でない側基を持つビス−アミドの場合には、生成物は次のとおり精製することができる：ａ）からの析出物を脱イオン水に溶解し、所要の場合には希ＮａＯＲによりｐＦｌを８〜ＩＯに調節する。ｐｉを次に希１１Ｃ４により３〜３．５に調節し、濾過によって析出物を収集する。

式■のキラントは、水素原子又はヒドロキシル基を、マクロ分子又はポリマー、例えばポリリジン又はポリエチレンイミン等の組織特異性バイオ分子又はパックボ−ンポリマー（それはいくつかのキラント基を有していてよく、又それ自身マクロ分子に付着されていてよい）の結合又は連結に置き換えることによって、２官能性キラントのため、又はポリキラント化合物、即ちいくつかの独立したキラント基を有する化合物のためのベースとして使用することができる。式■の化合物のこのようなマクロ分子誘導体、並びにそれらの塩及び金属キレートは、本発明の別の一面を形成する。

マクロ分子又はバックボーンポリマーに式Ｉの化合物を連結することは、常法、例えばカルボジイミド法、Ｋｒｅｊｃａｒｅｋらの混合無水物法（Ｂｉｏｃｈｅｓｉｃａｌ　ａｎｄＢｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｔｏｎｓ　７７　：　５８１（１９７７）参照）　、Ｈｎａｔｏｗｉｃｈらの環状無水物法（Ｓｃｉｅｎｃｅ　２２０：６１３（＋９８３）その池参照）　、Ｍｅａｒｅｓら（＾ｎａｌ、Ｂｉｏｃｈｅｓ。

１４２　：　６８（１９８４）その他参照）及び３ｃｈｅｒｉｎｇ　（例えばＥＰ−＾−３３１６１６参照）のバックボーン共投法のいずれかにより、又例えばＷＯ−＾−８９１０６９７９においてＮｙｃｏ＋ｓｅｄによって記載されているリンカ−分子の使用により行なうことができる。

本発明のキラントの塩及びキレートの生成も常法で行なうことができる。

本発明のキレート剤は、解毒の際、又は金属キレート、例えば生体内又は試験管内磁気共鳴（ＭＲ）　、Ｘ線もしくは超音波診断（例えばＭｌ？造像又は１１１１分光学）、又はシンチグラフィーのための造影剤において又は造影剤として、又は放射線治療のための治療剤において又は治療剤として使用することができるキレート中使用するのに特に有用であり、このような金属キレートは本発明の特に重要な実施態様を形成する。

重金属イオンを含有する本発明の化合物の塩又はキレートコンプレックスは、診断造像又は治療において特に有用である。とりわけ好ましいのは原子番号２０〜３２．４２〜４４．４９及び５７〜８３の金属、特にＧｄ、　ＤＹ及びＹｂとの塩又はコンプレックスである。

１１Ｒ診断造影剤として使用するためには、キレート化される金属イオンは特に適当には常磁性イオンであり、金属は好ましくは遷移金属又はランタニド、好ましくは２１〜２９．４２．４４又は５７〜７１の原子番号を有するものである。

金属種がＥｕ、　Ｇｄ５Ｄｙ、　Ｈｏ、Ｃｒ、　Ｉｌｎ又はＦｅである金属キレートはとりわけ好ましく、モしてＧｄ３”、Ｍｎ３４及びＤｙ　３　＋は特に好ましい。このような使用の場合には、放射性はＭＲ診断造影剤のために必要でも望ましくもない特性であるので、常磁性金属種は便利には非放射性である。Ｘ線又は超音波造影剤として使用する場合には、キレート化される金属種は好ましくは重属種、例えば３７より大きく、好ましくは５０より大きい原子番号を持つ非放射性金属、例えばＤｙ　３　＋である。シンチグラフィー及び放射線治療において使用する場合には、キレート化される金属種は勿論放射性でなければならず、いずれかの常用のコンプレックスをつくることができる放射性金属アイソトープ、例えば９ｇ”Ｔｃ又はｌｌｌＩｎを使用することができる。放射線治療の場合には、キレート剤は、例えば６’ｌＣｕ、　＋５３３１１又は９０Ｙとの金属キレートの形態であってよい。

重金属の解毒における使用の場合には、キレート剤は、生理的に許容される対イオン、例えばナトリウム、カルシウム、アンモニウム、亜鉛又はメグルミンとの塩の形態、例えば式■の化合物の亜鉛又はカルシウムとのキレートのナトリウム塩としてでなければならない。

金属キレートが総合電荷を持つ場合、例えば従来技術のＧｄＤＴＰ＾の場合には、生理的に許容される対イオン、例えばアンモニウム、置換アンモニウム、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属カチオン又は無機もしくは有機酸から誘導されるアニオンとの塩の形態で使用するのが便利である。この点については、メグルミン塩が特に好ましい。

別の一面から見れば、本発明は、少なくとも１種の医薬又は動物薬担体又は賦形剤と共に、又はそれらとの製剤に、もしくは人又は動物の使用のための医薬製剤中包含されることに適合されている、キレート体が式■の化合物又はその塩の残基である金属キレートよりなる診断又は治療剤を提供する。

別の一面から見れば、本発明は、少なくとも１種の医薬又は動物薬担体又は賦形剤と共に、又はそれらとの製剤に、もしくは人又は動物の使用のための医薬製剤中含有されることに適合されている、生理的に許容される対イオンとの塩の形態の本発明によるキレート剤よりなる解毒剤を提供する。

本発明の診断及び治療剤は、常用の医薬又は動物薬処方助剤、例えば安定剤、抗酸化剤、浸透圧調整剤、緩衝剤、ｐＨ調節剤等と処方することができ、又非経口又は経腸投与、例えば注射又は注入又は外部逃げ管を有する体腔、例えば胃腸管、膀胱もしくは子宮中への直接投与に適当な形態とすることができる。即ち、本発明の薬剤は、常用の医薬投与形態、例えば錠剤、カプセル、粉末、溶液、懸濁液、分散液、シロップ、坐剤等にすることができる：しかじ、注射用の生理的に許容される担体媒質、例えば水中溶液、懸濁液及び分散液が一般に好ましい。

したがって、本発明による化合物は、完全に当該技術の範囲内の方式で生理的に許容される担体又は賦形剤を使用して投与のために処方することができる。例えば、これら化合物は、場合によって医薬として許容される担体を添加して、水性媒質中懸濁又は溶解することができ、次に得られた溶液又は懸濁液を滅菌する。

適当な添加剤は、例えば生理的に生物相容性の緩衝液（例えばトリメタミノ塩酸塩等）、キラント（例えばＤＴＰ＾、ＤＴＰ＾−ビスアミド又は式■のコンプレックスを形成していないキラント）又はカルシウムキレートコンプレックス（例えばカルシウムＤＴＰ＾、ＣａＮａＤＴＰ＾−ビスアミド、式■のキラントのカルシウム塩又はキレート）の添加（例えば０．旧〜ｌＯモル％）、又は場合によっては、カルシウム又はナトリウム塩（例えば、キラント式Ｉの金属キレートコンプレックスと組み合わせた塩化カルシウム、アスコルビン酸カルシウム、グルコン酸カルシウム又は乳酸カルシウム等）の添加（例えば１〜５０モル％）を包含する。

化合物が、例えば水又は生理食塩水中、経口投与用懸濁液の形態で処方される場合には、経口用溶液中に以前から存在する不活性成分及び（又は）表面活性剤及び（又は）香味用芳香性化合物１種又はそれ以上と少量の可溶性キレートを混合することができる。

体の若干の部分におけるＭＲＩ及びＸ線造影の場合には、造影剤として金属キレートを投与するための最も好ましい用法は非経口、例えば静脈内投与である。非経口投与可能な形態、例えば静脈内用溶液は、無菌であるべきで、生理的に許容されない薬剤を含むべきではな（、投与の際刺激その他の副作用を最少にするように低い浸透圧を持つべきであり、即ち造影媒質は好ましくは等張又はわずかに高張であるべきである。適当なビヒクルは、非経口用溶液に慣習的に使用される水性ビヒクル、例えば塩化ナトリウム注射液、リンガ−注射液、ブドウ糖及び塩化ナトリウム注射液、乳酸加リンガー注射液その他の、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ　ｌ’ｈａｒｌＩａｃｅｕｔｉｃａｌ　５ｃｉｅｎｃｅｓ、１５版。

Ｅａｔｏｎ　：　１ｌａｃｋ　Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ　Ｃｏ、、１４０５〜１４１２及び１４６１〜＋４８７頁（１９７５）　、並びにＴｈｅ　Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ　ＸＩＶ、１４版、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ　：　Ａｍｅｒｉｃａｎ　ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（１９７５）に記載されているもの等を包含する。

溶液は、キレートと相容性であり、かつ製品の製造、貯蔵又は使用を妨害しない保存剤、抗菌剤、緩衝剤、非経口用溶液に常用される抗酸化剤、賦形剤その他の添加剤を含有することができる。

診断又は治療剤が毒性のある金属種のキレート又は塩、例えば重金属イオンを含む場合には、処方の中にわずかに過剰のキレート剤、例えばＳｃｈｅｒｉｎｇによりＤＥ−Ａ−３６４０７０８中論じられているもの、又は更に好ましくはわずかに過剰のこのようなキレート剤のカルシウム塩を包含させることが望ましいことがある。

ＭＲ診断検査のためには、溶液、懸濁液又は分散液の形態である場合には、本発明の診断剤は、一般にリットルあたり１マイクロモル〜１．５モル、好ましくは０．１〜７００ｍｋｌの範囲の濃度で金属キレートを含有する。しかし、診断剤は、投与前に希釈するようにそれより濃厚な形態で投与することができる。本発明の診断剤は、好ましくは体重ｂｇあたり金属種１０−３〜３ミリモル、例えば約１ミリモルのＧｄ／体重ｈ９の量で投与することができる。

Ｘ線検査の場合には、造影剤の用量は、ＭＲ検査の場合より一般に高（あるべきであり、シンチグラフィー検査の場合にはこの用量は、ＩＩＲ検査の場合より一般に低くあるべきである。放射線治療及び解毒の場合には、常用量を使用してよい。

別の一面から見れば、本発明はヒト又はヒト以外の動物の生体、とりわけ肝の強化された画像の発生法を提供し、この方法は、該生体に本発明による診断剤を投与し、そして少な（ともその一部のＸ線、ＭＲ診断、超音波又はシンチグラフ画像を発生させることよりなる。

別の一面から見れば、本発明はヒト又はヒト以外の動物の生体に対して実施される放射線治療法を提供し、この方法は、放射性金属種の本発明によるキレート剤とのキレートを該生体に投与することよりなる。

別の一面から見れば、本発明は、ヒト又はＩ＝ト以外勤物の生体に実施される重金属解毒法を提供し、この方法は、該生体に生理的に許容される対イオンとの塩の形態の本発明によるキｌ〕−ト剤を投与することよりなる。

面別の一面から見れば、本発明は又、ヒト又はヒト以外の動物の生体に実施される画像発生、解毒又は放射線治療の方法において使用するための診断又は治療剤の製造の場合の本発明による化合物、とりわけ金属キレートの使用を提供する。

面別の一面から見れば、本発明は本発明の金属キレートの製法を提供し、この方法は、溶媒中式■の化合物又はその塩（例えばナトリウム塩）もしくはキレートを該金属の少なくともわずかに可溶性の化合物、例えば塩化物、酸化物又は炭酸塩と共に混合することよりなる。

面別の一面からμれば、本発明は本発明の診断又は治療剤の製法を提供し、この方法は、本発明による金属キレート、又はその生理的に許容される塩を少な（とも１種の医薬用又は動物薬用担体又は賦形剤と共に混合することよりなる。

面別の一面から見れば、本発明は本発明の解毒剤の製法を提供し、この方法は、生理的に許容される対イオンとの塩の形態の本発明によるキレート剤を少な（とも１種の医薬用又は動物薬用担体又は賦形剤と共に混合することよりなる。

本明細書中に挙げた文書のすべての開示は本明細書の一部として参照される。

以下本発明は、次の実施例によって更に説明されるが本発明はこれらによって限定されない。別に示されないかぎり、ここで示される比及び百分率はすべて重量により、そして温度はすべて摂氏の度の単位である。

実施例１３、６．９．１２−テトラアザ−６，９−ビス（カルボキシメチル）−４，１１ −ジオキソ−２，１３−ジフェニルテトラデカン乾燥アセトニトリル（４０ｍ１）中１−フェニルエチルアミン０．９ｇ（７，８ミリモル）の溶液に外部環境温度において窒素雰囲気中撹拌ＴＥＤＴＡ−ビス（無水物）１９（３，９ミリモル）を段階的に添加した。この溶液を還流温度（８５℃）まで加熱し、２０時間還流した。次にこの混合物を冷却し、生成した沈殿を濾過によって単離し、乾燥した。

収量＋　１．５９　（７７、１％）この粗製固形物を２０−１の水に溶解し、これにｌＮＮａＯＲを添加してｐＦＩを１０とした。ｒｌｃ１２Ｎ）でｐＨを３，５に調節して後、生成した沈殿を濾別し、乾燥すると、標記の化合物が単離された。

収量・１．０６ｇ（５４，６％）融点：１８７〜１９０℃ 実施例２３、６．９．１２．１５−ペンタアザ−６，９，１２−１−リス（カルボキシメチル）−４，１４−ジオキソ−１，１７−ジフェニルペンタデカン乾燥クロロホルム（８５ｍ１）中２−フェニルエチルアミン０．６８９　（５，６ミリモル）の溶液に外部環境温度において撹拌下ＤＴＰ＾−ビス（無水物）　１．ｈ　（２，８ミリモル）を段階的に添加した。この溶液を撹拌下外部環境温度に１６時間放置した。生成した沈殿を濾過によって単離し、乾燥した。次にこの粗製生成物を実施例１に記載したとおり再沈殿によって精製した。

収量：　０．８ｈ　（５３％）融点、９５〜９８℃ 実施例３２、５．８．１１．１４−ペンタアザ−５，８，１１−）リス（カルボキシメチル）−３，１３−ジオキソ−１，１５−ビス（ピリド−２−イル）ペンタデカン乾燥クロロホルム中２−アミノメチルピリジン０．６１９（５６ミリモル）の溶液に外部環境温度においてＤＴＰ＾−ビス（無水物）　１．０９　（２，８ミリモル）を段階的に添加した。

この溶液を撹拌下外部環境温度において４２時間放置した。

生成した沈殿を濾過によって単離し、乾燥した。

収量ニア４．５％融点：１０７〜１１０℃ 実施例４１、４．７．１０．１３−ペンタアザ−４，７，１０−）リス（カルボキシメチル）−２，１２−ジオキソ−１，１３−ビス（Ｎ−ベンジルピペリジン−４−イル）トリデカン乾燥クロロホルム（８５■ｌ）中４−アミノー１−ベンジルピペリジン１．０７９　（５，６ミリモル）の溶液に外部環境温度において撹拌下ＤＴＰ＾−ビス（無水物）　１．ｈ　（２，８ミリモル）を段階的に添加した。次にこの溶液を加熱還流した。

この溶液を撹拌上窒素雰囲気中還流した。次のこの溶液を２０〜３Ｑ璽ｉ’が残るまで蒸発させた。その後エーテル（１２０ｔ／）を添加し、沈殿を濾別し、乾燥した。

収量：９３．２ｖ実施例５１、４．７．１０．１３−ペンタアザ−４，７，１０−トリス（カルボキシメチル）−２，１２−ジオキソ−■、１３−ビス（インダン−２−イル）トリデカン乾燥アセトニトリル（４０ｍｌ）中２−アミノインダン０、６６９　（４，９５５ミリモル）の溶液に外部環境温度において撹拌下ＤＴＰ＾−ビス（無水物）　０．８８９　（２，４８ミリモル）を段階的に添加した。この溶液を加熱還流（８５℃）し、窒素雰囲気中４時間還流した。次にこの反応混合物を冷却し、溶液をデカントした。それにより得られた粗製固形物を水に溶解し、これにＩ　Ｎ　ＮａＯＨを添加してｐｉを３とした。

！ＩＣＪ！（２Ｎ）でｐｒ（を３５に調節して後、生成した沈殿を濾別し、乾燥した。

収量：４７．２％実施例６１、４．７．１１−テトラアザ−４，７−ビス（カルボキシメチル）−２，９− ジオキソ−１，ｌＯ−ビス（インダン−２−イル）デカン乾燥クロロホルム（３０冒ｌ）中２−アミノインダン０３９９（２，９３ミリモル）の溶液に外部環境温度において撹拌下ＥＤＴ＾−ビス（無水物）　０．３８ｇ（１，４６ミリモル）を段階的に添加した。２４時間後生成した沈殿を濾過によって単離し、乾燥した。次にこの粗生成物を実施例１に記載したとおり再沈殿によって精製した。

収量＋　０．４３ｇ（５６，４％）融点：１９９．５〜２０２℃ 実施例７２．５．８．１１−テトラアザ−５，８−ビス（カルボキシメチル）−３，１０ −ジオキソ−１，１２−ジフェニルドデカン乾燥クロロホルム（８５ｍｌ）中ベンジルアミン０．８３ｇ（３，９ミリモル）の溶液に外部環境温度において撹拌下ＥＤＴ＾−ビス（無水物）　ｌＯｑ　（３，９ミリモル）を段階的に添加した。

この溶液を還流温度（７０℃）まで加熱し、窒素雰囲気中１９時間還流した。次にこの反応混合物を冷却し、生成した沈殿を濾過によって単離し、乾燥した。

収量　１．６９９　（９２，９％）融点：１３９〜１４１℃ 実施例８１、４．７．１０−テトラアザ−４，７−ビス（カルボキシメチル）−２，９− ジオキソ−１，１０−ビス（ピリド−２−イル）デカン加熱沸騰した乾燥アセトニトリル（３３ｍｌ）に撹拌下ＥＤＴ＾−ビス（無水物）　１．０９　（３，９ミリモル）を段階的に添加した。この混合物を１／２時間還流し、７＋＋／のアセトニトリルに溶解した０、　７３ｇ（１，１ミリモル）の２−アミノピリジンを段階的に添加した。

反応混合物を窒素雰囲気中４０時間還流し、次に外部環境温度まで冷却し、生成した沈殿を濾過によって単離し、乾燥した。

収量：９２．８％融点＝２１５〜２１７℃ 実施例９１、４．７．１０．１３−ペンタアザ−４，７，１０−）リス（カルボキシメチル）−２，１２−ジオキソ−１，１３−ビス（Ｎ−ベンジルピペリジン−４−イル）トリデカン乾燥クロロホルム（１００ｔ／）中４−アミノー１−ベンジルピペリジン１．０７ｇ（５，６ミリモル）の溶液に外部環境温度において撹拌下ＤＴＰ＾−ビス（無水物）　１．ｈ　（２，８ミリモル）を段階的に添加した。この溶液を撹拌下外部環境温度に６６時間放置した。次にクロロホルムの約５０％を蒸発させた。

次にエーテルを添加し、生成した沈殿を濾過によって単離し、乾燥した。

収量＋９２．８％実施例１０１、４．７．１０−テトラアザ−４，７−ビス（カルボキシメチル）−２，９− ジオキソ−１，１０−ビス（Ｎ−ベンジルピペリジン−４−イル）デカン乾燥クロロホルム（８５ｍ１）中４−アミノー１−ベンジルピペリジン１．４８９　（７，８ミリモル）の溶液に外部環境温度において攪拌下ＤＴＰ＾−ビス（無水物）　１．０９　（３，９ミリモル）を段階的に添加した。この溶液を撹拌下１８時間放置した。２５〜３０ｍ１が残るまで溶液を蒸発させた。その後エーテル（ｔｏ（ｂｌｘ　２）を添加した。生成した沈殿を濾過によって単離し、乾燥した。

収１：９１．９％融点＝１０５〜１１１℃ 実施例１１３、６．９．１２−テトラアザ−６，９−ビス（カルボキシメチル）−４，１１ −ジオキソ−１，１４−ジフェニルテトラデカン乾燥アセトニトリル（４０ｍ／）中２−フェニルエチルアミン０．９９（７，８ミリモル）の溶液に外部環境温度において窒素雰囲気中撹拌下ＥＤＴＡ−ビス（無水物）　１．０Ｇ＋　（３，９ミリモル）を段階的に添加した。この溶液を還流温度（８５℃まで加熱し、１７時間還流した。次にこの反応混合物を冷却し、生成した沈殿を濾過によって単離し、乾燥した。

収量・１．１ｑ　（８７，８％）実施例１２４．７．１０．１３．１６−ペンタアザ−７、１０，１３−トリス（カルボキシメチル）−５，１５−ジオキソ−１，１９−ビス（モルフオリ７・′）ノナデカン乾燥クロロホルム（８５ｍ１）中Ｎ−（３−アミノプロピル）モルフォリン０．８１９　（５，６ミリモル）の溶液に外部環境温度において撹拌下ＤＴＰ＾−ビス（無水物）　１．ｈ　（２，８ミリモル）を段階的に添加した。この溶液を２７時間撹拌し、次に窒素雰囲気中６９時間還流した。この溶液を２５〜３（ｈｌが残るまで蒸発させた。次にエーテル（１２０置Ａ’）を添加した。生成した沈殿を濾過によって単離し、乾燥した。

収量：９３．３％実施例１３２、５．８．１１．１４−ペンタアザ−５，８，１１−１−リス（カルボキシメチル）−３，１５−ジオキソ−１，１５−ビス（ピリド−３−イル）ペンタデカン乾燥アセトニトリル（４０ｍ１＞中３−アミノメチルビリジン０．６１９　（５，６ミリモル）の溶液に外部環境温度において撹拌下ＤＴＰ＾−ビス（無水物）　１．ｈ　（２，８ミリモル）を段階的に添加した。この溶液を８４時間撹拌した。生成した沈殿を濾過によって単離し、乾燥した。

収量＋８７．６％実施例１４２、５．８．１１−テトラアザ−５，８−ビス（カルボキシメチル）−３，１０ −ジオキソ−１，１２−ビス（ピリド−３−イル）ドデカン乾燥クロロホルム（８５■ｌ）中３−アミノメチルピリジン０．８４＋ｙ　（７，８ミリモル）の溶液に外部環境温度において撹拌下ＥＤＴ＾−ビス（無水物）　１．０９　（３，９ミリモル）を段階的に添加した。生成した沈殿を濾過によって単離し、乾燥した。

収量＋９７．８％融点・２１２〜２１６℃ 実施例１５２、５．８．１１−テトラアザ−５，８−ビス（カルボキシメチル）−３，１０ −ジオキソ−１，１２−ビス（ピリド−２−イル）ドデカン乾燥クロロホルム（１２０冒り中２−アミノメチルビリジン０．８４ｑ　（７，８ミリモル）の溶液に外部環境温度において撹拌下ＥＤＴ＾−ビス（無水物）　１．ｈ　（３，９ミリモル）を段階的に添加した。この溶液を撹拌上外部環境温度に１６時間放置した。この溶液を２５〜３Ｑｗ／が残るまで蒸発させた。

その後エーテル（５０＋＋１）を添加した。生成した沈殿を濾過によって単離し、乾燥した。

収量：９８．４％融点・７３〜８１℃ 実施例１６３、６．９．１２−テトラアザ−２，１３−ビス（ペンジルオキシ力ルボニル） −６，９−ビス（カルボキシメチル）−４，１１−ジオキソ−１，１４−ジフェニルテトラデカンクｏｏホルム（５０ｍ／）中トＰｈｅ−ＯＢｚｌ−Ｈ（Ｊ　（０，９１ｇ、　３．１２ミリモル）及びトリエチルアミン（０，３２Ｌ　３．１２ミリモル）の溶液にＥＤＴ＾−ビス（無水物）　（０，４９，１，５６ミリモル）を少量ずつ添加した。反応混合物を外部環境温度において２０時間撹拌して後に、濾過によって白色析出生成物を集め、５０℃において真空乾燥した。

収量：　０．８３ｇ（６９％）融点：１７４〜１７８℃ 元素分析：計算値：　Ｃ６５，７８Ｈ６，０５Ｎ　７．３０実験値：　Ｃ６５，５３Ｈ６，１５Ｎ　７．１４Ｉｔｌ　ＮＩＲ（ＤＩＩＳＯ）：　δ８．３２（ｄ、Ｊ８．０６Ｈｚ、２Ｈ）、７．５−７．０８（■。

２０８）、　５．１０（ｓ、４Ｒ）、　４．７０−４．５０（胃、２８）、　３．５０−２．４１（＋ｉ。

１６■）実施例１７３、６．９．１２．１５−ペンタアザ−２，１６−ビス（ベンジルオキシカルボニル）　−６，９，１２−トリス（カルボキシメチル）−４，１４−ジオキソ− １，１７−ジフエニルヘブタデカンクｏｏホルム（５０ｍ１）中Ｈ−Ｐｈｅ−ＯＢｚｌ−ＦＩＣｌ（０，９１ｇ、　３゜１２ミリモル）及びトリエチルアミン（０，３２９，３，１２ミリモル）の溶液にＤＴＰ＾−ビス（無水物）　（０，５６ｇ、　１．５６ミリモル）を少量ずつ添加した。反応混合物をＮ２気流中２４時間還流して後に、濾過によって白色析出生成物を集め、５０℃において真空乾燥した。

収量：　１．１ｇ（８１％）融点：１２０〜１２６℃ ＋１’ｌ　ＮＩＲ（ＤＩＩＳＯ）：　６８．４５（ｄ、Ｊ７．７８Ｈｚ、２８）、７．５０−７．０５（ｍ。

２０１’ｌ）、５．１０（ｓ、４１）、４．７０−４．５０（ｍ、２１’ｌ）、３．７０−２．６０（ｓ。

２２■）実施例１８３、６．９．１２−テトラアザ−２，１３−ジカルボキシ−６，９−ビス（カルボキシメチル）−４，１１−ジオキソ−１，１４−ジフェニルテトラデカンメタノール／水の混合物（３：１．４４舅ｌ）中ＥＤＴＡ−ビス（ベンジルフェニルアラニル）アミド（１，１９，１，４３ミリモル）の懸濁液にＬｉ０１１（０，３４ｇ、　１４．３ミリモル）を添加した。２時間後、ＴＬＣは加水分解が完了したことを示した。減圧下にメタノールを除去し、反応混合物を２Ｎｆｌｃ／で酸性にしてｐＨ３，５とした。生成物を濾過によって集め、５０℃において真空乾燥した。

収量　０．８９９融点：１１５〜１２０℃ ＩＲＮＩＩＲ（ＤＩＩＳＯ）：　６８．２２（ｄ、Ｊ７．４Ｈｚ、２１１）、　７．５０−７．０８（ｍ。

１０■）、　４．６］−４，３５（ｍ、２８）、　３．４０−２．４０（１，１６１１）実施例１９３、６．９．１２．１５−ペンタアザ−２，１６−ジカルボキシ−６，９，＋２ −トリス（カルボキシメチル）−４，１４−ジオキソ−１，１７−ジフェニルヘプタデカンメタノール／水の混合物（３：１．４４肩ｌ）中ＤＴＰ＾−ビス（ベンジルフェニルアラニル）アミド（１，１９，１，２７ミリモル）の懸濁液にＬｉｏｎ（０，３ｈ、　１２．７ミリモル）を添加した。２時間後、ＴＬＣは加水分解が完了したことを示した。減圧下に溶媒を除去し、残留物を５０℃において真空乾燥し２粗生成物１．０４ｇを得た。

Ｉｔｌ　ＮＩＩＲ（ＤＩＩＳＯ）：　δ８．４９（ｄ、■、６１１ｚ、２Ｈ）、　７．４０−７．００（ｍ。

１０１１）、　４．４３−４．２０（園、２＋’ｌ）、　３．６１−２．５５（ ■、　２２Ｈ）実施例２０３、６．９．１２−テトラアザ−６，９−ビス（カルボキシメチル）−４，１１ −ジオキソ−１，１４−ビス（ピリド−２−イル）テトラデカン８５肩ｌのクロロホルム中２−（２−アミノエチル）ピリジン（０，９５ｖ、　？、８ミリモル）及びＥＤＴＡ−ビス（無水物）（１，０９，３，９ミリモル）の溶液を外部環境温度において４日間撹拌した。クロロホルムの大部分を蒸発させた。残量（２０〜３０ｍ１）を１００ｍ／のジエチルエーテルに溶解して晶出させた。固体生成物を集め、減圧上乾燥して８８％の生成物を得た。

融点＝６０〜６４℃ 元素分析：計算値：　Ｃ５６，０５Ｈ６，２５実測値：　Ｃ５５，８８Ｈ６，２５ ’ＨＮ１１Ｒ（２００１１Ｈｚ、ＤＩＳＯ−ｄ、）δＩ）ｌ）ｓ：　２．６６（ｓ、４Ｈ，ｔ、４Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、３．２０（ｓ、４４１）、３．３３（ｓ、４Ｈ）、３．４−４．６（ｍ、４Ｈ）。

７、１−７．３（ｓ、　４■）、　７．６−７、８（ｍ、　２■）、　８．１０（ｔ、　２Ｈ，５，７１１ｚ）。

８、５０（ｄ、　２Ｌ　Ｊ＝４．７Ｈｚ）実施例２１３、６．９．１２．１５−ペンタアザ−６，９，１２−）リス（カルボキシメチル）−４，１４−ジオキソ−１，１７−ビス（ピリド−２−イル）ヘプタデカン３５＋＋／のクロロホルムに２−（２−アミノエチル）ピリジン（０，６８９，５，６ミリモル）及びＤＴＰＡ−ビス（無水物）（１，０ｇ、　２．８ミリモル）を溶解した。この混合物を外部環境温度において２２時間撹拌した。クロロホルムの大部分を蒸発させた。固体生成物を集め、減圧上濾過によって分離して後真空乾燥して５６％の生成物を得た。

融点：１１０〜１１８℃ 元素分析・計算値：　Ｃ５３，３６１１６，１８実測値・Ｃ５７，５８１１６，４６ ’Ｉｔ　ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、　ＤＩＩＳＯ−ｄｓ）δｐｐＨ：　２．８−３．８（ｓ、　３０８．　ｔ、　４１１゜Ｊ＝７．１Ｈｚ）、　７．１−７．４（冒、　４Ｈ）、　７．６−７、８（ｍ、　２８）、　８．１−８．３（ｍ。

２Ｒ）、　８．１−８．３（ｍ、２Ｈ）、　８．４９（ｄ、２Ｌ４．８ＦＩｚ）実施例２２３、６．９．１２−テトラアザ−２，１３−ジカルボキシ−６，９−ビス（カルボキシメチル）−４，１１−ジオキソ−１，１４−ビス（インドール−３−イル）テトラデカン７０ｍ１のクロロホルムにトリエチルアミン（０，３９，３，９ミリモル）、トリプトファンメチルエステル（Ｈ（Ｊ）及びＥＤＴＡ−ビス（無水物）　（０，５９，１，９５ミリモル）を溶解した。この懸濁液を外部環境温度において２１時間撹拌した。

固体生成物を濾過によって集め、真空乾燥して８３％の収量を得た。

融点：８４〜９１℃ 元素分析：計算値：　Ｃ５３，３０Ｈ４，４６実測値：　Ｃ５８，９４Ｈ５，８３盲１１　ＮＩＲ（２００ＭＨｚ、ＤＩＳＯ−ｄｏ）　δｐｐｍ：　２．２６（３，４８）、３．０−３．４（嘗、１４１）、３．６０（ｓ、６Ｈ）、４．５−４．７（■、２Ｈ）、６．９５−７．１５（■。

４１１）、　７．１９（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）、　７．３７（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、　７．５２（ｄ、　２Ｈ，７，７Ｈｚ）、　８．２７（ｄ、　２１．　Ｊ＝７．７Ｈｚ）実施例２３３、６．９．１２．１５−ペンタアザ−２，１６−ジカルボキシ−６、９，１２ −トリス（カルボキシメチル）−４，１４−ジオキソ−１，１７−ビス（インドール−３−イル）ヘプタデカン１００■ｌのクロロホルムにトリエチルアミン（０，５７ｇ、　５．６ミリモル）、トリプトファンメチルエステル（Ｈ（Ｊ）（１，４３ｑ、　５．６ミリモル）及びＤＴＰＡ−ビス（無水物）　（１，ＯＯｈ。

２．８ミリモル）を溶解した。この混合物を窒素雰囲気中３日間還流した。クロロホルムの大部分を除去した（２０〜３Ｑｗ／が残った）。この濃縮溶液に１００ｍ／のジエチルエーテルを添加した。結晶性生成物を濾過によって集め、塩基性水溶液に溶解し、０．５ＭのＲＩＪで再結晶した。標記の化合物としての生成物の同定は＋Ｈ及び１３ＣＮＭＲによって確かめられた。

実施例２４３．６．９．１２−テトラアザ−２，１３−ビス（メチルオキシカルボニル）− ６，９−ビス（カルボキシメチル）−４，１１−ジオキソ−■、１４−ビス（インドール−３−イル）テトラデカン１１ｅＯｔｌ／　１１ｔｏ　（３：　１　）の混合物４．５ｔ＋に水酸化リチウム（１４，４−〇、　０．６１ミリモル）を溶解した。３．６．９．１２−テトラアザ−２，１３−ビス（メチルオキシカルボニル）−６，９−ビス（カルボキシメチル）−４，１１−ジオキソ−１，１４−ビス（インドール−３−イル）テトラデカン（６０，０ｍｇ、　８．７Ｘ　１０−２ミリモル）を添加し、この溶液を８時間撹拌した。

メタノールを除去し、２ｔ＋の水を添加し、ｐ■を３．５に調節した（０．５Ｍ　Ｉ’ｌ（Ｊり。固体生成物を集め、１２時間真空乾燥した。櫟記の化合物としての生成物の同定は’ＨＮＭＲによって確かめられた。

実施例２５３、６．９．１２．１５−ペンタアザ−２，１６−ビス（メチルオキシカルボニル）−６，９，１２−トリス（カルボキシメチル）−４，１４−ジオキソ−１，ｉ７−ビス（インドール−３−イル）ヘプタデカン１１ｅＯＨ／　１ｆｌｚｏ（３：　１．　）の混合物に水酸化リチウム（０，３２ｑ、　１３．４ミリモル）を溶解した。３．６．９．１２．１５−ペンタアザ −２，１６−ビス（メチルオキシカルボニル）　−６，９，１２−トリス（カルボキシメチル）−４，１４−ジオキソ−１ｉ７−ヒス（インドール−３−イル）ヘプタデカン（１，３３９゜１、ロアミリモル）を添加し、この溶液を外部環境温度において６時間撹拌した。メタノールを蒸発させ、１０ｍＡ’の水を残留物に添加し、０．５ＭＣＩ）ｌｌＣｌテｐｌ’ｌヲ３．５１＝ｉｌｌｉ　Ｉ、り。

固体生成物を濾過によって集め、乾燥して１８％の生成物を得た。

融点＝１５８〜１６０℃ 元素分析：計算値：　Ｃ５５，８６Ｈ５，８０実測値：　Ｃ５６，４５Ｈ５，６７ ’ＲＮ１１Ｎ１１Ｒ（２００，ＤＩＩＳＯ−ｄｓ）δｐｐｍ：　２．５−３．６（ｓ、２２Ｉ［）。

４．４−４．７（ｍ、　２１１）、６．９−７．２（ｍ、４ｔ＋）、　７．２２（ｓ、２Ｈ）、　７．３６（ｄ。

２８、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、　７．５６（ｄ、２１１．Ｊ＝７．４Ｈｚ）、　８．２７（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）実施例２６ガドリニウム（２０■麗溶液）とのコンプレックス形成のための一般操作３０＠ｌの水中式■（式中ｎは１である）のキラント（１ミリモル）の溶液に４冒ｌの水中ＧａＣ／ｓ（１ミリモル）を１滴ずつ添加し、その間ｌＮＮａＯＨを添加することによってｐｌ’ｌを５〜６に保った。添加後混合物を１／２時間撹拌し、水で５０＊ｌに希釈した。

実施例２７マンガン（５０Ｉｌｉｌ溶液）とのコンプレックス形成のための一般操作１５讃／の水中式■（式中ｎはＯである）のキラント（１，２５ミリモル）の溶液に３−ｌの水中ＭｎＣｊ’ｔ　（１，２５ミリモル）を１滴ずつ添加し、その間Ｉ　Ｎ　ＮａＯＨを添加することによってｐｌ’（を５〜６に保った。添加後混合物を１７２時間撹拌し、水で２５ｙａｌに希釈した。

実施例２８水及びＡｕｔｏｎｏｒｍｏ中Ｇａ及びＩｎキレートの緩和性（ｒｅｌａｘｉｖｉｔｙ）ＩＢＩＩ　ＰＣ／２０系列ＮＩＩＲ分析機（Ｍｉｎｉｓｐｅｃ）上３７℃、２０ＭＨｚにおいて測定。

１　１１ｎ　３．３　２．８２　Ｇｄ　３．４　５．８　７．０３　Ｇｄ　４．６　３．９　６．０４　Ｇｄ　４．３　７．２　７．５７　Ｍｎ　３．７　２．６ｔｏ　Ｍｎ　５．４　１．５１１　１１ｎ　３．９　３．３１２　Ｇｄ　３．７　６．５　６．３１．３　Ｇｄ　３．２　５．９　５．９１４　１１ｎ　３．４　３．９１５　Ｍｎ　３．８　３．０１９　Ｇｄ　８．０　２．１　７．１２０　Ｍｎ　３．９　３．０２１　Ｇｄ　５．３　２．０　５．８２２　１１ｎ　５．２　４．１２３　Ｇｄ　４．９　＋、７　６．３補正書の翻訳文提出書（特許法第１８４条の８）平成５年６月２１日

Claims

【特許請求の範囲】

１．式Ｉ ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔式中ｎは０又は１である；一方の基Ｒ１は基ＮＲ１１Ｒ１４（ただしＲ１１はヒドロキシルもしくはアルコキシ基又は基−Ｌ−Ｃｙもしくは−Ｏ−Ｌ−Ｃｙであり、そしてＲ１４は水素原子、アルキル基又は基−Ｌ−Ｃｙである）であり、そして他方の基Ｒ１はヒドロキシル基又は基ＮＲ１１Ｒ１４である；Ｌは結合又は直鎖もしくは枝分れ飽和もしくは不飽和アルキレン基であり、場合によっては炭素環又は異項環の飽和又は不飽和基によって遮断され、そして場合によってはペプチド又はカルボニル結合によってＣｙ基に結合されており、そして場合によっては更にＣｙ基により、又はアミノカルボニル、アシルもしくはアシルアミノ基により置換されている；そしてＣｙは環状親油性基である；ただしいずれのＮＲ１１Ｒ１４基においてもＲ１１及びＲ１４のうち１つはＬ−Ｃｙ基を含み、ｎが１である場合には、少なくとも１つのＲ１基はフェニルアミン、ベンジルアミン又はメトキシベンジルアミン以外である）の化合物、並びにその金属キレート及び塩。
２．それ自身場合によつては１つ又はそれ以上の縮合炭素環又は異項環の飽和又は不飽和環を持ち、そして場合によってはハロゲン原子、アルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルバモイル、Ｎ−アルキルカルバモイル、アセトアミド、Ｎ−アルキルアセトアミド又は炭素環もしくは異項環飽和もしくは不飽和基により置換されている炭素環又は異項環の飽和又は不飽和基である少なくとも１つのＣｙ基を含有する請求項１記載の化合物。
３．場合によっては置換されているベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、１，３−オキサジン、１，４−オキサジン、１，３−チアジン、１，４−チアジン、ピロール、イミダゾール、１，３−オキサゾール、１，３−チアゾール、フラン、チオフェン、ピペリジン、モルフォリン、パーヒドロ−１，４−チアジン及びピロリジン環から選択される少なくとも１つのＣｙ基を含有する請求項１及び２のうちいずれか記載の化合物。
４．式ＩａないしＩｅ ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉａ）▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｉｂ）▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉｃ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｄ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｅ）（式中Ｒ３ないしＲ■ は、各々独立して結合又は水素もしくはハロゲン原子又はアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルバモイル、Ｎ−アルキルカルバモイル、アセトアミドもしくはＮ−アルキルアセトアミド基であるか、又はＲ３ないしＲ８からの２つの隣接基は一緒になってＣ２−５アルキレンもしくはアザアルキレン架橋を形成し、Ｌへの付着点は該架橋の炭素であるか、又は該基Ｒ３ないしＲ８のうち１つである；Ｘは窒素又はＣＨであり、そしてＹはＣＨ又は窒素である；Ｘ′はＣＨ２、ＮＩＩ、酸素、硫黄又は結合である；Ｘ′′は窒素、酸素又は硫黄であり、そしてＹ′′はＣＨ又は窒素である；そしてＲ９は結合又は水素、アルキルもしくはアールアルキルである）の群から選択される少なくとも１つのＣｙ基を含有する請求項１〜３のうちいずれか記載の化合物。
５．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中ｋは０〜１０である；ａ、ｂ及びｃは０又は１であり、ａ及びｃの合計は０又は１である；各Ｒ１０は水素原子、アルキル基、場合によってはエステル化されているカルボキシル基又は基Ｃｙであり、少なくとも１つはＣｙであり、そして１つ又はそれ以上のＣＨＲ１０部分は、場合によっては５〜７員環飽和ホモ又はヘテロ環により置き換えられていてよい）の少なくとも１つの基を含有する請求項１〜４のうちいずれか１つ記載の化合物。
６．少なくとも１つの基Ｒ１が基ＮＲ１１Ｒ１４（ただしＲ１１は基−Ｌ−Ｃｙであり、そしてＲ１４は水素原子又はアルキル基である）である請求項１〜５のうちいずれか１つ記載の化合物。
７．式ＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）（式中ｎは０又は１であり、Ｒ１５は水素又はメチルであり、そしてＲ１３はベンジル、２−フェニル−エチル、１ −フェニル−エチル、ピリド−４−イル、ピリド−３−イル、ピリド−２−イル、３−モルフェリノープロピル、Ｎ−ベンジル−ピペリジン−４−イル及びインダニル基、並びにヨウ素を含有するこれらの基から選択される基である）の化合物又はそれら金属キレートもしくは塩である請求項１〜６のうちいずれか１つ記載の化合物。
８．式Ｉの化合物の金属キレートであり、該金属が原子番号２１〜２９、４２、４４又は５７〜７１の元素の常磁性イオンである請求項１〜７のうちいずれか１つ記載の化合物。
９．Ｇａ、Ｍｎ又はＤｙのキレートである請求項８記載の化合物。
１０．少なくとも１種の医薬用又は動物薬用担体又は賦形剤と共に請求項１〜９のいずれか１つにおいて定義された式Ｉの化合物又はその金属キレートよりなる治療用又は診断用粗製物。
１１．ＥＤＴＡ又はＤＴＰＡ又はその活性化もしくは保護された誘導体を式ＩＩＩＨＮＲ１１′Ｒ１４′（ＩＩＩ）（式中Ｒ１１′、Ｒ１２′は請求項１に定義されている基Ｒ１１及びＲ１４又は保護されたこれらの基である）のアミンと反応させ、続いて所要の場合には脱保護、金属化又は塩形成を行なうことよりなる請求項１記載の化合物の製法。
１２．ヒト又はヒト以外の動物の生体に請求項１記載の式１の化合物又はその生理的に耐容される塩を投与し、少なくともその一部のＸ線、ＭＲ診断、超音波又はシンチグラフィー画像を発生させることよりなる該生体の強化された画像の発生法。
１３．ヒト又はヒト以外の動物の生体に請求項１中定義されたキレート剤又はその生理的に耐容される塩との放射性金属種のキレートを投与することよりなる該生体に実施される放射線治療法。
１４．ヒト又はヒト以外の動物の生体に請求項１中定義された式Ｉの化合物の生理的に許容される対イオンとの塩であるキレート剤を投与することよりなる該生体に実施される重金属解毒法。
１５．ヒト又はヒト以外動物の生体に実施される画像発生、解毒又は放射線治療の方法中使用するための診断又は治療剤の製造の場合を請求項１記載の化合物の使用。