JP3131219B2 - キレート化合物 - Google Patents
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/08—Bridged systems
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/02—Antidotes
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/04—Chelating agents
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、ある種の新規なキレート剤、特にポリアミ
ン及びそれらの使用、特に医学上の使用に関する。
ン及びそれらの使用、特に医学上の使用に関する。
キレート剤の医学上の使用、例えば医薬製剤用の安定
剤として、有毒重金属種用の解毒剤として及び診断技
術、例えばＸ線、磁気共鳴画像形成（MRI）又は超音波
画像形成又はシンチグラフィーのため金属種（例えばイ
オン又は原子）を投与するための診断剤としての使用は
よく確立されている。
剤として、有毒重金属種用の解毒剤として及び診断技
術、例えばＸ線、磁気共鳴画像形成（MRI）又は超音波
画像形成又はシンチグラフィーのため金属種（例えばイ
オン又は原子）を投与するための診断剤としての使用は
よく確立されている。
ポリアミンキレート剤、例えばアミノポリ（カルボン
酸又はカルボン酸誘導体）（以下APCAと記す）キレート
剤及びそれらの金属キレートは周知であり、例えばUS−
Ａ−2407645（Bersworth）、US−Ａ−2387735（Berswor
th）、EP−Ａ−71564（Schering）、EP−Ａ−130934（S
chering）、EP−Ａ−165728（Nycomed AS）、DE−Ａ−2
918842（Rexolin Chemicals AB）、DE−Ａ−3401052（S
chering）、EP−Ａ−258616（Salutar）、DE−Ａ−3633
245（Schering）、EP−Ａ−263059（Schering）、EP−
Ａ−277088（Schering）及びDE−Ａ−3633243（IDF）に
記載されている。
酸又はカルボン酸誘導体）（以下APCAと記す）キレート
剤及びそれらの金属キレートは周知であり、例えばUS−
Ａ−2407645（Bersworth）、US−Ａ−2387735（Berswor
th）、EP−Ａ−71564（Schering）、EP−Ａ−130934（S
chering）、EP−Ａ−165728（Nycomed AS）、DE−Ａ−2
918842（Rexolin Chemicals AB）、DE−Ａ−3401052（S
chering）、EP−Ａ−258616（Salutar）、DE−Ａ−3633
245（Schering）、EP−Ａ−263059（Schering）、EP−
Ａ−277088（Schering）及びDE−Ａ−3633243（IDF）に
記載されている。
即ち、例えばEP−Ａ−71564は常磁性金属キレートを
記載し、それらに対してキレート剤はニトリロトリ酢酸
（NTA）、N,N,N′,N′−エチレンジアミン−テトラ酢酸
（EDTA）、Ｎ−ヒドロキシエチル−N,N′,N′−エチレ
ンジアミン−トリ酢酸（HEDTA）、N,N,N′,N″,N″−ジ
エチレントリアミン−ペンタ酢酸（DTPA）及びＮ−ヒド
ロキシエチルイミノ−ジ酢酸である。この常磁性キレー
トはMRI用の造影剤として適しており、造影は常磁性種
（例えばGd（III））の磁場の効果によって達成され、
キレート剤は毒性を低下させ、そしてこの常磁性種の投
与を補助するように働くと記載されている。EP−Ａ−71
564によって開示されている特定の金属キレートの中にG
d ETPAがあり、MRI造影剤としてのその使用は近年おお
いに注目されている。DE−Ａ−340105（Schering）及び
US−Ａ−4639365（University of Texas）中言及されて
いる1,4,7,10−テトラアザシクロドデカンテトラ−酢酸
のGd（III）キレートもこの点で近年注目されている。
記載し、それらに対してキレート剤はニトリロトリ酢酸
（NTA）、N,N,N′,N′−エチレンジアミン−テトラ酢酸
（EDTA）、Ｎ−ヒドロキシエチル−N,N′,N′−エチレ
ンジアミン−トリ酢酸（HEDTA）、N,N,N′,N″,N″−ジ
エチレントリアミン−ペンタ酢酸（DTPA）及びＮ−ヒド
ロキシエチルイミノ−ジ酢酸である。この常磁性キレー
トはMRI用の造影剤として適しており、造影は常磁性種
（例えばGd（III））の磁場の効果によって達成され、
キレート剤は毒性を低下させ、そしてこの常磁性種の投
与を補助するように働くと記載されている。EP−Ａ−71
564によって開示されている特定の金属キレートの中にG
d ETPAがあり、MRI造影剤としてのその使用は近年おお
いに注目されている。DE−Ａ−340105（Schering）及び
US−Ａ−4639365（University of Texas）中言及されて
いる1,4,7,10−テトラアザシクロドデカンテトラ−酢酸
のGd（III）キレートもこの点で近年注目されている。
EP−Ａ−71564に記載されているAPCAキレート剤に比
して、安定性、水溶解性及び選択性を改善するために、
ScheringはEP−Ａ−130934において、Ｎに付いているカ
ルボキシルキル基の代わりにアルキル、アルコキシアル
キル、アルコキシカルボニルアルキル又はアルキルアミ
ノカルボキシルアルキル基を使うことを提案している。
この場合アミド窒素自体はポリヒドロキシアルキル基を
持っていてよい。更に近年、EP−Ａ−250358においてSc
heringは、相容性、安定性、溶解性及び選択性を改善す
るために、橋かけアルキレン鎖を含むDTPA様構造を有す
るせまい範囲の化合物を提案している。胆肝MRI造影剤
の分野においては、親水性ではなく親油性が望まれてい
るが、EP−Ａ−165728においてNycomedは、ある種のア
ニリド基含有イミノジ酢酸の常磁性キレートの使用を提
案し、又WO−Ａ−86/06605においてLaufferは、縮合芳
香族環を持つがその外は置換されていないトリアザ及び
テトラアザ大環状化合物の常磁性キレートの使用を提案
している。
して、安定性、水溶解性及び選択性を改善するために、
ScheringはEP−Ａ−130934において、Ｎに付いているカ
ルボキシルキル基の代わりにアルキル、アルコキシアル
キル、アルコキシカルボニルアルキル又はアルキルアミ
ノカルボキシルアルキル基を使うことを提案している。
この場合アミド窒素自体はポリヒドロキシアルキル基を
持っていてよい。更に近年、EP−Ａ−250358においてSc
heringは、相容性、安定性、溶解性及び選択性を改善す
るために、橋かけアルキレン鎖を含むDTPA様構造を有す
るせまい範囲の化合物を提案している。胆肝MRI造影剤
の分野においては、親水性ではなく親油性が望まれてい
るが、EP−Ａ−165728においてNycomedは、ある種のア
ニリド基含有イミノジ酢酸の常磁性キレートの使用を提
案し、又WO−Ａ−86/06605においてLaufferは、縮合芳
香族環を持つがその外は置換されていないトリアザ及び
テトラアザ大環状化合物の常磁性キレートの使用を提案
している。
NycomedはEP−Ａ−299795において、アミン窒素の間
のアルキレンブリッジのうち１つ又はそれ以上に置換分
として少なくとも１つの親水性部分を導入することによ
って、ある種のAPCAキレート剤及びそれらのキレート剤
の毒性を軽減させることができることを示唆している。
のアルキレンブリッジのうち１つ又はそれ以上に置換分
として少なくとも１つの親水性部分を導入することによ
って、ある種のAPCAキレート剤及びそれらのキレート剤
の毒性を軽減させることができることを示唆している。
しかし、従来既知のAPCAキレート剤及びそれらの金属
キレートはすべて毒性、安定性又は選択性の問題に遭遇
しており、したがって毒性が軽減されており、安定性が
改善されるか又は水溶性が改善されている金属キレート
を形成するようなポリアミンキレートに対しての一般的
かつ継続的な必要性がある。
キレートはすべて毒性、安定性又は選択性の問題に遭遇
しており、したがって毒性が軽減されており、安定性が
改善されるか又は水溶性が改善されている金属キレート
を形成するようなポリアミンキレートに対しての一般的
かつ継続的な必要性がある。
本発明者は、本発明によって構造の中に複素環式環を
組入れている新規な部類のポリアミンキレート剤を提案
する。
組入れている新規な部類のポリアミンキレート剤を提案
する。
即ち、一面から見ると、本発明は式（Ｉ） ｛式中各Ｘは独立して、酸素若しくは硫黄原子又は式N
H、Ｎ（CR2R3）pR4、Ｎ（CR2R3）pY若しくはＮ（CR
2R3）ｎ−Ｎ（（CR2R3）pY）２の基を表わす； 各Ｙは、独立して基COZ、SO2Z、POZ2、CON（OH）R2、
CH2SR2、CS2R2又はCSZを表わす； 各Ｚは、独立して基OR2又はNR2R2を表わす； ｎは、１〜４、好ましくは２又は３の整数である； ｍは、３〜８、好ましくは３〜６の整数である； ｐは、１〜３、好ましくは１の整数である； 各R2は独立して、水素原子又はヒドロキシル若しくは
Ｃ１〜８アルコキシ基により場合によってはモノ−又は
ポリ−置換されているＣ１〜８アルキルを表わし、そし
て少なくとも１対のR2〔各対において（CR2R3 n部分から
である一方及び（CR2R3）ｎ又は（CR2R3）ｐ部分からで
ある他方（特に好ましくは、（CR2R3）ｎ及び（CR2R3）
ｐ又は同じＸ基に結合されている（CR2R3）ｎ及び（CR2
R3）ｐ基中のR2基）〕は、介在する原子と共に、窒素、
酸素及び硫黄から選択される１つ又はそれ以上、特に１
つ又は２つの環ヘテロ原子を場合によっては含有する５
〜８員、好ましくは５又は６員飽和縮合環を表わし、該
縮合環は場合によっては基R1により置換されている； 各R1は、独立して基R4又は窒素に付いている基（CR2R
3）pYを表わす； 各R3は、独立して水素原子又はヒドロキシ若しくはＣ
１〜８アルコキシ基により場合によってはモノ又はポリ
置換されているＣ１〜８アルキル若しくはＣ１〜８アル
コキシ基を表わす；そして 各R4は、独立して水素原子、ハロゲン原子又はヒドロ
キシル基又は場合によってはモノ−若しくはポリ−ヒド
ロキシル化されているＣ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アル
コキシ、（Ｃ１〜８アルコキシ）−Ｃ１〜８アルキル若
しくはポリ−（Ｃ１〜８アルコキシ）−Ｃ１〜８アルキ
ル基、スルフォネート基又は基（CR2R3）pYを表わす；
ただし少なくとも２つ、好ましくは少なくとも３つのＹ
基が存在する｝ の化合物又はそのキレートコンプレックス若しくはその
塩を提供する。
H、Ｎ（CR2R3）pR4、Ｎ（CR2R3）pY若しくはＮ（CR
2R3）ｎ−Ｎ（（CR2R3）pY）２の基を表わす； 各Ｙは、独立して基COZ、SO2Z、POZ2、CON（OH）R2、
CH2SR2、CS2R2又はCSZを表わす； 各Ｚは、独立して基OR2又はNR2R2を表わす； ｎは、１〜４、好ましくは２又は３の整数である； ｍは、３〜８、好ましくは３〜６の整数である； ｐは、１〜３、好ましくは１の整数である； 各R2は独立して、水素原子又はヒドロキシル若しくは
Ｃ１〜８アルコキシ基により場合によってはモノ−又は
ポリ−置換されているＣ１〜８アルキルを表わし、そし
て少なくとも１対のR2〔各対において（CR2R3 n部分から
である一方及び（CR2R3）ｎ又は（CR2R3）ｐ部分からで
ある他方（特に好ましくは、（CR2R3）ｎ及び（CR2R3）
ｐ又は同じＸ基に結合されている（CR2R3）ｎ及び（CR2
R3）ｐ基中のR2基）〕は、介在する原子と共に、窒素、
酸素及び硫黄から選択される１つ又はそれ以上、特に１
つ又は２つの環ヘテロ原子を場合によっては含有する５
〜８員、好ましくは５又は６員飽和縮合環を表わし、該
縮合環は場合によっては基R1により置換されている； 各R1は、独立して基R4又は窒素に付いている基（CR2R
3）pYを表わす； 各R3は、独立して水素原子又はヒドロキシ若しくはＣ
１〜８アルコキシ基により場合によってはモノ又はポリ
置換されているＣ１〜８アルキル若しくはＣ１〜８アル
コキシ基を表わす；そして 各R4は、独立して水素原子、ハロゲン原子又はヒドロ
キシル基又は場合によってはモノ−若しくはポリ−ヒド
ロキシル化されているＣ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アル
コキシ、（Ｃ１〜８アルコキシ）−Ｃ１〜８アルキル若
しくはポリ−（Ｃ１〜８アルコキシ）−Ｃ１〜８アルキ
ル基、スルフォネート基又は基（CR2R3）pYを表わす；
ただし少なくとも２つ、好ましくは少なくとも３つのＹ
基が存在する｝ の化合物又はそのキレートコンプレックス若しくはその
塩を提供する。
本発明の化合物においては、基R1〜R4中のアルキル又
はアルキレン部分は、別記しないかぎり、直鎖型又は分
枝型であってよく、そして好ましくは１〜８、特に好ま
しくは１〜６、そして最も好ましくは１〜４の炭素原子
を含有する。置換基自体がヒドロキシル又はアルコキシ
基に場合によっては置換されていてよい場合には、この
置換はモノ置換又はポリ置換であってよく、そしてポリ
置換の場合には、アルコキシ又はヒドロキシル置換基は
アルコキシ置換基に担持されたものであってよい。
はアルキレン部分は、別記しないかぎり、直鎖型又は分
枝型であってよく、そして好ましくは１〜８、特に好ま
しくは１〜６、そして最も好ましくは１〜４の炭素原子
を含有する。置換基自体がヒドロキシル又はアルコキシ
基に場合によっては置換されていてよい場合には、この
置換はモノ置換又はポリ置換であってよく、そしてポリ
置換の場合には、アルコキシ又はヒドロキシル置換基は
アルコキシ置換基に担持されたものであってよい。
特に好ましいが、本発明の化合物に１つ又はそれ以上
の親水性R1〜R4基が組入れられている場合には、これら
は好ましくは１〜８、特に好ましくは１〜６の炭素原子
の炭素原子含量を有する直鎖型又は分枝型部分である。
この親水性基は、アルコキシ、ポリアルコキシ、ヒドロ
キシアルコキシ、ヒドロキシポリアルコキシ、ポリヒド
ロキシアルコキシ、ポリヒドロキシル化ポリアルコキ
シ、ヒドロキシアルキル、ポリヒドロキシアルキル、ア
ルコキシアルキル、ポリアルコキシアルキル、ヒドロキ
シル化アルコキシアルキル、ポリヒドロキシル化アルコ
キシアルキル、ヒドロキシル化ポリアルコキシアルキル
又はポリヒドロキシル化ポリアルコキシアルキル基であ
ってよい。更に好ましくは、それらはモノヒドロキシア
ルキル又はポリヒドロキシアルキル基である。この親水
基は、本発明のキレート剤を溶いて形成される金属キレ
ートの親水性を増大させ、親油性を減小させる作用を
し、式Ｉの化合物は、少なくとも１つの、好都合には１
〜４、そして好ましくは１、２又は３の前記親水基を有
することが好ましい。即ち、親水性基、例えばR1〜R4及
び（CR2R3）pR4として、本発明の化合物は、例えばヒド
ロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ
プロピル、1,2−ジヒドロキシエチル、３−ヒドロキシ
プロピル、2,3−ジヒドロキシプロピル、2,3,4−トリヒ
ドロキシブチル、１−（ヒドロキシメチル）−２−ヒド
ロキシ−エチル、メトキシメチル、エトキシメチル、２
−ヒドロキシエトキシメチル、メトキシエトキシメチ
ル、（２−ヒドロキシ−エトキシ）エチル等の基を包含
する。
の親水性R1〜R4基が組入れられている場合には、これら
は好ましくは１〜８、特に好ましくは１〜６の炭素原子
の炭素原子含量を有する直鎖型又は分枝型部分である。
この親水性基は、アルコキシ、ポリアルコキシ、ヒドロ
キシアルコキシ、ヒドロキシポリアルコキシ、ポリヒド
ロキシアルコキシ、ポリヒドロキシル化ポリアルコキ
シ、ヒドロキシアルキル、ポリヒドロキシアルキル、ア
ルコキシアルキル、ポリアルコキシアルキル、ヒドロキ
シル化アルコキシアルキル、ポリヒドロキシル化アルコ
キシアルキル、ヒドロキシル化ポリアルコキシアルキル
又はポリヒドロキシル化ポリアルコキシアルキル基であ
ってよい。更に好ましくは、それらはモノヒドロキシア
ルキル又はポリヒドロキシアルキル基である。この親水
基は、本発明のキレート剤を溶いて形成される金属キレ
ートの親水性を増大させ、親油性を減小させる作用を
し、式Ｉの化合物は、少なくとも１つの、好都合には１
〜４、そして好ましくは１、２又は３の前記親水基を有
することが好ましい。即ち、親水性基、例えばR1〜R4及
び（CR2R3）pR4として、本発明の化合物は、例えばヒド
ロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ
プロピル、1,2−ジヒドロキシエチル、３−ヒドロキシ
プロピル、2,3−ジヒドロキシプロピル、2,3,4−トリヒ
ドロキシブチル、１−（ヒドロキシメチル）−２−ヒド
ロキシ−エチル、メトキシメチル、エトキシメチル、２
−ヒドロキシエトキシメチル、メトキシエトキシメチ
ル、（２−ヒドロキシ−エトキシ）エチル等の基を包含
する。
本発明の化合物において、２つのR2基が、介在する原
子と共に縮合環状基を形成する場合には、これらの縮合
型基は、好ましくはシクロペンタン、シクロヘキサン、
オキソラン、オキサン、チオラン、チアン、ピロリジ
ン、ピペリジン、ピペラジン、モルフォリン又はペルヒ
ドロピリミジンである（２つのR2基が同じ（CR2R3）ｎ
基からでない場合には、縮合型環は異項環であることが
認められるであろう）。
子と共に縮合環状基を形成する場合には、これらの縮合
型基は、好ましくはシクロペンタン、シクロヘキサン、
オキソラン、オキサン、チオラン、チアン、ピロリジ
ン、ピペリジン、ピペラジン、モルフォリン又はペルヒ
ドロピリミジンである（２つのR2基が同じ（CR2R3）ｎ
基からでない場合には、縮合型環は異項環であることが
認められるであろう）。
マクロ環の環ヘテロ原子において、又は隣接した位置
において分子の大環状骨格に付けられているＮ員嵌環合
環及び縮合環の１及び２又は２及びＮ−１位において付
けられている環が特に好ましい。更に、２つ又はそれ以
上の縮合環を有する本発明による化合物においては、こ
れらは好ましくは、少なくとも１つ、そして特に少なく
とも２つのＸ基によって分離されている。特に好ましく
は、２つ又はそれ以上の縮合環がある場合には、これら
は大環状骨格の周りにほぼ均一に間隔があけられてい
る。
において分子の大環状骨格に付けられているＮ員嵌環合
環及び縮合環の１及び２又は２及びＮ−１位において付
けられている環が特に好ましい。更に、２つ又はそれ以
上の縮合環を有する本発明による化合物においては、こ
れらは好ましくは、少なくとも１つ、そして特に少なく
とも２つのＸ基によって分離されている。特に好ましく
は、２つ又はそれ以上の縮合環がある場合には、これら
は大環状骨格の周りにほぼ均一に間隔があけられてい
る。
イオン化基Ｙを持たない基Ｘが隣接しないこと、そし
て特に、例えば6X環中第一及び第三のＸ環のようにそれ
らが大環状キレート剤中反対の位置をとることも特に好
ましい。特に好ましい前記の基は、上に定義されたよう
な親水性基である。
て特に、例えば6X環中第一及び第三のＸ環のようにそれ
らが大環状キレート剤中反対の位置をとることも特に好
ましい。特に好ましい前記の基は、上に定義されたよう
な親水性基である。
特に好ましい式Ｉの化合物は、式I b 〔式中ａ及びｂは、各々０、１、２又は３であり、ａと
ｂとの合計は１〜３である;dは２、３又は４である； ｎは、前に定義されたとおりであるが、好ましくは２
又は３である； Ａは、水素又は場合によってはヒドロキシル化され、
場合によってはアルコキシル化されているアルキル若し
くはCHR2Yである； R3は、水素又は場合によってはヒドロキシル化されて
いるアルキルである； R2は、水素又は場合によってはヒドロキシル化され、
場合によってはアルコキシル化されているアルキルであ
り、そして少なくとも一対のR2基は、介在する原子と共
に式 （式中Ｇは、炭素原子及び場合によっては窒素、酸素又
は硫黄原子の３〜７、好ましくは３又は４員鎖、好まし
くはプロピレン又はブチレン鎖であり、Ｊは、炭素原子
及び場合によっては窒素、酸素又は硫黄原子の２〜５、
好ましくは２又は３員鎖、好ましくはエチレン、プロピ
レン又は２−オキサ−プロピレン鎖である）の縮合環を
形成する〕のものを包含する。
ｂとの合計は１〜３である;dは２、３又は４である； ｎは、前に定義されたとおりであるが、好ましくは２
又は３である； Ａは、水素又は場合によってはヒドロキシル化され、
場合によってはアルコキシル化されているアルキル若し
くはCHR2Yである； R3は、水素又は場合によってはヒドロキシル化されて
いるアルキルである； R2は、水素又は場合によってはヒドロキシル化され、
場合によってはアルコキシル化されているアルキルであ
り、そして少なくとも一対のR2基は、介在する原子と共
に式 （式中Ｇは、炭素原子及び場合によっては窒素、酸素又
は硫黄原子の３〜７、好ましくは３又は４員鎖、好まし
くはプロピレン又はブチレン鎖であり、Ｊは、炭素原子
及び場合によっては窒素、酸素又は硫黄原子の２〜５、
好ましくは２又は３員鎖、好ましくはエチレン、プロピ
レン又は２−オキサ−プロピレン鎖である）の縮合環を
形成する〕のものを包含する。
本発明に従って使用するのに特に好ましいキレート剤
は、式I d〜I i （式中Ｌは（CHR4）２、（CHR4）３又はCHR4OCHR4であ
り、 Ｑは（CHR4）３又は（CHR4）４であり、 ｕは２又は３であり、そして ｖは０又は１である） のものを包含する。
は、式I d〜I i （式中Ｌは（CHR4）２、（CHR4）３又はCHR4OCHR4であ
り、 Ｑは（CHR4）３又は（CHR4）４であり、 ｕは２又は３であり、そして ｖは０又は１である） のものを包含する。
本発明による化合物中NR2 2がヘテロ環状環に付いてい
る窒素である場合には、好都合には式 （式中ｑは０、１又は２であり、ＷはCHR4、NR4、Ｏ又
はＳであり、ｑが０である場合には、Ｗは好ましくはCH
R4である）のものである。特に好ましい前記の基は、式 式Ｉの化合物においては、基Ｙは好ましくはカルボン
酸又はアミド基、例えば式 （式中R2″は、アルキル又はモノ若しくはポリヒドロキ
シアルキル基、例えば場合によっては１、２、３又は４
ヒドロキシル基を持っているＣ１〜６アルキル基であ
る）の基である。
る窒素である場合には、好都合には式 （式中ｑは０、１又は２であり、ＷはCHR4、NR4、Ｏ又
はＳであり、ｑが０である場合には、Ｗは好ましくはCH
R4である）のものである。特に好ましい前記の基は、式 式Ｉの化合物においては、基Ｙは好ましくはカルボン
酸又はアミド基、例えば式 （式中R2″は、アルキル又はモノ若しくはポリヒドロキ
シアルキル基、例えば場合によっては１、２、３又は４
ヒドロキシル基を持っているＣ１〜６アルキル基であ
る）の基である。
Ｙがカルボキシル基である場合には、式Ｉの化合物
は、好都合にはＹが−COOM（ただしM+は１価のカチオン
又多価カチオンのフラクション、例えばアンモニウム又
は置換アンモニウムイオン又は金属イオン、例えばアル
カリ金属又はアルカリ土類金属イオンである）を表わす
塩又はキレートを形成することができる。特に好ましく
は、M+は、有機塩基、例えばメグルミン又はリジンから
誘導されるカチオンである。前記の塩又はキレートにお
いては１つ又はそれ以上（しかし必らずしもすべてでは
ない）のカルボキシル基がCOOM基に転換される。
は、好都合にはＹが−COOM（ただしM+は１価のカチオン
又多価カチオンのフラクション、例えばアンモニウム又
は置換アンモニウムイオン又は金属イオン、例えばアル
カリ金属又はアルカリ土類金属イオンである）を表わす
塩又はキレートを形成することができる。特に好ましく
は、M+は、有機塩基、例えばメグルミン又はリジンから
誘導されるカチオンである。前記の塩又はキレートにお
いては１つ又はそれ以上（しかし必らずしもすべてでは
ない）のカルボキシル基がCOOM基に転換される。
式Ｉの化合物中イオン形成基Ｙの数は、式Ｉの化合物
によってキレート化される金属種の原子価に等しくなる
ように選ばれることが特に好ましい。即ち、例えばGd
（III）がキレート化される場合には、式Ｉの化合物
（又はその塩）は、好ましくは３つのイオン形成Ｙ基、
例えば−COOH（又は−COOM）を有する。このようにし
て、好ましい形態である中性種として金属キレートが形
成される。この好ましい形態と言うのは、このような化
合物の濃厚溶液中の浸透圧モル濃度が低く、又そのイオ
ン性の類縁体に比してその毒性が有意に低下せしめられ
るからである。
によってキレート化される金属種の原子価に等しくなる
ように選ばれることが特に好ましい。即ち、例えばGd
（III）がキレート化される場合には、式Ｉの化合物
（又はその塩）は、好ましくは３つのイオン形成Ｙ基、
例えば−COOH（又は−COOM）を有する。このようにし
て、好ましい形態である中性種として金属キレートが形
成される。この好ましい形態と言うのは、このような化
合物の濃厚溶液中の浸透圧モル濃度が低く、又そのイオ
ン性の類縁体に比してその毒性が有意に低下せしめられ
るからである。
Ｙ基がすべて−COOH基である化合物又はこの化合物の
塩もしくはアミドは、この化合物の金属キレートを、例
えばオートクレーブ処理によって、容易に滅菌すること
ができるので特に好ましい。
塩もしくはアミドは、この化合物の金属キレートを、例
えばオートクレーブ処理によって、容易に滅菌すること
ができるので特に好ましい。
本発明により特に好ましい化合物には、縮合環を形成
するものを除く各R2が水素原子又はモノ−若しくはポリ
−ヒドロキシル化アルキル基を表わし、Ｙが式COZの基
を表わし、そしてＺがヒドロキシル基又は基NHR2を表わ
す式I b〜I iの化合物並びにそれらの金属キレート及び
塩が含まれる。
するものを除く各R2が水素原子又はモノ−若しくはポリ
−ヒドロキシル化アルキル基を表わし、Ｙが式COZの基
を表わし、そしてＺがヒドロキシル基又は基NHR2を表わ
す式I b〜I iの化合物並びにそれらの金属キレート及び
塩が含まれる。
本発明は式Ｉ （式中、 各R2は、独立して水素原子、又はモノ−若しくはポリ
−ヒドロキシル化されていてもよいＣ１〜８アルキル基
を表すか、又は基Ａによって結合されている窒素原子に
すぐ隣接する両α−炭素上の１対のR2基は、橋かけ基を
表し、該橋かけ基は介在する２つの炭素及び１つの窒素
原子と共に、１つの窒素ヘテロ原子を有する５〜８員飽
和環を形成し、そして環が６員である場合には、別の１
つの環ヘテロ原子は窒素、酸素及び硫黄から選択される
ことができ、該環は、基R4により置換されていてもよ
い； 各Ａは、独立して水素原子、基Ｙにより置換されてい
てもよいＣ１〜３アルキル基、又は特定の基Ａによって
結合されている窒素原子にすぐ隣接する両α−炭素上の
R2基が、一緒になって橋かけ基を形成する場合には、こ
の基Ａはヒドロキシル基又はモノ−若しくはポリ−ヒド
ロキシル化され、及び（又は）アルコキシル化されてい
てもよいＣ１〜８アルキル基を表してもよい； 各Ｙは、独立して基−COZ、−POZ2又は−CON（OH）Ｒ
を表す； 各Ｚは、独立して基−OR又は−NRRを表す； 各Ｒは、独立して水素原子、又はモノ−若しくはポリ
−ヒドロキシル化されていてもよいＣ１〜８アルキル基
を表す； 各R4は、独立してヒドロキシ基を、又はモノ−若しく
はポリ−ヒドロキシル化され、及び（又は）アルコキシ
ル化されていてもよいＣ１〜８アルキル基を表す； ただし１つ又は２つの上記対のR2基は上記橋かけ基を
形成し、そして１対のR2基のみが介在する２つの炭素及
び１つの窒素原子と共に、2,6−ピペリジン−ジ−イル
基を形成し、そして３つの基Ａが各々カルボキシメチル
基を表す場合には、該ピペリジン−ジ−イル基は、置換
基R4により置換されていなければならない） の化合物、又はそのキレートコンプレックス若しくは塩
に関する。
−ヒドロキシル化されていてもよいＣ１〜８アルキル基
を表すか、又は基Ａによって結合されている窒素原子に
すぐ隣接する両α−炭素上の１対のR2基は、橋かけ基を
表し、該橋かけ基は介在する２つの炭素及び１つの窒素
原子と共に、１つの窒素ヘテロ原子を有する５〜８員飽
和環を形成し、そして環が６員である場合には、別の１
つの環ヘテロ原子は窒素、酸素及び硫黄から選択される
ことができ、該環は、基R4により置換されていてもよ
い； 各Ａは、独立して水素原子、基Ｙにより置換されてい
てもよいＣ１〜３アルキル基、又は特定の基Ａによって
結合されている窒素原子にすぐ隣接する両α−炭素上の
R2基が、一緒になって橋かけ基を形成する場合には、こ
の基Ａはヒドロキシル基又はモノ−若しくはポリ−ヒド
ロキシル化され、及び（又は）アルコキシル化されてい
てもよいＣ１〜８アルキル基を表してもよい； 各Ｙは、独立して基−COZ、−POZ2又は−CON（OH）Ｒ
を表す； 各Ｚは、独立して基−OR又は−NRRを表す； 各Ｒは、独立して水素原子、又はモノ−若しくはポリ
−ヒドロキシル化されていてもよいＣ１〜８アルキル基
を表す； 各R4は、独立してヒドロキシ基を、又はモノ−若しく
はポリ−ヒドロキシル化され、及び（又は）アルコキシ
ル化されていてもよいＣ１〜８アルキル基を表す； ただし１つ又は２つの上記対のR2基は上記橋かけ基を
形成し、そして１対のR2基のみが介在する２つの炭素及
び１つの窒素原子と共に、2,6−ピペリジン−ジ−イル
基を形成し、そして３つの基Ａが各々カルボキシメチル
基を表す場合には、該ピペリジン−ジ−イル基は、置換
基R4により置換されていなければならない） の化合物、又はそのキレートコンプレックス若しくは塩
に関する。
特に本発明は式I k （式中、すべて又は１つを除くすべてのＡ基は式CH2Yの
基であり、そしてR2及びＹは前に定義されたとおりであ
る）の化合物又はそのキレートコンプレックス若しくは
塩である化合物に関する。
基であり、そしてR2及びＹは前に定義されたとおりであ
る）の化合物又はそのキレートコンプレックス若しくは
塩である化合物に関する。
本発明による特に好ましい化合物は、次式I j〜I aa
で示される化合物及びそれらの金属キレート並びに塩を
包含する： ここに好ましくは式中、すべてのＡ又は１つの基を除
いてＡはCH2Y基であり、そして（又は）少なくとも１つ
の基Ａは非イオン化親水性基であり、又式中R2及びR4の
うちいくつか又はすべて親水性基、好ましくはR2につい
てはヒドロキシ−又はアルコキシ−アルキル基、そして
R4についてはヒドロキシル又はヒドロキシ−若しくはア
ルコキシ−アルキル基であり、特に式中各Ａは水素、ヒ
ドロキシプロピル、CH2COOH、CH2CON（CH3）−CH2CHOCH
2OH、又はCH2CONR7である。〔ただしR7は、CH3、CH2CHO
HCH2OH又はCH（CH2OH）２若しくは基 を表わし、更にまたＷは酸素原子又は基CH2若しくはCHO
Hを表わし、ｑは０又は１であり、そしてR4″は水素で
あるか、又はｑが１でありそしてＷが酸素である場合に
は、各R4″はＣ１〜４ヒドロキシアルキル基を表わして
もよい〕。
で示される化合物及びそれらの金属キレート並びに塩を
包含する： ここに好ましくは式中、すべてのＡ又は１つの基を除
いてＡはCH2Y基であり、そして（又は）少なくとも１つ
の基Ａは非イオン化親水性基であり、又式中R2及びR4の
うちいくつか又はすべて親水性基、好ましくはR2につい
てはヒドロキシ−又はアルコキシ−アルキル基、そして
R4についてはヒドロキシル又はヒドロキシ−若しくはア
ルコキシ−アルキル基であり、特に式中各Ａは水素、ヒ
ドロキシプロピル、CH2COOH、CH2CON（CH3）−CH2CHOCH
2OH、又はCH2CONR7である。〔ただしR7は、CH3、CH2CHO
HCH2OH又はCH（CH2OH）２若しくは基 を表わし、更にまたＷは酸素原子又は基CH2若しくはCHO
Hを表わし、ｑは０又は１であり、そしてR4″は水素で
あるか、又はｑが１でありそしてＷが酸素である場合に
は、各R4″はＣ１〜４ヒドロキシアルキル基を表わして
もよい〕。
別の一面から見ると、本発明は本発明の化合物の製法
も提供し、該方法は次の工程のうち１つ又はそれ以上を
特徴とする： （ａ）式（II） （式中R2′及びR3′は、R2及びR3について定義されたと
おりであるか、又は保護されたR2若しくはR3基であり、
そしてＸ′は、基Ｘ又は保護された基Ｘであるが、ただ
し少なくとも１つのＸ′基は式NH又は（CR2′R3′）pNH
2のものである）の化合物を式（III） Lv−（CR2′R3′）ｐ−Ｙ′ （III） （式中Ｙ′は、基Ｙ若しくはR4又は保護された基Ｙ又は
R4であり、R2′及びR3′は前に定義されたとおりであ
り、そしてLvは離脱基、例えば臭素若しくは塩素等のハ
ロゲン原子又はトシレート基であり、そしてｐは前に定
義されたとおりである）の化合物と反応させ、そして必
要な場合には使用された保護基を引続いて除去する；そ
して （ｂ）式Ｉの化合物をそのキレートコンプレックス又は
塩に変換する。
も提供し、該方法は次の工程のうち１つ又はそれ以上を
特徴とする： （ａ）式（II） （式中R2′及びR3′は、R2及びR3について定義されたと
おりであるか、又は保護されたR2若しくはR3基であり、
そしてＸ′は、基Ｘ又は保護された基Ｘであるが、ただ
し少なくとも１つのＸ′基は式NH又は（CR2′R3′）pNH
2のものである）の化合物を式（III） Lv−（CR2′R3′）ｐ−Ｙ′ （III） （式中Ｙ′は、基Ｙ若しくはR4又は保護された基Ｙ又は
R4であり、R2′及びR3′は前に定義されたとおりであ
り、そしてLvは離脱基、例えば臭素若しくは塩素等のハ
ロゲン原子又はトシレート基であり、そしてｐは前に定
義されたとおりである）の化合物と反応させ、そして必
要な場合には使用された保護基を引続いて除去する；そ
して （ｂ）式Ｉの化合物をそのキレートコンプレックス又は
塩に変換する。
式IIの化合物は、文献から既知であるか又は文献記載
の技術と類縁である技術を使用したいくつかの方式で製
造することができる。特に英国特許出願8900719.9号に
記載されている出発物質を使用することができる。
の技術と類縁である技術を使用したいくつかの方式で製
造することができる。特に英国特許出願8900719.9号に
記載されている出発物質を使用することができる。
即ち、例えば前記の化合物は、式IV LvCO（CR2′R3′）n-1〔Ｘ″（CR2′R3′）ｎ〕jX″（CR2′R3′）n-1COLv（I
V） （式中R2′及びR3′は上に定義されたとおりであり、Lv
は上に定義されたとおりであるか、又はアルコキシ離脱
基であり、ｊは０〜ｍ−３であり、そして中間差Ｘ″基
は基Ｘ′であり、そして鎖Ｘ″基の末端は、酸素、硫黄
又は環窒素原子、又は好ましくはNH基である）の二官能
性化合物を式Ｖ Ｈ〔Ｘ″（CR2′R3′）ｎ〕iX″Ｈ （Ｖ） （式中ｉは１〜ｍ−２であり、そしてR2′、R3′及び
Ｘ″は前に定義されたとおりである）の結合分子と縮合
させて後、必要な場合には保護基を除去し、そして必要
な場合には還元することによって製造することができ
る。
V） （式中R2′及びR3′は上に定義されたとおりであり、Lv
は上に定義されたとおりであるか、又はアルコキシ離脱
基であり、ｊは０〜ｍ−３であり、そして中間差Ｘ″基
は基Ｘ′であり、そして鎖Ｘ″基の末端は、酸素、硫黄
又は環窒素原子、又は好ましくはNH基である）の二官能
性化合物を式Ｖ Ｈ〔Ｘ″（CR2′R3′）ｎ〕iX″Ｈ （Ｖ） （式中ｉは１〜ｍ−２であり、そしてR2′、R3′及び
Ｘ″は前に定義されたとおりである）の結合分子と縮合
させて後、必要な場合には保護基を除去し、そして必要
な場合には還元することによって製造することができ
る。
式IIの化合物は、式Ｖの出発物質を活性化することに
より、例えばトシル化し、そして生成物を式VI Lv（CR2′R3′）ｎ〔Ｘ″（CR2′R3′）ｎ〕j+1Lv（V
I） の二官能性化合物と縮合させて後、トシルその他の保護
基を除去することによっても製造することができる。
より、例えばトシル化し、そして生成物を式VI Lv（CR2′R3′）ｎ〔Ｘ″（CR2′R3′）ｎ〕j+1Lv（V
I） の二官能性化合物と縮合させて後、トシルその他の保護
基を除去することによっても製造することができる。
式IIの化合物は、式（VII） PrNHCO（CR2′R3′）n-1〔Ｘ″（CR2′R3′）ｎ〕m-2X″（CR2′R3′）n-1COL
v （VII） （式中R2′、R3′及びＸ″に定義されたとおりである
が、（CR2′R3′）部分が隣接する場合には、Ｘ″基は
カルボニル基を表わしてもよく、Lvは上に定義された脱
離基であるか、又はヒドロキシル基であり、そしてPrは
水素原子又はアミン保護基である）の線状化合物を還
元、トシル化及び塩基触媒型環化によるか、又はカルボ
ニル活性化環化に引続き還元により環化することによっ
ても製造することができる。
v （VII） （式中R2′、R3′及びＸ″に定義されたとおりである
が、（CR2′R3′）部分が隣接する場合には、Ｘ″基は
カルボニル基を表わしてもよく、Lvは上に定義された脱
離基であるか、又はヒドロキシル基であり、そしてPrは
水素原子又はアミン保護基である）の線状化合物を還
元、トシル化及び塩基触媒型環化によるか、又はカルボ
ニル活性化環化に引続き還元により環化することによっ
ても製造することができる。
この操作に従う場合、そして式VIIのポリペプチドが
使用される場合には、アミノ酸プレカーサーの選択、例
えばヒドロキシ−プロリンの使用によって、式IIのビシ
クロ化合物を製造することができる。式IIの化合物は、
縮合環を得るために、式VIIIの大環状化合物の環化によ
っても製造することができる。
使用される場合には、アミノ酸プレカーサーの選択、例
えばヒドロキシ−プロリンの使用によって、式IIのビシ
クロ化合物を製造することができる。式IIの化合物は、
縮合環を得るために、式VIIIの大環状化合物の環化によ
っても製造することができる。
（式中１つのＸ″はNH基であり、そして１つのR2′はそ
れと縮合可能な基である、即ち脱離基を持つか、又は２
つのR2′が縮合可能である。例えば一方が脱離基を持
ち、そして他の排除基（displacing group）を持つ場合
には、その他の基Ｘ″、R2′及びR3′は前に定義された
とおりである）。
れと縮合可能な基である、即ち脱離基を持つか、又は２
つのR2′が縮合可能である。例えば一方が脱離基を持
ち、そして他の排除基（displacing group）を持つ場合
には、その他の基Ｘ″、R2′及びR3′は前に定義された
とおりである）。
式IIの化合物は、式（XIX） （式中Ｘ″、R2′及びR3′は上に定義されたとおりであ
るが、１つの〔Ｘ″（CR2′R3′）ｎ〕2X″部分は、２
つの炭素に付いている−CR3′＝Ｎ−基を持つ芳香族ヘ
テロ環式環を表す）の環状イミンの還元によっても製造
することができる。
るが、１つの〔Ｘ″（CR2′R3′）ｎ〕2X″部分は、２
つの炭素に付いている−CR3′＝Ｎ−基を持つ芳香族ヘ
テロ環式環を表す）の環状イミンの還元によっても製造
することができる。
即ち、例えば式IIの化合物は、次の反応図式を使用し
て製造することができる。
て製造することができる。
これはTabushiらによってTetrahedron Letters 4339
（1976）及び1049（1977）に記載された手順に似てい
る。いくつかの場合には環化工程において鋳型として金
属イオン、例えばNi2+、K+又はNa+を使用することが反
応の触媒となり、収量を改善することがある。
（1976）及び1049（1977）に記載された手順に似てい
る。いくつかの場合には環化工程において鋳型として金
属イオン、例えばNi2+、K+又はNa+を使用することが反
応の触媒となり、収量を改善することがある。
これはRichmanら、JACS 96:2268（1974）の伝統的環
化手順に似ている。
化手順に似ている。
式IXは化合物は、Nelsonによって、Pure and Applied
Chemstry 52:461〜476（1980）に記載されているよう
に、シッフ塩基縮合においてジカルボニル誘導体から製
造することができる。例えば これらはMoiら、JACS 110:6266（1988）の手順に似て
いる。
Chemstry 52:461〜476（1980）に記載されているよう
に、シッフ塩基縮合においてジカルボニル誘導体から製
造することができる。例えば これらはMoiら、JACS 110:6266（1988）の手順に似て
いる。
式Ｘのポリペプタイド上の１つのR21がヒドロキシプ
ロリンの使用の結果である場合には、得られる式（XI）
の化合物は縮合基 を持つ。
ロリンの使用の結果である場合には、得られる式（XI）
の化合物は縮合基 を持つ。
（ただしR22は、R2′、R3′又は環、例えば場合によっ
ては親水性置換されている５又は６員環である）。
ては親水性置換されている５又は６員環である）。
この種の反応はGuerbetによってEP−Ａ−287465に記
載されている。
載されている。
（ただしｈは３又は４である） 式IIの化合物を得るためのその他の反応図式は、当業
者には文献、例えばTabushiら、Tetr.Lett.4339（197
6）及び1049（1977）、RichmannらJACS 96:2268（197
4）、Nelson Pure and Applied Chemistry 52:461〜476
（1980）、MoiらJACS 110:6266（1988）、EP−Ａ−2874
65（Guerbet）、StetterらTetrahedron 37:767（198
1）、EP−Ａ−232751（Squibb）、HancockらJACS 110:2
788〜2794（1988）、SmithらJACS 111:7437〜7443（198
9）及びその中にリストされている参照文献から明らか
であろう。
者には文献、例えばTabushiら、Tetr.Lett.4339（197
6）及び1049（1977）、RichmannらJACS 96:2268（197
4）、Nelson Pure and Applied Chemistry 52:461〜476
（1980）、MoiらJACS 110:6266（1988）、EP−Ａ−2874
65（Guerbet）、StetterらTetrahedron 37:767（198
1）、EP−Ａ−232751（Squibb）、HancockらJACS 110:2
788〜2794（1988）、SmithらJACS 111:7437〜7443（198
9）及びその中にリストされている参照文献から明らか
であろう。
工程（ａ）の手順を使用して式IIの化合物に（CR
2R3）pY基を導入することは、水性、好ましくは塩基性
媒体中、例えばハロカルボン酸Hal（CR2′R3′）pCOOH
又はその金属（例えばLi）基（ただしHalは臭素又は塩
素である）を使用し、その後カルボキシル基をアミド化
又はエステル化することによって行なうことができる。
2R3）pY基を導入することは、水性、好ましくは塩基性
媒体中、例えばハロカルボン酸Hal（CR2′R3′）pCOOH
又はその金属（例えばLi）基（ただしHalは臭素又は塩
素である）を使用し、その後カルボキシル基をアミド化
又はエステル化することによって行なうことができる。
カルボン酸残基以外の（CR2R3）pY又は（CR2R3）pR4
部分の導入は、例えば次のとおり行なうことができる： ａ） フォスフォン酸部分を導入するためには、K.Moed
ritzerらによりJ.Org.Chem.31:1603（1966）に記載され
ているアルファ−アミノフォスフォン酸の一般合成頬を
使用することができる。
部分の導入は、例えば次のとおり行なうことができる： ａ） フォスフォン酸部分を導入するためには、K.Moed
ritzerらによりJ.Org.Chem.31:1603（1966）に記載され
ているアルファ−アミノフォスフォン酸の一般合成頬を
使用することができる。
（ただしR17NCH2Yは式Ｉの化合物である）。
ｂ） ヒドロキサム酸部分を導入するためには、P.N.Tu
rowskiらによりinorg.Chem.27:474（1988）に記載され
ている活性化酸誘導体のヒドロキサム酸への転換のため
の一般法を使用することができる。
rowskiらによりinorg.Chem.27:474（1988）に記載され
ている活性化酸誘導体のヒドロキサム酸への転換のため
の一般法を使用することができる。
（ただしR18N（CH2COOH）CH2Yは、式Ｉの化合物であ
る）。
る）。
ｃ） スルフォン酸部分を導入するためには、例えばヨ
ードメタンスルフォン酸による、アミノ官能基のアルキ
ル化によって合成を行なうことができる。
ードメタンスルフォン酸による、アミノ官能基のアルキ
ル化によって合成を行なうことができる。
ｄ） 非イオン化（CR2R3）pR4基を導入するためには、
場合によってはヒドロキシルが保護されているアルキル
（又はアルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル等）ハ
ロゲン化物によるアミノ官能基のアルキル化： 続いて必要な場合には脱保護、例えば脱ベンジル化によ
って合成を行なうことができる。
場合によってはヒドロキシルが保護されているアルキル
（又はアルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル等）ハ
ロゲン化物によるアミノ官能基のアルキル化： 続いて必要な場合には脱保護、例えば脱ベンジル化によ
って合成を行なうことができる。
式Ｉのアミド誘導体は、EP−Ａ−250358又はEP−Ａ−
299795の方法と類縁の方法によってオリゴ酸から得るこ
とができる。更に式Ｉのキレート剤の骨格上親水性置換
分は、EP−Ａ−299795の方法と類縁の方法によって導入
することができる。
299795の方法と類縁の方法によってオリゴ酸から得るこ
とができる。更に式Ｉのキレート剤の骨格上親水性置換
分は、EP−Ａ−299795の方法と類縁の方法によって導入
することができる。
式Ｉのキレート剤はマクロ分子又はポリマー、例えば
二官能性−ポリキレート剤を作るためいくつかのキレー
ト剤基を有することができ、またそれ自身がマクロ分子
に結合できるポリリジン又はポリエチレンイミンのよう
な組織特異性生体分子又は骨格ポリマーへの結合又は連
結でもって、一つのＹ又はR1〜R4基を置き換えることに
よって、二官能性キレート剤用又はポリキレート剤化合
物用のいくつかの独立したキレート剤を含有する化合物
である基剤として使用することができる。式Ｉの化合物
の前記のマクロ分子誘導体、並びにその金属キレート及
び塩は、本発明の別の一面である。
二官能性−ポリキレート剤を作るためいくつかのキレー
ト剤基を有することができ、またそれ自身がマクロ分子
に結合できるポリリジン又はポリエチレンイミンのよう
な組織特異性生体分子又は骨格ポリマーへの結合又は連
結でもって、一つのＹ又はR1〜R4基を置き換えることに
よって、二官能性キレート剤用又はポリキレート剤化合
物用のいくつかの独立したキレート剤を含有する化合物
である基剤として使用することができる。式Ｉの化合物
の前記のマクロ分子誘導体、並びにその金属キレート及
び塩は、本発明の別の一面である。
マクロ分子又は骨格ポリマーへの式Ｉの化合物の結合
は、常法、例えばカルボジイミド法、Krejcarekらの混
合無水物手法（Biochemical and Biophysical Research
Communications 77:581（1977）参照）、Hnatowichら
の環状無水物法（Science 220:613（1983）その他参
照）、Mearesら（Anal.Biochem.142:68（1984）参照）
及びSchering（例えばEP−Ａ−331616参照）の骨格共役
技術のいずれかにより、そして例えばNycomedによりWO
−Ａ−89/06979に記載されているリンカー（linker）分
子の使用により達成することができる。
は、常法、例えばカルボジイミド法、Krejcarekらの混
合無水物手法（Biochemical and Biophysical Research
Communications 77:581（1977）参照）、Hnatowichら
の環状無水物法（Science 220:613（1983）その他参
照）、Mearesら（Anal.Biochem.142:68（1984）参照）
及びSchering（例えばEP−Ａ−331616参照）の骨格共役
技術のいずれかにより、そして例えばNycomedによりWO
−Ａ−89/06979に記載されているリンカー（linker）分
子の使用により達成することができる。
塩及びキレートの生成は、常法どおりに行うことがで
きる。式Ｉのキレート剤（上述したとおりであるが、第
二のただし書を除く）は、解毒の際か又は金属キレー
ト、例えば生体外又は生体内の磁気共鳴（MR）、Ｘ線又
は超音波診断（例えばMR画像形成及びMR分光法）、又は
シンチグラフィーにおいて、又はそのための造影剤とし
て、又は放射線治療において、又はそのために使用する
ことができるキレートの生成の際使用するのに特に適し
ており、これらの金属キレートの前記の使用は本発明の
別の一面である。
きる。式Ｉのキレート剤（上述したとおりであるが、第
二のただし書を除く）は、解毒の際か又は金属キレー
ト、例えば生体外又は生体内の磁気共鳴（MR）、Ｘ線又
は超音波診断（例えばMR画像形成及びMR分光法）、又は
シンチグラフィーにおいて、又はそのための造影剤とし
て、又は放射線治療において、又はそのために使用する
ことができるキレートの生成の際使用するのに特に適し
ており、これらの金属キレートの前記の使用は本発明の
別の一面である。
重金属原子又はイオンを含有する本発明の化合物の塩
又はキレートコンプレックスは、診断画像形成又は治療
の際特に有用である。特に好ましいのは原子番号20〜3
2、42〜44、49及び57〜83の金属、特にGd、Dy及びYbBと
の塩又はコンプレックスである。MR診断造影剤として使
用する場合には、キレート形成金属種は常磁性の種であ
ることが特に適当であり、この金属は好都合には遷移金
属又はランタニド好ましくは21〜29、42、44又は57〜71
の原子番号を有するものである。金属種がEu、Gd、Dy、
Ho、Cr、Mn又はFeである金属キレートは特に好ましく、
又Gd3+、Mn2+及びDy3+が特に好ましい。
又はキレートコンプレックスは、診断画像形成又は治療
の際特に有用である。特に好ましいのは原子番号20〜3
2、42〜44、49及び57〜83の金属、特にGd、Dy及びYbBと
の塩又はコンプレックスである。MR診断造影剤として使
用する場合には、キレート形成金属種は常磁性の種であ
ることが特に適当であり、この金属は好都合には遷移金
属又はランタニド好ましくは21〜29、42、44又は57〜71
の原子番号を有するものである。金属種がEu、Gd、Dy、
Ho、Cr、Mn又はFeである金属キレートは特に好ましく、
又Gd3+、Mn2+及びDy3+が特に好ましい。
式Ｉ（上のとおり定義されるが、第二のただし書きを
除く）のキレート剤又は生理学的に耐容される対イオン
とのそれらの塩による上に特定されたこれらの金属イオ
ンのキレートは、ここに挙げた診断画像形成手法に特に
有用であり、それらとそれらの使用とは本発明の範囲内
に入ると考えられ、その結果ここでいう式Ｉの化合物の
キレートは前記のキレートを包含する。
除く）のキレート剤又は生理学的に耐容される対イオン
とのそれらの塩による上に特定されたこれらの金属イオ
ンのキレートは、ここに挙げた診断画像形成手法に特に
有用であり、それらとそれらの使用とは本発明の範囲内
に入ると考えられ、その結果ここでいう式Ｉの化合物の
キレートは前記のキレートを包含する。
MRIにおいて造影剤として使用する場合には、放射性
はMR診断造影剤のために必要でもなく望ましくもない特
性であるので、常磁性金属種は非放射性であることが好
都合である。Ｘ線又は超音波造影剤として使用する場合
には、キレート形成金属種は重金属種、例えば37より大
きく好ましくは50より大きい原子番号を持つ非放射性金
属、例えばDy3+である。シンチグラフィー及び放射線治
療において使用する場合にはキレート形成金属種は勿論
放射性でなければならず、慣用のコンプレックス形成性
の放射線金属アイソトープ、例えば99mTc又は111Inを使
用することができる。放射線治療の場合にはキレート化
剤は例えば153Sm、67Cu又は90Yとの金属キレートの形態
であってもよい。
はMR診断造影剤のために必要でもなく望ましくもない特
性であるので、常磁性金属種は非放射性であることが好
都合である。Ｘ線又は超音波造影剤として使用する場合
には、キレート形成金属種は重金属種、例えば37より大
きく好ましくは50より大きい原子番号を持つ非放射性金
属、例えばDy3+である。シンチグラフィー及び放射線治
療において使用する場合にはキレート形成金属種は勿論
放射性でなければならず、慣用のコンプレックス形成性
の放射線金属アイソトープ、例えば99mTc又は111Inを使
用することができる。放射線治療の場合にはキレート化
剤は例えば153Sm、67Cu又は90Yとの金属キレートの形態
であってもよい。
重金属の解毒の際使用する場合には、キレート化剤は
生理学的に許容される対イオン、例えばナトリウム、カ
ルシウム、アンモニウム、亜鉛又はメグルミンとの塩の
形態として例えば亜鉛又はカルシウムと式Ｉの化合物と
からのキレートのナトリウム塩として存在せねばならな
い。
生理学的に許容される対イオン、例えばナトリウム、カ
ルシウム、アンモニウム、亜鉛又はメグルミンとの塩の
形態として例えば亜鉛又はカルシウムと式Ｉの化合物と
からのキレートのナトリウム塩として存在せねばならな
い。
金属キレートが全体にわたって荷電を持つ場合、例え
ば従来技術のGd DTPAの場合には、生理学的に許容され
る対イオン、例えばアンモニウム、置換アンモニウム、
アルカリ金属若しくはアルカリ土類金属（例えばカルシ
ウム）カチオン又は無機若しくは有機酸から誘導するア
ニオンとの塩の形態で使用するのが好都合である。この
点についてはメグラミン塩が特に好ましい。
ば従来技術のGd DTPAの場合には、生理学的に許容され
る対イオン、例えばアンモニウム、置換アンモニウム、
アルカリ金属若しくはアルカリ土類金属（例えばカルシ
ウム）カチオン又は無機若しくは有機酸から誘導するア
ニオンとの塩の形態で使用するのが好都合である。この
点についてはメグラミン塩が特に好ましい。
更に一面から見ると、本発明は少なくとも１種の医薬
若しくは動物薬担体若しくは賦形剤と共に、又はそれら
との製剤のために若しくはヒト又は動物用の医薬製剤中
に包含されるのに適合している、そのキレート化体が本
発明による化合物の残基である金属キレートよりなる診
断又は治療剤を提供する。
若しくは動物薬担体若しくは賦形剤と共に、又はそれら
との製剤のために若しくはヒト又は動物用の医薬製剤中
に包含されるのに適合している、そのキレート化体が本
発明による化合物の残基である金属キレートよりなる診
断又は治療剤を提供する。
別の一面から見ると、本発明は少なくとも１種の医薬
若しくは動物薬担体若しくは賦形剤と共に又はそれらと
の製剤のために若しくはヒト又は動物用の医薬製剤中に
包含されるのに適合している、生理学的に許容される対
イオンとの弱いコンプレックス又は塩の形態の本発明に
よるキレート剤よりなる解毒剤を提供する。
若しくは動物薬担体若しくは賦形剤と共に又はそれらと
の製剤のために若しくはヒト又は動物用の医薬製剤中に
包含されるのに適合している、生理学的に許容される対
イオンとの弱いコンプレックス又は塩の形態の本発明に
よるキレート剤よりなる解毒剤を提供する。
本発明の診断及び治療剤は常用の医薬又は動物薬処方
助剤、例えば安定剤、抗酸化剤、浸透圧モル濃度調節
剤、緩衝剤、pH調節剤等と製剤化することができ、そし
て非経口若しくは経口投与、例えば注射若しくは注入又
は外部へ出る管を有する体腔、例えば胃腸管、膀胱又は
子宮中に直接投与するのに適した形態であることができ
る。即ち本発明の薬剤は常用の医薬投与形態、例えば錠
剤、カプセル、粉末、溶液、懸濁液、分散液、シロッ
プ、坐剤等であることができる。しかし生理学的に許容
される担体媒質、例えば注射用水中の溶液、懸濁液及び
分散液が一般に好ましい。
助剤、例えば安定剤、抗酸化剤、浸透圧モル濃度調節
剤、緩衝剤、pH調節剤等と製剤化することができ、そし
て非経口若しくは経口投与、例えば注射若しくは注入又
は外部へ出る管を有する体腔、例えば胃腸管、膀胱又は
子宮中に直接投与するのに適した形態であることができ
る。即ち本発明の薬剤は常用の医薬投与形態、例えば錠
剤、カプセル、粉末、溶液、懸濁液、分散液、シロッ
プ、坐剤等であることができる。しかし生理学的に許容
される担体媒質、例えば注射用水中の溶液、懸濁液及び
分散液が一般に好ましい。
従って、本発明による化合物は当該技術の完全に範囲
内である方式で生理学的に許容される担体又は賦形剤を
使用して投与用の製剤にすることができる。例えば、こ
れらの化合物は場合によっては医薬として許容される賦
形剤を添加して水性媒体に懸濁又は溶解され、得られた
溶液又は懸濁液は次に滅菌される。適当な添加剤は、例
えば生理学的にバイオ相容性の緩衝剤（例えばトロメタ
ミン塩酸塩）、キレート剤（例えばDTPA、DTPA−ビスア
ミド又はコンプレックス形成していない式Ｉのキレート
剤）又はカルシウムキレートコンプレックス（例えばカ
ルシウムDTPA、CaNaDTPA−ビスアミド、式Ｉのキレート
剤のカルシウム塩又はキレート）の添加（例えば0.01〜
10モル％）、又は場合によってはカルシウム又はナトリ
ウム塩（例えばミレート剤式Ｉの金属キレートコンプレ
ックスと組み合わせた塩化カルシウム、アスコルビン酸
カルシウム、グルコン酸カルシウム又は乳酸カルシウム
等）の添加（例えば１〜50モル％）を包含する。
内である方式で生理学的に許容される担体又は賦形剤を
使用して投与用の製剤にすることができる。例えば、こ
れらの化合物は場合によっては医薬として許容される賦
形剤を添加して水性媒体に懸濁又は溶解され、得られた
溶液又は懸濁液は次に滅菌される。適当な添加剤は、例
えば生理学的にバイオ相容性の緩衝剤（例えばトロメタ
ミン塩酸塩）、キレート剤（例えばDTPA、DTPA−ビスア
ミド又はコンプレックス形成していない式Ｉのキレート
剤）又はカルシウムキレートコンプレックス（例えばカ
ルシウムDTPA、CaNaDTPA−ビスアミド、式Ｉのキレート
剤のカルシウム塩又はキレート）の添加（例えば0.01〜
10モル％）、又は場合によってはカルシウム又はナトリ
ウム塩（例えばミレート剤式Ｉの金属キレートコンプレ
ックスと組み合わせた塩化カルシウム、アスコルビン酸
カルシウム、グルコン酸カルシウム又は乳酸カルシウム
等）の添加（例えば１〜50モル％）を包含する。
これらの化合物が、例えば水又は生理的食塩水中、経
口投与のために懸濁液の形態で製剤下される場合には、
１種又はそれ以上の経口溶液中に伝統的に存在する不活
性成分及び（又は）表面活性剤及び（又は）風味のため
の芳香族と少量の可溶性キレートと混合してよい。
口投与のために懸濁液の形態で製剤下される場合には、
１種又はそれ以上の経口溶液中に伝統的に存在する不活
性成分及び（又は）表面活性剤及び（又は）風味のため
の芳香族と少量の可溶性キレートと混合してよい。
MRIのため、又、体のいくつかの部分のＸ線画像形成
のためには造影剤として金属キレートを投与するのに最
も好ましい態様は、非経口、例えば静脈内投与である。
非経口投与可能な形態、例えば静脈内用溶液は無菌かつ
生理学的に許容されない薬剤なしであるべきであり、又
投与の際刺激その他の副作用を最小にするために低い浸
透圧モル濃度を持つべきであり、従って造影媒体は好ま
しくは等張又はわずかに高張であるべきである。適当な
賦形剤は非経口用溶液を投与する場合慣習的に使用され
る水性賦形剤例えば塩化ナトリウム注射液、リンゲル注
射液、デキストロース注射液、デキストロース及び塩化
ナトリウム注射液、ラクテート添加リンゲル注射液、並
びにRemington's Pharmaceutical Science,15版,Eaton:
Mack Publishing Co.,1405〜1412頁及び1461〜1487頁
（1975）及びThe National Formulary XIV,14版,Washin
gton:American Pharmaceutical Association（1975）等
に記載されている他の溶液を包含する。これら溶液は非
経口用溶液の場合に常用されている防腐剤、抗菌剤、緩
衝剤及び抗酸化剤、賦形剤、並びにキレートと相容性で
あり、そして製品の製造、貯蔵又は使用を妨害しない他
の添加剤を含有することができる。
のためには造影剤として金属キレートを投与するのに最
も好ましい態様は、非経口、例えば静脈内投与である。
非経口投与可能な形態、例えば静脈内用溶液は無菌かつ
生理学的に許容されない薬剤なしであるべきであり、又
投与の際刺激その他の副作用を最小にするために低い浸
透圧モル濃度を持つべきであり、従って造影媒体は好ま
しくは等張又はわずかに高張であるべきである。適当な
賦形剤は非経口用溶液を投与する場合慣習的に使用され
る水性賦形剤例えば塩化ナトリウム注射液、リンゲル注
射液、デキストロース注射液、デキストロース及び塩化
ナトリウム注射液、ラクテート添加リンゲル注射液、並
びにRemington's Pharmaceutical Science,15版,Eaton:
Mack Publishing Co.,1405〜1412頁及び1461〜1487頁
（1975）及びThe National Formulary XIV,14版,Washin
gton:American Pharmaceutical Association（1975）等
に記載されている他の溶液を包含する。これら溶液は非
経口用溶液の場合に常用されている防腐剤、抗菌剤、緩
衝剤及び抗酸化剤、賦形剤、並びにキレートと相容性で
あり、そして製品の製造、貯蔵又は使用を妨害しない他
の添加剤を含有することができる。
診断又は治療剤が有毒金属種、例えば重金属イオンの
キレート又は塩よりなる場合には、例えばScheringによ
りDE−Ａ−3640708において考察されているように、わ
ずかに過剰のキレート剤、又は更に好ましくはわずかに
過剰のキレート剤のカルシウム塩を処方内に含むことが
望ましいことがある。MR−診断検査のためには、四液、
懸濁液又は分散液形態である場合の本発明の診断剤を、
リットルあたり１マイクロモル〜1.5モル、好ましくは
0.1〜700mMの範囲の濃度の金属キレートを一般に含有す
る。しかし診断剤は、投与前に希釈するように、それよ
り高濃度の形態で供給されてよい。本発明の診断剤は、
体重kgあたり金属種10-3〜３ミリモル、例えば約１ミリ
モルのDy/体重kgの量で都合よく投与することができ
る。
キレート又は塩よりなる場合には、例えばScheringによ
りDE−Ａ−3640708において考察されているように、わ
ずかに過剰のキレート剤、又は更に好ましくはわずかに
過剰のキレート剤のカルシウム塩を処方内に含むことが
望ましいことがある。MR−診断検査のためには、四液、
懸濁液又は分散液形態である場合の本発明の診断剤を、
リットルあたり１マイクロモル〜1.5モル、好ましくは
0.1〜700mMの範囲の濃度の金属キレートを一般に含有す
る。しかし診断剤は、投与前に希釈するように、それよ
り高濃度の形態で供給されてよい。本発明の診断剤は、
体重kgあたり金属種10-3〜３ミリモル、例えば約１ミリ
モルのDy/体重kgの量で都合よく投与することができ
る。
Ｘ線検査の場合には、造影剤の用量は、MR検査の場合
より一般に高くあるべきであり、シンチグラフ検査の場
合には、用量はMR検査の場合より一般に低くあるべきで
ある。放射線治療及び解毒の場合には、常用の投薬量を
使用してよい。
より一般に高くあるべきであり、シンチグラフ検査の場
合には、用量はMR検査の場合より一般に低くあるべきで
ある。放射線治療及び解毒の場合には、常用の投薬量を
使用してよい。
別の一面から見ると、本発明はヒト又はヒトでない動
物の肉体の強化された画像の発生法を提供し、この方法
は、該肉体に本発明による診断剤を投与し、そして該肉
体の少なくとも一部分のＸ線、MR、超音波又はシンチグ
ラフ画像を発生させることよりなる。
物の肉体の強化された画像の発生法を提供し、この方法
は、該肉体に本発明による診断剤を投与し、そして該肉
体の少なくとも一部分のＸ線、MR、超音波又はシンチグ
ラフ画像を発生させることよりなる。
別の一面から見ると、本発明は、ヒト又はヒトでない
動物の肉体に実施される放射線治療法を提供し、この方
法は、本発明によるキレート剤との放射性金属種のキレ
ートを該肉体に投与することよりなる。
動物の肉体に実施される放射線治療法を提供し、この方
法は、本発明によるキレート剤との放射性金属種のキレ
ートを該肉体に投与することよりなる。
別の一面から見ると、本発明は、ヒト又はヒトでない
動物の肉体に実施される重金属解毒法を提供し、この方
法は、生理学的に許容される対イオンとの弱いコンプレ
ックス又は塩の形態の本発明によるキレート剤を該肉体
に投与することよりなる。
動物の肉体に実施される重金属解毒法を提供し、この方
法は、生理学的に許容される対イオンとの弱いコンプレ
ックス又は塩の形態の本発明によるキレート剤を該肉体
に投与することよりなる。
尚別の一面から見ると、本発明は又、ヒト又はヒトで
ない動物の肉体に実施される画像発生、解毒又は放射線
治療の方法中使用するための診断又は治療剤の製造用の
本発明による化合物、特に金属キレートの使用も提供す
る。
ない動物の肉体に実施される画像発生、解毒又は放射線
治療の方法中使用するための診断又は治療剤の製造用の
本発明による化合物、特に金属キレートの使用も提供す
る。
尚更に別の一面から見ると、本発明は、本発明の金属
キレートの製法を提供し、この方法は、溶媒中式Ｉの化
合物又はその塩（例えばナトリウム塩）若しくはキレー
トを該金属の少なくともわずかに可溶性の化合物、例え
ば塩化物、酸化物、酢酸塩又は炭酸塩と混合することよ
りなる。
キレートの製法を提供し、この方法は、溶媒中式Ｉの化
合物又はその塩（例えばナトリウム塩）若しくはキレー
トを該金属の少なくともわずかに可溶性の化合物、例え
ば塩化物、酸化物、酢酸塩又は炭酸塩と混合することよ
りなる。
尚更に別の一面から見ると、本発明は、本発明の診断
又は治療剤の製法を提供し、この方法は、本発明による
金属キレート又はその生理学的に許容される塩を少なく
とも１種の医薬又は動物薬用担体又は賦形剤と混合する
ことよりなる。
又は治療剤の製法を提供し、この方法は、本発明による
金属キレート又はその生理学的に許容される塩を少なく
とも１種の医薬又は動物薬用担体又は賦形剤と混合する
ことよりなる。
尚更に別の一面から見ると、本発明は、本発明の解毒
剤の製法を提供し、この方法は、生理学的に許容される
対イオンとの塩の本発明によるキレート剤を少なくとも
１種の医薬又は動物薬用担体又は賦形剤と混合すること
よりなる。
剤の製法を提供し、この方法は、生理学的に許容される
対イオンとの塩の本発明によるキレート剤を少なくとも
１種の医薬又は動物薬用担体又は賦形剤と混合すること
よりなる。
ここで挙げられた文書全部の開示を参照として組み入
れてある。
れてある。
ここで次の限定しない実施例によって本発明を更に例
示する。別に示されないかぎり、ここで示されている比
及び百分率はすべて重量により、温度はすべて摂氏の度
である。
示する。別に示されないかぎり、ここで示されている比
及び百分率はすべて重量により、温度はすべて摂氏の度
である。
実施例 １ 13−オキサ−3,6,9,15−テトラキス（カルボキシメチ
ル）−3,6,9,15−テトラアザビシクロ〔9.3.1〕ペンタ
デカン（〔12〕N4O4（morph）） 径路（Ａ）： ａ） 4,8−ジオキソ−13−オキサ−3,6,9,15−テトラ
アザビシクロ〔9.3.1〕ペンタデカン（〔12〕−ジオキ
ソ−N4（morph）） イミノジ酢酸ジエチルエステル（10ミリモル）及び2,
6−ビス−アミノメチルモルフォリン（10ミリモル）
（英国特許出願第89 00719.9号に記載）をエタノールに
溶解し、６日間還流する。ストリップ乾固して後、得ら
れる油をシリカカラム上クロマトグラフにかける。
ル）−3,6,9,15−テトラアザビシクロ〔9.3.1〕ペンタ
デカン（〔12〕N4O4（morph）） 径路（Ａ）： ａ） 4,8−ジオキソ−13−オキサ−3,6,9,15−テトラ
アザビシクロ〔9.3.1〕ペンタデカン（〔12〕−ジオキ
ソ−N4（morph）） イミノジ酢酸ジエチルエステル（10ミリモル）及び2,
6−ビス−アミノメチルモルフォリン（10ミリモル）
（英国特許出願第89 00719.9号に記載）をエタノールに
溶解し、６日間還流する。ストリップ乾固して後、得ら
れる油をシリカカラム上クロマトグラフにかける。
ｂ） 13−オキサ−3,6,9,15−テトラアザビシクロ〔9.
3.1〕ペンタデカン（〔12〕N4（morph）） ａ）からの生成物をTHF中1Mボラン（15当量）に０℃
において溶解し、１時間撹拌する。この溶液を一夜還流
し、冷却し、そして過剰のメタノールを添加する。反応
混合物をストリップし、外部環境温度においてメタノー
ルと6M HClとの混合物で処理する。メタノールを蒸発さ
せて後、NaOHで溶液のpHを12に調整し、反応混合物をク
ロロホルムで数回洗浄し、有機相を蒸発乾固する。別法
としてアルカリ性水相をストリップ乾固し、残留物をエ
タノールの蒸発のくり返しによって乾燥し、そして乾燥
エタノールを用いて残留物から標題の化合物を抽出す
る。得られる油のシリカカラム上精製して標題の化合物
を得る。
3.1〕ペンタデカン（〔12〕N4（morph）） ａ）からの生成物をTHF中1Mボラン（15当量）に０℃
において溶解し、１時間撹拌する。この溶液を一夜還流
し、冷却し、そして過剰のメタノールを添加する。反応
混合物をストリップし、外部環境温度においてメタノー
ルと6M HClとの混合物で処理する。メタノールを蒸発さ
せて後、NaOHで溶液のpHを12に調整し、反応混合物をク
ロロホルムで数回洗浄し、有機相を蒸発乾固する。別法
としてアルカリ性水相をストリップ乾固し、残留物をエ
タノールの蒸発のくり返しによって乾燥し、そして乾燥
エタノールを用いて残留物から標題の化合物を抽出す
る。得られる油のシリカカラム上精製して標題の化合物
を得る。
ｃ） 13−オキサ−3,6,9,15−テトラキス（カルボキシ
メチル）−3,6,9,15−テトラアザビシクロ〔9.3.1〕ペ
ンタデカン（〔12〕N4O3（morph）） ｂ）からの生成物を水中ブロモ酢酸リチウム塩（５当
量）で処理し、一方LiOHでpHを９〜11に保ち、そして温
度を段階的に80℃に上げる。一夜反応させ、冷却し、そ
してpHを３に調整して後、反応混合物を強カチオン変換
体で処理する。水中飽和アンモニアで処理することによ
って樹脂から生成物を分離する。混合物をストリップ乾
固して標題の化合物を得る。水／アルコール中pH3〜3.5
において析出させるか、又は逆相クロマトグラフィーに
よって生成物を精製する。
メチル）−3,6,9,15−テトラアザビシクロ〔9.3.1〕ペ
ンタデカン（〔12〕N4O3（morph）） ｂ）からの生成物を水中ブロモ酢酸リチウム塩（５当
量）で処理し、一方LiOHでpHを９〜11に保ち、そして温
度を段階的に80℃に上げる。一夜反応させ、冷却し、そ
してpHを３に調整して後、反応混合物を強カチオン変換
体で処理する。水中飽和アンモニアで処理することによ
って樹脂から生成物を分離する。混合物をストリップ乾
固して標題の化合物を得る。水／アルコール中pH3〜3.5
において析出させるか、又は逆相クロマトグラフィーに
よって生成物を精製する。
径路（Ｂ）： ｄ） 13−オキサ−3,6,9,15−テトラキス（ｔ−ブトキ
シカルボニルメチル）−3,6,9,15−テトラアザビシクロ
〔9.3.1〕ペンタデカン 13−オキサ−3,6,9,15−テトラアザビシクロ〔9.3.
1〕ペンタデカン（0.5g;2.3ミリモル）を乾燥DMFに溶解
した。炭酸カリウム（1.6g;11.5ミリモル）及びブロモ
酢酸ｔ−ブチル（2.3g;11.5ミリモル）を添加し、反応
混合物を50℃において一夜撹拌した。反応混合物を冷却
し、蒸発乾固し、残留物をクロロホルル（100ml）に溶
解し、水洗（50ml×３）し、そして乾燥（MgSO4）し
た。クロロホルムを除去し、粗製の標題の化合物をフラ
ッシュクロマトグラフィー（SiO2;溶離剤クロロホル
ム：メタノール9:1）によって精製した。収量:0.5g;32
％。FAB MS:671（Ｍ＋１）。
シカルボニルメチル）−3,6,9,15−テトラアザビシクロ
〔9.3.1〕ペンタデカン 13−オキサ−3,6,9,15−テトラアザビシクロ〔9.3.
1〕ペンタデカン（0.5g;2.3ミリモル）を乾燥DMFに溶解
した。炭酸カリウム（1.6g;11.5ミリモル）及びブロモ
酢酸ｔ−ブチル（2.3g;11.5ミリモル）を添加し、反応
混合物を50℃において一夜撹拌した。反応混合物を冷却
し、蒸発乾固し、残留物をクロロホルル（100ml）に溶
解し、水洗（50ml×３）し、そして乾燥（MgSO4）し
た。クロロホルムを除去し、粗製の標題の化合物をフラ
ッシュクロマトグラフィー（SiO2;溶離剤クロロホル
ム：メタノール9:1）によって精製した。収量:0.5g;32
％。FAB MS:671（Ｍ＋１）。
ｆ） 13−オキサ−3,6,9,15−テトラキス（カルボキシ
メチル）−3,6,9,15−テトラアザビシクロ〔9.3.1〕ペ
ンタデカン 13−オキサ−3,6,9,15−テトラキス（ｔ−ブトキシカ
ルボニルメチル）−3,6,9,15−テトラアザビシクロ〔9.
3.1〕ペンタデカン（0.4g;0.6mミリモル）をジクロロメ
タン（3ml）に溶解し、トリフルオロ酢酸（3ml）を添加
した。反応混合物を外部環境温度において一度撹拌し、
濃縮し、そしてジエチルエーテルで処理して定量的収量
で標題の化合物を得た。FAB MS:671（Ｍ＋１）。
メチル）−3,6,9,15−テトラアザビシクロ〔9.3.1〕ペ
ンタデカン 13−オキサ−3,6,9,15−テトラキス（ｔ−ブトキシカ
ルボニルメチル）−3,6,9,15−テトラアザビシクロ〔9.
3.1〕ペンタデカン（0.4g;0.6mミリモル）をジクロロメ
タン（3ml）に溶解し、トリフルオロ酢酸（3ml）を添加
した。反応混合物を外部環境温度において一度撹拌し、
濃縮し、そしてジエチルエーテルで処理して定量的収量
で標題の化合物を得た。FAB MS:671（Ｍ＋１）。
実施例 ２ 13−ヒドロキシ−4,8−ビス（ヒドロキシメチル）−3,
6,9,15−テトラキス（カルボキシメチル）−3,6,9,15−
テトラアザビシクロ〔9.3.1〕ペンタデカン（〔12〕ジ
ヒドロキシメチル−N4O3（hydroxypip）） 径路（Ａ）： ａ） 2,10−ジオキソ−4,8−ビス（ベンジロキシメチ
ル）−13−ヒドロキシ−3,6,9,15−テトラアザビシクロ
〔9.3.1〕ペンタデカン（〔12〕ジベンジロキシメチル
−N4（hydroxypip）） 2,6−ビス（ベンジロキシメチル）−1,4,7−トリアザ
ヘプタン（10ミリモル）（WO−Ａ−89/00557、実施例6d
に記載）及び2,6−ビス（エチロキシカルボニル）−４
−ヒドロキシ−ペピリジン（10ミリモル）（WO−Ａ−90
/08138に記載）を実施例1a）記載のとおりに反応させて
標題の化合物を得る。
6,9,15−テトラキス（カルボキシメチル）−3,6,9,15−
テトラアザビシクロ〔9.3.1〕ペンタデカン（〔12〕ジ
ヒドロキシメチル−N4O3（hydroxypip）） 径路（Ａ）： ａ） 2,10−ジオキソ−4,8−ビス（ベンジロキシメチ
ル）−13−ヒドロキシ−3,6,9,15−テトラアザビシクロ
〔9.3.1〕ペンタデカン（〔12〕ジベンジロキシメチル
−N4（hydroxypip）） 2,6−ビス（ベンジロキシメチル）−1,4,7−トリアザ
ヘプタン（10ミリモル）（WO−Ａ−89/00557、実施例6d
に記載）及び2,6−ビス（エチロキシカルボニル）−４
−ヒドロキシ−ペピリジン（10ミリモル）（WO−Ａ−90
/08138に記載）を実施例1a）記載のとおりに反応させて
標題の化合物を得る。
ｂ） 4,8−ビス（ベンジロキシメチル）−13−ヒドロ
キシ−3,6,9,15−テトラアザビシクロ〔9.3.1〕ペンタ
デカン（〔12〕ジベンジロキシメチル−N4（hydroxypi
p）） ａ）からの生成物を実施例1b）記載のとおりにボラン
で還元して標題の化合物を得る。
キシ−3,6,9,15−テトラアザビシクロ〔9.3.1〕ペンタ
デカン（〔12〕ジベンジロキシメチル−N4（hydroxypi
p）） ａ）からの生成物を実施例1b）記載のとおりにボラン
で還元して標題の化合物を得る。
ｃ） 4,8−ビス（ヒドロキシメチル）−13−ヒドロキ
シ−3,6,9,15−テトラアザビシクロ〔9.3.1〕ペンタデ
カン（〔12〕ジヒドロキシメチル−N4（hydroxypip）） ｂ）からの生成物をメタノールに溶解し、そして10％
パラジウム炭で50℃において一夜処理した。濾過し、そ
して蒸発させて後、シリカカラム上標題の化合物を精製
する。
シ−3,6,9,15−テトラアザビシクロ〔9.3.1〕ペンタデ
カン（〔12〕ジヒドロキシメチル−N4（hydroxypip）） ｂ）からの生成物をメタノールに溶解し、そして10％
パラジウム炭で50℃において一夜処理した。濾過し、そ
して蒸発させて後、シリカカラム上標題の化合物を精製
する。
ｄ） 13−ヒドロキシ−4,8−ビス（ヒドロキシメチ
ル）−3,6,9,15−テトラキス（カルボキシメチル）−3,
6,9,15−テトラアザビシクロ〔9.3.1〕ペンタデカン
（〔12〕ジヒドロキシメチル−N4O3（hydroxypip）） ｃ）からの生成物を実施例1c）記載のとおりにアルキ
ル化し、精製して標題の化合物を得る。
ル）−3,6,9,15−テトラキス（カルボキシメチル）−3,
6,9,15−テトラアザビシクロ〔9.3.1〕ペンタデカン
（〔12〕ジヒドロキシメチル−N4O3（hydroxypip）） ｃ）からの生成物を実施例1c）記載のとおりにアルキ
ル化し、精製して標題の化合物を得る。
径路（Ｂ）： 実施例１、径路Ｂ記載の図式と類縁の図式を使用して
標題の化合物を製造する。
標題の化合物を製造する。
実施例 ３ ７−ヒドロキシ−15−オキサ−3,11,17,18−テトラキス
（カルボキシメチル）−3,11,17,18−テトアアザビシク
ロ〔11.3.1.1.5,9〕オクタデカン 標題の化合物は、次の反応図式によって製造される： 実施例 ４ 13−オキサ−3,6,9−トリス（カルボキシメチル）−3,
6,9,15−テトラアザビシクロ〔9.3.1〕ペンタデカン ａ） ４−ベンジル−3,5−ビス（トシルアミドメチ
ル）モルフォリン 窒素雰囲気中乾燥クロロホルム（100ml）に塩化トシ
ル（5.5g;28ミリモル）及びトリエチルアミン（2.9g;28
ミリモル）を溶解した。４−ベンジル−3,5−ビス（ア
ミノメチル）モルフォリン（WO−Ａ−90/08138により製
造）（6.8g;28ミリモル）を乾燥クロロホルム（100ml）
に溶解し、１時間の間に１滴ずつ添加した。反応混合物
を外部環境温度において一夜撹拌し、水（100ml×３）
で洗浄し、乾燥（MgSO4）し、そして蒸発させた。SiO2
上クロマトグラフィーにかけ、溶離剤として酢酸エチル
を使用して標題の化合物を単離した。収量:10.6g（70
％）。FAB MS:544（Ｍ＋１）。
（カルボキシメチル）−3,11,17,18−テトアアザビシク
ロ〔11.3.1.1.5,9〕オクタデカン 標題の化合物は、次の反応図式によって製造される： 実施例 ４ 13−オキサ−3,6,9−トリス（カルボキシメチル）−3,
6,9,15−テトラアザビシクロ〔9.3.1〕ペンタデカン ａ） ４−ベンジル−3,5−ビス（トシルアミドメチ
ル）モルフォリン 窒素雰囲気中乾燥クロロホルム（100ml）に塩化トシ
ル（5.5g;28ミリモル）及びトリエチルアミン（2.9g;28
ミリモル）を溶解した。４−ベンジル−3,5−ビス（ア
ミノメチル）モルフォリン（WO−Ａ−90/08138により製
造）（6.8g;28ミリモル）を乾燥クロロホルム（100ml）
に溶解し、１時間の間に１滴ずつ添加した。反応混合物
を外部環境温度において一夜撹拌し、水（100ml×３）
で洗浄し、乾燥（MgSO4）し、そして蒸発させた。SiO2
上クロマトグラフィーにかけ、溶離剤として酢酸エチル
を使用して標題の化合物を単離した。収量:10.6g（70
％）。FAB MS:544（Ｍ＋１）。
ｂ） 15−ベンジル−13−オキサ−3,6,9−トリス（ト
シル）−3,6,9,15−テトラアザビシクロ〔9.3.1〕ペン
タデカン ４−ベンジル−3,5−ビス（トシルアミドメチル）−
モルフォリン（2.3g;4.2ミリモル）を乾燥DMF（50ml）
に溶解した。水素化ナトリウム（鉱油中50％、1.1g;8.4
ミリモル）を添加し、そして温度を30分後100℃に上げ
た。乾燥DMF（100ml）に溶解したO,N,O′−トリス（ト
シル）−ジエタノールアミン（Can.J.Chemistry 45:155
5（1967）に記載された手順に従って製造）（2.4g;4.2
ミリモル）を１時間の間に１滴ずつ添加した。反応混合
物を100℃において一夜撹拌し、氷／水上冷却し、そし
て200mlの水を１滴ずつ添加した。沈殿を濾別し、乾燥
した。収量:8g;50％。FAB MS:768（Ｍ＋１）。
シル）−3,6,9,15−テトラアザビシクロ〔9.3.1〕ペン
タデカン ４−ベンジル−3,5−ビス（トシルアミドメチル）−
モルフォリン（2.3g;4.2ミリモル）を乾燥DMF（50ml）
に溶解した。水素化ナトリウム（鉱油中50％、1.1g;8.4
ミリモル）を添加し、そして温度を30分後100℃に上げ
た。乾燥DMF（100ml）に溶解したO,N,O′−トリス（ト
シル）−ジエタノールアミン（Can.J.Chemistry 45:155
5（1967）に記載された手順に従って製造）（2.4g;4.2
ミリモル）を１時間の間に１滴ずつ添加した。反応混合
物を100℃において一夜撹拌し、氷／水上冷却し、そし
て200mlの水を１滴ずつ添加した。沈殿を濾別し、乾燥
した。収量:8g;50％。FAB MS:768（Ｍ＋１）。
ｃ） 13−オキサ−3,6,9,15−テトラアザビシクロ〔9.
3.1〕ペンタデカン 15−ベンジル−13−オキサ−3,6,9−トリス（トシ
ル）−3,6,9,15−テトラアザビシクロ〔9.3.1〕ペンタ
デカン（2g;2.6ミリモル）を濃硫酸（10ml）に溶解し、
100℃に48時間加熱した。反応混合物を氷／水上冷却
し、ジエチルエーテル（30ml）を１滴ずつ添加した。析
出したポリヒドロサルフェート塩を窒素雰囲気中濾過
し、少容の乾燥ジエチルエーテルで洗浄し、50％水酸化
ナトリウム溶液に溶解した。得られた混合物をクロロホ
ルムで48時間連続抽出した。クロロホルムを除去して標
題の化合物を得た。収量:0.23g、42％。FAB MS:215（Ｍ
＋１）。
3.1〕ペンタデカン 15−ベンジル−13−オキサ−3,6,9−トリス（トシ
ル）−3,6,9,15−テトラアザビシクロ〔9.3.1〕ペンタ
デカン（2g;2.6ミリモル）を濃硫酸（10ml）に溶解し、
100℃に48時間加熱した。反応混合物を氷／水上冷却
し、ジエチルエーテル（30ml）を１滴ずつ添加した。析
出したポリヒドロサルフェート塩を窒素雰囲気中濾過
し、少容の乾燥ジエチルエーテルで洗浄し、50％水酸化
ナトリウム溶液に溶解した。得られた混合物をクロロホ
ルムで48時間連続抽出した。クロロホルムを除去して標
題の化合物を得た。収量:0.23g、42％。FAB MS:215（Ｍ
＋１）。
ｄ） 13−オキサ−3,6,9−トリス（ｔ−ブトキシカル
ボニルメチル）−3,6,9,15−テトラアザビシクロ〔9.3.
1〕ペンタデカン 13−オキサ−3,6,9,15−テトラアザビシクロ〔9.3.
1〕ペンタデカン（0.3g;1.4ミリモル）を乾燥DMFに溶解
した。炭酸水素ナトリウム（0.6g;7ミリモル）及びブロ
モ酢酸ｔ−ブチル（1.4g;7ミリモル）を添加し、反応混
合物を外部環境温度において一夜撹拌した。反応混合物
を蒸発乾固し、残留物をクロロホルム（100ml）に溶解
し、水（50ml×３）で洗浄し、乾燥（MgSO4）した。ク
ロロホルムを除去し、粗製の標題の化合物をフラッシュ
クロマトグラフィー（SiO2;溶離剤クロロホルム：メタ
ノール9:1）によって精製した。収量:0.47g;60％。FAB
MS:557（Ｍ＋１）。
ボニルメチル）−3,6,9,15−テトラアザビシクロ〔9.3.
1〕ペンタデカン 13−オキサ−3,6,9,15−テトラアザビシクロ〔9.3.
1〕ペンタデカン（0.3g;1.4ミリモル）を乾燥DMFに溶解
した。炭酸水素ナトリウム（0.6g;7ミリモル）及びブロ
モ酢酸ｔ−ブチル（1.4g;7ミリモル）を添加し、反応混
合物を外部環境温度において一夜撹拌した。反応混合物
を蒸発乾固し、残留物をクロロホルム（100ml）に溶解
し、水（50ml×３）で洗浄し、乾燥（MgSO4）した。ク
ロロホルムを除去し、粗製の標題の化合物をフラッシュ
クロマトグラフィー（SiO2;溶離剤クロロホルム：メタ
ノール9:1）によって精製した。収量:0.47g;60％。FAB
MS:557（Ｍ＋１）。
ｅ） 13−オキサ−3,6,9−トリス（カルボキシメチ
ル）−3,6,9,15−テトラアザビシクロ〔9.3.1〕ペンタ
デカン 13−オキサ−3,6,9−トリス（ｔ−ブトキシカルボニ
ルメチル）−3,6,9,15−テトラアザビシクロ〔9.3.1〕
ペンタデカン（0.4g;0.7ミリモル）をジクロロメタン
（3ml）に溶解し、トリフルオロ酢酸（3ml）を添加し
た。反応混合物を外部環境温度において一夜撹拌し、濃
縮し、ジエチルエーテルで処理して定量的収量で標題の
化合物を得た。FAB MS:389（Ｍ＋１）。
ル）−3,6,9,15−テトラアザビシクロ〔9.3.1〕ペンタ
デカン 13−オキサ−3,6,9−トリス（ｔ−ブトキシカルボニ
ルメチル）−3,6,9,15−テトラアザビシクロ〔9.3.1〕
ペンタデカン（0.4g;0.7ミリモル）をジクロロメタン
（3ml）に溶解し、トリフルオロ酢酸（3ml）を添加し
た。反応混合物を外部環境温度において一夜撹拌し、濃
縮し、ジエチルエーテルで処理して定量的収量で標題の
化合物を得た。FAB MS:389（Ｍ＋１）。
実施例 ５ 13−オキサ−3,6,9−トリス（カルボキシメチル）−3,
6,9,15−テトラアザビシクロ〔9.3.1〕ペンタデカンの
ガドリニウムキレート 13−オキサ−3,6,9−トリス（カルボキシメチル）−
3,6,9,15−テトラアザビシクロ〔9.3.1〕ペンタデカン
（実施例４）（0.23g;0.6ミリモル）を水（2ml）に溶解
し、1M NaOHでpHを５に調整した。酸化ガドリニウム
（0.11g;0.3ミリモル）を添加し、得られた混合物を90
℃において24時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液
を蒸発乾固して黄色の固体0.3g（92％）ｂを得た。FAB
MS:543（Ｍ＋１）。
6,9,15−テトラアザビシクロ〔9.3.1〕ペンタデカンの
ガドリニウムキレート 13−オキサ−3,6,9−トリス（カルボキシメチル）−
3,6,9,15−テトラアザビシクロ〔9.3.1〕ペンタデカン
（実施例４）（0.23g;0.6ミリモル）を水（2ml）に溶解
し、1M NaOHでpHを５に調整した。酸化ガドリニウム
（0.11g;0.3ミリモル）を添加し、得られた混合物を90
℃において24時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液
を蒸発乾固して黄色の固体0.3g（92％）ｂを得た。FAB
MS:543（Ｍ＋１）。
実施例 ６ 15−（２′−ヒドロキシプロピル）−13−オキサ−3,6,
9−トリス（カルボキシメチル）−3,6,9,15−テトラア
ザビシクロ〔9.3.1〕ペンタデカン 13−オキサ−3,6,9−トリス（カルボキシメチル）−
3,6,9,15−テトラアザビシクロ〔9.3.1〕ペンタデカン
（実施例４）（0.23g;0.6ミリモル）を水（2ml）に溶解
し、1M NaOHでpHを12に調整した。この溶液を冷却して
外部環境温度とし、プロピレンオキサイド（0.05g;0.9
ミリモル）を添加した。反応フラスコにせんをし、外部
環境温度において一夜撹拌放置した。反応混合物を酸性
にし、カチオン交換樹脂で処理して標題の化合物を得
た。
9−トリス（カルボキシメチル）−3,6,9,15−テトラア
ザビシクロ〔9.3.1〕ペンタデカン 13−オキサ−3,6,9−トリス（カルボキシメチル）−
3,6,9,15−テトラアザビシクロ〔9.3.1〕ペンタデカン
（実施例４）（0.23g;0.6ミリモル）を水（2ml）に溶解
し、1M NaOHでpHを12に調整した。この溶液を冷却して
外部環境温度とし、プロピレンオキサイド（0.05g;0.9
ミリモル）を添加した。反応フラスコにせんをし、外部
環境温度において一夜撹拌放置した。反応混合物を酸性
にし、カチオン交換樹脂で処理して標題の化合物を得
た。
実施例 ７ 13−オキサ−3,6,9,15−テトラキス（カルボキシメチ
ル）−3,6,9,15−テトラアザビシクロ〔9.3.1〕ペンタ
デカンのガドリニウムキレートのナトリウム塩 13−オキサ−3,6,9,15−テトラキス（カルボキシメチ
ル）−3,6,9,15−テトラアザビシクロ〔9.3.1〕ペンタ
デカン（実施例１）（0.22g;0.5ミリモル）を水（2ml）
に溶解し、1M NaOHでpHを５に調整した。酸化ガドリニ
ウム（0.09g;0.25ミリモル）を添加し、得られた混合物
を90℃において24時間撹拌した。反応混合物を濾過し、
濾液を蒸発乾固して黄色の固体0.3g（92％）を得た。FA
B MS:622（Ｍ＋Na）。
ル）−3,6,9,15−テトラアザビシクロ〔9.3.1〕ペンタ
デカンのガドリニウムキレートのナトリウム塩 13−オキサ−3,6,9,15−テトラキス（カルボキシメチ
ル）−3,6,9,15−テトラアザビシクロ〔9.3.1〕ペンタ
デカン（実施例１）（0.22g;0.5ミリモル）を水（2ml）
に溶解し、1M NaOHでpHを５に調整した。酸化ガドリニ
ウム（0.09g;0.25ミリモル）を添加し、得られた混合物
を90℃において24時間撹拌した。反応混合物を濾過し、
濾液を蒸発乾固して黄色の固体0.3g（92％）を得た。FA
B MS:622（Ｍ＋Na）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ // Ａ６１Ｋ 31/395 Ａ６１Ｋ 31/395 31/5365 31/5365 49/00 49/00 Ｃ 49/04 49/04 Ａ 51/00 Ａ６１Ｐ 39/04 Ａ６１Ｐ 39/04 Ａ６１Ｋ 43/00 49/02 Ａ (72)発明者 ベルグ，アーネ ノールウエー国エン―1310 ブロンメン ホルム．スタシヨーンヴエアイエン 37 デー (56)参考文献 特開 平２−104588（ＪＰ，Ａ) 特表 平４−506955（ＪＰ，Ａ) Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ；ｖｏｌ．37 （Ｎｏ．４）ｐ767−772（1981) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 257/10 C07D 471/08 C07D 487/08 C07D 498/08 C07D 498/18 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (6)
- 【請求項１】式Ｉ （式中、 各R2は、独立して水素原子、又はモノ−若しくはポリ−
ヒドロキシル化されていてもよいＣ１〜８アルキル基を
表すか、又は基Ａによって結合されている窒素原子にす
ぐ隣接する両α−炭素上の１対のR2基は、橋かけ基を表
し、該橋かけ基は介在する２つの炭素及び１つの窒素原
子と共に、１つの窒素ヘテロ原子を有する５〜８員飽和
環を形成し、そして環が６員である場合には、別の１つ
の環ヘテロ原子は窒素、酸素及び硫黄から選択されるこ
とができ、該環は、基R4により置換されていてもよい； 各Ａは、独立して水素原子、基Ｙにより置換されていて
もよいＣ１〜３アルキル基、又は特定の基Ａによって結
合されている窒素原子にすぐ隣接する両α−炭素上のR2
基が、一緒になって橋かけ基を形成する場合には、この
基Ａはヒドロキシル基又はモノ−若しくはポリ−ヒドロ
キシル化され、及び（又は）アルコキシル化されていて
もよいＣ１〜８アルキル基を表してもよい； 各Ｙは、独立して基−COZ、−POZ2又は−CON（OH）Ｒを
表す； 各Ｚは、独立して基−OR又は−NRRを表す； 各Ｒは、独立して水素原子、又はモノ−若しくはポリ−
ヒドロキシル化されていてもよいＣ１〜８アルキル基を
表す； 各R4は、独立してヒドロキシ基を、又はモノ−若しくは
ポリ−ヒドロキシル化され、及び（又は）アルコキシル
化されていてもよいＣ１〜８アルキル基を表す； ただし１つ又は２つの上記対のR2基は上記橋かけ基を形
成し、そして１対のR2基のみが介在する２つの炭素及び
１つの窒素原子と共に、2,6−ピペリジン−ジ−イル基
を形成し、そして３つの基Ａが各々カルボキシメチル基
を表す場合には、該ピペリジン−ジ−イル基は、置換基
R4により置換されていなければならない） の化合物、又はそのキレートコンプレックス若しくは
塩。 - 【請求項２】式I k （式中、すべて又は１つを除くすべてのＡ基は式CH2Yの
基であり、そしてR2及びＹは請求項１に定義されたとお
りである）の化合物又はそのキレートコンプレックス若
しくは塩である請求項１記載の化合物。 - 【請求項３】各R2が水素であり、その３−、６−及び９
−位のＡ基がカルボキシメチル基である式I kの化合
物、又はそのキレートコンプレックス若しくは塩である
請求項２記載の化合物。 - 【請求項４】重金属又は常磁性金属イオンとの式Ｉの化
合物のキレートコンプレックス又はその塩である請求項
１〜３のいずれか１つに記載の化合物。 - 【請求項５】該金属がEu、Gd、Dy、Ho、Cr、Mn及びFeか
ら選択される請求項４記載の化合物。 - 【請求項６】溶媒中、式Ｉの化合物又はその塩若しくは
キレートと少なくともわずかに可溶性の金属化合物とを
混合することを特徴とする請求項１記載の金属キレート
の製法。
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| GB9001246.9 | 1990-04-09 | ||
| GB909007984A GB9007984D0 (en) | 1990-01-19 | 1990-04-09 | Compounds |
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| US5739294A (en) * | 1991-12-10 | 1998-04-14 | The Dow Chemical Company | Bicyclopol yazamacrocyclophosphonic acid complexes for use as contrast agents |
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