JPH05503519A

JPH05503519A - キレート化合物

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Publication number: JPH05503519A
Application number: JP3503082A
Authority: JP
Inventors: クラーヴエネス，ヨー; ロングヴエード，ポール; ベルグ，アーネ
Original assignee: ニユコメド・イメージング・アクシエセルカペト
Priority date: 1990-01-19
Filing date: 1991-01-18
Publication date: 1993-06-10
Anticipated expiration: 2016-01-31
Also published as: NO922833D0; NO922833L; US5322681A; EP0511275A1; NO305032B1; WO1991010669A1; JP3131219B2; CA2072080A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】キレート化合物本発明は、ある種の新規なキレート剤、特にポリアミン及びそれらの使用、特に医学上の使用に関する。

キレート剤の医学上の使用、例えば医薬製剤用の安定剤として、有毒型金属種用の解毒剤として及び診断技術、例えばＸ線、磁気共鳴画像形成（ｉｌＲＩ）又は超音波画像形成又はシンチグラフィーのため金属種（例えばイオン又は原子）を投与するための診断剤としての使用はよく確立されている。

ポリアミンキレート剤、例えばアミノポリ（カルボン酸又はカルボン酸誘導体）（以下ＡＰＣＡと記す）キレート剤及びそれらの金属キレートは周知であり、例えばＵＳ−Ａ−２４０７６４５（Ｂｅｒｓｗｏｒｔｈ）、　ＵＳ−Ａ−２３８７７３５（Ｂｅｒｓｗｏｒｔｈ）、　ＥＰ−Ａ−７１５６４（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）、ＥＰ−Ａ−１３０９３４（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）、ＥＰ−Ａ−１６５７２８（Ｎｙｃｏｗｅｄ　ＡＳ）、ＤＥ−Ａ−２９１８８４２（Ｒｅｘｏｌｉｎ　ＣｈｅｍｉｃａｌｓＡＨ）、ＤＥ−＾−３４０１０５２（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）、ＥＰ−Ａ −２５８６１６（Ｓａｌｕｔａｒ）、ＤＥ−＾−３６３３２４５（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）、ＥＰ−＾−２６３０５９（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）、ＥＰ−Ａ−２７７０８８（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）及びＤＥ−＾−３６３３２４３（ＩＤＦ）に記載されている。

即ち、例えばＥＰ−＾−７１５６４は常磁性金属キレートを記載し、それらに対してキレート剤はニトリロトリ酢酸（ＮＴＡ）　、Ｎ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ’−エチレンジアミン−テトラ酢酸（ＥＤＴＡ）　、Ｎ−ヒドロキシエチル−Ｎ、　Ｎ’　、　Ｎ’−エチレンジアミン−トリ酢酸（ＨＥＤＴＡ）、Ｎ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ’、Ｎ’−ジエチレントリアミン−ペンタ酢酸（ＤＴＰ＾）及びＮ−ヒドロキシエチルイミノージ酢酸である。この常磁性キレートはＭＲＩ用の造影剤として適しており、造影は常磁性種（例えばＧｄ（■））の磁場の効果によって達成され、キレート剤は毒性を低下させ、そしてこの常磁性種の投与を補助するように働くと記載されている。ＥＰ−Ａ−７１５６４によって開示されている特定の金属キレートの中にＧｄ　ＥＴＰＡがあり、Ｍｌ？Ｉ造影剤としてのその使用は近年おおいに注目されている。

ＤＥ−＾−３４０１０５２（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）及びＵＳ−Ａ−４６３９３６５（Ｕｎｉｖｅｒ−ｓｉｔｙ　ｏｆ　Ｔｅｘａｓ）中言及されている１、　４．７．１０−テトラアザシクロドデカンテトラ−酢酸のＧｄ（ｍ）キレートもこの点で近年注目されている。

ＥＰ−＾−７１５６４に記載されているＡＰＣ＾キレート剤に比して、安定性、水溶解性及び選択性を改善するために、ＳｃｈｅｒｉｎｇはＥＰ−Ａ−１３０９３４において、Ｎに付いているカルボキシアルキル基の代わりにアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル又はアルキルアミノカルボキシルアルキル基を使うことを提案している。

この場合アミド窒素自体はポリヒドロキンアルキル基を持っていてよい。更に近年、ＥＰ−＾−２５０３５８においてＳｃｈｅｒｉｎｇは、相容性、安定性、溶解性及び選択性を改善するために、橋かけアルキレン鎖を含むＤＴＰＡ様構造を有するせまい範囲の化合物を提案している。胆肝ＭＲＩ造影剤の分野においては、親水性ではなく親油性が望まれているが、ＥＰ−八−１６５７２８においてＮｙｃｏｍｅｄは、ある種のアニリド基含有イミノジ酢酸の常磁性キレートの使用を提案し、又ＷＯ−＾−８６１０６６０５においてＬａｕｆｆｅｒは、縮合芳香族環を持つがその外は置換されていないトリアザ及びテトラアザ大環状化合物の常磁性キレートの使用を提案している。

ＮｙｃｏｍｅｄはＥＰ−Ａ−２９９７９５において、アミン窒素の間のアルキレンブリッジのうち１つ又はそれ以上に置換分として少なくとも１つの親水性部分を導入することによって、ある種のＡＰＣ＾キレート剤及びそれらのキレート剤の毒性を軽減させることができることを示唆している。

しかし、従来既知のＡＰＣＡキレート剤及びそれらの金属キレートはすべて毒性、安定性又は選択性の問題に遭遇しており、したがって毒性が軽減されており、安定性が改善されるか又は水溶性が改善されている金属キレートを形成するようなポリアミンキレートに対しての一般的かつ継続的な必要性がある。

本発明者は、本発明によって構造の中に複素環式環を組入れている新規な部類のポリアミンキレート剤を提案即ち、−面から見ると、本発明は式（Ｉ）（式中各Ｘは独立して、酸素若しくは硫黄原子又は式ＮＨ１Ｎ（ＣＲ２Ｒ３）、Ｉ？’、Ｎ（ＣＲ’Ｒ３）ＰＹ若しくはＮ（ＣＩ？２１？３）ｎ−Ｎ（（ＣＲ２Ｒ３）ｐＹ）　２の基を表わす：各Ｙは、独立して基ｃｏｚ、　５Ｏ２ＺＳＰＯＺ、、Ｃ０Ｎ（Ｏｔｌ）Ｒ２、Ｃ１１２ＳＲ”、Ｃ３２Ｒ”又はＣＳＺを表わす：各Ｚは、独立して基ＯＲ”又はＮＲ’ｌ”を表わす：ｎは、１〜４、好ましくは２又は３の整数である：ｍは、３〜８、好ましくは３〜６の整数である；ｐは、１〜３、好ましくは１の整数である：各Ｒ２は独立して、水素原子又はヒドロキシル若しく１よ自−、アルコキシ基により場合によってはモノ−又はポリ−置換されている０１〜８アルキルを表わし、そして少な（とも１対のＲ２基〔各対において（ＣＲ”Ｒ”）。部分からである一方及び（ＣＲ２Ｒ’）ｎ又は（ＣＲ”ｌｌり、部分からである他方（特に好ましくは、（ＣＲ”Ｒ’）ｎ及び（ＣＲ”Ｒ”）ｐ又は同じＸ基に結合されている（ＣＩｌ”Ｒ”）。及び（Ｃ１ｌｔＲ’）ｎ基中のＲ２基）〕は、介在する原子と共に、窒素、酸素及び硫黄から選択される１つ又はそれ以上、特に１つ又は２つの環へテロ原子を場合によっては含有する５〜８員、好ましくは５又は６員飽和縮合環を表わし、該縮合環は場合によっては基Ｒ１により置換されている；各Ｒ＋は、独立して基Ｒ４又は窒素に付いている基（ＣＲ２Ｒ’）ＰＹを表わす：各Ｒ３は、独立して水素原子又はヒドロキシ若しく１マＣ，−ａアルコキシ基により場合によってはモノ又（嘘ポＩ７置換されているＣ１−、アルキル若しくはＣ３−８アルコキシ基を表わす：そして各Ｒ４は、独立して水素原子、ハロゲン原子又はヒドロキシル基又は場合によってはモノ−若しくはポリ−ヒドロキシル化されているＣ３〜８アルキル、自−自アルコキシ、（Ｃ＋−ｓアルコキシ）−０１〜８アルキル若しくはポリ−（自〜８アルコキシ）−Ｃ＋−ａアルキル基、スルフォネート基又は基（ＣＲ”Ｒ３）ｐＹを表わす：ただし少なくとも２つ、好ましくは少な（とも３つのＹ基が存在する）の化合物又はそのキレートコンプレックス若しくはその塩を提供する。

本発明の化合物においては、基Ｒ１−Ｒ４中のアルキル又はアルキレン部分は、別記しないかぎり、直鎖型又は分枝型であってよく、そして好ましくは１〜８、特に好ましくは１〜６、そして最も好ましくは１〜４の炭素原子を含有する。置換基自体がヒドロキシル又はアルコキシ基に場合によっては置換されていてよい場合には、この置換はモノ置換又はポリ置換であってよく、そしてポリ置換の場合には、アルコキシ又はヒドロキシル置換基はアルコキシ置換基に担持されたものであってよい。

特に好ましいが、本発明の化合物に１つ又はそれ以上の親水性ＲＩ−ｇ　４基が組入れられている場合には、これらは好ましくは１〜８、特に好ましくは１〜６の炭素原子の炭素原子含量を有する直鎖型又は分枝型部分である。

この親水性基は、アルコキシ、ポリアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、ヒドロキシポリアルコキシ、ポリヒドロキシアルコキシ、ポリヒドロキシル化ポリアルコキン、ヒドロキシアルキル、ポリヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ポリアルコキシアルキル、ヒドロキシル化アルコキシアルキル、ポリヒドロキシル化アルコキシアルキル、ヒドロキシル化ポリアルコキシアルキル又はポリヒドロキシル化ポリアルコキシアルキル基であってよい。更に好ましくは、それらはモノヒドロキシアルキル又はポリヒドロキシアルキル基である。この親水基は、本発明のキレート剤を用いて形成される金属キレートの親水性を増大させ、親油性を減小させる作用をし、式■の化合物は、少なくとも１つ、好都合には１〜４、そして好ましくは１．２又は３の前記親水基を有することが好ましい。即ち、親水性基、例えばＲ１−Ｒ４及び（ＣＲ”Ｒ”）ＰＲ’として、本発明の化合物は、例えばヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、１．２−ジヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２．３．４−　トリヒドロキシブチル、１−（ヒドロキシメチル） −２−ヒドロキシ−エチル、メトキシメチル、エトキシメチル、２−ヒドロキシエトキシメチル、メトキシエトキシメチル、（２−ヒＦＯキシ−エトキシ）エチル等の基を包含する。

本発明の化合物において、２つのＲ２基が、介在する原子と共に縮合環状基を形成する場合には、これらの縮合型基は、好ましくはシクロペンタン、シクロヘキサン、オキソラン、オキサン、チオラン、チアン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルフォリン又はベルヒドロピリミジンである（２つのＲ２基が同じ（ＣＲ２Ｒ’）ｎ基からでない場合には、縮合型環は異項環であることが認められるであろう）。

マクロ環の環へテロ原子において、又は隣接した位置において分子の大環状骨格に付けられているＮ員環金環及び縮合環の１及び２又は２及びＮ−１位において付けられている環が特に好ましい。更に、２つ又はそれ以上の縮合環を有する本発明による化合物においては、これらは好ましくは、少な（とも１つ、そして特に少なくとも２つのＸ基によって分離されている。特に好ましくは、２つ又はそれ以上の縮合環がある場合には、これらは大環状骨格の周りにほぼ均一に間隔をあけられている。

イオン化基Ｙを持たない基Ｘが隣接しないこと、そして特に、例えば６Ｘ環中第 −及び第三のＸ環のようにそれらが大環状キレート剤中反対の位置をとることも特に好ましい。特に好ましい前記の基は、上に定義されたような親水性基である。

特に好ましい式Ｉの化合物は、式Ｉｂ〔式中ａ及びｂは、各々０．１．２又は３であり、ａとｂとの合計は１〜３である：ｄは２．３又は４である：ｎは、前に定義されたとおりであるが、好ましくは２又は３である；Ａは、水素又は場合によってはヒドロキシル化され、場合によってはアルコキシル化されているアルキル若しくはｃｎＲｚｙである。

Ｒ３は、水素又は場合によってはヒドロキシル化されているアルキルである；Ｒ２は、水素又は場合によってはヒドロキシル化され、場合によってはアルコキシル化されているアルキルであり、そして少な（とも一対のＲ２基は、介在する原子と共に式（式中Ｇは、炭素原子及び場合によっては窒素、酸素又は硫黄原子の３〜７、好ましくは３又は４員鎖、好ましくはプロピレン又はブチレン鎖であり、Ｊは、炭素原子及び場合によっては窒素、酸素又は硫黄原子の２〜５、好ましくは２又は３員鎖、好ましくはエチレン、プロピレン又は２−オキサ−プロピレン鎖である）の縮合環を形成する〕のものを包含する。

本発明に従って使用するのに特に好ましいキレート剤は、式１ｄ−Ｉｉ（Ｉｄ）（Ｉｅ）（Ｉ　ｆ）　（Ｉ　ｇ）（Ｉｈ）（式中りは（ＣＵＲ’）ｚ、（ｃｕ円、又（まＣＨＲ’　０ＣＩＩＩＲ４であり、Ｑは（ＣＵＲ’）ｓ又は（ＣＨＲ’）４であり、Ｕは２又は３であり、そして ■は０又は１である）のちのを包含する。

本発明による化合物中基ＮＲｈかへテロ環状環に付いている窒素である場合には、好都合には式（式中ｑは０１１又は２であり、ＷはＣＵＲ’、ＮＲ’、０又はＳであり、ｑがＯである場合には、Ｗは好ましくはＣ［ｌＲ’である）のものである。特に好ましい前記の基は、式式Ｉの化合物において、基Ｙは好ましくはカルボン酸又はアミド基、例えば式％式％又はＣ０ＮＩ？”。

（式中１ｔ　ｌ　ｌは、アルキル又はモノ若しくはポリヒドロキシアルキル基、例えば場合によっては１．２．３又は４ヒドロキシル基を持っているＣｌ−１アルキル基である）の基である。

Ｙがカルボキシル基である場合には、式Ｉの化合物は、好都合にはＹが−ＣＯＯＭ　（ただしＭｌは１価のカチオン又は多価カチオンのフラクション、例えばアンモニウム又は置換アンモニウムイオン又は金属イオン、例えばアルカリ金属又はアルカリ土類金属イオンである）を表わす塩又はキレートを形成することができる。特に好ましくは、Ｍｌは、有機塩基、例えばメグルミン又はリジンから誘導されるカチオンである。前記の塩又はキレートにおいては１つ又はそれ以上（しかし必らずしもすべてではない）のカルボキシル基がｃｏｏｎ基に転換される。

式Ｉの化合物中イオン形成基Ｙの数は、式Ｉの化合物によってキレート化される金属種の原子価に等しくなるように選ばれることが特に好ましい。即ち、例えばＧｄ（ＩＩＩ）がキレート化される場合には、式■の化合物（又はその塩）は、好ましくは３つのイオン形成Ｙ基、例えば−Ｃ００■（又は−ＣＯＯＩ＋）を有する。このようにして、好ましい形態である中性種として金属キレートが形成される。

この好ましい形態と言うのは、このような化合物の濃厚溶液中の浸透圧モル濃度が低く、又そのイオン性の類縁体に比してその毒性が有意に低下せしめられるからである。

Ｙ基がすべて−ｃｏｏｎ基である化合物又はこの化合物の塩もしくはアミドは、この化合物の金属キレートを、例えばオートクレーブ処理によって、容易に滅菌することができるので特に好ましい。

本発明により特に好ましい化合物には、縮合環を形成するものを除く各Ｒ２が水素原子又はモノ−若しく＋ｉポ１ノーヒドロキシル化アルキル基を表わし、Ｙが式ＣＯ２の基を表わし、モしてＺがヒドロキシル基又（ま基ＮＦＩＲ２を表わす式Ｉｂ〜Ｉｉの化合物並びにそれらの金属キレート及び塩が含まれる。

本発明による特に好ましい化合物は、次の式■ｊ〜Ｉａａで示される化合物及びそれらの金属キレート並び１こ塩を包含する：（ＩＤ（Ｉ　ｖ）　（Ｉ　Ｘ）（Ｉ　ａａ）ここに好ましくは式中、すべてのＡ又は１つの基を除いてＡはｃｏｚｙ基であり、そして（又は）少なくとも１つの基Ａは非イオン化親水性基であり、又式中Ｒ２及びＲ４基のうちいくつか又はすべて親水性基、好ましくはＲ”ｌこついてはヒドロキシ−又はアルコキシ−アルキル基、モしてＲ４についてはヒドロキシル又はヒドロキシ−若しくはアルコキシ−アルキル基であり、特に式中各Ａは水素、ヒドロキシプロピル、ＣＨ，Ｃ００ｔｌ、ＣＢ２Ｃ０Ｎ（ＣＨ５）−ＣＨｔＣ［１０ＨＣ１１２０［１１又はＣｔｌ、Ｃ０ＮＨＲ７である。〔ただしＲ７は、ｃｎ、、ＣＨｚＣＨＯＨＣｔｌｚＯＨ又はＣｌ１（ＣＬＯ［ｌＬ若しくは基−Ｃ［ＩＣ０ＮＣＩ’１２Ｃ１ｌＲ４’Ｗ（ＣＨＲ４’）ｑＣＨ，を表わし、更にまたＷは酸素原子又は基ＣＨ，若しくはＣｌｌＯＨを表わし、ｑは０又は１であり、そしてＲ４′は水素であるか、又はｑが１でありモしてＷが酸素である場合には、各Ｒ４１は０１〜４ヒドロキシアルキル基を表わしてもよい〕。

別の一面から見ると、本発明は本発明の化合物の製法も提供し、該方法は次の工程のうち１つ又はそれ以上を特徴とする：（ａ）式（ｎ）（式中ｇｌ及びＲ３’は、Ｒ２及びＲ３について定義されたとおりであるか、又は保護されたＲ１若しくはＲ３基であり、そしてＸ′は、基Ｘ又は保護された基Ｘであるが、ただし少なくとも１つのＸ′基は式ＮＨ又はＣＣＲ”Ｒ”）ｐＮＨ２のものである）の化合物を式（ｍ）Ｌｖ−（ＣＲ”Ｒ”）ｐ−Ｙ’　（ｆｆｉ）（式中Ｙ′は、基Ｙ若しくはＲ４又は保護された基Ｙ又はＲ４であり、１ｔｌ及びＲ３／は前に定義されたとおりであり、モしてＬｖは離脱基、例えば臭素若しくは塩素等のハロゲン原子又はトシレート基であり、モしてｐは前に定義されたとおりである）の化合物と反応させ、そして必要な場合には使用された保護基を引続いて除去する；そして（ｂ）式Ｉの化合物をそのキレートコンプレックス又は塩に変換する。

式■の化合物は、文献から既知であるか又は文献記載の技術と類縁である技術を使用したいくつかの方式で製造することができる。特に英国特許出願８９００７１９．９号に記載されている出発物質を使用することができる。

即ち、例えば前記の化合物は、式■ ＬｖＣＯ（ＣＲ２′Ｒ３′）ｎ−＋（Ｘ’（ＣＲ２′Ｒ”）ｎ″ＪｊＸ’（ＣＲ ”Ｒ”）１−ＩＣＯＬｖ　（ｒＶ）（式中Ｒ２′及びＲ３１は上に定義されたとおりであり、Ｌｖは上に定義されたとおりであるか、又はアルコキシ離脱基であり、Ｊは０−ｍ−３であり、そして中間鏡Ｘ′基は基Ｘ′であり、そして鎖Ｘ′ 基の末端は、酸素、硫黄又は環窒素原子、又は好ましくはＮＨ基である）の二官能性化合物を式ＶＢＯＸ’（ＣＲ”　Ｒ３′）Ｊ　ｔＸ’［Ｉ　（Ｖ　）（式中ｉは１〜ｍ−２であり、そしてＨ２＋、Ｒ３’及びＸ′は前に定義されたとおりである）の結合分子と縮合させて後、必要な場合には保護基を除去し、そして必要な場合には還元することによって製造することができる。

式■の化合物は、式Ｖの出発物質を活性化することにより、例えばトシル化し、そして生成物を式■ＬＶ（ＣＲ”Ｒ３′）ｎ［Ｘ’（ＣＲ２′Ｒ３′）ｎｌｊ＋＋ＬＶ　（ＶＩ）の二官能性化合物と縮合させて後、トシルその他の保護基を除去することによっても製造することができる。

式■の化合物は、式（■）ＰｒＮＢＣＯ（ＣＲ”Ｒ”）ｎ−４（Ｘ’（ＣＲ２′Ｒ３′）ｎ″Ｊｍ−２Ｘ’ （ＣＲ”Ｒ”）ｙｌ−ＩＣＯＬｖ　（■）（式中Ｒ″′、Ｒｓ′及びＸ′は上に定義されたとおりであるが、（ＣＲ１′Ｒ”　）部分が隣接する場合には、Ｘ′ 基はカルボニル基を表わしてもよく、Ｌｖは上に定義された脱離基であるか、又はヒドロキシル基であり、そしてＰｒは水素原子又はアミン保護基である）の線状化合物を還元、トシル化及び塩基触媒型環化によるか、又はカルボニル活性化環化に引続き還元により環化することによっても製造することができる。

この操作に従う場合、そして式■のポリペプチドが使用される場合には、アミノ酸プレカーサーの選択、例えばヒドロキシ−プロリンの使用によって、式■のビシクロ化合物を製造することができる。式■の化合物は、縮合環を得るために、式■の大環状化合物の環化によっても製造することができる。

（式中１つのＸ′はＮＨ基であり、そして１つのＲ２Ｊはそれと縮合可能な基である、即ち離脱基を持つか、又は２つのＲ！ｔが縮合可能である、例えば一方が離脱基を持ち、そして他方が排除基（ｄｉｓｐｌａｃｉｎｇ　ｇｒｏｕｐ）を持つ場合には、その他の基Ｘ′、Ｒｌｒ及びＢ　３　Ｊは前に定義されたとおりであ式■の化合物は、式（ＸＩＸ）（式中Ｘ′、Ｒ２′及びＲ３’は上に定義されたとおりであるが、１　ツｃｉ）　（Ｘ’　（ＣＲ”　Ｒ”　）ｎ、）　！Ｘ’部分は、２つの炭素に付イテいるーＣＲ”＝Ｎ−基を持つ芳香族へテロ環式環を表わす）の環状イミンの還元によっても製造することができる。

即ち、例えば式■の化合物は、次の反応図式を使用して製造することができる。

（Ａ）これはＴａｂｕｓｈｉらによってＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ　４３３９（１９７６）及び１０４９　（１９７７）に記載された手順に似ている。

いくつかの場合には環化工程において鋳型として金属イオン、例えばＮｉ”、Ｋ ′″又はＮａ”を使用することが反応の触媒となり、収量を改善することがある。

（Ｂ）環化手順に似ている。

（Ｃ）（ＩＸ）ｔ＝１．２Ｒ１＠＝Ｒ１、ＭえｌｆＨ，ＣＬ式■の化合物は、Ｎｅ１ｓｏｎによって、Ｐｕｒｅ　ａｎｄ　ＡｐｐｌｉｅｄＣｈｅｍｉｓｔｒｙ　５２　：　４６１〜４７６　（１９８０）に記載されているように、シッフ塩基縮合においてジカルボニル銹導体から製造することができる。例えば（Ｄ）ｌ？！＋　＝＝　Ｈ、ｇｔ’、Ｒ３’又はアミノ酸残基ｆ＝０〜５式Ｘのポリペブタイド上の１つのｇ！＋がヒドロキシプロリンの使用の結果である場合には、得られる式（Ｘ［）の（ただしＲ２２は、Ｒ２’、Ｒ３’又は環、例えば場合によっては親水性置換されている５又は６員環である）。

この種の反応はＧｕｅｒｂｅｔによってＥＰ−Ａ−２８７４６５に記載されている。

（Ｇ）（ただしｈは３又は４である）式■の化合物を得るためのその他の反応図式は、当業者には文献、例えばＴａｂｕｓｈｉら、Ｔｅｔｒ、Ｌｅｔｔ、４３３９（１９７６）及び１０４９（１９７７）、Ｒｉｃｈ＋ｗａｎｎらＪＡＣ３９６：　２２６ｇ（１９７４）、Ｎｅ１ｓｏｎ　Ｐｕｒｅ　ａｎｄ　Ａｐｐｌｉｅｄ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　５２　：４６１〜４７６（１９８０）、ＭｏｉらＪＡＣ３υ０　：　６２６６（１９８ｇ）、ＥＰ−＾−２８７４６５（Ｇ　ｕ、ｅ　ｒ　ｂ　ｅ　ｔ　）、５ｔｅｔｔｅｒらＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　３７　：　７６７（１９８１）、ＥＰ−＾−２３２７５１（Ｓｑｕｉｂｂ）、ＩＩＩａｎｃｏｃｋらＪＡＣ３１１０：２７８８〜２７９４（１９８釦、Ｓｍ１ｔｈらＪＡＣ３月１：　７４３７〜７４４３（１９８９）及びその中にリストされている参照文献から明らかであろう。

工程（ａ）の手順を使用して式■の化合物に（ＣＲ”Ｒ３）、Ｙ基を導入することは、水性、好ましくは塩基性媒体中、例えばハロカルボン酸ＨａＡ’（ＣＲ” 　Ｒ”　）ｐＣｏｏ■又はその金属（例えばＬｉ）塩（ただしＨａｌは臭素又は塩素である）を使用し、その後カルボキシル基をアミド化又はエステル化することによって行なうことができる。

カルボン酸残基以外の（ＣＲ”Ｒ”）、Ｙ又は（ｃｇ”Ｒ”）ｐＲ’部分の導入は、例えば次のとおり行なうことができる：ａ）７才スフオン酸部分を導入するためには、Ｋ。

１１ｏｅｄｒｉｔｚｅｒらによりＪ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｗ、３１　：　１６０３（１９６６）に記載されているアルファーアミノフォスフオン酸の一般合成法を使用することができる。

（式■の）　（式■の）（ただしＲ”ＮＣＨ！Ｙは式Ｉの化合物である）。

ｂ）ヒドロキサム酸部分を導入するためには、Ｐ、　Ｎ。

ＴｕｒｏｗｓｋｉらによりＩｎｏｒｇ、　Ｃｈｅｗ、　２７：　４７４　（１９８８）に記載されている活性化酸誘導体のヒドロキサム酸への転換のための一般法を使用することができる。

（ただしＲ”Ｎ（Ｃｔ１２ＣＯＯＩＩ）Ｃ［Ｉ、Ｙは、式Ｉの化合物である）。

Ｃ）スルフォン酸部分を導入するためには、例えばヨードメタンスルフォン酸による、アミノ官能基のアルキル化によって合成を行なうことができる。

ｄ）非イオン化（ＣＲ２１１３）ＰＲ’基を導入するためには、場合によってはヒドロキシルが保護されているアルキル（又はアルコキンアルキル、ヒドロキシアルキル等）ハロゲン化物によるアミノ官能基のアルキル化：続いて必要な場合には脱保護、例えば脱ベンジル化によって合成を行なうことができる。

式■のアミド誘導体は、ＥＰ−Ａ−２５０３５８又はＥＰ−Ａ−２９９７９５の方法と順繰の方法によってオリゴ酸から得ることができる。更に式Ｉのキレート剤の骨格上親水性置換針は、ＥＰ−Ａ−２９９７９５の方法と類縁の方法によって導入することができる。

式Ｉのキレート剤はマクロ分子又はポリマー、例えば二官能性−ポリキレート剤を作るためいくつかのキレート剤基を有することができ、またそれ自身がマクロ分子に結合できるポリリジン又はポリエチレンイミンのような組織特異性生体分子又は骨格ポリマーへの結合又は連結でもって、一つのＹ又はＲ１−Ｒ４基を置き換えることによって、二官能性キレート剤用又はポリキレート剤化合物用のいくつかの独立したキレート剤を含有する化合物である基剤として使用することができる。式Ｉの化合物の前記のマクロ分子誘導体、並びにその金属キレート及び塩は、本発明の別の一面である。

マクロ分子又は骨格ポリマーへの式■の化合物の結合は、常法、例えばカルボジイミド法、Ｋｒｅｊｃａｒｅｋらの混合無水物手法（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ　ａｎｄ　Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ　ＲｅｓｅａｒｃｈＳｃｈｅｒｉｎｇ（例えばＥＰ−＾−３３１６１６参照）の骨格共役技術のいずれかにより、そして例えばＮｙｃｏｓｅｄ　により１Ｏ−Ａ−８９１０６９７９に記載されているリンカ− （ｔｉｎｋｅｒ）分子の使用により達成することができる。

塩及びキレートの生成は、常法どおりに行うことができる。式Ｉのキレート剤（上述したとおりであるが、第二のただし書を除く）は、解毒の際か又は金属キレート、例えば生体外又は生体内の磁気共鳴（ＩＩＲ）　、　Ｘ線又は超音波診断（例えばＭｆ？画像形成及びＩＩＩＲ分光法）、又はシンチグラフィーにおいて、又はそのための造影剤として、又は放射線治療において、又はそのために使用することができるキレートの生成の際使用するのに特に適しており、これらの金属キレートの前記の使用は本発明の別の一面である。

重金属原子又はイオンを含有する本発明の化合物の塩又はキレートコンプレックスは、診断画像形成又は治療の際特に有用である。特に好ましいのは原子番号２０〜３２．４２〜４４．４９及び５７〜８３の金属、特にＧｄ、　ＤＶ及びｙｂとの塩又はコンプレックスである。ＩＲ診断造影剤として使用する場合には、キレート形成金属種は常磁性の種であることが特に適当であり、この金属は好都合には遷移金属又はランクニド好ましくは２１〜２９．４２．４４又は５７〜７１の原子番号を有するものである。金属種がＥｕ、　Ｇｄ、　Ｄｙ、Ｈｏ、Ｃｒ、　Ｍ口又はＦｅである金属キレートは特に好ましく、又Ｇｄ”″、菖ｎ２＋及びｐｙｊ＋が特に好ましい。

式Ｉ（上のとおり定義されるが、第二のただし書きを除く）のキレート剤又は生理学的に耐容される対イオンとのそれらの塩による上に特定されたこれらの金属のイオンのキレートは、ここに挙げた診断画像形成手法に特に有用であり、それらとそれらの使用とは本発明の範囲内に入ると考えられ、その結果ここでいう式 ■の化合物のキレートは前記のキレートを包含する。

ＭＩ？Ｉにおいて造影剤として使用する場合には、放射性はＭＲ診断造影剤のために必要でもなく望ましくもない特性であるので、常磁性金属種は非放射性であることが好都合である。Ｘ線又は超音波造影剤として使用する場合には、キレート形成金属種は重金属種、例えば３７より太き（好ましくは５０より大きい原子番号を持つ非放射性金属、例えばＤ　ｙ　３　′″である。シンチグラフィー及び放射線治療において使用する場合にはキレート形成金属種は勿論放射性でなければならず、慣用のコンプレックス形成性の放射線金属アイソトープ、例えば＠ｌｌｌＴｃ又はｌ　Ｉ　Ｉ　Ｉｎを使用することができる。放射線治療の場合にはキレート化剤は例えば１５３３．．６７Ｃｕ又は９°Ｙとの金属キレートの形態であってもよい。

重金属の解毒の際使用する場合には、キレート化剤は生理学的に許容される対イオン、例えばナトリウム、カルシウム、アンモニウム、亜鉛又はメグルミンとの塩の形態として例えば亜鉛又はカルシウムと式Ｉの化合物とからのキレートのナトリウム塩として存在せねばならない。

金属キレートが全体にわたって電荷を持つ場合、例えば従来技術のＧｄ　ＤＴＰＡの場合には、生理学的に許容される対イオン、例えばアンモニウム、置換アンモニウム、アルカリ金属若しくはアルカリ土類金属（例えばカルシウム）カチオン又は無機若しくは有機酸から誘導するアニオンとの塩の形態で使用するのが好都合である。この点についてはメグラミン塩が特に好ましい。

更に一面から見ると、本発明は少なくとも１種の医薬若しくは動物薬担体若しくは賦形剤と共に、又はそれらとの製剤のために若しくはヒト又は動物用の医薬製剤中に包含されるのに適合している、そのキレート化体が本発明による化合物の残基である金属キレートよりなる診断又は治療剤を提供する。

別の一面から見ると、本発明は少なくとも１種の医薬若しくは動物薬担体若しくは賦形剤と共に又はそれらとの製剤のために若しくはヒト又は動物用の医薬製剤中に包含されるのに適合している、生理学的に許容される対イオンとの弱いコンプレックス又は塩の形態の本発明によるキレート剤よりなる解毒剤を提供する。

本発明の診断及び治療剤は常用の医薬又は動物薬処方助剤、例えば安定剤、抗酸化剤、浸透圧モル濃度調節剤、緩衝剤、ｐＨ調節剤等と製剤化することができ、そして非経口若しくは経口投与、例えば注射若しくは注入又は外部へ出る管を有する体腔、例えば胃腸管、膀胱又は子宮中に直接投与するのに適した形態であることができる。

即ち本発明の薬剤は常用の医薬投与形態、例えば錠剤、カプセル、粉末、溶液、懸濁液、分散液、シロップ、全開等であることができる。しかし生理学的に許容される担体媒質、例えば注射用水中の溶液、懸濁液及び分散液が一般に好ましい。

従って、本発明による化合物は当該技術の完全に範囲内である方式で生理学的に許容される担体又は賦形剤を使用して投与用の製剤にすることができる。例えば、これらの化合物は場合によっては医薬として許容される賦形剤を添加して水性媒体に懸濁又は溶解され、得られた溶液又は懸濁液は次に滅菌される。適当な添加剤は、例えば生理学的にバイオ相容性の緩衝剤（例えばトロメタミン塩酸塩）、キレート剤（例えばＤＴＰＡ、　ＤＴＰＡ−ビスアミド又はコンプレックス形成していない式Ｉのキレート剤）又はカルシウムキレートコンプレックス（例えばカルシウムＤＴＰＡ、　ＣａＮａＤＴＰＡ−ビスアミド、式Ｉのキレート剤のカルシウム塩又はキレート）の添加（例えば０．０１〜１０モル％）、又は場合によってはカルシウム又はナトリウム塩（例えばキレート剤式■の金属キレートコンプレックスと組み合わせた塩化カルシウム、アスコルビン酸カルシウム、グルコン酸カルシウム又は乳酸カルシウム等）の添加（例えば１〜５０モル％）を包含する。

これらの化合物が、例えば水又は生理的食塩水中、経口投与のために懸濁液の形態で製剤化される場合には、１種又はそれ以上の経口溶液中に伝統的に存在する不活性成分及び（又は）表面活性剤及び（又は）風味のための芳香物と少量の可溶性キレートと混合してよい。

ＩＲＩのため、又、体のいくつかの部分のＸ線画像形成のためには造影剤として金属キレートを投与するのに最も好ましい態様は、非経口、例えば静脈内投与である。

非経口投与可能な形態、例えば静脈内用溶液は無菌かっ生理学的に許容されない薬剤なしであるべきであり、又投与の際刺激その他の副作用を最小にするために低い浸透圧モル濃度を持つべきであり、従って造影媒体は好ましくは等張又はわずかに高張であるべきである。適当な賦形剤は非経口用溶液を投与する場合慣習的に使用される水性賦形剤例えば塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、デキストロース注射液、デキストロース及び塩化ナトリウム注射液、ラクテート添加リンゲル注射液、並びにＲｅ＊ｉｎｇｔｏｎ’ｓ　Ｐｈａｒｓａｃｅｕｔｉｃａｌ　５ｃｉｅｎｃｅ、１５版。

Ｅａｔｏｎ　：　Ｍａｃｋ　Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ　Ｃｏ−、１４０５〜１４１２頁及び１４６１〜１４８７頁（１９７５）及びＴｈｅ　Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ　ＸｒＶ、１４版。

ｆａｓｈｉｎｇｔｏｎ：Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　＾５ｓｏｃｉａｔｉｏｎ（１９７５）等に記載されている他の溶液を包含する。これら溶液は非経口用溶液の場合に常用されている防腐剤、抗菌剤、緩衝剤及び抗酸化剤、賦形剤、並びにキレートと相容性であり、そして製品の製造、貯蔵又は使用を妨害しない他の添加剤を含有することができる。

診断又は治療剤が有毒金属種、例えば重金属イオンのキレート又は塩よりなる場合には、例えばＳｃｈｅｒｉｎｇによりＤＥ−＾−３６４０７０８において考察されているように、わずかに過剰のキレート剤、又は更に好ましくはわずかに過剰のキレート剤のカルシウム塩を処方内に含むことが望ましいことがある。ＭＲ −診断検査のためには、溶液、懸濁液又は分散液形態である場合の本発明の診断剤は、リットルあたり１マイクロモル〜１．５モル、好ましくは０．１〜７００ＩＩＭの範囲の濃度の金属キレートを一般に含有する。

しかし診断剤は、投与前に希釈するように、それより高濃度の形態で供給されてよい。本発明の診断剤は、体重に９あたり金属種１０−３〜３ミリモル、例えば約１ミリモルのＤｙ／体重ｈｇの量で都合よく投与することができる。

Ｘ線検査の場合には、造影剤の用量は、ＭＲ検査の場合より一般に高（あるべきであり、シンチグラフ検査の場合には、用量はＭＲ検査の場合より一般に低くあるべきである。放射線治療及び解毒の場合には、常用の投薬量を使用してよい。

別の一面から見ると、本発明はヒト又はヒトでない動物の肉体の強化された画像の発生法を提供し、この方法は、該肉体に本発明による診断剤を投与し、そして該肉体の少なくとも一部分のＸ線、ＩＲ１超音波又はシンチグラフ画像を発生させることよりなる。

別の一面から見ると、本発明は、ヒト又はヒトでない動物の肉体に実施される放射線治療法を提供し、この方法は、本発明によるキレート剤との放射性金属種のキレートを該肉体に投与することよりなる。

別の一面から見ると、本発明は、ヒト又はヒトでない動物の肉体に実施される重金属解毒法を提供し、この方法は、生理学的に許容される対イオンとの弱いコンプレックス又は塩の形態の本発明によるキレート剤を該肉体に投与することよりなる。

尚別の一面から見ると、本発明は又、ヒト又はヒトでない動物の肉体に実施される画像発生、解毒又は放射線治療の方法中使用するための診断又は治療剤の製造用の本発明による化合物、特に金属キレートの使用も提供する。

尚更に別の一面から見ると、本発明は、本発明の金属キレートの製法を提供し、この方法は、溶媒中式■の化合物又はその塩（例えばナトリウム塩）若しくはキレートを該金属の少なくともわずかに可溶性の化合物、例えば塩化物、酸化物、酢酸塩又は炭酸塩と混合することよりなる。

尚更に別の一面から見ると、本発明は、本発明の診断又は治療剤の製法を提供し、この方法は、本発明による金属キレート又はその生理学的に許容される塩を少な（とも１種の医薬又は動物薬用担体又は賦形剤と混合することよりなる。

尚更に別の一面から見ると、本発明は、本発明の解毒剤の製法を提供し、この方法は、生理学的に許容される対イオンとの塩の形態の本発明によるキレート剤を少なくとも１種の医薬又は動物薬用担体又は賦形剤と混合することよりなる。

ここで挙げられた文書全部の開示を参照として組み入れである。

ここで次の限定しない実施例によって本発明を更に例示する。別に示されないかぎり、ここで示されている比及び百分率はすべて重量により、温度はすべて摂氏の度である。

実施例　１１３−オキサ−３，６，９，１５−テトラキス（カルボキシメチル）−３，６，９，１５−テトラアザビシクロ（９，３，１１ペンタデカン（（１２）Ｎ４０４（ｏ＋ｏｒｐｈ））径路（＾）：ａ）　４．８−ジオキソ−１３−オキサ〜３．６．９．１５−テトラアザビシクロ［９，３，１］ペンタデカン（（１２）−ジオキソ−Ｎ、（■ｏｒｐｈ））イミノジ酢酸ジエチルエステル（１０ミリモル）及び２．６−ビス−アミノメチルモルフォリン（１０ミリモル）（英国特許出願第８９００７１９．９号に記載）をエタノールに溶解し、６日間還流する。ストリップ乾固して後、得られる油をシリカカラム上クロマトグラフにかける。

ｂ）　１３−オキサ−３，６，９，１５−テトラアザビシクロＣ９，３，１）ペンタデカン（（１２）Ｎ＜（＊ｏｒｐｈ））ａ）からの生成物をＴＨＦ中ＩＭボラン（１５当量）に０℃において溶解し、１時間撹拌する。この溶液を一夜還流し、冷却し、そして過剰のメタノールを添加する。反応混合物をストリップし、外部環境温度においてメタノールと６ＭＨ（Ｊとの混合物で処理する。メタノールを蒸発させて後、Ｎａ０ｔｌで溶液のｐＨを１２に調整し、反応混合物をクロロホルムで数回洗浄し、有機相を蒸発乾固する。別法としてアルカリ性水相をストリップ乾固し、残留物をエタノールの蒸発のくり返しによって乾燥し、そして乾燥エタノールを用いて残留物から標題の化合物を抽出する。

得られる油をシリカカラム上精製して標題の化合物を得る。

ｃ）１３−オキサ−３，６，９，１５−テトラキス（カルボキシメチル’）　− ３，６，９，１５−テトラアザビシクロ（９，３，１）ペンタデカン（［１２］Ｎ４０ｓ（ｍｏｒり）ｌ））ｂ）からの生成物を水中ブロモ酢酸リチウム塩（５当量）で処理し、一方ＬｉｏｎでｐＨを９〜１１に保ち、そして温度を段階的に８０℃に上げる。−夜反応させ、冷却し、そしてｐＨを３に調整して後、反応混合物を強力チオン変換体で処理する。水中飽和アンモニアで処理することによって樹脂から生成物を分離する。混合物をストリップ乾固して標題の化合物を得る。水／アルコール中ｐＨ３〜３．５において析出させるか、又は逆相クロマトグラフィーによって生成物を精製する。

径路（Ｂ）：ｄ）１３−オキサ−３，６，９，１５−テトラキス（ｔ−ブトキシカルボニルメチル）−３，６，９，１５−テトラアザビシクロ（９，３，１）ペンタデカン１３−オキサ−３，６，９，１５−テトラアザビシクロ［９，３，１３ペンタデカン（０，５９；　２．３ミリモル）を乾燥［ＩＭＦに溶解した。炭酸カリウム（１，６９；　１１．５ミリモル）及びブロモ酢酸ｔ−ブチル（２，３９；　１１．５ミリモル）を添加し、反応混合物を５０℃において一夜撹拌した。反応混合物を冷却し、蒸発乾固し、残留物をクロロホルム（１００ｍ／）に溶解し、水洗（５０菖ｊＸ３）Ｌ、そして乾燥（１ｇＳ０４）　した。クロロポルムを除去し、粗製の標題の化合物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉｎ、　；溶離剤クロロポルム：メタノール９：１）によって精製した。収１ｉ　：　０．５ｇ；　３２％。ＦＡＲＩｓ　：　６７１（Ｍ　＋１　）。

ｆ）１３−オキサ−３，６，９，１５−テトラキス（カルボキシメチル）　−３，６，９，１５−テトラアザビシクロ［９，３，１］ペンタデカン１３−オキサ−３，６，９，１５−テトラキス（ｔ−ブトキシカルボニルメチル）　−３，６，９，１５−テトラアザビシクロ［９，３゜１〕ペンタデカン（０，４９；０．６ミリモル）をジクロロメタン（３ｍｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（３ｍｌ）を添加した。反応混合物を外部環境温度において一夜撹拌し、濃縮し、そしてジエチルエーテルで処理して定量的収量で標題の化合物を得た。ＦＡＢ　Ｉｓ　：　４４７（Ｍ　＋　１　）。

実施例　２１３−ヒドロキシ−４，８−ビス（ヒドロキシメチル）　−３，６゜９、Ｉｓ− テトラキス（カルボキシメチル）　−３，６，９，１５−テトラアザビシクロ［９，３，１３ペンタデカン（［１２］ジヒドロキシメチル−ＮｎＯｓ（ｈｙｄｒｏｘｙｐｉｐ））径路（Ａ）：ａ）　２．１０−ジオキソ−４，８−ビス（ベンジロキシメチル）−１３−ヒドロキシ−３，６，９，１５−テトラアザビシクロ［９，３，１）ペンタデカン（（１２）ジベンジロキシメチルージオキソーＮ４　（ｈｙｄｒｏｘｙｐｉｐ））２．６−ビス（ベンジロキシメチル”）　−１，４，７−トリアザヘプタン（１０ミリモル）（１０−Ａ−８９１００５５７、実施例６ｄに記載）及び２．６− ビス（エチロキシ力ルポニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン（１０ミリモル）　（１０−＾−９０１０８１３８に記載）を実施例１ａ）記載のとおりに反応させて標題の化合物を得る。

ｂ）　４．８−ビス（ベンジロキシメチル）−１３−ヒドロキシ−３，６，９，１５−テトラアザビシクロ［９，３，１］ペンタデカン（（１２）ジヒドロキシメチルーＮ、（ｈｙｄｒｏｘｙｐｉｐ））ａ）からの生成物を実施例１ｂ）記載のとおりにポランで還元して標題の化合物を得る。

ｃ）　４．８−ビス（ヒドロキシメチル）−１３−ヒドロキシ−３、６，９，１５−テトラアザビシクロ［９，３，１）ペンタデカン（０２）ジヒドロキシメチル−Ｎ４（ｈｙｄｒｏｘｙｐｉｌ）））ｂ）からの生成物をメタノールに溶解し、そして１０％パラジウム炭で５０℃において一夜処理した。濾過し、そして蒸発させて後、シリカカラム上標題の化合物を精製する。

ｄ）１３−ヒドロキシ−４，８−ビス（ヒドロキシメチル）−３、６，９，１５ −テトラキス（カルボキシメチル）　−３，６，９゜１５−テトラアザビシクロ［９，３−１）ペンタデカン（（１２）ジヒドロキシメチル−Ｎ４０Ｂ　（ｈｙｄｒｏｘｙｐｉｐ）　）Ｃ）からの生成物を実施例１ｃ）記載のとおりにアルキル化し、精製して標題の化合物を得る。

径路（Ｂ）：実施例１、径路Ｂ記載の図式と類縁の図式を使用して標題の化合物を製造する。

実施例　３７−ヒドロキシ−１５−オキサ−３，１１，１７，１８−テトラキス（カルボキシメチル）　−３，１１，１７，１８−テトラアザビシク０　（１１，３，１，１，”］オオフ　テカン標題の化合物は、次の反応図式によって製造される：実施例　４１３−オキサ−３，６，９−トリス（カルボキシメチル）　−３，６゜９．１５ −テトラアザビシクロ［９，３，ｌ］ペンタデカンａ）　４−ベンジル−３，５ −ビス（トシルアミドメチル）モ窒素雰囲気中乾燥クロロホルム（１００ｔ／）に塩化トシル（５，５，、２８ミリモル）及びトリエチルアミン（２，９ｇ；　２ｇミリモル）を溶解した。４−ベンジル−３，５−ビス（アミノメチル）モルフォリン（ｆＯ−Ａ−９０１０８１３ｇにより製造）（６，８９；２８ミリモル）を乾燥クロロホルム（１００ｔ／）に溶解し、１時間の間に１滴ずつ添加した。反応混合物を外部環境温度において一夜撹拌し、水（ｌＯＱｔ／Ｘ　３　）で洗浄し、乾燥（菖ｇＳ０４）シ、そして蒸発させた。５ｉ０２上クロマトグラフイーにかけ、溶離剤として酢酸エチルを使用して標題の化合物を単離した。収量：　１０．６ｇ（７０％）。ＦＡＢＭＳ：５４４　（Ｍ＋　ｌ　）。

ｂ）　１５−ベンジル−１３−オキソ−３，６，９−）リス（トシル）−３，６，９，１５−テトラアザビシクロ（９，３，１］ペンタデカン４−ベンジル−３，５−ビス（トシルアミドメチル）−モルフォリン（２，３９；　４．２ミリモル）を乾燥ＤＭＦ　（５（ＩｇＡ’）に溶解した。水素化ナトリウム（鉱油中５０％、１．１９：８．４ミリモル）を添加し、そして温度を３０分後１００℃に上げた。

乾燥ＤＭＦ（１００ｍｌ）に溶解した０、　Ｎ、　Ｏ’−トリス（トシル）−ジェタノールアミン（Ｃａｎ、　Ｊ、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　４５　：　１５５５（１９６７）に記載された手順に従って製造）（２，４９；　４．２ミリモル）を１時間の間に１滴ずつ添加した。反応混合物を１００℃において一夜撹拌し、氷／水上冷却し、そして２００ｔ／の水を１滴ずつ添加した。沈殿を濾別し、乾燥した。収量：８９；５０％。ＦＡＢ　Ｉｓ　：　７６８（Ｍ　＋１　）。

Ｃ）１３−オキサ−３，６，９，１５−テトラアザビシクロ［９，３，１］ペンタデカン１５−ベンジル−１３−オキサ−３，６，９−トリス（トシル）−３，６，９，１５−テトラアザビシクロ［９，３，１）ペンタデカン（２９：　２．６ミ’Ｊ　モル）を濃硫酸（１０真／）　ｌ：溶解し、１００℃に４８時間加熱した。反応混合物を氷／水上冷却し、ジエチルエーテル（３０ＩＩｌ）を１滴ずつ添加した。析出したポリヒドロサルフェート塩を窒素雰囲気中濾過し、歩容の乾燥ジエチルエーテルで洗浄し、５０％水酸化ナトリウム溶液に溶解した。得られた混合物をクロロホルムで４８時間連続抽出した。クロロホルムを除去して標題の化合物を得た。収量：　０．２３ｇ、４２％。ＦＡＢ　ＭＳ　：　２１５（Ｍ　＋　１　）。

ｄ）１３−オキサ−３，６，９−）リス（ｔ−ブトキシカルボニルメチル）　− ３，６，９，１５−テトラアザビシクロ［９−３，１］ペンタデカン１３−オキサ−３，６，９，１５−テトラアザビシクロ［９，３，１〕ペンタデカン（０，３９：　１．４ミリモル）を乾燥ＤＭＦに溶解した。炭酸水素ナトリウム（０，６９；　７ミリモル）及びブロモ酢酸ｔ−ブチル（１，４９；　７　ミリモル）を添加し、反応混合物を外部環境温度において一夜撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、残留物をクロロホルム（１００ｍｌ）に溶解し、水（５０諺／Ｘ３）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）　シた。クロロホルムを除去し、粗製の標題の化合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯｌ　；溶離剤クロロホルム：メタノール　９：１）によって精製した。収量：０．４７９；６０％。

ＦＡＢ　ＩＩｓ　：　５５７（Ｍ　＋　１　）。

ｅ）１３−オキサ−３，６，９−トリス（カルボキシメチル）−３、６，９，１５−テトラアザビシクロ［９，３，１）ペンタデカン１３−オキサ−３，６，９−）リス（ｔ−ブトキシカルボニルメチル）　−３，６，９，１５−テトラアザビシクロ（９，３，１）ペンタデカン（０，４９；　０．７ミリモル）をジクロロメタン（３■ｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（３ｍｌ）を添加した。

反応混合物を外部環境温度において一夜撹拌し、濃縮し、ジエチルエーテルで処理して定量的収量で標題の化合物を得た。ＦＡＢ　ＭＳ　：　３８９（Ｍ　＋１　’Ｉ。

実施例　５１３−オキサ−３，６，９−１−リス（カルボキシメチル）　−３，６゜９．１５−テトラアザビシクロ（９，３，１３ペンタデカンのガドリニウムキレート１３−オキサ−３，６，９−トリス（カルボキシメチル）−３、６，９，１５− テトラアザビシクロ［９，３，１３ペンタデカン（実施例４　）（０，２３９：　０．６ミリモル）を水（２肩ｌ）に溶解し、ｌ　Ｍ　ＮａＯＨでｐＨを５に調整した。酸化ガドリニウム（０，１１９；０．３ミリモル）を添加し、得られた混合物を９０℃において２４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固して黄色の固体０．３９　（９２％）を得た。ＦＡＢ　ＭＳ　：　５４３（Ｍ＋１）。

実施例　６１５−（２’−ヒドロキシプロピル）−１３−オキサ−３，６，９−トリス（カルボキシメチル）　−３，６，９，１５−テトラアザビシクロ［９，３，１］ペンタデカン１３−オキサ−３，６，９−トリス（カルボキシメチル）−３、６，９，１５− テトラアザビンクロ［９，３，１〕ペンタデカン（実施例４　）（０，２３９；　０．６ミリモル）を水（２ｍｌ）に溶解し、ＩＭＮａＯＨでｐＨを１２に調整した。この溶液を冷却して外部環境温度とし、プロピレンオキサイド（０，０５９；　０．９ミリモル）を添加した。反応フラスコにせんをし、外部環境温度において一夜撹拌放置した。反応混合物を酸性にし、カチオン交換樹脂で処理して標題の化合物を得た。

実施例　７１３−オキサ−３，６，９，１５−テトラキス（カルボキシメチル）−３，６，９，１５−テトラアザビシクロ（９，３，１）ペンタデカンのガドリニウムキレートのナトリウム塩１３−オキサ−３，６，９，１５−テトラキス（カルボキシメチル）−３，６，９，１５−テトラアザビシクロ（９，３，１）ペンタデカン（実施例Ｉ　Ｏｏ、２２ｇ；　０．５ミリモル）を水（２ｔｌ）に溶解し、ＩＭＮａＯＨでｐＨを５に調整した。酸化ガドリニウム（０，０９９；　０．２５ミリモル）を添加し、得られた混合物を９０℃において２４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固して黄色の固体０．３ｇ（９２％）を得た。ＦＡＢＭＳ　：　６２２（Ｍ　＋　Ｎａ）。

要　約　書本発明は式％式％））（式中各Ｘは独立して、酸素若しくは硫黄原子又は式Ｎｆｌ、Ｎ（ＣＲ”Ｒ３）ｐＲ’、Ｎ（ＣＩ？２１１３）ｐＹ若しくはＮ（ＣＲ２Ｒ３）ｎ−Ｎ（（ＣＲ” Ｒ”）ｐＹ）ｚ（７）　基ヲ表ワｔ　：　各Ｙ　ハ、独立シテ基Ｃ０Ｚ１Ｓｏ、Ｚ１ＰＯＺ、、Ｃ０Ｎ（ＯＨ）Ｒ”、Ｃ１ｌ、ＳＲ”、Ｃ３２Ｒ”又ハｃｓＺを表ワす；各Ｚは、独立して基ＯＲ１又はＮＩ？”ｌ？”を表わす：ｎは、１〜４の整数である：ｍは、３〜８の整数である；ｐは、１〜３の整数である；各Ｒ２は独立して、水素原子又はヒドロキシル若しくはＣｌ−８アルコキシ基により場合によってはモノ−又はポリ−置換されているＣｌ−ａアルキルを表わし、そして少なくとも１対のＲ２基〔各対において（ＣＲ２Ｒ”）ｎ部分カラテアル一方及Ｕ　（ＣＲ”Ｒ’）ｎ又１；！　（ＣＲ２Ｒ”）ｐ部分からである他方〕は、介在する原子と共に、窒素、酸素及び硫黄から選択される１つ又はそれ以上の環へテロ原子を場合によっては含有する５〜８員飽和縮合環を表わし、該縮合環は、場合によっては基１１により置換されている：各ｇｌは独立して、基Ｒ４又は窒素に付いている基（ＣＲ”Ｒ３）ｐＹを表わす：各Ｒ３は、独立して水素原子又はヒドロキシ若しくは自〜、アルコキシ基により場合によってはモノ又はポリ置換されているＣｌ−１アルキル若しくはＣ，−Ｓアルコキシ基を表わす：そして各Ｒ４は、独立して水素原子、ハロゲン原子又はヒドロキシル基又は場合によってはモノ−若しくはポリ−ヒドロキシル化されているＣ１−８アルキル、０１ −８アルコキシ、（Ｃ１，アルコキシ）−〇、〜８アルキル若しくはポリ−（Ｃ＋−ｓアルコキシ）　−Ｃ＋−１アルキル基、スルフォネート基又は基（ＣＲ２Ｒ”）ｐＹを表わす：ただし少なくとも２つのＹ基が存在する）の新規な縮合型マクロ環状キレート剤を提供する。これらのキレート剤は、診断及び治療剤、特に診断画像形成技術、例えばＩＩＲＩ用造影剤として使用するのに適しているキレートコンプレックスの製造の際有用である。

補正書の翻訳文提出書（特許法第１８４条の８）っ　平成４年７月１７日

Claims

【特許請求の範囲】

１．式（Ｉ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）｛式中各Ｘは独立して、酸素若しくは硫黄原子又は式ＮＨ、Ｎ（ＣＲ２Ｒ３）ｐＲ４、Ｎ（ＣＲ２Ｒ３）ｐＹ若しくはＮ（ＣＲ２Ｒ３）ｎ−Ｎ（（ＣＲ２Ｒ３）ｐＹ）２の基を表わす；各Ｙは、独立して基ＣＯＺ、ＳＯ２Ｚ、ＰＯＺ２、ＣＯＮ（ＯＨ）Ｒ２、ＣＨ２ＳＲ２、ＣＳ２Ｒ２又はＣＳＺを表わす；各Ｚは、独立して基ＯＲ２又はＮＲ２Ｒ２を表わす；ｎは、１〜４の整数である；ｍは、３〜８の整数である；ｐは、１〜３の整数である；各Ｒ２は独立して、水素原子又はヒドロキシル若しくはＣ１〜８アルコキシ基により場合によってはモノ−又はポリ−置換されているＣ１〜８アルキルを表わし、そして少なくとも１対のＲ２基〔各対において（ＣＲ２Ｒ３）ｎ部分からである一方及び（ＣＲ２Ｒ３）ｎ又は（ＣＲ２Ｒ３）ｐ部分からである他方〕は、介在する原子と共に、窒素、酸素及び硫黄から選択される１つ又はそれ以上の環ヘテロ原子を場合によっては含有する５〜８員飽和縮合環を表わし、該縮合環は、場合によっては基Ｒ１により置換されている；各Ｒ１は、独立して基Ｒ４又は窒素に付いている基（ＣＲ２Ｒ３）ｐＹを表わす；各Ｒ３は、独立して水素原子又はヒドロキシ若しくはＣ１〜８アルコキシ基により場合によってはモノ又はポリ置換されているＣ１〜８アルキル若しくはＣ１〜８アルコキシ基を表わす：そして各Ｒ４は、独立して水素原子、ハロゲン原子又はヒドロキシル基又は場合によってはモノ−若しくはポリ−ヒドロキシル化されているＣ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、（Ｃ１〜８アルコキシ）−Ｃ１〜８アルキル若しくはポリ−（Ｃ１〜８アルコキシ）−Ｃ１〜８アルキル基、スルフォネート基又は基（ＣＲ２Ｒ３）ｐＹを表わす；ただし少なくとも２つのＹ基が存在する｝の化合物又はそのキレートコンプレックス若しくは塩。
２．式Ｉｋ ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉｋ）（式中すべて又は１つを除くすべてのＡ基は、式ＣＨ２Ｙの基であり、そしてＲ２及びＹは、請求項１に定義されるとおりである）の化合物又はそのキレートコンプレックス若しくは塩である請求項１記載の化合物。
３．各Ｒ２が水素であり、その３−、６−及び９−位のＡ基がカルボキシメチル基である式Ｉｋの化合物、又はそのキレートコンプレックス若しくは塩である請求項２記載の化合物。
４．重金属又は常磁性金属イオンとの式Ｉの化合物のキレートコンプレックス又はその塩である請求項１〜３のいずれか１つ記載の化合物。
５．該金属がＥｕ、Ｇｄ、Ｄｙ、Ｈｏ、Ｃｒ、Ｍｎ及びＦｅから選択される請求項４記載の化合物。
６．次の工程のうち１つ又はそれ以上を特徴とする請求項１記載の化合物の製法：（ａ）式（ＩＩ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）（式中Ｒ２′及びＲ３′は、Ｒ２及びＲ３について請求項１に定義されたとおりであるか、又は保護されたＲ２若しくはＲ３基であり、そしてＸは、請求項１に定義された基Ｘ又は保護された基Ｘであるが、ただし少なくとも１つのＸ′基は式ＮＨ又は（ＣＲ２′Ｒ３′）ｐＮＨ２のものである）の化合物を式（ＩＩＩ）Ｌｖ−（ＣＲ２′Ｒ３′）ｐ−Ｙ′（ＩＩＩ）（式中Ｙ′は、請求項１に定義された基Ｙ若しくはＲ４又は保護された基Ｙ又はＲ４であり、Ｒ２′及びＲ３′は前に定義されたとおりであり、そしてＬｖは離脱基であり、そしてｐは請求項１に定義されたとおりである）の化合物と反応させ、そして所要の場合には使用された保護基を後で除去する；そして（ｂ）式Ｉの化合物をそのキレートコンプレックス又は塩に変換する。
７．少なくとも１種の医薬用又は動物薬用担体又は賦形剤と共に、キレート形成体が請求項１に定義された式１の化合物の残基である金属キレートよりなる診断又は治療剤。
８．少なくとも１種の医薬用又は動物薬用担体又は賦形剤と共に、生理学的に許容される対イオンとの弱いコンプレックス又は塩の形態をした請求項１に定義された式Ｉのキレート剤よりなる解毒剤。
９．ヒト又はヒトでない動物の肉体の強化画像の発生法であって、該肉体に請求項７記載の診断剤を投与し、そして該肉体の少なくとも一部分にＸ線、ＭＲ、超音波又はシンチグラフ画像を発生させることを特徴とする方法。
１０．ヒト又はヒトでない動物に実施される放射線治療法であって、請求項１に定義された式Ｉのキレート剤との放射性金属種のキレートを該肉体に投与することを特徴とする方法。
１１．ヒト又はヒトでない動物の肉体に実施される重金属解毒法であって、生理学的に許容される対イオンとの弱いコンプレックス又は塩の形態で、請求項１に定義された式Ｉのキレート剤を該肉体に投与することを特徴とする方法。
１２．ヒト又はヒトでない動物の肉体に実施される画像発生、解毒又は放射線治療の方法中に使用される診断又は治療剤の製造のための請求項１記載の化合物の使用。
１３．請求項１記載の金属キレートの製法であって、溶媒中該金属の少なくともわずかに可溶性の化合物と、式Ｉの化合物又はその塩若しくはキレートを混合することを特徴とする方法。