PT90033B - Processo para a preparacao de compostos complexos de meso-tetrafenilporfirina e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO

DA

PATENTE DE INVENÇÃO

N.° 90 033

REQUERENTE: SCHERING AKTIENGESELLSCHAFT, alemã, com sede em Berlim e Bergkamen(endereço pos tal: 170-178 Miillerstrasse .Berlin 65) , República Federal Alemã.

EPÍGRAFE: PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS COMPLEXOS DE MESO-TETRAFENILPORFI RINA E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTEM .

INVENTORES: Dr. Ulrich Niedballa, Dr. Hanns-Joachim Weinmann, Dr.Heinz Gries, Dr. Jiirgen Con rad, Sabina Hofmann e Prof.Dr. Ulrich Speck.

Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4° da Convenção de Paris de 20 de Março de 1883. República Federal Alemã em 18 de Março de 1988, sob o n« P 38 09 671.4.

1NP1. MOO 113 RF W32

Descrição referente à patente de invenção de SCHERING AKTIENGESEL LSCHAFT, alemã, industrial e comercial, com sede em Berlim e Bergkamen (endereço postal: 170-178 Mullerstrasse, Berlin 65), República Federal Alemã, (inventores: Dr. Ulrich Niedballa, Dr. Hanns-Joachim Weinmann, Dr. Heinz Gries, Dr. Jurgen Conrad, Sabina Hofmann e Prof. Dr. Ulrich Speck, residentes na Alemanha Ocidental), para PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS COMPLEXOS DE MESQ-TETRAFENILPORFIRINA E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM .

DESCRIÇÃO

A presente invenção refere-se aos objectivos caracterizados nas reivindicações, isto é, a compostos complexos de meso-tetrafenilporforina, a composições farmacêuticas contendo estes novos compostos, à sua utilização no diagnóstico e terapia, bem como a processos para a preparação destes compostos e das respectivas composições.

Ja ê de hã muito conhecida a utilização de complexantes ou complexos, ou dos seus sais, na medicina. Como exemplos citam-se:

complexantes como estabilizadores de composições farmacêuticas, complexos e os seus sais como substancias auxiliares para a adnti nistração de iões dificilmente solúveis (por exemplo ferro) complexantes e complexos (de preferência de cálcio ou de zinco), eventualmente na forma de sais com bases inorgânicas e/ou orgân^ cas, como antídotos para o envenenamento por absorpção de metais pesados ou dos seus isótopos radioactivos, e complexantes como substâncias auxiliares na medicina nuclear, com utilização de

- 9 9m isotopos radioactivos, tais como Tc para a cintiligrafia.

Nas patentes EP 71 564, EP 130934 e DE-OS 3 401 052 são também revelados novos complexos e sais complexos como meios de diagnóstico, sobretudo como meios para diag nóstico pr RMN.

Estes complexos e sais complexos são bastante inócuos e garantem uma eliminação completa dos iões. No entanto, não satisfazem ainda, em condições óptimas, a todos os critérios determinantes da eficácia relativa de um agente de con traste para RMN, dos quais são de destacar sobretudo:

uma forte actividade RMN (relaxividade) de modo que o agente de contraste, na menor concentração possível, reduza in vivo os tem pos de relaxação da ãgua nos tecidos e permita consequentemente a localização dos tumores por aumento da intensidade dos sinais do quadro obtido por meio do tomêgrafo de ressonância nuclear;

um enriquecimento o mais selectivo possível e/ou a retenção do agente de contraste no órgão visado ou em tecidos cancerosos; so lubilidade em ãgua suficiente; baixa toxicidade; boa inocuidade; boa estabilidade tanto química como bioquímica.

Para a formação de imagens são relevantes, neste caso, sobretudo os 2 pontos citados em 19 lugar. Como os tempos de relaxação entre os tecidos, na maior parte dos casos, só divergem de um factor 2-3 (T.E. Budinger e P.C. Lauter bui, Science 226, pãgs 266-298, 1984; J.M.S. Hutchinson e F.W. Smith in Nuclear Magnetic Resonance Imaging Edit. C.L. Partain et al, pãgs 231-249, Saunders. Nova Iorque 1983) e os complexos e sais complexos das patentes referidas, em geral, estão associa das ao inconveniente de se distribuírem no espaço extra celular apenas de forma não específica e por conseguinte nem sempre se

prestam para um reconhecimento de tecidos modificados patológica mente, subsiste uma necessidade, sobretudo, de compostos com ligação selectiva, específicos dos tumores, que possam ser utilisa dos no diagnóstico.

jã ê conhecido desde hã alguns anos que os derivados de profirina se concentram selectivamente em tu mores do homem e dos animais (D. Kessel e T.-H. Chou, Câncer Res. 43, pp 1994-1999, 1983, P. Hambright, Bioinorg. Chem. 5, pp 87-92, 1975; R. Lipson et al. , Câncer 20, pp. 2250-2257 , 1967; D. Sanderson et al., Câncer 30, pp. 1368-1372, 1972) .

Também jã foram descritos os primeiros resultados da utilização desta classe de compostos também co mo agentes de diagnóstico (J. Winkelmann et al., Câncer Research 27, pp. 2060-2064, 1967; Patente Europeia Publicada N9. 199683, ÍN.J. Patronas et al., Câncer Treatment Reports 7 0 . pp, 391-395, 1986). Nestes compostos /tetracis-(4-sulfonatofenil)- e tetracijs -(4-carboxilatofenil)-porfirina/ revelou-se como importante como |metal paramagnético apenas o ião manganês (III).

' Os compostos descritos até agora estão no entanto muito longe de preencher satisfatoriamente os cri térios acima referidos; como característica especialmente salien te permanece sempre a ausência da sua acumulação no órgão visado. Uma melhoria desta propriedade devia auxiliar simultaneamente a reduzir os problemas focados com a toxicidade e a inocuidade dos compostos mencionados.

j Subsiste pois, ainda, para muitos objectivos, uma necessidade de se dispôr de complexantes estáveis, bastante solúveis em água, mas também mais inócuos, que se liguem selectivamente, fáceis de obter, com um grande espectro qu.í mico de variação dos substituintes (que permita por exemplo a in trodução de outros metais, tais como manganês, ou de mais metais diferentes entre si, e conduza simultaneamente também a um controle das propriedades e aplicações dos compostos), os quais sejam apropriados para o diagnóstico e/ou também para a terapia de tumores.

A invenção resulta pois do problema de se pôrem à disposição estes compostos e composições farmacêu- 3

ticas, bem como um processo para a sua preparaçao.

Este problema ê solucionado pela presente invenção.

Descobriu-se agora que compostos complexos constituídos por um ligante de meso-tetrafenilporfirina, eventualmente pelo menos um ião de um elemento de número atómico 13, 21-32, 37,39, 42-44, 49, 50 ou 57-83, bem como eventualmente catiões de bases inorgânicas e/ou orgânicas, de aminoãcidos ou amidas de aminoãcidos, se prestam, surpreendentemente, de excelente forma para a preparação de meios de diagnóstico para RMN, raios X, fotodiagnõstico e radiodiagnõstico, bem como agentes fo toterapeuticos e radioterapeuticos.

As composições farmacêuticas de acordo com a invenção possuem, como compostos ligantes de porfirina, compostos de fórmula geral I

na qual

R¹ representa um radical CO-A-, SO₂~A-, O-R⁵-, R⁵-, W- ou NH-W, em que

A tem o significado de um grupo hidroxilo, OR⁴, NR⁵R⁶ ou (NH) -/Q-(NH) 7 -W, em que j ^w

R representa um radical alquilo com 1 a 6 átomos de carbono ou benzilo,

R⁵ e R⁶ independentemente um do outro representam hidrogénio um radical de hidrocarboneto alifático de cadeia linear ou ramificada ou cíclico, saturado ou insaturado, eventualmente substituído por um ou mais grupos hidróxi ou grupos alcóxi inferiores, tendo até 16 átomos de carbono, ou R^, no caso de R^ representar um átomo de hidrogénio, representa um grupo arilo ou aralquilo eventualmente substituído por um ou mais grupos dialquilamino com 1 a 6 átomos de carbono em cada parte alquilo ou por um ou mais grupos alcóxi com 1 a 6 átomos de carbono, ou r5 e R^ conjuntamente com o átomo de azoto formam um anel de 5 ou 6 membros, saturado ou insaturado, contendo eventualmen te um outro átomo de azoto, de oxigénio, de enxofre ou um grupo carbonilo, o qual está eventualmente substituído por um ou mais grupos alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, hidro xialquilo com 1 a 5 átomos de carbono, por um radical acilo com 2 a 6 átomos de carbono eventualmente hidroxilado ou alcoxilado com alcóxi possuindo 1 a 6 átomos de carbono, hidro xi, carbamoilo, alquilo com 1 a 6 átomos de carbono substituído por carbamoilo, carbamoilo substituído no azoto do car bamoilo por 1 ou 2 radicais alquilo com 1 a 6 átomos de carbono cada um, que também podem formar um anel que eventualmente contém um átomo de oxigénio, ou por um radical acilam_i no com 1 a 6 átomos de carbono ou alquilamino com 1 a 6 átomos de carbono, x e y representam os números 0, 1 ou 2, w representa os números 0 ou 1,

Q representa um grupo alquileno com 1 a 20 átomos de carbono

W representa um átomo de hidrogénio ou o grupo V-K, no qual

V representa um grupo alquileno com 0 a 20 átomos de carbono, de cadeia linear ou ramificada, saturado ou insaturado, contendo eventualmente grupos imino, polietilenooxi, fenileno, fenilenooxi, fenilenoimino, amido, hidrazido, éteres, átomos de oxigénio, enxofre e/ou azoto, eventualmente substituído por grupos hidróxi, mercapto, imino, epoxi, oxo, tioxo e/ou amino,

K representa mulas gerais tl

um átomo de hidrogénio ou um complexante de for IA, IB, IC ou ID ch₂z ch₂x ch₂x ch₂x

N-(CH -CH -N) -CH-CH„-(N-CH_n-CH_o) -N (IA) , 2 2 n,_ 2 2 2 m ,

CH₂X r' CH₂X

CH₂Z CH₂X CH₂X CH₂X

N-(CH -CH -N) -CH-CH-(N-CH„-CH_O) -N ι 2 2 n 2 , - 22 in j

CH₂X r' ^CH2^X (ch₉) z r⁷ ch_x

N-(CH₂)_k-CH-(CH,)_χ-Ν

B Λ 1	: e - n	D- )>
N-		q
ch2x	CH	2X
CH X ' Z 8 N-CHR -CHR	ch2x -N
6h2x	ch2x

(IB) (IC) (ID) em que m e n representam cada um os números 0, 1, 2, 3 ou 4, não podendo m e n em conjunto ter valor superior a 4,

K	representa	os	números	1,	2,	3 , 4 ou 5,
1	representa	os	números	o,	1,	2, 3, 4 ou
q	representa	os	números	0,	1	ou 2,
s	representa	os	números	0	ou	1,
X	representa	-COOH,

B, D e E, que são iguais ou diferentes, representam cada um o grupo R¹⁰

-(CH₂)_U-(CH)_V-(CH₂)₁em que R tem o significado de hidrogénio ou de um grupo alquilo com 1 a 20 átomos de carbono, de cadeia linear ou ramificada, saturado ou insaturado, contendo eventualmente átomos de oxigénio e/ou azoto e estando eventualmente substituído por grupos hi droxi e/ou amino, • u representa os números 0, 1, 2, 3, 4 ou 5, . v representa os números 0 ou 1,

contendo B, D e E, cada um, pelo menos dois e no máximo 5 átomos de carbono, 0 lf

Z representa o grupo -Cou o radical X, _

R representa uma ligaçao directa ou um atomo de hidrogénio,

9

R e R em conjunto representam um grupo dimetileno- ou trimetileno-metino eventualmente substituído por um ou 2 grupos hidroxi ou 1 a 3 grupos alquilo com 1 a 4 átomos de carbono,

- - 7 com a condição de Z so representar o grupo 0 se R reprefl

-csentar simultaneamente um átomo de hidrogénio, e de Z só re7 presentar o radical X se R simultaneamente representar uma ligação directa e s tiver o valor 1,

- R representa um atomo de hidrogénio, de fluor, cloro, bromo ou

4 iodo, R , R , ou OR ,

1

R representa um dos substituintes indicados para R , com excepção do complexo de manganês(III) de tetracis-(4-sulfona tofenil)- e tetracis-(4-carboxilatofenil)-porfirina, e com a con dição de eventualmente na forma de éster e/ou uma ligação directa.

ι tos complexos de fórmula geral I nos quais os substituintes têm os significados acima indicados e eventualmente pelo menos um ião de um elemento de número atómico 13, 21-32, 37-39, 42-44, 49 50 ou 57-83, bem como eventualmente catiões de bases inorgânicas e/ou orgânicas, aminoãcidos ou a amidas de aminoãcidos, com excepção do complexo de manganês(III) de tetracis-(4-sulfonatofenil)- e tetracis-(4-carboxilatofenil)-porfirina, assim como de tetracis-(4-carbometoxifenil)-, -(4-carboetoxifenil)-, -(3-carbo xifenil)-, -(4-dimetilaminofenil)-, -(4-dietileminofenil)-porfirina .

A síntese, descrita em J.Heterocyclic

Chem. 3, 495 (1966) das porfirinas isentas de metais, mencionadas em último lugar, foi realizada em ensaios planeados em diver sos sistemas bioquímicos e biológicos (por exemplo ligação a pro uma parte dos grupos COOH estar presente amida.

Entende-se por um grupo C^-alquileno

A invenção refere-se ainda a compos7

teinas e ácidos nucleicos, distribuição em tecidos).

Os compostos complexos de acordo com a invenção compreendem globalmente 4 grupos de compostos: a) com postos que não contêm qualquer ião metálico; b) compostos que contêm um ião metálico em ligantes de porfirina; c) compostos que contêm pelo menos um ião metálico em radicais complexantes K; e d) compostos que contêm iões metálicos tanto em ligantes porfirina como também ligados a radicais complexantes K, podendo os iões metálicos ser diferentes.

Para a utilização dos agentes de acor do com a invenção no fotodiagnõstico e na fototerapia são utilizados de preferência complexos que não contêm qualquer ião metálico .

Se os agentes de acordo com a invenção se destinam à utilização no diagnóstico por RMN, têm então que existir no complexo iões metálicos paramagnêticos. Estes são em particular os iões bivalentes e trivalentes dos elementos de numeros atómicos 21-29, 42, 44 e 57-70. Os iões apropriados são por exemplo o ião crõmio(III), ião manganês(II), ião manganês (III), ião ferro(II), ião cobalto(II), ião níquel(II), ião cobre (II), ião praseodímio(III), ião neodímio(III), ião samãrio(III) e o ião itérbio(III). Devido aos seus elevados momentos magnéticos são particularmente preferidos os iões gadolinio(III), térbio(III), disprõsio(III), hõlmio(III), érbio(III) e ferro(III).

Para a utilização dos agentes de acor do com a invenção na medicina nuclear os iões metálicos têm que ser radioactivos. São apropriados por exemplo radioisõtopos dos elementos cobre, cobalto, gálio, germânio, ítrio, estrôncio, te£ nécio, índio, itêrbio, gadolíneo, samãrio, tãlio e irídio.

Também ê possível que o isótopo radio activo do ligante de porfirina esteja complexado (caso b) ver acima) por radicais complexantes K (caso c) ou que esteja na for ma de quelato com o radical complexante K, enquanto que simultaneamente o ligante porfirina contém um outro ião metálico, por exemplo manganês(III) (caso d). Se os agentes de acordo com a in venção estão destinados à utilização no diagnóstico por raios X, tem que estar presente no complexo pelo menos um ião metálico de

rivado de um elemento de número atómico superior para se produzir uma absorção suficiente da radiação X. Descobriu-se que para esta finalidade são adequados agentes de diagnóstico que contêm um sal complexo fisiologicamente aceitável com um ião central de elementos de número atómico entre 21-29, 42, 44, 57-83; estes são por exemplo o ião lantânio(III) e os iões jã referidos acima da série dos lantanídeos.

Uma vantagem essencial do complexo me tãlico de acordo com a invenção contendo o radical complexante K é que o efeito de diagnóstico ou terapêutico destes compostos de vido ao ião metálico pode ser reforçado por introdução de um outro ião metálico, ou que pela introdução de um outro ião metálico diferente do primeiro podem melhorar-se em particular as propriedades físicas por um reforço do efeito magnésio e/ou da absorção de raios X pelo composto complexo.

Ê surpreendente neste caso que as pro priedades que determinam essencialmente a eficácia destes agentes farmacêuticos, como por exemplo e sobretudo a alta selectivj. dade e enriquecimento dos complexos, permaneçam ou sejam mesmo melhoradas.

Com auxilio dos compostos complexos de acordo com a invenção, surpreendentemente, não sõ se podem re gistar in vivo tecidos de tumores e órgãos individuais, como por exemplo o fígado e os rins, mas também vasos sanguíneos, sem uti_ lização de sequências de impulsos especiais, podendo assim ter utilização, entre outros, como agentes de perfusão.

Como exemplos para os iões ligados ao radical porfirina citam-se os metais alumínio, manganês, ferro, cobalto, níquel, cobre, zinco, gálio, tecnêcio, índio, estanho, samãrio, eurõpio, gadolinio e bãlio. São preferíveis os metais alumínio, ferro, cobalto, níquel, cobre, zinco, gálio, tecnêcio, índio, estanho e em particular o manganês.

Como substituintes R interessam hidrocarbonetos com 1 a 6 átomos de carbono e de preferência 1 a 4 átomos de carbono, como por exemplo radicais metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, s-butilo ou t-butilo, isobutilo, pen tilo e hexilo.

Como substituintes alquilo e R^ in teressam radicais de hidrocarboneto saturados ou insaturados, de cadeia linear ou ramificada ou cíclicos, tendo até 16 átomos de carbono, de preferência radicais de hidrocarbonetos saturados com 1 a 10 átomos de carbono, especialmente radicais de hidrocar bonetos saturados com 1 a 7 átomos de carbono, que eventualmente estão substituídos por 1 a 5 grupos hidróxi ou alcóxi inferior.

Os grupos alcóxi inferior devem conter, cada um, 1 a 4 átomos de carbono e compreendem em particular grupos metoxi e etoxi.

Como grupos alquilo eventualmente subs tituídos mencionam-se por exemplo os grupos metilo, etilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxi-l-(hidroximetil)-etilo, 1-(hidroximetil)-etilo, propilo, isopropilo, 2-hidroxipropilo, 3-hidroxipropilo,

2,3-dihidroxipropilo, butilo, isobutilo, isobutenilo, 2-nidroxibutilo, 3-hidroxibutilo, 4-hidroxibutilo, 2-, 3- e 4-hidroxi-2-metilbutilo, 2- e 3-hidroxiisobutilo, 2,3,4-trihidroxibutilo,

1,2,4-trihidroxibutilo, pentilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 2,3,

4,5,6-pentahidroxihexilo e 2-metoxietilo.

No caso de R^ representar um átomo de hidrogénio R⁵ pode também representar um grupo arilo com 6 a 10 átomos de carbono, ou aril-alquilo com 1 a 10 átomos de carbono na parte arilo e 1 a 6 átomos de carbono na parte alquilo, por exemplo fenilo ou benzilo, eventualmente substituído por 1 ou mais (até 3) grupos alquilamino com 1 a 6 átomos de carbono, ou por 1 ou mais (até 3) grupos alcóxi com 1 a 6 átomos de carbono.

anel heteroclclico de 5 ou 6 membros formado por R e R , que são fechados pelo ãtomo de azoto de ami. da, pode ser saturado, insaturado e/ou estar substituído e conter eventualmente um ãtomo de azoto, oxigénio, enxofre, ou um gru po carbonilo.

heterociclo pode estar substituído por um grupo hidróxi, um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbo no, por exemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, por um grupo hidroxialquilo com 1 a 5 átomos de carbono, por exemplo hidroximetilo, hidroxietilo, ou por um grupo acilo com 2 a 6 áto mos de carbono, por exemplo acetilo, propionilo, que eventualmen

te pode estar substituído por um grupo hidróxi ou um grupo alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono, por exemplo metóxi ou etoxi.

Como outro substituinte cita-se o gru po carbamoilo que está ligado directamente ao heterociclo ou estã separado por um grupo alquileno com 1 a 6 átomos de carbono, por exemplo metileno, etileno ou propileno, e está eventualmente substituído no átomo de azoto por 1 ou 2 grupos alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, por exemplo, metilo, etilo, propilo, isopro pilo, que eventualmente formam um anel como por exemplo um anel pirrolidino ou piperidino. 0 azoto do carbamoilo pode também ser um componente de um anel morfolino.

Como outro substituinte possível do heterociclo cita-se um grupo amino primário ou secundário, eventualmente substituído por alquilo com 1 a 6 átomos de carbono ou por acilo com 1 a 6 átomos de carbono, como por exemplo os grupos metilamino, etilamino, acetilamino, propionilamino.

Se o heterociclo estiver substituído o numero total de substituintes é de 1 a 3.

Como heterociclos apropriados citam-se como exemplos: os aneis pirrolidinilo, piperidilo, pirazolidinilo, pirrolinilo, pirazolinilo, piperazinilo, morfolinilo, imidazolidinilo, oxazolidinilo e tiazolidinilo.

grupo alquileno que figura na definição de V, ou o grupo alquilo que figura na definição de podem ter cadeia linear ou ramificada, ser cíclicos, ser alifãt_i cos, aromáticos ou aralifáticos, pode possuir até 20 átomos de carbono e eventualmente conter -NH-, -O-, -S-, -N-, -CO-O-, -0-C0-, (O-CH₂CH₂-) poly, -NH-CO-, -CO-NH-, -NH-NH-, -C^-NH-,

-C_rH.-O-, -C_cH.- são preferidos os grupos mono até decametileno b 4 b 4 de cadeia linear, bem como grupos alquilenofenilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alquileno.

Para melhor elucidação citam-se como exemplos os seguintes grupos alquileno:

- (CH₂)₂NH- ; -CH₂-O-C₆H₄-CH₂-; -CH^CH (OH) -CH^O-C H^CH -;

-C (=NH) -O-CgH -CH ; (CH₂) ^NH-CO-CH^O-CgH^CH^; - (CH₂ ) ₄-NH-CH -CH (OH) -CH₂-O-CgH₄-CH₂-; - (CH₂) ^O-CgH^CH^; -CH₂-CO-NH- (CH₂) ₃~ -O-CH₂-; -CH₂-C0-NH-NH-; -CH₂-CO-NH(CH₂)₂~; CH^CO-NH (CH₂) _1Q-;

-CH₂-CO-NH- (CH₂) ₂-S; - (CH₂)₄~NH-CO- (CH₂) _g-; -CH^CO-NH- (CH ) _g-NH-; -(CH₂)₃-NH-; - (CH₂) -NH-C (=S) -NH-CgH^CH^; - (CH₂) ₂-NH-CO-ch₂-(och₂ch₂)₄₃-och₂-.

Como exemplos dos radicais complexantes K citam-se os do ácido etilenodiaminotetracético, ácido dietilenotriaminopentacêtico, ácido trans-1,2-ciclohexanodiaminotetracético, ácido 1,4,7,10-tetraazaciclododecanotetracêtico, ácido 1,4,7-triazaciclononano-triacêtico, ácido 1,4,8,11-tetraazate tradecanotetracético e ácido 1,5,9-triazaciclodoecanotriacêtico, que estão ligados em cada caso ao derivado de profirina através de um átomo de carbono ou de um grupo carbonilo (qualquer deles contido em K). Eventualmente uma parte dos ácidos carboxílicos pode estar presente como éster e/ou amida.

Os restantes átomos de hidrogénio ãci. dos, isto ê, aqueles que não foram substituídos pelo ião central, podem eventualmente estar substituídos, total ou parcialmente, por catiões de bases inorgânicas e/ou orgânicas, ou de aminoãcidos. Os correspondentes grupos ácido podem também estar, total ou parcialmente, convertidos em éster ou amida.

Os catiões inorgânicos apropriados sãc por exemplo o ião lítio, o ião potássio, o ião cálcio e em especial o ião sódio. Os catiões de bases orgânicas apropriados são, entre outros, ou de aminas primárias, secundárias ou terciárias, como por exemplo etanolamina, dietanolamina, morfolina, glucamina, N,N-dimetiIglucamina e especialmente N-metilglucamina. Os ca tiões apropriados de aminoácidos são por exemplo os da lisina, de arginina e de ornitina, bem como as amidas dos restantes aminoãcidos ácidos ou neutros.

Os ésteres apropriados são por exem4 pio os que possuem um dos radicais mencionados para R ; mencionam-se como exemplos os radicais metilo, etilo e t-butilo.

Se os grupos ácido carboxílico, pelo menos em parte, tiverem que estar presentes como amidas, são en5 β tao apropriados os radicais indicados para R e R . Sao preferidas amidas terciárias com radicais de hidrocarboneto saturados, insaturados, de cadeia linear ou ramificada, ou cíclicos, possuir do até 5 átomos de carbono, que estão eventualmente substituídos

por 1 a 3 grupos hidroxi ou alcóxi com 1 a 4 átomos de carbono. Como exemplos citam-se os grupos metilo, etilo, 2-hidroxietilo,

2- hidroxi-l-(hidroximetil)-etilo, 1-(hidroximetil)-etilo, propilo, isopropenilo, 2-hidroxipropilo, 3-hidroxipropilo, 2,3-dihidroxipropilo, butilo, isobutilo, isobutenilo, 2-hidroxibutilo,

3- hidroxibutilo, 4-hidroxibutilo, 2- 3- e 4-hidroxi-2-metilbutilo, 2- e 3-hidroxiisobutilo, 2,3,4-trihidroxibutilo, 1,2,4-trihi droxibutilo, pentilo, ciclopentilo e 2-metoxietilo.

Como radicais amida heterocíclicos preferidos mencionam-se os aneis pirrolidinilo, piperidilo, pira zolidinilo, pirrolinilo, pirazolinilo, piperazinilo, morfolinilo imidazolidinilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo.

A preparação dos compostos complexos de meso-tetrafenilporfirina de acordo com a invenção é realisada transformando-se eventualmente de forma conhecida por si porfiri nas de fórmula geral II

na qual

1'

R representa R ou um substituinte que possa ser transformado

1' em R '

R representa um atomo de hidrogénio, de fluor, cloro, bromo ou

4 4 iodo, R , R ou OR ,

1

R representa um dos substituintes indicados para R , em que

1¹ 2¹ 3¹ - 12 3

R , R e R tem os significados indicados para R , R e R , mas o substituinte W não pode representar um átomo de hidrogénio,

- l 1' em porfirinas de formula geral II' na qual R representa R ,

2' 3 3'

R representa R e R representa R , e em seguida, eventualmente ,

a) se substituirem os grupos NH de pirrol pelo ãtomo metálico pretendido, se eliminarem os grupos de bloqueio eventualmente existentes e em seguida, se desejado, se introduzir o radical V-K e seguidamente se fazer reagir com pelo menos um óxido me tálico ou um sal metálico de um elemento de número atómico 21 -32, 37-39, 42-44, 49, 50 ou 57-83, ou

b) se introduzirem os substituintes V-K, se fazer reagir com pelo menos um óxido metálico ou um sal metálico de um elemento de número atómico 21-32, 37-39, 42-44, 49, 50 ou 57-83, e em seguida, se desejado, se substituirem os grupos NH de pirrol por um ãtomo metálico, ou

c) se introduzirem os substituintes V-K, se substituirem os grupos NH de pirrol por um ãtomo metálico e em seguida se fazer reagir com pelo menos um óxido metálico ou um sal metálico de um elemento de número atómico 21-32, 37,39, 42-44, 49, 50 ou 57-83, e eventualmente se substituirem em seguida, nos compos tos complexos obtidos de acordo com a), b) ou c), os átomos de hidrogénio ácidos ainda existentes por catiões de bases or gânicas e/ou inorgânicas, de aminoácidos ou de amidas de aminoãcidos, ou se transformarem os correspondentes grupos ácidos, total ou parcialmente, em ésteres e/ou em amidas.

Parte-se neste caso de eductos de por firina disponíveis no comércio /por exemplo meso-tetra(4-metoxifenil)-porfirina da firma Aldrich Chemie GmbH, Steinheim; ver o exemplo 17/ ou de produtos conhecidos da literatura, ou suscepti veis de preparação por métodos já conhecidos da literatura /por exemplo meso-tetra-(4-sulfonatofenil)-porfirina:J.Winkelman et al, Câncer Res. 27 2060, 1967; meso-tetra-(4-aminof enil)-porf ir_i na:A.S.Semeikin et al, C.A. 105, 1986, 133611 h; meso-tetra-(4-carboxifenil)-porfirina:J.Lindsey et al, J.Org.Chem. 52, 827,

1987; meso-tetra-CS-trif luormetil-fenil) -porf irina: síntese do anel analogamente a Y.San et al, J, Heterocyclic Chem. 23, 561, 1986, Falk, Porphyrins and Metalloporphyrins, Elsevier 1975, D. Dolphin, The Porphyrins, Academic Press, 1978; K.M. Smith, Porphyrins and Metalloporphyrins, Elsevier, Amsterdamm, 1975).

São transformadas de forma conhecida por si nos derivados de porfirina de fórmula geral II', por exem pio por sulfonação (R.D.Macfarlane et al, J,Heterocyclic Chem.

23, 1565, 1986; Houben-Weyel, Methoden der Organischen Chemie, vol IX 1955, pãg 450, editora Georg Thieme, Estugarda) hidrólise dos substituintes trifluormetilo a grupos carboxilo (Houben-Weyl Medhoden der Organischen Chemie, vol V-3, 1962 pãg 463, editora Georg Thieme, Estugarda) azotação e em seguida redução a grupos amino (Y.Sun et al, J. Heterocyclic Chem. 23, 561, 1986 , HoubenJ-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, vol X-l, 1971, pag 478, editora Georg Thieme, Estugarda) esterificação (L.R.Milgram, J. Chem. Soc. Perkin Trans I 1984, 1483) etc.

A preparação das amidas, isto é, de compostos de fórmula geral I nos quais R representa CONR³R , é realizada por reacção de derivados activados de ácido porfirínico (por exemplo anidridos mistos, cloreto de ácido) com aminas primárias ou secundárias de fórmula geral

R⁵

HN ^XR⁶,

6 na qual R e R têm os significados acima indicados.

Como aminas apropriadas citam-se por exemplo dimetilamina, dietilamina, di-n-propilamina, diisopropil amina, di-n-butilamina, diisobutilamina, di-s-butilamina, N-metileno-propilamina, dioctilamina, diciclohexilamina, N-etilciclo hexilamina, diisopropenilamina, benzilamina, anilina, 4-metoxianilina, 4-dimetilaminoanilina, 3,5-dimetoxianilina, morfolina, pirrolidina, piperidina, N-metilpiperazina, N-etilpiperazina, N-(2-hidroxietil)-piperazina, N-(hidroximetil)-piperazina, pipera zinoaceto-isopropilamida, N-(piperazinometilcarbonil)-morofolina, N-(piperazinometilcarbonil)-pirrolidina, 2-(2-hidroximetil)-pipe

ridina, 4-(2-hidroxietil)-piperidina, 2-hidroximetilpiperidina,

4-hidroximetilpiperidina, 2-hidroximetil-pirrolidina, 3-hidroxi-piperidina, 4-hidroxipiperidina, 3-hidroxi-pirrolidina, 4-piperidona, 3-pirrolina, piperidino-3-carboxilamida, piperidino-4-carboxilamida, piperidino-3-carboxildietilamida, piperidino-4-carboxildimetilamida, 2,6-dimetilpiperidina, 2,6-dimetilmorf oli. na, N-acetil-piperazina, N-(2-hidroxi-propionil)-piperazina, N-(3-hidroxi-propionil)-piperazina, N-(metoxiacetil)-piperazina,

4-(N-acetil-N-metilamino)-piperidina, piperidino-4-carboxi1-(3-oxapentametileno)-amida, piperidino-3-carboxil-(3-oxapentametileno)-amida, N-(Ν',Ν'-dimetilcarbamoil)-piperazina, pirazolina, imidazolina, oxazolidina, tiazolidina, 2,3-dihidroxipropilamina, N-metil-2,3-dihidroxipropilamina, 2-hidroxi-l-(hidroximetil)-etilamina, Ν,Ν-bis-(2-hidroxietil)-amina, N-metil-2,3,4,5,6-pen ' tahidroxihexilamina, 6-amino-2,2-dimetil-l, 3-dioxepino-5-01, 2ί-hidroxietilamina, 2-amino-l,3-propanodiol, dietanolamina, etano

I lamina.

í

As polihidroxialquilaminas podem também ser utilisadas para a reacção vantajosamente numa forma blo!

:queada, por exemplo como derivados de O-acilo ou como cetais. Is^ to é valido em particular se estes derivados forem susceptíveis de preparação de forma mais cómoda e económica do que as próprias polihidroxialquilaminas. Um exemplo típico ê o 2-amino-l-(2,2-di metil-1,3-dioxolano-4-il)-etanol, a acetonida do l-amino-2,3,4-trihidroxibutano, preparado segundo a especificação DE-OS 3 150 917.

A posterior eliminação dos grupos de bloqueio não oferece problemas e pode ser realizada por exemplo por tratamento com uma resina permutadora de iões ácida, em solu ção aquoso-etanõlica.

Para a preparação de derivados de por firino-amida substituídos por aminoalquileno (que podem servir como eductos para os complexos de profirina contendo o substituin te K) fazem-se reagir os derivados activados de ácido porfirínico citados anteriormente com alquilenodiaminas terminais, dos quais um grupo amino estã protegido por exemplo na forma do rad_i cal carbobenzoxi. A eliminação do grupo de bloqueio ê realizada

em seguida segundo métodos conhecidos da literatura, por exemplo por tratamento com ácido trifluoracético.

Para a introdução do radical complexante K fazem-se reagir de forma conhecida por si os compostos assim obtidos com complexantes substituídos por isotiocianatoben zilo (O.Gansow et al, Inorg. Chem. 25, 2772, 1986) transformam-se em amidas, fazem-se reagir com hidrazina (Houben-Weyl, Metho den der Organischen Chemie, vol XIII/3 editora Georg Thieme, Estugarda (1952) 654 e 676) submetem-se à acilação (J. March. Advanced Organic Chemistry, McGraw-Hill, 2- edição (1977) 377-382) e/ou a alquilação (Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, vol. VI/3, editora Georg Thielme, Estugarda (1965) 187).

Como substrato para a introdução das unidades V-K servem os compostos de fórmulas gerais ΙΆ, I'B, I'C, I'D, IAB, IC e ID

CH~X'

CH_X'

CH₂X'

N-(CH_-CH_-N) -CHCH -(N-CH_-CH_n) -N

CH X'

I (1' A) ch₂x'

I

V’ ch₂xCH X'

I

CH X'

I

CH X'

I £

N-(CH_O-CH_O-N) -CH_O-CH-(N-CH„CH„) -N

CH X'

I (I’B)

CH₂X' ch₂x'

CH₂X'

N- (CH₂)_R-CH-(CH₂)_χ-Ν B

I

Nch₂x'

CH X’

I (I'C)

CH₂X'

CH X' CH X'

2 Ο I Q I I ²

N-CHR -CHR -N (I'D) ch₂x' ch₂xCH₂Z

CH X'

I

CH_X*

I *

N-(CH_O-CH_-N) -CH_CH_-(N-CH--CH-) -N , 2 z n 2 z 2 2 m .

CH X'

I

CH₂X'

CH₂X'

(CH„) Z CH-X' , 2 s ,2

N- (CH₂) _k~CH₂- (CH₂) pN

B D

N-( E - N ) , , q

CH₂X' ^CH2^X'

CH Z' CH X' ' 8 9 ' ²

N-CHR -CHR -N (ID)

CH₂X' ^CH2^X'

8' nas quais V representa um substituinte transformavel em V, R 9' 8 9 e R representam R e R que contem o substituinte V, X' repre senta COOY em que Y tem o significado de hidrogénio ou de um gru po de bloqueio de ácido, Z' representa um grupo carbonilo activa do e Z representa Z' ou, no caso de s = 0, representa hidrogénio .

Neste último caso (IC com s = O e Z = hidrogénio) fazem-se reagir os compostos de fórmula geral IC com derivados activados de ácido porfirínico.

Como exemplo de um grupo carbonilo ac tivado cita-se o anidrido (este pode também ser formado com os grupos ácidos adjacentes da mesma molécula) p-nitrofenilcarboxilato e cloreto de ácido.

Como grupos de bloqueio de ácido Y in teressam grupos alquilo inferior, arilo e aralquilo, por exemplo os grupos metilo, etilo, propilo, butilo, fenilo, benzilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, bis-(p-nitrofenil)-metilo, assim como grupos trialquilsililo.

A dissociação dos grupos de bloqueio Y ê realizada segundo métodos conhecidos dos especialistas, por exemplo por hidrólise, saponificação alcalina do éster com solução aquoso-alcoólica do álcali, a temperaturas de 09 C até 509 C ou, no caso de ésteres t-butllicos, com auxilio de ácido trifluo racético.

A alquilação ou acilação realizada pa ra a introdução de unidades do complexante é realizada com reagentes que contêm os substituintes K-V pretendidos (ligados a um grupo volátil) ou a partir dos quais se gera o substituinte pre18

tendido, eventualmente após modificação por reacções. Como exemplos dos primeiros citam-se halogenetos, mesilatos, tosilatos e anidridos. Ao segundo grupo pertencem por exemplo oxiranos, tiiranos, aziranos, compostos de carbonilo of,^-insaturados ou os seus vinílogos, aldeídos, cetonas, isotiocianatos e isocianatos.

Como exemplos das reacções posteriores mencionam-se hidrogenação, esterificação, oxidação, eterificação e alquilação, que são realizadas por processos da literatu ra conhecidos dos especialistas.

Os compostos de fórmula 1' necessários como eductos são conhecidos (por exemplo do Pedido de Paten te Europeia com o número de publicação 0 154 788) ou podem ser preparados a partir das correspondentes poliaminas (nas quais os grupos funcionais existentes estão eventualmente bloqueados) por alquilação com um éster de fórmula geral III

HalCH₂COOY (III) em que Hal representa cloro, bromo ou iodo.

A reacção ê realizada em dissolventes apróticos polares como por exemplo dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo ou triamida do ácido hexametilfosfórico, na presença de um agente de fixação de ácidos, como por exemplo uma amina terciária (por exemplo trietilamina, trimetilamina, N,N-dimetilaminopiridina, 1,5-diazabiciclo/4.3.0/noneno-5 (DBN), 1,5-diazabiciclo/5.4.0_7undeceno-5 (DBU), carbonatos ou hidrogenocarbonatos alcalinos e alcalinoterrosos (por exemplo carbonatos e hidro genocarbonatos de sódio, de magnésio, de cálcio, de bário, ou de potássio) a temperaturas compreendidas entre -109 C e 1209 C, de preferência entre 09 C e 509 C.

A preparação dos derivados activados de carbonilo I (por exemplo anidrido misto, éster de N-hidroxis^ succinimida, acilimidazois, ésteres trimetilsilílicos) ê realiza da por métodos conhecidos da literatura /Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Editora Georg Thieme, Estugarda, vol. E 5 (1985) , 633; Org. React. 12, 157 (1962)^ ou são descritos na parte experimental.

As poliaminas correspondentes, neces- 19

sãrias como eductos para a preparação de poliamino-poliãcidos de fórmula I'A, podem ser preparadas analogamente a métodos conheci_ dos da literatura (por exemplo Patente Canadiana n9 1 178 951, Eur. I. Med. Chem. -Chim. Ther. 1985, 20, 509 e 1986, 21, 333) partindo-se de aminoãcidos que são convertidos em amidas eventualmente substituídas por etilenoamina (por exemplo com N-(2-aminoetil)-carbamato de benzilo) e em seguida (eventualmente depois da dissociação dos grupos de bloqueio) são reduzidas ãs aminas pretendidas (de preferência com diborano ou com aluminohidreto de lítio).

Se se pretender sintetizar os eductos de poliamina para os compostos de fórmula geral I'B, ê então necessário antes da redução substituir no grupo oí-amino uma amida deste tipo por reacção com, por exemplo, etiloxamato num dissolvente polar, como por exemplo tetrahidrofurano, sulfóxido de dimetilo ou dimetoxietano, a uma temperatura compreendida entre 50 e 2509 C, de preferência 70 a 1509 C (eventualmente num reactor de pressão) de modo que se obtenha como produto intermediário um derivado de 3-aza-2-oxo-glutarodiamida.

A preparação da poliamina cíclica necessária como educto I'C ou IC, é realizada por ciclização de dois reagentes dois quais (no caso da síntese de I'C) um deles estã substituído por V.

A ciclização é realizada segundo meto dos conhecidos da literatura, por exemplo Org. Synth. 58, 86 (1978), Macrocyclic Polyether Syntheses, Ed. Springer, Berlin, Heidelberg, New York 1982, Coord. Chem. Rev. _3, 3 (1968), Ann. Chem. 1976, 916,: Um dos dois reagentes transporta no extremo da cadeia dois grupos voláteis, e o outro dois átomos de azoto que deslocam estes grupos voláteis por reacção nucleófila. Como exem pios citam-se a reacção dos compostos, contendo eventualmente em posição terminal 1 ou 2 átomos de azoto, de dibromo-, dimesiloxi-, ditosiloxi- ou dialcoxicarbonilalquileno, com compostos de diazaalquileno contendo eventualmente em posição terminal um ou dois átomos de azoto adicionais na cadeia de alquileno, dos quais (no caso da síntese de I'C) um dos dois reagentes estã substituí^ do por V.

Os ãtomos de azoto estão eventualmente bloqueados, por exemplo como tosilatos, e são postos na forma livre antes da reacção subsequente de alquilação segundo processos conhecidos da literatura.

Se forem utilisados diésteres na reac ção de ciclisação, os compostos de diceto assim obtidos têm que ser reduzidos de acordo com processos conhecidos dos especialistas, por exemplo com diborano.

Como substituintes V que podem ser transformadas em V, são apropriados entre outros radicais hidroxi e nitrobenzilo, hidroxi e carboxialquilo, assim como radicais tioalquilo tendo atê 20 ãtomos de carbono. São transformados de acordo com processos da literatura conhecidos dos especialistas (Chem. Pharm. Buli. 33,674 (1985), Compendium of Org. Synthesis Vol. 1-5, Wiley and Sons, Inc., Houben-Weyl, Methoden der orgajnischen Chemie, Band VIII, Ed. Georg Thieme, Estugarda, J. BioIchem. 92, 1413,1982) nos substituintes pretendidos (por exemplo com os grupos amino, hidrazino, hidrazinocarbonilo, epóxido, ani. drido, halõgeno, halogenocarbonilo, mercapto, isotiocianato como grupos funcionais) tendo que realizar-se primeiro, no caso do ra dical nitrobenzilo, uma hidrogenação catalítica ao derivado de aminobenzilo (por exemplo de acordo com Ρ.N.Rylander, Catalytic Hydrogenation over Platinum Metals, Academic Press 1967).

Os exemplos da transformação dos grupos hidroxi ou amino ligados ao radical aromãtico ou alifãtico são as reacções realizadas em dissolventes aprõticos anidros, co mo tetrahidrofurano, dimetoxietano ou sulfóxido de dimetilo, na presença de um agente de fixação de ãcidos, como por exemplo hidróxido de sódio, hidreto de sódio, ou carbonatos alcalinos ou alcalinoterrosos, como por exemplo carbonatos de sódio, de magné sio, de potássio ou de cãlcio, a temperaturas compreendidas entre 09 C e o ponto de ebulição do dissolvente utilisado em cada caso, mas de preferência entre 20 e 609 C, com um substrato de fórmula geral IV

Nf-L-Fu (IV) em que Nf representa um grupo nucleófogo, como por exemplo cloro bromo, iodo, CH_C,.H.SO_, ou CF_SO_, L representa um radical de

hidrocarboneto alifático, aromático, arilalifático, de cadeia ra mificada ou linear ou cíclica, tendo até 20 átomos de carbono, e Fu representa o grupo funcional pretendido em posição terminal, eventualmente em forma bloqueada (DE-OS 3 417 413) .

Como exemplos dos compostos de fórmula geral IV citam-se

Br(CH₂)₂NH₂, Br(CH₂)₃OH, BrCH₂COOCH₃ , BrCH^O^Bu, C1CH₂CONHNH₂, Br (CH₂) ₄CO₂C₂H₅, BrCH₂COBr, CICI^COOC^ ,

A

BrCH₂CONHNH₂, BrCH₂-CH-CH₂.

As transformações de grupos carboxi podem ser realisadas por exemplo segundo o método da carbodiimida (Fieser, Reagents For Organic Syntheses 10, 142) através de um anidrido misto /Òrg. Prep. Proc. Int. 1_, 215 (1975),7 ou através de um éster activado (Adv. Org. Chem. parte B, 472).

A preparação das aminas necessárias como substâncias de partida para a ciclização é realizada analogamente a métodos conhecidos da literatura.

Partindo-se de um aminoãcido protegido no azoto, por reacção com uma diamina parcialmente bloquada (por exemplo segundo o método da carbodiimida) dissociação dos grupos de bloqueio e redução com diborano, obtém-se uma triamina.

A reacção de uma diamina que se obtêm a partir de aminoãcidos (Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther. 21, 333 (1986)) com a quantidade molecular dupla de um <ò-aminoãcido protegido no azoto, produz uma tetraamina depois do tratamento põs-reactivo apropriado.

Em ambos os casos o número de ãtomos de carbono entre os ãtomos de azoto é determinável pela natureza da diamina ou do aminoãcido utilizados como parceiros de acoplamento .

A introdução dos metais pretendidos (por exemplo manganês, ferro, cobalto, níquel, cobre, zinco, gálio, índio, tecnêcio, estanho, samãrio, eurõpio, gadolínio, tãlrio) nos ligantes de porfirina é realizada por métodos conhecidos da literatura (The Porphyrins, Ed. D. Dolphin, Academic Press, Nova York, 1980, vol. V, pãg. 459) por aquecimento com os corres

pondentes sais metálicos, de preferência os acetatos, eventualmente com adição de agentes tamponizantes de ácido como acetato de sódio. Como dissolventes são adequados sobretudo os dissolven tes polares, como por exemplo clorofórmio, ácido acético, metanol, etanol, dimetilformamida e água.

A complexação deverá realizar-se tanto quanto possível na ausência de luz, visto que pode ocorrer uma degradação fotoquímica das porfirinas.

Os metais preferidos são o manganês, ferro, tecnécio, gálio e índio. Se o compostos complexo de acordo com a invenção contiver o radical K, o acoplamento porfirina-metal pode realizar-se tanto antes como também depois do acopla mento do radical complexante K, assim como também antes ou depois da quelatização deste complexante com um metal. Deste modo torna-se possível uma via de trabalho especialmente flexível para a síntese dos compostos de acordo com a invenção, de modo que possam ser introduzidos só no último passo de síntese por exemple metais com períodos de semi-vida reduzidos, por exemplo ^In, tanto no ligante porfirina como no complexante.

A quelatização do radical K é realiza da pela via realizada na Patente DE-OS 3 401 052, dissolvendo-se ou pondo-se em suspensão o óxido metálico ou um sal metálico (por exemplo nitrato, acetato, cloreto ou sulfato) do elemento de número atómico 21-32, 37-39, 42-44, 49, 57-83, em água e/ou num álcool inferior (tal como metanol, etanol ou isopropanol) e fazendo reagir com a solução ou suspensão da quantidade equivalente do ligante complexante e em seguida, se desejado, substituindo-se os átomos de hidrogénio ácidos presentes, dos grupos ácido, por catiões de bases orgânicas e/ou inorgânicas ou de aminoãcidos.

A neutralização é realizada neste caso com auxílio de bases inorgânicas (por exemplo hidróxidos, car bonatos ou bicarbonatos) de por exemplo sódio, potássio, lítio, magnésio ou cálcio e/ou bases orgânicas como, entre outras, aminas primárias, secundárias e terciárias, como por exemplo etanol amina, morfolina, glucamina, N-metil e Ν,Ν-dimetilglucamina, bem como de aminoácidos básicos, como por exemplo lisina, arginina e

ornitina, ou de amidas que derivam de aminoácidos neutros ou áci dos.

Para a preparação dos compostos complexos neutros pode-se adicionar, por exemplo, o sal complexo ácido em solução ou suspensão aquosa, à base desejada na quantidade suficiente para se alcançar a neutralidade. A solução obtida pode em seguida ser concentrada em vácuo até â secura. Frequer temente ê vantajoso fazer precipitar o sal neutro formado, por adição de dissolventes miscíveis com água, como por exemplo ãlco ois inferiores (metanol, etanol, isopropanol e outros) cetonas inferiores (acetona e outras) éteres polares (tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano e outros) e obterem-se assim produtos cristalinos fáceis de isolar e purificáveis com bom rendimento. Revelou-se bastante vantajoso adicionar a base pretendida logo durante a complexação da mistura reactiva e economizar deste modo um passo do processo.

Se os compostos complexos ácidos contiverem vários grupos ácidos livres, é frequentemente conveniente prepararem-se sais mistos neutros que contêm como contra-ião tanto catiões inorgânicos como também orgânicos.

Isto pode acontecer, por exemplo, fazendo-se reagir o ligante complexante, em suspensão ou solução aquosa, com o óxido ou sal do elemento que fornece o ião central e com metade da quantidade necessária para a neutralização de uma base orgânica, isolando-se o sal complexo obtido, purificando-se se necessário e seguidamente, para a neutralização completa, misturando a quantidade necessária da base inorgânica. A sequência da adição de bases também pode ser invertida.

Uma outra possibilidade de se obterem compostos complexos neutros consiste em se transformarem os grupos ácido remanescentes no complexo, total ou parcialmente, em por exemplo ésteres ou amidas. Isto pode ser obtido por uma reac ção posterior com o complexo já obtido (por exemplo por reacção completa dos grupos carboxi ou ácido fosfõnico com sulfato de d_i metilo) como também por utilização de um substrato de formação de derivados apropriado para introdução da unidade complexante K-V de fórmulas gerais I*A, I’B, I'C, I'D, IAB, ID (por exem- 24

6 pio ácido N -(2,6-dioxomorfolinometil)-N -(etoxicarbonilmetil)-3,6-diazaoctanodicarboxílico).

No caso da utilização de compostos cor plexos contendo radioisótopos, a sua preparação pode ser realiza da segundo os métodos descritos em Radiotracers for Medicai Applications volume 1 CRC-Press, Boca Ratonn, Florida.

A preparação das composições farmacêu ticas de acordo com a invenção ê igualmente realizada por proces^ sos conhecidos por si, dissolvendo-se ou pondo-se em suspensão num meio aquoso os compostos complexos de acordo com a invenção, eventualmentemediante a adição dos aditivos correntes na técnica galénica - e em seguida esterilisando eventualmente a suspensão ou solução. Os aditivos apropriados são por exemplo tampões fisiologicamente inócuos (como por exemplo trometamina) pequenas adições de complexantes (como por exemplo acido dietilenotriaminopentacético) ou, se necessário, electrólitos como por exemplo cloreto de sódio ou, se necessário, anti-oxidantes como por exem pio ácido ascõrbico.

Se, para a administração entérica ou outros fins, se pretenderem suspensões ou soluções dos agentes de acordo com a invenção em água ou em soro fisiológico, misturam-se então com uma ou mais substâncias auxiliares comuns na técnica galénica (por exemplo metilcelulose, lactose ou manite) (R) e/ou com meios tensioactivos (por exemplo lecitina, Tween , (R) —

Myrj ) e/ou aromatisantes para correcção do paladar (por exemplo óleos essenciais).

Em princípio também é possível preparar-se as composições farmacêuticas de acordo com a invenção sem o isolamento dos sais complexos. Em cada caso deverá proceder-se com cuidado especial para realizar a formação de quelatos de modo que os sais ou soluções salinas de acordo com a invenção este jam praticamente isentos de iões metálicos tóxicos em forma não complexada.

Isto pode ser garantido por exemplo com auxílio de indicadores corados, como alaranjado de xileno, por titulação colorimêtrica de controle durante o processo de preparação. A invenção refere-se pois, também, aos processos pa25

ra a preparação dos compostos complexos e dos seus sais. Como se gurança última permanece uma purificação dos sais complexos isolados .

As composições farmacêuticas de acordo com a invenção contém de preferência 70 jumol/litro até 70 mmo le/litro na forma do seu sal complexo, e são em regra doseadas em quantidades de 0,1 pmol até 1 mmole/kg de peso corporal. São destinadas à aplicação entérica e parentérica.

Os compostos complexos de acordo com a invenção interessam para a aplicação.

- para o diagnóstico por RMN e raios X, na forma do seu complexo com os iões de elementos de números atómicos 21-29, 42, 44 e 57-83;

- para o radiodiagnóstico e a radioterapia, na forma dos seus complexos com os radioisótopos dos elementos de números ató micos 27, 29-32, 37-39, 43, 49, 62, 64, 70 e 77;

- para o fotodiagnóstico e a fototerapia, de preferência na forma das suas porfirinas isentas de metais.

As composições de acordo com a invenção preenchem as múltiplas exigências para a sua aptidão como agentes de contraste para a tomografia de ressonância nuclear. Assim, são particularmente apropriadas, após aplicação entérica ou parentérica, por aumento da intensidade do sinal, para melhorar no seu poder de definição, a imagem obtida com auxilio do to mógrafo de ressonância nuclear. Além disso manifestam a alta eficácia que é necessária para só sobrecarregar o corpo com a menor quantidade possível de substâncias estranhas, e a boa inocuidade que é necessária para manter o carácter não invasivo dos ensaios.

A boa solubilidade em ãgua das composições de acordo com a invenção permite preparar-se soluções altamente concentradas e, consequentemente, manter dentro de limites toleráveis a sobrecarga volumétrica da circulação sanguínea e compensar a diluição pelos fluidos corporais. Além disso as composições de acordo com a invenção exibem não só uma elevada estabilidade in vitro, mas também uma surpreendentemente alta es tabilidade in vivo, de modo que a libertação ou a permuta dos iões - por si próprios tóxicos - não ligados por covalência nos complexos, só poderão ocorrer de forma extraordinariamente lenta durante o período de tempo no qual os novos agentes de contraste são eliminados completamente.

Em geral as composições de acordo com a invenção destinadas ã aplicação como agentes de diagnóstico RMN são doseadas em quantidades de 5 jumol até 100 jumol/kg de peso corporal, de preferência 50 pmol até 100 pmol/kg de peso corporal. Os pormenores da aplicação são discutidos por exemplo em H.J.Weinmann et al. Am.J.Of Roentgenology 142, 619 (1984).

Poderão ser utilizadas doses excepcio nalmente reduzidas (inferiores a 1 mg/kg de peso corporal) de meios de diagnóstico RMN específicos dos órgãos, por exemplo, pa ra assinalar a presença de tumores e de infartes cardíacos.

Adicionalmente os compostos complexos de acordo com a invenção podem ser utilizados vantajosamente como reagentes de susceptibilidades e como reagentes de desvio para a espectroscopia RMN in vivo.

As composições de acordo com a invenção, devido âs suas propriedades radioactivas favoráveis e â boa estabilidade dos compostos complexos nelas contidos, são também apropriadas como meios do radiodiagnõstico. Os pormenores da sua utilização e dosagem estão descritos por exemplo em Radiotracers for Medicai Applications, CRC-Press, Boca Raton, Florida.

Um outro método de formação de imagem com radioisótopos é a tomografia por emissão de positrões que 43 utiliza isotopos que emitem positroes, como por exemplo Sc, ⁴⁴Sc, ⁵²Fe, ⁵⁵Co, ⁶⁸Ga e ⁸¹Rb (Heis, W. D. Phelps, Μ. E. Position Emission Tomography of Brain, Editora Springer Berlim, Heidelberga, Nova York, 1983).

Os compostos de acordo com a invenção também podem ser utilizados na terapia radioimune. Esta distingue-se do correspondente diagnóstico apenas pela quantidade e na tureza dos isótopos radioactivos utilizados. O objectivo neste caso ê a desagregação das células do tumor por radiação de ondas curtas de energia elevada com o menor alcance possível. A especificidade do complexo de acordo com a invenção assume neste caso particular importância, visto que complexos localizáveis de for- 27

ma não específica contribuem para a destruição de tecidos sãos.

No ponto visado o ião metálico escolhido devido ãs suas propriedades de exterminação de células, emite radiações que destroem a célula. Os iões emissores 3 apropriados sao por exemplo Sc, Sc, Sc, Ga e Ga. Os iões emissores oossuindo períodos de semi-vida reduzidos e apropria . ~ . 211 . 212 . 213_d. 214_d. , _r .

dos sao por exemplo Bi, Bi, Bi e Bi, sendo preferi212 ~ ~ vel o Bi. Um iao apropriado emissor de fotoes e electroes e o T5 8

Gd, que pode ser obtido a partir do 157 por bombardeamento com neutrões.

Na aplicação in vivo dos agentes tera peuticos de acordo com a invenção estes podem ser administrados conjuntamente com uma substância veicular apropriada, como por exemplo soro ou soro fisiológico, e conjuntamente com uma outra proteina como por exemplo albumina de soro humano. A dosagem nes te caso depende da natureza do ataque celular e do ião metálico utilizado.

As composições terapêuticas de acordo com a invenção são administradas por via parentérica, de preferência intravenosa,

Os pormenores da aplicação dos agentes radioterapeuticos são discutidos por exemplo em R.W. Kozak et al, TIBTEC, Outubro de 1986, 262.

Os agentes de acordo com a invenção são igualmente apropriados como meios de contraste para raios X, sendo de salientar especialmente que estes agentes, em comparação com os agentes de contrastecontendo iodo correntemente util_i zados até ao presente, permitem reconhecer uma farmacocinética bastante favorável para o diagnóstico. São ainda particularmente importantes, devido ãs favoráveis propriedades de absorção, para técnicas de subtracção digital na região das mais altas tensões do tubo.

Em geral os agentes de acordo com a invenção são doseados para a aplicação como meios de contraste para raios X, por analogia com por exemplo o diatrizoato de meglomina, em quantidades de 100 pmol até 1 mmole/kg de peso corporal, de preferência de 300 pmol até 800 jumol/kg de peso corporal

Os pormenores da aplicação dos agentes de contraste de raios X são discutidos por exemplo em Barke, Ròntgenkontrastmittel, G. Thieme, Leipzing (1970) e P. Thurn, E. Bucheler, Einfunhrung in die Róntgendiagnostik, G. Thieme, Stuttgart, New York (1977).

Os compostos de acordo com a invenção também são particularmente apropriados para o fotodiagnóstico e a fototerapia.

Esta metodologia tem estado, até ao presente, associada ao inconveniente de poderem ocorrer muito fa cilmente - devido a uma ligação não específica da porfirina - le sões dos tecidos sãos. Devido à elevada taxa de incorporação dos compostos de acordo com a invenção, tanto a dose empregue como, por conseguinte, também o efeito fototóxico indesejável sobre os tecidos sãos, podem ser eliminados ou pelo menos consideravelmen te reduzidos. Neste caso são utilizadas de preferência porfirinas isentas de metais; têm a propriedade de, quando sujeitas ã radia ção da luz com comprimentos de onda de cerca de 400 nm, emitirem fluorescência e deste modo assinalarem a presença do tumor, No caso de serem submetidas à radiação com luz de comprimento de on da de cerca de 630 nm libertam oxigénio de singuleto que destrói as células do tumor.

Em geral os agentes de acordo com a invenção, para utilização como meios de fotodiagnóstico ou de fo totetrapia, são doseados em quantidades de 0,1 pmol até 5 pmol, ou 1 pmol até 20 pmol, de preferência 0,5 pmol até 2,5 jimol, ou

2,5 pmol até 10 pmol/kg de peso corporal. São aplicados por via parentérica, de preferência intravenosa.

Os pormenores da utilização das porfi. rinas como agentes de fotodiagnóstico e de fototerapia são discu tidos por exemplo em D.A. Cortese et al., Mayo Clin. Proc., 54: 635-642, 1979; T.J. Dougherty, Câncer Res., 42:1188, 1982, T.J. Dougherty, Porphyrin Photosensitization, pp. 3-13, New York, Ple num Publishing Corp. 1982; T.J. Dougherty et al., Câncer Res. 38: 2628-2635, 1978,

Globalmente conseguiu-se sintetizar novos compostos complexos que abrem novas possibilidades no dia- 29

gnõstico e na terapêutica em medicina.

Os exemplos que se seguem servem para uma melhor elucidação dos objectivos da invenção.

EXEMPLO 1 j 5,10,15,20-tetracis-^2‘4-carboxil- (2,3,4-trihidroxibutil) -amido/-fenilj-porfirinoj-acetato de manganês(III)

a) meso-tetra-(4-clorocarbonilfenil)-porfirina

A uma suspensão de 791 mg (1 mmol) de meso-tetra-(4-carboxifenil)-porfirina (J. Lindsey et al, J. Org. Chem. 52, 827 , 1987) em 10 ml de benzeno anidro adicionam-se 10 ml (112 mmol) de cloreto de oxalilo. Seguidamente aquece-se atê 809 C durante 3 horas, com completa exclusão da humidade. Seguidamente concentra-se em vácuo até à secura e por meio de vácuo de bomba de óleo eliminam-se os últimos ves tígios dos componentes voláteis. O composto de título é obtido na forma de um põ verde.

b) 5,10,15,20-tetracis-^ 4-carboxil-/'2-hidroxi-2- ( 2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-il)-etil/-amidoj-f enilj -porf irina

A uma solução de 750 mg (4,65 mmoles) de 2-amino-l-(2,2-dimetil-l,3-dioxolano-4-il)-etanol e 1 ml (7,17 mmoles) de trietilamina em 250 ml de tetrahidrofurano absoluto adiciona-se às porções e mediante agitação, arrefeci mento e total exclusão de humidade, o cloreto do ácido preparado segundo a). Seguidamente agita-se ainda durante 3,5 horas ã temperatura ambiente. O dissolvente ê extraído continua mente em vácuo, o resíduo é diluído com diclorometano e a solução ê lavada com soda cáustica IN e água. A solução orgânica ê seca com sulfato de sódio e ê concentrada em vácuo até à secura. O resíduo ê recristalizado em etanol e é seco em vácuo a 809 C. Obtêm-se assim 770 mg (56,6% do rendimento teórico) do composto de título com o ponto de fusão 240-2429 C.

Análise: Calculado: C 66,95 H 6,06 N 8,22 Obtido : C 66,59 H 6,28 N 8,04

c) <5,10,15,20-tetracis- }^4-carboxil-/*2-hidroxi-2- (2,2-dimeti 1-1,3-dioxolano-4-il)-etil/-amidoj-fenilj-porfirino>-acetato de manganês(III)

Põem-se em suspensão em 100 ml de dimetilf ormamida 164 mg (2 mmoles) de acetato de sódio anidro. Aquece-se a 1009 C e adiciona-se então, mediante agitação,

682 mg (0,5 mmole) da porfirina preparada em lb). A temperatu ra sobe atê 1509 C. Adicionam-se então 490 mg (20 mmoles) de acetato de manganês(II) tetrahidrato, o que é acompanhado por uma forte espumação. A solução é aquecida ao refluxo, passando a sua côr de vermelho para verde. Durante 30 min. acompanha-se a marcha da reacção por cromatografia em camada delgada atê à ausência total do composto de partida. Depois do arre fecimento o dissolvente ê extraído em vácuo. O resíduo ê toma do em tetrahidrofurano/etanol (apenas um pouco deste), é filtrado e concentrado de novo. Toma-se então em diclorometano, abundantemente, lava-se com ãgua destilada, seca-se a solução orgânica com sulfato de sódio e concentra-se em vácuo atê ã secura. O resíduo é seco em vácuo a 709 C. Obtêm-se assim 600 mg (81,1% do rendimento teórico) do composto de título com ume zona de fusão em torno de 2459 C.

Análise: Calculado: C 63,49 H 5,67 N 7,59 Mn 3,72 Obtido : C 63,22 H 5,83 N 7,73 Mn 3,86

d) <5,10,15,20-tetracis- R⁴ -carboxil- (2,3,4-trihidroxibutil) -am_i do7~fenil}-porfirinoj-acetato de manganês(III)

Numa mistura formada por 10 ml de ãgua destilada e 5 ml de ácido acético dissolvem-se 600 mg (0,41 mmoles) do complexo de manganês preparado em lc) e aque cem-se durante 30 min, a 809 C em escuridão total. Um cromato grama de camada delgada revela ao fim deste tempo que já não existe produto de partida. A solução é então concentrada em vácuo atê ã secura, é de novo tomada em ãgua e liofilizada. o produto ê obtido na forma de uma espuma verde-escura.

A determinação do manganês é realizada por AAS.

Rendimento: 470 mg (87,2% do rendimento teórico)

Análise: Calculado: C 60,27 H 5,13 N 8,52 Mn 4,18 O 21,90 Obtido : C 60,21 H 5,20 N 8,46 Mn 4,15

EXEMPLO 2 <<5,10,15,20-tetracis-|'/’4-carboxil- (2,3-dihidroxi-l-hidroximetilpropil)-aminq7-fenilj-porfirino>-acetato de manganês(III)

a) meso-tetra-(4-clorocarbonilfenil)-porfirina

791 mg (1 mmol) de meso-tetra-(4-carboxifenil)-porf irina e 10 ml (112 mmoles) de cloreto de oxalá, lo são submetidos a reacção como descrito em la) para obtenção do cloreto de ãcido, o qual é submetido, sem qualquer outra purificação, à reacção de obtenção de 2b).

b) 5,10,15,20-tetracis-^/4-carboxil- (5-hidroxi-2,2-dimeti 1-1,3-dioxepano-6-il)-amido/-fenilj-porfirina

Uma solução de 750 mg (4,65 mmoles) de 6-amino-2,2-dimetil-l,3-dioxepano-5-ol e 1 ml (7,17 mmoles) de trietilamina em 250 ml de tetrahidrofurano absoluto ê submetida ã reacção, como descrito em lb), com o cloreto de ãcido preparado segundo 2a). Depois da cristalização em etanol obtêm-se 840 mg do produto, pf. 218-2209 C.

Análise: Calculado: C 66,95 H 6,06 N 8,22 Obtido : C 66,67 H 6,19 N 8,09

c) /5,10,15,20-tetracis-|/*4-carboxil- (5-hidroxi-2,2-dimetil-l, 3-dioxepano-6-il)-amido/-fenilf-porfirino?-acetato de manganês (III)

Analogamente ao processo lc) fazem-se reagir 682 mg (0,5 mmoles) da porfirina preparada em 2b) com 162 mg (2,0 mmoles) de acetato de sódio anidro e 490 mg de acetato de manganês(II) tetrahidrato em 100 ml de dimetilformamida. O produto obtido ê dissolvido em etanol absoluto e faz-se precipitar mediante a adição de éter dietilico absoluto. O pó verde ê filtrado por vidro sinterizado e é seco em estufa de secagem por vãcuo a 609 C. Os resíduos de dissolven

te são eliminados por secagem com uma bomba de óleo. Obtêm-se assim 583 mg (79% do rendimento teórico) do composto.

Análise: Calculado: C 63,49 H 5,67 N 7,59 Mn 3,72 Obtido : C 63,28 H 5,72 N 7,68 Mn 3,59

d) Z5,10,15,20-tetracis- R⁴ -carboxil-(2,3-dihidroxi-l-hidroximetilpropil)-amido_/-f enilj-porf irino?-acetato de manganês (III)

Analogamente ao processo ld) fazem-se reagir 560 mg (0,38 mmoles) do complexo de manganês preparado em 2c), numa mistura de 10 ml de água destilada e 5 ml de ãci do acético. Obtém-se o produto por liofilização na forma de uma espuma verde.

Rendimento: 427 mg (85,4% do valor teórico)

Análise: a determinação do manganês ê realizada por AAS:

Calculado: C 60,27 H 5,13 N 8,52 Mn 4,18 O 21,90 Obtido : C 60,30 H 5,21 N 8,49 Mn 4,15 ι

EXEMPLO 3

Z 5,10,15,20-tetracis—^/4-sulfonil- (2,3,4-trihidroxibutil) -amido/-f enil}·-porf irino?-acetato de manganês (III)

a) meso-tetra-(4-clorosulfonilfenil)-porfirina

Em 25 ml de oxicloreto de fósforo põem-se em suspensão 2,48 g (2 mmoles) de meso-tetra-(4-sulfo natofenil)-porfirina tetrasódio decahidrato (J.Winkelman et al, Câncer Res. 27 , 2060, 1967) e mistura-se na ausência de humidade com 1,66 g (8 mmoles) de pentacloreto de fósforo. Ainda na ausência de humidade aquece-se a 759 C durante 2 horas mediante agitação. Seguidamente extrai-se o dissolvente, o resíduo é destilado conjuntamente com 1,2-dicloroetano e ê concentrado em vácuo até à secura. O produto é obtido na forma de um pó verde; ê utilizado sem qualquer outra purificação no passo seguinte da reacção.

b) 5,10,15,20-tetracis-^ 4-sulfonil-/*2-hidroxi-2- (2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-il)-etil7-amidoj-fenil^-porfirina

Ο cloreto de sulfonilo preparado em 3a) ê adicionado, mediante arrefecimento e agitação, à solução de 1,94 g (12 mmoles) de 2-amino-l-(2,2-dimetil-l,3-dioxo lano-4-il)-etanol e 8 ml (58 mmoles) de trietilamina em 250 ml de tetrahidrofurano anidro. Agita-se por uma hora, concentra-se a solução até cerca de 100 ml em vácuo e dilui-se com diclorometano ao qual se tinha adicionado previamente um pouco de etanol como auxiliar de dissolução. A solução ê extraída várias vezes com amónia semi-concentrada para eliminar as fracçoes com ácido sulfónico livre. Em seguida seca-se com sulfato de sódio e concentra-se em vãcuo até ã secura. Rendimento: 1,27 g (42,1% do valor teórico).

Análise: Calculado: C 57,36 H 5,48 N 7,43 S 8,51 Obtido : C 57,02 H 5,61 N 7,55 S 8,36

c) -<£5,10,15,2 0-tetracis-^ 4-sulf oni 1-/2-hidroxi-2- (2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-il)-etil/-amidoj-fenilj-porfirino>-acetato de manganês(III)

Aquecem-se a 1209 C em 130 ml de dime tilformamida 217 mg (2,64 milimoles) de acetato de sódio anidro. Misturam-se com 1000 mg (0,66 milimoles) do composto pre parado em sb) e aquece-se mediante agitação a 1509 C. Adicionam-se a esta solução 647 mg (2,64 milimoles) DE acetato de manganês (II) tetrahidrato, o que é acompanhado de espumação. Passada uma hora a complexação estã terminada (mudança de cór de vermelho para verde, não é detectãvel jã o composto de par tida). Depois do arrefecimento o dissolvente é extraído em vã cuo. O resíduo ê dissolvido em etanol e a solução ê filtrada. Concentra-se atê cerca de 30 ml, dilui-se com 500 ml de cloro fórmio e lava-se 2 vezes com ãgua destilada. A solução orgânõ^ ca ê seca com sulfato de sódio e ê concentrada atê â secura.

O complexo de manganês é obtido na forma de um pó.

Rendimento: 822 mg (76,9% do valor teórico).

teor de manganês é determinado por AAS.

Análise: Calculado: C 54,87 H 5,17 N 6,92 Mn 3,39 S 7,92 Obtido : C 55,01 H 5,38 N 6,69 Mn 3,37 S 7,59

d) 2 5,10,15,20-tetracis-^/'4-sulf onil- (2,3,4-trihidroxibutil) -ami doj-fenilj-poriufrino?-acetato de manganês(III)

Em 10 ml de ácido acético dissolvem-se 1,29 g (0,8 mmoles) do composto preparado em c). A solução ê diluída com 10 ml de água. Aquece-se depois 3 h a 809 C. Por um cromatograma de camada delgada verifica-se que jã não é detectável o composto de partida. A solução é concentrada em vácuo até ã secura, o resíduo ê tomado em água destilada e ê submetido a liofilisação.

Obtém-se o produto na forma de uma es puma verde.

Rendimento: 976 mg (83,4% do valor teórico)

Análise: Calculado: C 51,03 H 4,63 N 7,68 0 24,12 Mn 3,76 S 8,79

Obtido : C 50,98 H 4,70 N 7,61 Mn 3,72

S 8,73

EXEMPLO 4

Sal tetrasõdico de /5,10,15,20-tetracis-(3-carboxilato-fenil) -porfirinq7~acetato de manganês(III)

a) meso-tetra-(3-trifluormetilfenil)-porfirina

Em 500 ml de ácido propiônico dissolvem-se 8,74 g (50 mmoles) de 3-trifluormetilbenzaldeído e aquece -se a 609 C. Em seguida adicionam-se 3,5 ml (50 mmoles) de pirrol e ferve-se ao refluxo 1 h sob agitação e em total ausência de hu midade. Deixa-se arrefecer ao longo de uma noite, concentra-se a solução até â secura, eliminam-se os resíduos de ácido propiõnico por destilação conjuntamente com etanol, toma-se o resíduo em acetato de etilo/etanol e faz-se cristalisar a 49 C. O produto ê separado por filtração, ê lavado com um pouco de acetato de etilo e ê seco em vãcuo a 509 C.

Rendimento: 4,98 g (32,8% do valor teórico), pf 2209 C.

b) Sal tetrasõdico de meso-tetra-(3-carboxilato-fenil)-porfirina

Em 30 ml de ácido sulfúrico concentra

do dissolvem-se 1,02 g (1,5 mmole) de meso-tetra-(3-trifluormetilfenil)-profirina e aquece-se a 1009 C durante 3 h. Deixa -se arrefecer até â temperatura ambiente, verte-se em seguida em 500 ml de água gelada e com soda cáustica a 40% ajusta-se o pH ao valor 4,5. O sedimento formado separa-se e ê depois centrifugado na ausência de luz. O sedimento ê lavado com água destilada, ê dissolvido com soda cáustica 0,5N e é concentrado em vácuo até à secura. O resíduo é extraído 3 vezes com etanol anidro. As soluções depois de reunidas são concentradas em vácuo até à secura.

Rendimento: 1.47 g ( 100%).

O produto ê utilizado na formação do complexo sem purificação.

c) Sal tetrasódico de /B,10,15,20-tetracis-(3-carboxilatofenil)-porfirino7~acetato de manganês(III)

Em 70 ml de dimetilformamida aquecem-se à ebulição 492 mg (6 mmoles) de acetato de sódio anidro. Na solução incorporam-se depois 1,47 g (1,5 mmoles) de sal te trasódico de meso-tetra-(3-carboxilatofenil)-porfirina e 1,47 g (6 mmoles) de acetato de manganês(II) tetrahidrato. Aquece-se 3 h ao refluxo na ausência de luz e mediante agitação. De pois do arrefecimento o dissolvente é extraído em vácuo, o re síduo ê misturado com água destilada e é centrifugado. A solu ção sobrenadante ê decantada, o resíduo ê empastado com água e ê de novo centrifugado. As soluções são reunidas e são depois purificadas por cromatografia em coluna através de 300 g de silica-gel RP (Merck, RP 18) com água e metanol. Após liofjÍ lisação obtém-se o complexo de manganês verde-escuro na forma de espuma.

Rendimento: 1,236 g (83,2% do valor teórico).

Análise: a determinação do manganês ê realizada por AAS.

Calculado: C 60,62 H 2,75 N 5,66 Mn Obtido : C 60,58 H 2,79 N 5,61 Mn

5,55 Na 9,28 O 16,15 5,52 Na 9,26

EXEMPLO 5

Sal tetrasódico do complexo meso-tetracis- 4-/l-carboxilato-2,5,

8-tris-(carboxilatometil)-2,5,8-triazanonilcarbonilamino7-fenil -porfirina-gadolínio(III)

6

a) Ãcido N -(2,6-dioxomorfolinoetil)-N-(etoxicarbonilmetil)-3,6-diazaoctanodicarboxílico

Uma suspensão de 21,1 g (50 mmoles) ,36 9 de acido N ,N -bis-(carboximetil)-N -(etoxicarbonilmetil)-3,

6,9-triazaundecanodicarboxílico (J. Pharm. Sei. 68 , 1979, 194) em 250 ml de anidrido acético, depois da adição de 42,2 ml de piridina, ê mantida 3 dias à temperatura ambiente sob agitação. Seguidamente filtra-se para remoção do sedimento, lava-se este 3 vezes com 50 ml de anidrido acético de cada vez e agita-se em seguida várias horas com éter dietílico absoluto. Depois da filtração, lavagem com éter dietílico absoluto e se cagem em vácuo a 409 C, obtêm-se 18,0 g (89% do rendimento

teórico)	de um pó	branco com	o	pf.	195-	1969 C
Análise:	Calculada	: C	47,64	H	6,25	N	10,42
	Obtida	: C	47,54	H	6,30	N	10,22

b) Uma solução de 820,6 mg (1 mmole) de tetracloridrato de meso-tetra-(4-aminofenil)-porfirina (A.S. Semeikin et al., C.A. 165, 1986, 133611h) numa mistura de 75 ml de dioxano e 75 ml de ãgua destilada ê ajustada ao pH 9 com soda cáustica. Uma leve turvação da solução é eliminada por adição de 10 ml de dioxano. Adicionam-se depois a 59 C e às porções 2,42 g (6 mmoles) do monoanidrido do éster etílico do ãcido dietilenotriaminopentacêtico obtido de acordo com o exemplo 5a), mantendo-se o pH num valor entre 8 e 9, Depois de terminada a adição agita-se continuamente durante 30 min.. Seguidamente o pH da solução ê ajustado num valor de 10 e deixa-se repousar uma noite. A solução é depois ajustada a pH 8. Por adição ãs porções de 2,88 g (6 mmoles) de triacetato de gadolinio tetra hidrato obtém-se o complexo de gadolinio. Agita-se por 1 h, concentra-se a solução em vácuo, toma-se em ãgua destilada e centrifuga-se. 0 resíduo é empastado com ãgua e é de novo cen

JBSBBae^»“»SSS5»3ESísee

trifugado. As soluções são reunidas e são concentradas em vácuo até à secura. 0 resíduo ê submetido a cromatografia em co luna através de silica-gel. 0 produto ê eluido com uma mistura dioxano/amõnia e o eluido ê concentrado em seguida até ã secura, é tomado em água, centrifugado e liofilisado. 0 põ es curo ê digerido com dimetilformamida tépida, separa-se por filtração, lava-se com éter dietílico e seca-se em vácuo a 509 C.

Rendimento: 1,17 g (40,6¾ do rendimento teórico).

Análise: 0 teor de gadolinio é determinado por AAS.

Calculado: C 41,69 H 3,75 N 9,72 Gd 21,83 Na 3,19 O 19,9E

Obtido : C 41,69 H 3,62 N 9,68 Gd 21,75 Na 3,15

EXEMPLO 6

Sal tetrasõdico do complexo com gadolinio de j meso-tetracis-/4-(l-carboxilato-2,5,8-tris-(carboxilatometil)-2,5,8-triazanonili — car boni lamino/—f enil/—por f ir ino^(—acetato de manganês (III)

Numa mistura de 10 ml de ácido acético e 1 ml de água destilada dissolvem-se 266 mg (0,092 mmoles) do composto preparado no exemplo 5. Depois da adição de 16 mg (0,190 mmoles) de acetato de sódio anidro aquece-se a 809 C, mi£ tura-se com 47 mg (0,190 mmoles) de diacetato de manganês tetrahidrato e agita-se durante 2 h. Num cromatograma em camada delga da jã não se detecta o composto de partida ao fim daquele tempo. A solução obtida ê concentrada em vácuo até ã secura. Toma-se o resíduo em água, alcaliniza-se, centrifuga-se e purifica-se o produto por cromatografia em silica-gel RP. As soluções depois de reunidas são concentradas em vácuo até à secura. O resíduo ê dissolvido em água e é submetido a liofilisação. O composto é ob tido na forma de uma espuma verde.

Rendimento: 238 mg (86,4¾ do valor teórico).

A determinação dos metais é realizada com o Plasma Quad da firma VG Instruments, Inglaterra.

Análise: Calculado: C 40,93 H 3,47 N 9,36 Mn 1,84 Gd 21,02 Na 3,07 0 20,37

Análise: Obtido: C 40,88 H 3,52 N 9,31 Mn 1,83 Gd 20,94 Na 3,03

EXEMPLO 7

Sal tetrasõdio do complexo com gadolínio de 5-^4-/l-carboxilato-10-oxo-2,5,8-tris-(carboxilatometil)-2,5,8,11-tetrazatridecilcarbamoil7-fenilJ-lO,15,20-tris-(4-carboxialtofenil)-porf irina

a) 10,15,20-tris-( 4-carboxif enil) -5--^4-/2- (N-benziloxicarbonilamino)-etilcarbamoil/- fenil} -porfirina

Em 200 ml de dimetilformamida dissolvem-se 2,37 g (3 mmoles) de meso-tetra-(4-carboxifenil)-porfi rina e misturam-se com 153,2 mg (1 mmole) de hidrato de hidro xibenzotriazol, 101,2 mg (1 mmole) de trietilamina e 231 mg (1 mmole) de cloridrato de N-benziloxicarbonil-diaminoetano. Arrefece-se na ausência de humidade até -109 C e mistura-se depois, mediante agitação, com 206,3 mg (1 mmoles) de diciclo hexilcarbodiimida. Agita-se 1 h àquela temperatura, seguidamente deixa-se vir à temperatura ambiente e acompanha-se a re acção com cromatografia de camada delgada até deixar de se de tectar o composto de partida. Filtra-se através de um vidro sinterizado, concentra-se o filtrado em vácuo e reparte-se o resíduo entre solução de bicarbonato de sódio e diclorometano. A solução orgânica ê seca com sulfato de sódio, ê concentrada e o resíduo ê submetido a cromatografia em coluna através de silica-gel. Com dioxano/amónia aquosa dilui-se o produto pretendido. Concentra-se em vácuo até à secura, toma-se em água destilada, filtra-se e obtém-se o composto de título por acidificação cuidadosa. Filtra-se, lava-se com um pouco de água e seca-se em vácuo.

Rendimento: 661,4 mg (68,4% do valor teórico).

Análise: Calculado: C 72,04 H 4,38 N 8,69 Obtido : C 71,93 H 4,45 N 8,59

b) Tricloridrato de 10,15,20-tris-(4-carboxifenil)-5-^4-/72-amino)-etilcarbamoil/-fenil^-porfirina

Em 25 ml de ácido trifluoracético dis^ solvem-se 4,835 g (5 mmoles) do composto obtido segundo 7a) e deixa-se em repouso 48 h à temperatura ambiente. Em seguida o dissolvente é extraído em vácuo. 0 resíduo é concentrado por 2 vezes com ácido clorídrico etanólico e faz-se cristalisar por mistura com éter dietílico absoluto. Os cristais são sepa rados por filtração, lavados com um pouco de éter e secos em vácuo com hidróxido de potássio.

Rendimento: 3,973 g (84,6% do valor teórico)

Análise: Calculado: C 63,94 H 3,86 N 8,95 Cl 11,32 Obtido : C 64,05 H 3,99 N 8,81 Cl 11,20

Via de alternativa para a preparação de 7b):

Λ)10,15,20-tris-(4-carboxifenil)-5-^4-/2-(N-t-butiloxicarbonilamino)-etilcarbamoi l/-f enilj -porfirina

Em 200 ml de dimetilformamida dissolvem-se 2,37 g (3 mmoles) de meso-tetra-(4-carboxif enil)-porfi^ rina e fazem-se reagir com 135 mg (1 mmole) de hidroxibenzotriazol, 160,2 mg (1 mmole) de N-t-butiloxicarboniletilenodia mina e 206 mg (1 mmole) de diciclohexilcarbodiimida por analo gia com o exemplo 7a), e procede-se ao tratamento põs-reactivo. 0 produto bruto ê purificado por cromatografia em coluna através de silica-gel eluindo-se com dioxano/amõnia aquosa.

As fracções contendo o produto depois de reunidas são concentradas em vácuo até ã secura, dissolve-se o resíduo em água destilada e filtra-se. O produto precipita por acidificação. Filtra-se, lava-se com água e seca-se em vácuo.

Rendimento: 734,3 mg (78,7% do valor teórico).

Análise: Calculado: C 70,81 H 4,75 N 9,01 Obtido : C 70,62 H 4,80 N 9,12 ^3) Tricloridrato de 10,15,20-tris-(4-carboxifenil)-5-^4-/(2-amino)-etilcarbamoil/-fenilj-porfirina

Em 10 ml de ácido clorídrico 2 molar em ácido acético dissolvem-se 933 mg (1 mmole) do composto pre parado em 7tí) e deixa-se em repouso 2 h à temperatura ambien40

te. Seguidamente concentra-se em vácuo até à secura, tritura-se o resíduo com ácido clorídrico etêrico, filtra-se para re mover os cristais que se lavam com um pouco de éter anidro. 0 produto ê seco em vácuo com hidróxido de potássio.

Rendimento: 781,5 mg (83,2% do valor teórico).

Análise: Calculado: C 63,94 H 3,86 N 8,95 Cl 11,32 Obtido : C 64,07 H 4,00 N 8,79 Cl 11,39

c) Sal heptasõdico da 5—^4-/l-carboxilato-10-oxo-2,5,8-tris-(car boxilatometil)-2,5,8,ll-tetrazatridecilcarbamoil/^-fenilj -10,

15,20—tris-(4-carboxilatofenil)-porfirina

Em 100 ml de água destilada dissolvem -se 939 mg (1 mmole) do composto de amino preparado segundo o exemplo 7b) e ajusta-se o pH ao valor 9,0. Arrefece-se a 59 C e adiciona-se a solução homogeneisada, em porções, de 444 mg (1,1 mmole) de monoanidrido de dietilenotriamino-pentaacetato de etilo (exemplo 5a) mantendo-se o pH num valor entre 7,5 e

8,5 por adição de soda cáustica. Depois de terminada a adição ajusta-se o pH ao valor 10 e a solução é agitada durante uma noite. Purifica-se o produto por cromatografia em coluna atra vês de silica-gel RP18. As fracçoes eluídas com metanol são reunidas, concentram-se até à secura, tomam-se em água destilada e liofilisam-se.

Rendimento: 957,6 mg (70,3% do valor teórico).

Análise: Calculado: C 56,44 H 3,70 N 9,25 Na 11,81 Obtido : C 56,30 H 3,81 N 9,18 Na 11,89

d) Sal tetrasõdico do complexo com gadolínio de 5-|4-/1-carboxilato-10-oxo-2,5,8-tris-(carboxilatometil)-2,5,8,11-tetraazatridecilcarbamoil7^-fenilJ-10,15,20-tris-(4-carboxilatofenil)-porf irina

Em 100 ml de água destilada dissolvem -se 939 mg (1 mmole) do composto de amino preparado segundo o exemplo 7b) e ajusta-se o pH ao valor 9,0. Arrefece-se até 59 C e adiciona-se às porções a solução homogeneizada de 444 mg (1,1 mmole) do monoanidrido de dietilenotriamino-pentacetato de etilo (exemplo 5a), mantendo-se o pH entre os valores 7,5 e 8,5 por adição de soda cáustica. Depois de terminada a adição ajusta-se o pH ao valor 10 e agita-se a solução durante 2 h. O pH ê então reduzido para 7,5 e adicionam-se às porções 515 mg (1,1 mmole) de acetato de gadolínio tetrahidrato, agita-se à temperatura ambiente por uma noite, ajusta-se depois o pH da solução ao valor 8 e purifica-se por cromatografia em coluna através de silica-gel RP. Elui-se o produto com metanol. As soluções reunidas são concentradas até ã secura, toma das em água destilada e liofilisadas.

Rendimento: 1003,7 mg (69,2% do valor teórico).

Análise: Calculado: C 53,00 Na 6,34

Obtido : C 52,95 Na 6,30

H 3,47 Gd 10,84 N 8,69 O 17,65

H 3,51 Gd 10,73 N 8,66

EXEMPLO 8

Sal tetrasõdico do complexo de gadolínio de j5-/4-(1-carboxilato -lO-oxo-2,5,8-tris-(carboxilatometil)-2,5,8,11-tetrazatridecilcarbamoil) -f enilJZ-lO , 15,20-tris- (4-carboxilatof enil) -porif ΐΓΐηοΥ -acetato de manganês(III)

a) Sal trisõdico do *^10,15,20-tris-(4-carboxilatof enil)-5-<4-/'(2-amino) -etilcarbamoil7-fenil^-porif irno?-acetato de manga nês(III)

Uma mistura de 60 ml de acido acético e 8 ml de água destilada é aquecida a 809 C, mistura-se com 328 mg (4 mmole) de acetato de sódio anidro e 933 mg (1 mmole do derivado de monoetilenodiamina de tetracarboxifenilporfir/ na preparado segundo o exemplo 7b). Seguidamente adicionam-se ainda 980 mg (4 mmoles) de acetato de manganês(II) tetrahidra to e agita-se na ausência de luz a 80-909 C até que, segundo um cromatograma em camada delgada, deixe de ser detectada a presença de constituintes com fluorescência vermelha. A solução ê concentrada em vácuo até à secura, o resíduo ê empastado com água, com soda cáustica ajusta-se o pH ao valor 9,0 e centrifuga-se. A solução sobrenadante é separada, ê concentra da em vácuo e é submetida a cromatografia através de silica-gel RP. 0 produto é eluído com metanol/amõnia aquosa. As soluções são reunidas e concentradas, toma-se o resíduo em água e submete-se a liofilização. O composto de título ê obtido na forma de uma espuma.

Rendimento: 821,1	mg	(82,7%	do	valor	teórico)
Análise: Calculado	: C	62,91	H	3,45	Mn 5,53	N	8,46	Na	6,95
	0	12,70
Obtido	: C	62,93	H	3,48	Mn 5,50	N	8,41	Na	6,96

b) Sal heptasõdico de {5-/4-(l-carboxilato-10-oxo-2,5,8-tris- (carboxilatometil) -2,5,8,11-tetrazatridecilcarbamoil) -f enil7*' -10,15,20-tris-(4-carboxilatofenil)-porfirino}-acetato de man ganês(III)

Por analogia com o exemplo 7c) fazem-se reagir 992,9 g (1,0 mmoles) do derivado porfirínico de manganês preparado segundo o exemplo 8a) com 444 mg (1,1 mmole) de monoanidrido de dietilenotriaminopentacetato de etilo (exemplo 5a). O conjugado formado ê purificado por cromatogra fia através de silica-gel RP18. As soluções depois de reunidas são concentradas em vácuo até à secura, o resíduo é tomado em água e ê submetido à liofilisação. O composto de título é obtido na forma de espuma.

Rendimento: 1,274 g (86,4% do valor teórico).

O teor de manganês é determinado por AAS.

Calculado: C 53,78 H 3,49 Mn 3,73 N 8,55 Na 10,92 O 19,54 Obtido : C 53,77 H 3,52 Mn 3,71 N 8,50 Na 10,87

c) Sal tetrasódico do complexo de gadolinio de 5-/4-(1-carboxilato-10-oxo-2,5,8-tris-(carboxilatometil)-2,8,11-tetrazatride cilcarbamoil)-fenil/-10,15,20-tris-(4-carboxilatofenil)-porifrinolf-acetato de manganês (III)

Numa mistura de 45 ml de ácido acético e 5 ml de ãgua adicionam-se 164 mg (2 mmoles) de acetato de sódio anidro e aquece-se a 809 C. Seguidamente adicionam-se 725 mg (0,5 mmole) do complexo de gadolinio preparado segundo o exemplo 7c), assim como 490 mg (2 mmoles) de acetato

de manganês(II) tetrahidrato e agita-se na ausência de luz a 80-909 C até que, por um cromatograma em camada delgada, se deixe de verificar a presença do composto de partida. A solução depois de arrefecida ê concentrada em vácuo até â secura e o resíduo é tomado em água. O composto de título é purifica do por cromatografia em silica-gel RP. O produto é obtido por liofilisação da solução aquosa.

Rendimento: 615 mg (78,7% do valor teórico).

O manganês e o gadolinio são determinados com o Plasma Quad da firma VG Instruments/Inglaterra.

Analise:

Calculado:

Obtido :

C 50,74 Na5,89 C 50,79 Na 5,86

H 3,29 O 18,43 H 3,32

Gd 10,07

Gd 10,01

Mn 3,52 N 8,07

Mn 3,50 N 8,03

Via de alternativa da preparação de (c) oO Em 100 ml de ãgua destilada dissolvem-se 992,9 mg (1 mmole do composto porfirínico de manganês preparado no exemplo 8a) e ajusta-se a um pH de 9,0. Arrefece-se a 59 C e adiciona-se, ãs porções, a uma solução homogeneizada de 444 mg (1,1 mmole) do monoanidrido de dietilenotriamino-pentacetato de etilo (exemplo 5a) mantendo-se o pH entre os valores 7,5 e 8,5 por adição de soda cáustica. Depois de terminada a adição ajusta-se o pH ao valor 10 e agita-se a solução 2 h. Seguidamente reduz-se o pH para o valor 7,5, adicionam-se ãs porções 515 mg (1,1 mmole) de acetato de gadolinio tetrahidrato e agita-se uma noite à temperatura ambiente. Ajusta-se de novo o pH para o valor 8 e purifica-se por cromatografia em coluna atra vés de silica-gel RP. O composto de título ê obtido por liofi^ lisação da solução aquosa.

Rendimento: 1131 mg (72,4% do valor teórico).

Análise: Calculado:

Obtido

50,74	H	3,29	Gd	10,07	Mn	3,52
8,07	Na	5,89	0	18,43
50,68	H	3,34	Gd	10,00	Mn	3,49
8,01	Na	5,82

EXEMPLO 9

Sal tetrasódico do complexo de disprósio de 5-γ 4-/l-carboxilato-10-oxo-2,5,8-tris-(carboxilatometil)-2,5,8,11-tetrazatridecilcarbamoil7~fenilJ-10,15,20-tris-(4-carboxilatofenil)-porfirina

a) Sal heptasõdico da 5- {4-/1 -carboxilato-10-oxo-2,5,8-tris-(car boxilatometil)-2,5,8,ll-tetrazatridecilcarbamoil/-fenilj -10,

15,20-tris-(4-carboxilatofenil)-porf irina

Dissolvem-se em 100 ml de água destilada 939 mg (1 mmole) do composto de amino preparado no exemplo 7b). Por adição de soda cáustica ajusta-se o pH ao valor 9,0 e arrefece-se a 59 C. Seguidamente adicionam-se ãs porções e mediante agitação 444 mg (1,1 mmole) de monoanidrido de die tilenotriamino-pentacetato de etilo (exemplo 5a), mantendo-se o pH entre os valores 7,5 e 8,5 por adição de soda cáustica. Depois do termo da adição o pH ê ajustado agora ao valor 10 e agita-se por uma noite. A solução ê submetida a cromatografia em coluna através de silica-gel RP18 e o produto é eluído com

metanol. Concentra-	se em vácuo	até à secura,	toma-se o resí-
duo em água e obtêm	-se o composto de título	por liofilisação.
Rendimento: 1,186 g	(87,1% do	valor teórico)	•
Análise: Calculado:	C 56,44 H	3,70 N 9,25	Na 11,81 0 18,79
Obtido	:C 56,28 H	3,83 N 9,20	Na 11,70

b) Sal tetrasódico do complexo de disprósio de 5-^4-/l-carboxila to-10-oxo-2,5,8-tris-(carboxilatometil)-2,5,8,11-tetrazatride cilcarbamoil/-f eniPf-lO , 15,20-tris- (4-carboxilatofenil) -porf i_ rina

Dissolvem-se em 100 ml de água destilada 1,362 g (1 mmole) do complexante preparado no exemplo 9a Adicionam-se a esta solução ãs porções 411,64 mg (1 mmole) de acetato de disprósio tetrahidrato, mediante agitação, mantendo-se o pH entre 7 e 8 por adição de soda cáustica. Agita-se continuamente durante uma noite e purifica-se por cromatografia em coluna através de silica-gel RP18. As fracções contendo o produto são reunidas e concentram-se em vácuo até â secu ra. 0 resíduo é tomado em água e submetido a liofilisação. 0

composto de título é obtido na forma de espuma.

Rendimento: 1,221 g (83,9% do valor teórico).

teor de disprósio é determinado com o Plasma Quad da firma VG-Instruments, Inglaterra.

Análise: Calculado: C 52,81 H 3,46 Dy 11,16 N 8,66 Na 6,32 0 12,59

Obtido : C 52,86 H 3,42 Dy 11,12 N 8,63 Na 6,29

EXEMPLO 10

Sal tetrasódico do complexo com itérbio de meso-tetracis- (4-/1-carboxilato-2,5,8-tris-(carboxilatometil)-2,5,8-triazanonilcarbonilaminq7-fenil^-porfirina

a) Sal hexadecasódico de meso-tetracis-^4-/l-carboxilato-2,5,8-tris-(carboxilatometil)-2,5,8-triazanonilcarbonilamino/-feni ljf-por f ir ina

Uma solução de 820,6 mg (1 mmole) de tetracloridrato de meso-tetra-(4-aminofenil)-porfirina (A.S. Semeikin et al., C.A. 105, 1986, 133611h) numa mistura de 75 ml de dioxano e 75 ml de água destilada ê ajustada ao pH 9 com soda cáustica. A solução é arrefecida a 59 C e mediante agitação adicionam-se-lhes às porções 2,42 g (6 mmole) de monoanidrido de dietilenotriamino-pentacetato de etilo (exemplo 5a), mantendo-se o pH entre 8 e 9. Depois do termo da adição agita-se ainda durante 30 min. Seguidamente ajusta-se a um va lor de pH de 10 e mantém-se sob agitação durante uma noite. A solução é submetida a cromatografia em coluna através de siLi ca-gel RP18 e o produto é eluido com metanol. A solução ê con centrada em vácuo até à secura, toma-se o resíduo com água e obtém-se o composto de título por liofilisação.

Rendimento: 1,754 g (69,4% do valor teórico).

Análise: Calculado: C 47,51 H 4,07 N 11,08 Na 14,55 O 22,79 Obtido : C 47,40 H 4,12 N 11,00 Na 14,59

b) Sal tetrasódico do complexo de itérbio de meso-tetracis-^4-/l-carboxilato-2,5,8-tris-(carboxilatometil)-2,5,8-triaza-446

-/nonilcarbonilamino7-fenilj -porf irina

Dissolvem-se em 100 ml de água destila da 1,264 g (0,5 mmole) do complexante preparado no exemplo 10a) e mistura-se às porções mediante agitação com 844,5 mg (2 mmole) de acetato de itêrbio tetrahidrato, mantendo-se o pH num valor entre 7 e 7,5 por adição de soda cáustica. Agita -se durante uma noite e submete-se a solução a cromatografia em coluna através de silica-gel RP18. As fracções contendo o produto são reunidas, são concentradas em vácuo e o resíduo é dissolvido em água. 0 composto de título é obtido por liofiLi sação.

Rendimento: 2,609 g 0 teor em metais ê /England. Análise: Calculado: Obtido:	(88,6% do valor determinado com o C 40,80 H 3,49	teórico).
Plasma Quad	da firma 9,51 9,47
Yb 23,51 Yb 23,48	N N
Na 3,12 0 C 40,76 H Na 3,10	19,56 3,52
	EXEMPLO	11

Sal pentassõdico do complexo de gadolínio de 5- 3-/4- 1-carbo xilato-2,5-bis-(carboxilatometil)-6-/N,N-bis-(carboxilatometil)-aminometil/-2,5-diazaheptil>-fenil/-tioureidoetilcarbamoilj'-f enilJ-10,15,20-tris-(4-carboxilatofenil)-porfirina

939,2 mg (1 mmole) da amina preparada no exemplo 7b) são dissolvidos em 50 ml de água destilada. Ajusta-se o pH ao valor 9. A esta solução adicionam-se ãs porções

594,6 mg (1,1 mmole) de ácido 3,6,9-triaza-3,6,9-tris-(carboxime til)-5-(p-isotiocianatobenzil)-undecanodioico (O. Gansow et al., Inorg. Chem. 25, 2772, 1986) mantendo-se o pH por adição de soda cáustica. Agita-se uma noite à temperatura ambiente. Seguidamente o pH ê ajustado ao valor 7,5 e mistura-se ãs porções com 447,1 mg (1,1 mmoles) de acetato de gadolínio tetrahidrato, mantenden-se o pH constante por adição de soda cáustica. Agita-se continuamente durante 2 horas e submete-se a cromatografia em coluna através de silica-gel RP 18. 0 composto de título ê obtido por

liofilização da solução aquosa. Rendimento: 1,027 g (62,7% do valor teórico).

Análise: Calculado:

Obtido :

52,81	H	3,45	Gd
16,61	S	1,96
52,76	H	3,50	Gd
	S	1,93

9,60

9,56 N 8,49 Na 7,00

Ν 8,55 Na 7,02

EXEMPLO 12

Sal trissódico do complexo de gadolínio de 5-·^4-/4,7,10-tris-(carboxilatometil)-1,4,7,10-tetraazaciclodecano-l-ilmetil-carbo nilaminoetilcarbamoil/-feni1^-10,15,2 0-tris-(4-carboxilatofenil)-porfirina

Em 100 ml de dimetilformamida adicionam-se 444,9 mg (1,1 mmole) de 1,4,7,10-tetracis-carboximetil-l, 4,7,10-tetrazaciclododecano (H. Stetter et al., Tetrahedron 37, 767, 1981) e 445,2 mg (4,4 mmoles) de trietilamina. Na ausência ide humidade arrefece-se até -129 C e, mediante agitação, adicio! nam-se gota a gota 150,2 mg (1,1 mmole) de clorof ormiato isobuti. ilo de modo que a temperatura não ultrapasse -109 C. Passados 30 minutos adiciona-se gota a gota a mistura de 939,2 mg (1 mmole) da amina preparada em 7b) e 607,1 mg (6 mmoles) de trietilamina em 25 ml de dimetilformamida de modo que a temperatura não ultra passe -109 C. Agita-se durante 2 horas ã temperatura reduzida e depois deixa-se vir lentamente até ã temperatura ambiente. Agita -se continuamente durante uma noite, concentra-se em vãcuo atê à secura e alcaliniza-se com soda cáustica. Depois da concentração toma-se o resíduo em 100 ml de ãgua destilada, leva-se o pH ao valor 7,5 e mistura-se às fracçoes e mediante agitação com 447,1 mg (1,1 mmoles) de acetato de gadolínio tetrahidrato. Agita-se por uma noite à temperatura ambiente e purifica-se o produto por cromatografia em sílica-gel RP 18. 0 composto de título é obtido por liofilização da solução aquosa na forma de uma espuma. Rendimento: 988,8 mg (67,2% do valor teórico).

Análise: Calculado: C 53,87 H 3,84 Gd 10,89 N 9,52 Na 4,69 O 17,40

Obtido : C 53,81 H 3,91 Gd 10,81 N 9,47 Na 4,63

EXEMPLO 13

Sal hexassõdico do 45—<4-/4,7,10-tris-(carboxilatometil)-1,4,7,

-carboxilatofenil)-porfirino>-acetato de manganês(III)

Por analogia com o exemplo 12 azem-se reagir em 100 ml de dimetilformamida 1,806 g (2 mmoles) de /meso -tetra-(4-carboxifenil)-porfirino/-acetato de manganês(III) que foi preparado de acordo com A. Harriman e G. Porter, J. Chem. Soc. Faraday Trans. II 75 (1979) 1532, com 111,3 mg (1,1 mmoles) de trietilamina e 150,3 mg (1,1 mmoles) de cloroformiato de isobutilo obtendo-se o anidrido misto. Seguidamente adiciona-se gota a gota - não devendo a temperatura ultrapassar -10? C - a mis tura de 342,4 mg (1 mmole) de 1,4,7-tris-(carboximetil)-1,4,7,10 -tetraazaciclododecano (Pedido de Patente Europeia com o n? de publicação 0 232 751) e 306,6 mg (3 mmoles) de trietilamina em 25 ml de dimetilformamida, mediante agitação. Agita-se ainda 2 horas ã temperatura reduzida e deixa-se depois vir até ã tempera tura ambiente lentamente. Agita-se ainda por uma noite, procede-se como descrito no exemplo n? 12 para obtenção do sal de sódio e purifica-se o produto por cromatografia em sílica-gel RP 18. 0 composto de título é obtido por liofilização da solução aquosa. Rendimento: 935,04 mg (68,6% do valor teórico).

Análise: Calculado: C 56,40 H 3,62 Mn 4,03 N 8,22 Na 10,12

O 17,61

Obtido : C 56,20 H 3,70 Mn 4,01 N 8,16 Na 10,17

EXEMPLO 14

Sal tetrasõdico do complexo de gadolinio de 5-10,15-tris- {4-/1-carboxilato-10-oxo-2,5,8-tris-(carboxilatometil)-2,5,8,11-tetra azatridecilcarbamoil/-fenilJ-20-(4-carboxilatofenil)-porfirina

a) Sal de sódio de 5,10,15-tris—j 4-/2-(t-butiloxicarbonilamino)49

-etilcarbamoil/-fenilj-20-(4-carboxilatofenil)-porifirina e meso-tetracis-^4-/2- (t-butiloxicarbonilamino) -etilcarbamoil/-fenilj-porfirina

Em 400 ml de dimetilformamida dissolvem-se 4,74 g (6 mmoles) de meso-tetra- (4-carboxifenil) -porfi_ rina e mistura-se 2,757 g (18 mmole) de hidrato de hidroxiben zotriazol, 2,884 g (18 mmole) de N-t-butiloxicarboniletilenodiamina e 3,714 g (18 mmole) de diciclohexilcarbodiimida e faz-se reagir analogamente ao exemplo 7o(. ) , procedendo-se depois ao tratamento pós-reactivo. 0 produto bruto é purificado por cromatografia em coluna através de silica-gel. Como eluen te utiliza-se isopropranol. A partir do eluído e por concentração em vácuo obtêm-se o produto tetrasubstituido e a partir das fracções polares obtém-se o produto trisubstituido: meso-tetracis-·^4-/2- (t-butiloxicarbonilamino) -etilcarbamoil/-fenilj-porfirina.

Rendimento: 1,819 g (26,7% do valor teórico).

Análise: Calculado: C 71,32 H 4,92 N 11,09 O 12,67 Obtido : C 71,24 H 4,99 N 11,02

Sal de sódio de 5,10,15-tris--|4-/2-(t-butiloxicarbonilamino) -etilcarbamoil/-fenil} -20-(4-carboxilatofenil)-porf irina Rendimento: 3,914 g (48,7% do valor teórico).

Análise: Calculado: C 69,95 H 4,74 N 10,46 Na 1,72 O 13,14 Obtido : C 70,01 H 4,81 N 10,49 Na 1,70

b) Sal tetrasódico do complexo de gadolínio de 5,10,15-tris 4-/l-carboxilato-10-oxo-2,5,8-tris-(carboxilatometil)-2,5,8,11 -tetrazatridecilcarbomoi l/-fenilj -20-(4-carboxilatofenil)-por firina

Em 50 ml de ácido clorídrico 2 molar em ácido acético dissolvem-se 1,339 g (1 mmole) da trisamida preparada no exemplo 14a) e deixa-se em repouso à temperatura ambiente durante 2 h. Concentra-se em vácuo até ã secura, de£ tilam-se azeotropicamente com água destilada os resíduos de ácido acético e toma-se o resíduo da destilação em 100 ml de água. Com soda cáustica leva-se o pH ao valor 9, arrefece-se

ãs porções com 1,331 g (3,3 mmoles) do monoanidrido de DTPA (exemplo 5a) mantendo-se o pH constante por adição de soda cáustica. Agita-se ainda continuamente uma hora, seguidamente ajusta-se o pH ao valor 10 e deixa-se repousar uma noite. Em seguida, por adição de ácido clorídrico, baixa-se o pH para o valor 7,5 e adicionam-se ãs porções 1,341 g (3,3 mmoles) de acetato de gadolínio tetrahidrato. Agita-se por uma noite e purifica-se o complexo por cromatografia em coluna através de sílica-gel RP18. 0 composto de título é eluído com metanol/ /amónia. Concentram-se até à secura em vãcuo as fracções que contêm o produto, toma-se o resíduo em água e obtêm-se o composto de título por liofilização.

Rendimento: 1,857 g (71,6% do valor teórico).

Análise: Calculado

Obtido

C 44,46 Na 3,55 C 44,40 Na 3,50

H 3,81 O 19,7 H 3,87

Gd 18,19

Gd 18,09

N 10,26

N 10,19

EXEMPLO 15

Sal tetrasõdico do complexo de gadolínio de meso-tetracis-^4-/1-carboxilato-10-oxo-2,5,8-tris-(carboxilatometil)-2,5,8,11-tetra azatr idecilcarbamoil/-f enil^r-porf irina

Nas condições do exemplo 14b) dissociam-se 757,8 mg (0,5 mmole) da tetramida preparada no exemplo 14a) em 40 ml de ácido clorídrico 2 molar em ácido acético e em seguida faz-se reagir em 100 ml de água destilada com 1,008 mg (2,5 mmoles) do monoanidrido de DTPA (exemplo 5a) e seguidamente com 1,016 g (2,5 mmoles) de acetato de gadolínio para obtenção do complexo de gadolínio. O composto de título ê obtido por liofilização.

Rendimento: 1,174 g (74,3% do valor teórico).

Análise: Calculado: C 42,55 H 3,76 Gd 19,90 N 10,63 Na 2,91 0 20,24

Obtido : C 42,60 H 3,81 Gd 19,89 N 10,58 Na 2,87

EXEMPLO 16

Sal tetrasõdico do complexo de gadolinio de meso-tetracis-/^r4-(1-carboxilato-10-oxo-2,5,8-tris-(carboxilatometil)-2,5,8-11-te trazatridecilcarbamoil)-fenil/-porfirinol-acetato de manganês (III)

Nas condições do exemplo 8c) fazem-se reagir 1,581 g (0,5 mmole) do complexo de gadolinio preparado de acordo com o exemplo 15 numa mistura de 63 ml de ácido acético e 7 ml de água com 656,2 mg (8 mmoles) de acetato de sódio anidro e 1,961 g (8 mmoles) de acetato de manganês(II) tetrahidrato. Prc cede-se ao tratamento põs-reactivo analogamente àquele exemplo e obtém-se o composto de título por liofilização.

Rendimento: 1,311 g (80% do valor teórico).

Análise:

Calculado:

Obtido :

C 41,83 Na 2,81 C 41,78 Na 2,77

H 3,66 O 20,53 H 3,71

Gd 19,22

Gd 19,19

Mn 1,68

Mn 1,67

N 10,27

N 10,25

EXEMPLO 17

Sal tetrasõdico de /5,10,15,20-tetracis-(4-metoxi-3-sulfonatofenil)-porfirino/-acetato de manganês(III)

a) Sal tetrasõdico de 5,10,15,20-tetracis-(4-metoxi-3-sulfonatofenil)-porfirina

Em 35 ml de ácido sulfurico concentra do dissolvem-se 1,27 g (1,7 mmoles) de meso-tetra-(4-metoxife nil)-porfirina (Aldrich Chemie GmbH D-7924 Steinheim) e aquecem-se a 10 09 C durante 2 h. Verte-se em seguida em água gela, da e com soda cáustica a 40% leva-se ao pH 9,5. A solução ê concentrada até à secura. O resíduo é fervido várias vezes com metanol. As soluções depois de reunidas são concentradas em vácuo até à secura.

Rendimento: 1,43 g (73,6% do valor teórico)

Análise: Calculado: C 50,44 H 2,99 N 4,90 S 11,22 Obtido : C 50,03 H 3,06 N 4,63 S 10,88

b) Sal tetrasõdico do /5,10,15,20-tetracis-(4-metoxi-3-sulfonato fenil-porifirinq7-acetato de manganês(III)

Em 70 ml de dimetilformamida adicionam-se 121 mg (1,48 mmoles) de acetato de sódio anidro e aque ce-se até 1509 C. Adicionam-se depois 1,28 g (1,1 mmole) de

5,10,15,20-tetracis-(4-metoxi-3-sulfonatofenil)-porfirina, na forma do sal tetrasõdico, e em seguida 882 mg (3,6 mmoles) de acetato de manganês(II) tetrahidrato, e ferve-se ao refluxo 1 h sob agitação. Como um cromatograma em camada delgada mostra ainda vestígios do composto de partida, adicionam-se às porções 760 mg (3,10 mmoles) de acetato de manganês e 255 mg (3,1 mmoles) de acetato de sódio. Aquece-se ao todo 10 h atê todo o produto de partida estar consumido e um cromatograma em camada delgada apresentar apenas a presença do complexo de manganês. 0 dissolvente ê extraído em vacuo, o resíduo é toma do com ãgua, e alcalinisado até pH 9 com soda cáustica e ê centrifugado. O resíduo é separado. Mistura-se o sedimento com ãgua e centrifuga-se novamente. Os sobrenadantes são reunidos, concentrados e submetidos a cromatografia em coluna através de sílica-gel RP18. Depois de uma passagem com água o produto ê eluido com metanol. A solução ê concentrada em vácuo, o resíduo ê depois dissolvido em água destilada e ê submetido a liofilização. O produto é obtido na forma de uma espuma verde.

Análise: Calculado: C	47,85	H	2,81	Mn 4,38	N	4,46	Na	7,38
0	22,95	S	10,22
Obtido : C	47,81	H	2,84	Mn 4,36	N	4,42	Na	7,30
		S	10,19
0 teor de manganês é determinado por	AAS.

EXEMPLO 18

Sal tetrasõdico de /5 ,10,15,20-tetracis-(4-fluor-3-sulfonatofenil)-porfirino/acetato de manganês(III)

a) Sal tetrasõdico de 5,10,15,20-tetracis-(4-fluor-3-sulfonatofe nil)-porfirina

Em 30 ml de ácido sulfúrico concentra do dissolvem-se 1,373 g (2 mmoles) de meso-tetra-(4-fluorfenil)-porfirina (J.B. Kim et al., J. Amer. Chem. Soc. 9 4, 3986 1972) e aquece-se a 1009 C durante 5 h. Seguidamente verte-se em 500 ml de ãgua gelada, ajusta-se o pH ao valor 7 com soda cáustica a 40% e concentra-se em vácuo até à secura. O resíduo é tomado em água e é cromatografado através de sílica-gel RP18. 0 composto de título é obtido na forma de espuma por liofilização da solução aquosa.

Calculado: C 0	48,23 17,52	H S	2,02 11,70	F	6,93	N	5,20	Na	8,39
Obtido : C	48,27	H	2,08	F	6,88	N	5,16	Na	8,41
		S	11,65

b) sal tetrasódico de /3,10,15,20-tetracis-(4-fluor-3-sulfonatofenil)-porfirino/-acetato de manganês(III)

Por analogia com o exemplo 17b) fazem -se reagir 1,644 g (1,5 mmoles) do ácido sulfõnico preparado em a) com um total de 554 mg (6,75 mmoles) de acetato de sódio anidro e 2,48 g (10,12 mmoles) de acetato de manganês(II) tetrahidrato em 80 ml de dimetilformamida. Procede-se ao tratamento como descrito em 17b) e purifica-se por cromatografia em coluna através de sílica-gel RP18. O composto de título é obtido na forma de espuma.

Calculado: C	45,78	H	1,92	F	6,	30	Mn	4,55	N	4,64
Na	7,62	S	10,63	0	18	,56
Obtido : C	45,73	H	1,96	F	6,	25	Mn	4,52	N	4,68
Na	7,66	S	10,59

EXEMPLO 19

Sal tetrasódico de /3,10,15,20-tetracis-(4-fluor-3-carboxilatofe nil)-porfirinq7-acetato de manganês(III)

a) Meso-tetracis-(4-fluor-3-trifluormetil)-porifirina

Nas condições do exemplo 4a) fazem-se **RB*gn·

reagir em 500 ml de ácido propionico e 9,61 g (50 mmoles) de 4-fluor-3-trifluormetil-benzaldeído com 3,5 ml (50 mmoles) de pirrol. Obtém-se o composto de título na forma de um pó escuro .

Análise: Calculado: C 60,14 H 2,31 F 31,71 N 5,84 Obtido : C 60,08 H 2,36 F 31,66 N 5,80

b) Sal tetrasõdico de meso-tetracis-(4-fluor-3-carboxilatofenil)-porif irina

Por analogia com o exemplo 4b) fazem-se reagir 959 mg (1 mmole) da porfirina preparada em 19a), em 25 ml de ácido sulfurico concentrado. O tratamento e a purificação são realizados de modo análogo. Obtêm-se o composto

de titule	, por liofilização	da	solução	aquosa,	na	forma	de pó
verde.
Análise:	Calculado: C 60,64	H	2,33 F	7,99 N	5,	89	Na	9,67
	0 13,46
	Obtido : C 60,60	H	2,36 F	7,94 N	5,	85	Na	9,61

c) Sal tetrasõdico de /5,10,15,20-tetracis-(4-fluor-3-sulfonatofenil)-porfirino/-acetato de manganês(III)

Por analogia com o exemplo 17b) fazem -se reagir 475,3 mg (0,5 mmole) da porfirina preparada em 19b com um total de 189 mg (2,3 mmole) de acetato de sódio anidro e 1,225 g (5 mmoles) de acetato de manganês(II) tetrahidrato em 50 ml de dimetilformamida. Procede-se ao tratamento pós-re activo como descrito e purifica-se por cromatografia em coluna através de sílica-gel RP18. O composto de título ê obtido

por liofilização da solução	aquosa.
Análise: Calculado: C 56,52	H 2,18 F 7,15 Mn 5,17 N 5,27
Na 8,65	0 15,06
Obtido : C 56,50	H 2,16 F 7,11 Mn 5,13 N 5,23
Na 8,61

EXEMPLO 20

Sal octasódico de /5,10,15,20-tetracis-(3,5-dicarboxilatofenil)- 55

-prof irinq7^-a.cetato de manganês (III)

a) Meso-tetracis-/3,5-bis-(trifluormetil)-fenil/^_P^orifirina

Nas condições do exemplo 4a) fazem-se reagir 3,5 ml (50 mmoles) de pirrol com 12,11 g (50 mmoles) de 3,5-bis(trifluormetil)-benzaldeído em 500 ml de ãcido propiónico. Obtém-se a porfirina na forma de um pó escuro.

Anãlise: Calculado: C 53,90 H 1,91 F 39,35 N 4,84

Obtido : C 53,83 H 1,94 F 39,30 N 4,86

b) Sal octasõdico de meso-tetracis-/3,5-dicarboxilatofenil/-P^rofirina

Em 30 ml de ãcido sulfurico concentra do dissolvem-se 1,159 g (1 mmole) da porfirina preparada em 20a) e aquece-se a 1009 C durante 4 h. Seguidamente arrefece-se, verte-se em 500 ml de ãgua gelada, neutraliza-se com soda cáustica a 40% até pH 7, concentra-se em vãcuo atê ã secura e toma-se o resíduo em ãgua. Cromatografa-se através de sí lica-gel RP18. O composto de título ê obtido por liofilização da solução aquosa.

Anãlise: Calculado: C 54,66 H 1,94 N 4,90 Na 16,10 O 22,40 Obtido : C 54,60 H 2,00 N 4,86 Na 16,15

c) Sal octasõdico de /5,10,15,20-tetracis-(3,5-dicarboxilatofenil)-porifirino/-acetato de manganês(III)

Por analogia com o exemplo 17b) fazem -se reagir 1,143 g (1 mmole) da porfirina preparada em 20b) com, ao todo, 377 mg (4,6 mmoles) de acetato de sódio anidro e 2,451 g (10 mmoles) de acetato de manganês(II) tetrahidrato em 60 ml de dimetilformamida. Procede-se ao tratamento põs-re activo como descrito, purifica-se o produto por cromatografia em coluna através de sílica-gel RP18 e obtém-se o composto de título na forma de espuma, depois da liofilização.

Anãlise: Calculado: C 51,70 H 1,85 Mn 4,38 N 4,47 Na 14,66 O 22,95

Obtido : C 51,66 H 1,89 Mn 4,35 N 4,43 Na 14,61

EXEMPLO 21

Sal tetrasõdico do complexo de gadolínio de meso-tetracis-^3-/l-carboxilato-2,5,8-tris-(carboxilatometil)-2,5,8-triazanonilcarbonilamino/-4-metilf eni 1^·-porfirina

a) Meso-tetracis-(4-metil-3-nitrofenil)-porfirina

Em 50 ml de ácido sulfúrico concentra do dissolvem-se 1,342 g (2 mmoles) de 5,10,15,20-(4-metilfenil)-porifirina (A.S. Semeikin et al., Klim. Geterotsikl. Soedin. 1986, 6,798). Ã solução, depois de arrefecida a 09 C, adicionam-se gota a gota mediante agitação 864 mg (9,6 mmoles de ácido azótico a 70%, de modo que a temperatura se mantenha constante. Agita-se depois 2 h a 09 C e ainda mais 2 h ã temperatura ambiente. Seguidamente verte-se em 500 ml de água ge lada, neutralisa-se com soda cáustica e filtra-se para remoção do sólido. Lava-se este com ãgua, seca-se em vácuo e obtêm-se assim o composto de título na forma de um pó escuro.

Análise: Calculado: C 67,76 H 4,03 N 13,17 0 15,04 Obtido : C 67,72 H 4,08 N 13,13

b) Meso-tetracis-/3-amino-4-metilporfirina/

Em 300 ml de ácido clorídrico concentrado põem-se em suspensão 5,352 g (6,29 mmole) do composto azotado preparado em 21a) e aquece-se atê 70-809 C. Mediante agitação adicionam-se depois durante 30 min. 30,0 g (133 mmoles) de cloreto de estanho (II) dihidrato. Deixa-se arrefecer, mistura-se com 300 ml de ãgua, centrifuga-se para remoção do sedimento, lava-se com ácido clorídrico semi-concentrado, dis^ solve-se o sedimento em 2 1 de ãgua, filtra-se e neutralisa-se a solução verde com amónia. O sólido precipitado é lavado com ãgua. Dissolve-se o sólido em etanol e purifica-se por cromatografia em coluna através de sílica-gel. Como eluente utiliza-se dioxano/amõnia aquosa. As fracções que contêm o produto são reunidas e concentradas em vácuo atê ã secura, to ma-se o resíduo em etanol, filtra-se e concentra-se de novo até à secura. Obtêm-se o composto de titulo na forma de espuma .

Análise: Calculado: C 78,88 Obtido : C 78,80

H 5,79 N 15,35 H 5,86 N 15,30

c) Sal tetrasõdico do complexo de gadolínio de meso-tetracis-j3-/l-carboxilato-2,5,8-tris-(carboxilatometil)-2,5,8-triazanonilcarbonilamino/-4-metilfenilj--porfirina

Por analogia com o processo do exemplo 5b) dissolvem-se 730,9 mg (1 mmole) do composto de tetramino preparado em 21b) numa mistura de 75 ml de dioxano e 95 ml de água destilada, e fazem-se reagir com 2,42 g (6 mmoles) do monoanidrido de DTPA (exemplo 5a). O complexante assim obtido é transformado no complexo de gadolínio com 2,88 g (6 mmoles) de acetato de gadolínio tetrahidrato. O tratamento põs-reactivo e a purificação são realizados como descrito no exemplo 5. O composto de título é obtido por liofilização da solução aquosa.

Rendimento: 1,686 g (57,4% do valor teórico). Análise: Calculado: C 42,53 H 3,78 Gd 21,42 Na 3,13

Obtido : C 42,48 Na 3,09

N 9,54

N 9,50

O 19,61

H 3,82 Gd 21,36

EXEMPLO 22

Sal tetrasõdico do complexo de gadolínio de meso-tetracis--J3-/l-carboxilato-2,5,8-tris-(carboxilatometil)-2,5,8-triazanonilcarbonilmetil7-4-metilfenil}-porifirino^-acetato de manganês(IIII

Por analogia com o exemplo 6 fazem-se reagir 1,469 g (0,5 mmole) do complexo de gadolínio preparado em 21c) numa mistura de 60 ml de ácido acético e 6 ml de água desti lada, com 205,1 mg (2,5 mmoles) de acetato de sódio anidro e

612,7 mg (2,5 mmoles) de acetato de manganês(II) tetrahidrato e procede-se ao tratamento pos-reactivo. Depois da liofilização da solução aquosa obtêm-se o composto de título na forma de espuma. Rendimento: 1,262 g (0,28% do valor teórico).

N 9,18

N 9,13

Análise: Calculado: C 41,76 Na 3,02

Obtido : C 41,70 Na 2,99

H 3,67 Gd 20,63 M 1,80 O 19,94

H 3,73 Gd 20,58 M 1,79

EXEMPLO 23

Sal trisõdico de ^5-44-/5-/ 43-metoxi-trietracontacis-(etilenooxi)^-4-oxo-3-azapentilcarbamoil/’^-f^enil^;?’-l⁰ < 15,20-tris- (carboxi· altofenil)-porfirino^-acetato de manganês(III)

a) 2-^43-metoxi-tritetracontacis-(etilenooxi)J^-acetato de t-but^ lo

Em 400 ml de benzeno anidro dissolvem -se 19 g (10 mmoles) de monometoxipolietilenoglicol (preparação segundo Sythesis 1979, 123) (peso molecular 1990 D) e mis^ turam-se com 800 mg (20 mmoles) de soda cáustica em põ. Agita -se durante 30 min. ã temperatura ambiente, aquece-se em seguida até 459 C e adicionam-se gota a gota no decurso de 2 h 1,95 ml (12 mmoles) de bromoacetato de t-butilo em 20 ml de benzeno. Agita-se 3 h a 459 C e depois lha 609 C. Em seguida deixa-se arrefecer, filtra-se para remoção do sólido que se lava 2 vezes com benzeno, utilizando 50 ml de cada vez. O dissolvente é extraído em vácuo, o resíduo é seco em vácuo a 409 C.

Rendimento: 17,809 g (86,3% do valor teórico).

Análise: Calculado: C 54,74 H 9,19 O 36,87 Obtido : C 54,69 H 9,23

b) Sal trisõdico de / 5-/4-/5-443 -metoxi-tritetracontacis-(etilenooxi) ?--4-oxo-3-azapentilcarbamoil7-f enil^-10,15,2 0-tris- (car boxilatofenil)-porfirinqY-acetato de manganês(III)

Em 60 ml de ácido trifluoracético incorporam-se, agitando sempre, 2,041 g (1 mmole) do éster preparado em a) durante 15 min., à temperatura ambiente. Seguida mente extrai-se o dissolvente em vácuo, põe-se o resíduo em suspensão em 50 ml de tolueno e concentra-se de novo em vácuo

até à secura. Toma-se o resíduo em 150 ml de dimetilformamida, mistura-se com 111,3 mg (1,1 mmoles) de trietilamina e arrefe ce-se em total ausência de humidade até -129 C. Mediante agitação adicionam-se então gota a gota 150,2 mg (1,1 mmoles) de cloroformiato de isobutilo, de modo que a temperatura não exceda -109 C. Passados 30 min. adicionam-se gota a gota 2,041 g (1 mmole) do composto de amino preparado no exemplo 8a) em 25 ml de dimetilformamida, não excedendo a temperatura -109 C. Agita-se ainda 2 h a esta temperatura reduzida e seguidamente retira-se o arrefecimento de modo que a temperatura alcance lentamente a temperatura ambiente. Agita-se continuamente durante uma noite, concentra-se em vácuo até ã secura, tritura-se o resíduo com éter e filtra-se para remoção do sólido. Es; te processo ê repetido e o resíduo é seco em vácuo a 509 C. O composto de titulo é obtido na forma de um pó escuro.

Rendimento: 2,328 g (78,2% do valor teórico).

Análise: Calculado: C 56,89 H 7,11 Mn 1,85 N 2,82 Na 2,32 O 29,02

Obtido : C 56,81 H 7,16 Mn 1,84 N 2,80 Na 2,35 !

I

I

EXEMPLO 24

Preparação de um agente de contraste para utilização na medicina . 111_T nuclear com In

2,948 mg (2 pmol) do composto descrito no exemplo 8b) são dissolvidos em 3 ml de tampão de citrato 0,1 M (pH 5,8) estéril, isento de pirogénios. A solução ê filtra da através de um filtro Millipore (0,2 jam) para um frasco múltiplo e ê misturada com 0,1 ml de soro fisiológico contendo 1,3 mCi de InCl^. A solução estã pronta para utilização.

EXEMPLO 25

Preparação de um agente de contraste para utilização em medicina η 9 9rn_m nuclear com Tc

2,211 mg (1,5 pmol) do composto des60

crito no exemplo 8b) são dissolvidos em 1,5 ml de ãgua destilada estéril e misturam-se com 0,26 mg de hidrogenosulfito de sódio (1,5 pmol) . Depois da adição de ácido clorídrico 0,1 N até se a_l cançar o pH 5,8 a solução ê passada através de um filtro Millipo re (0,2 jim) e ê embalada em frascos múltiplos sob atmosfera de azoto. Depois da adição de 0,5 mlde soro fisiológico que conti— 9 9m — nha 5,0 mCi de pertecnetato de tecnecio ( Tc) obtem-se uma solução pronta para utilização.

EXEMPLO 26

Preparação de um agente de contraste para diagnóstico por RMN

45,5 g (35 mmoles) do composto descrito no exemplo ld são disso_l vidos em 500 ml de uma solução tampão estéril e isenta de pirogé nios (hidrogenocarbonato de sódio 0,1 molar) mediante a adição de 500 mg de sal cãlcio-disódico do ácido etilenodiaminotetracêitico e fazendo burbulhar dióxido de carbono até ã neutralidade.

A solução ê filtrada em condições estéreis e embalada em frascos, em porções de 50 ml.

EXEMPLO 27

Preparação de um agente de contraste para o diagnóstico por RMN 50,75 g (35 mmoles) do composto descrito no exemplo 7d são dissolvidos em 500 ml de uma solução tam pão estéril e isenta de pirogênios (hidrogenocarbonato de sódio 0,1 M) mediante a adição de 500 mg do sal cãlcico-disõdico do ácido etilenodiaminotetracêtico e fazendo burbulhar dióxido de carbono até neutro. A solução é filtrada em condições estéreis e embalada em frascos múltiplos em porções de 50 ml.

EXEMPLO 28

Preparação de um agente de contraste para o diagnóstico por RMN 54,60 g (35 mmoles) do composto descrito no exemplo 8c) são dissolvidos em 500 ml de uma solução

tampão estéril e isenta de pirogénios (hidrogenocarbonato de sódio 0,1 M) mediante a adição de 500 mg do sal cálcico-disódico do ácido etilenodiaminotetracético, fazendo passar dióxido de carbono para neutralização. A solução ê filtrada em condições es têreis e embalada em frascos em porções de 50 ml.

EXEMPLO 29

Preparação de um agente de contraste para o diagnóstico por raios X

25,76 g (8,75 mmoles) do composto des crito no exemplo 10 são dissolvidos em 500 ml de uma solução tam pão estéril e isenta de pirogénios (hidrogenocarbonato de sódio 0,1 molar) mediante a adição de 500 mg do sal cãlcico-disõdico do ácido etilenodiaminotetracético, fazendo burbulhar dióxido de carbono até à neutralidade. A solução ê filtrada em condições es têreis e ê embalada em frascos em porções de 50 ml.

EXEMPLO 30 /3,10,15,20-tetracis-(4-isopropil-3-sulfonatofenil)-porfirino/-acetato de manganês(III)

a) 5,10,15,20-tetracis-(4-isopropilfenil)-porfirina

Nas condições do exemplo 4a) fazem-se reagir em 300 ml de ácido propiônico, 14,82 g (100 mmoles) de 4-isopropilbenzaldeído com 6,92 ml (100 mmoles) de pirrol. A solução é concentrada em vácuo até à secura. O residuo ê aque eido rapidamente até à ebulição em 200 ml de etanol. Deixa-se arrefecer lentamente, filtra-se para separação do composto de título que se lava com um pouco de etanol e se seca a 509 C em vácuo.

Rendimento: 4,40 g (22,5% do valor teórico).

Analise: Calculado: C 85,89 H 6,95 N 7,15 Obtido : C 85,77 H 7,01 N 7,06

b) Sal tetrasõdico da 5,10,15,20-tetracis-(4-isopropil-3-sulfona

tofenil)-porfirina

Por analogia com o exemplo 18a) dissolvem-se 2,0 g (2,6 mmoles) da porfirina preparada no exemplo 30a) em 140 ml de ãcido sulfúrico concentrado e agita-se durante 2 h a 1509 C. Deixa-se arrefecer até ã temperatura am biente, verte-se em 1 1 de água gelada e com soda cáustica a 40% ajusta-se o pH a um valor de 6,4. A solução é concentrada em vácuo até ã secura, ê extraída com metanol quente e o filtrado ê concentrado até à secura. O resíduo é purificado por cromatografia em silica-gel com etanol/amõnia como eluente. O composto de título ê isolado na forma de um sólido de côr vio leta.

Rendimento: 2,33 g (75,2% do valor teórico).

Análise: Calculado: C 56,46 H 4,23 N 4,70 Na 7,72 O 16,12 S 10,77

Obtido : C 56,34 H 4,31 N 4,62 Na 7,79 S 10,82

c) Sal tetrasódico de /S,10,15,20-tetracis-(4-isopropil-3-sulfonatofenil)-porfirino7^-acet^at⁰ de manganês(III)

Em 500 ml de dimetilformamida dissolvem-se 3,34 g (2,8 mmoles) da porfirina preparada no exemplo 30b) e aquece-se ã ebulição. Seguidamente adicionam-se-lhes 919 mg (11,2 mmoles) de acetato de sódio e 2,75 g (11,2 mmoles) de acetato de manganês(II) tetrahidrato e aquece-se ao refluxo durante 4 h mediante agitação. Depois do arrefecimento concentra-se em vácuo atê á secura. Dissolve-se o resíduo em ãcido clorídrico 1 molar e adiciona-se em seguida gota a gota a solução a soda cáustica arrefecida. A solução é ajusta da a um pH 7 e depois concentrada em vácuo. Obtêm-se o compos to de título por cromatografia através de sílica-gel RP18 com metano/amõnia como eluente. Depois da liofilização da solução aquosa obtêm-se um pó verde.

Rendimento: 2,67 g (73,2% do valor teórico).

Calculado: C	53,46	H	3,94	Mn	4,22	N	4,30	Na	7,06
0	17,19	S	9,84
Obtido : C	53,35	H	4,01	Mn	4,19	N	4,24	Na	7,12

S 9,73

EXEMPLO 31

Sal tetrasõdico de ^5,10,15,20-tetracis-/4-(2-hidroxietilenoxi)-3-sulfonatofenil7-porifirinoj-acetato de manganês(III)

a) Sal tetrasõdico de 5,10,15,20-tetracis-(4-hidroxi-3-sulfonato fenil)-porifirina

Em 120 ml de ácido sulfúrico concentrado dissolvem-se 2,715 g (4 mmoles) de 5,10,15,20-tetracis-(4-hidroxifenil)-porfirina (preparada segundo G.A. Ihamkochyan et al., Khim. Geterotrikl. Soedin, 1987 (2) 221) e agita-se durante 4 h a 809 C mediante agitação e sob atmosfera de azoto. Depois do arrefecimento verte-se em água gelada, com soda cáustica a 40% ajusta-se o pH ao valor 6,0 e concentra-se em vácuo até ã secura. O resíduo é extraído com metanol.

A partir da solução metanolica obtém-se o composto de título por concentração em vácuo. Ê submetido ã reacção seguinte sem outra purificação.

b) Sal tetrasõdico de 5,10,15,20-tetracis-/4-(2-hidroxietilenooxi)-3-sulfonatofenil7-porfirina

A porfirina obtida no exemplo 31a é dissolvida numa mistura de 40 ml de água e 20 ml de dioxano. Misturam-se com 2,25 g (18 milimole) de 2-bromoetanol e 4,5 ml de soda cáustica 4 molar (18 milimole) e agita-se 2 dias à temperatura ambiente sob atmosfera de azoto. Seguidamente ajus ta-se o pH da solução ao valor 6 e concentra-se em vácuo até ã secura. 0 resíduo ê cromatografado através de sílica-gel

com metanol/amõnia	como eluente. 0 composto	de titulo	ê obti-
do na forma de uma	espuma de	côr violeta.
Rendimento: 3,22 g	(63,7% do	valor teórico).
Análise: Calculado:	C 49,37	H 3,51 Na 7,27	N 4,43	0 25,29
	S 10,14
Obtido :	C 49,24 S 10,02	H 3,60 Na 7,35	N 4,36
	- 64			í

I

Jl

8SÍ«H«4tó£»>Em

c) Sal tetrasódico de |5,10,15,20-tetracis-/4-(2-hidroxietilenooxil)-3-sulfonatofenil/-porfirinoj-acetato de manganês(III)

Em 10 ml de dimetilformamida fazem-se reagir por analogia com o exemplo 17b 1,898 g (1,5 milimoles) do ãcido sulfónico preparado no exemplo 31b) com 554 mg (6,75 milimoles) de acetato de sódio anidro e 2,48 g (10,12 milimoles) de acetato de manganês(II) tetrahidrato. Procede-se ao tratamento como descrito no exemplo 17b) e purifica-se por cromatografia em coluna através de sílica-gel RP 18. O compos to de título ê obtido na forma de espuma.

Rendimento: 1,196 g (57,8% do composto de titulo).

Análise: Calculado: C 47,03 H O 25,52 S

Obtido: C 47,11 H

S

3,44	Mn	3,98	N	4,06	Na	6,67
9,30
3,50	Mn	3,95	N	4,01	Na	6,71
9,25

Determinação da absorção celular de porfirinas

São ensaiados os compostos complexos descritos nos exemplos 4 e 17; como comparação escolheu-se a /5,

10,15,20-tetracis-(4-sulfonatofenil)-porfirina de manganês(III) (Mn-TPPS) utilizada como padrão (N.J. Patronas et al., Câncer Tratment Reports 70,391, 1986).

Realisação do ensaio

Misturaram-se 1 x 10 células HT 29 (carcinoma do colo) em 8 ml de meio RPMI/164c com 0,4 ml de cada uma das soluções de porfirina (25 mg/5 ml de água). Seguiram-se 6 h de incubação a 379 C e com insuflação de dióxido de carbono e oxigénio. Seguidamente adicionam-se a cada amostra 3 ml de solução aquosa a 16% de tripsina para remover as células das paredes do recipiente de incubação. As células são em seguida agluti. nadas por centrifugação (1200 rpm/10 min.); o sobrenadante é de£ cartado. O bolo da centrifugação é depois lavado 2 vezes com 10 ml de solução de cloreto de sódio a 0,9%.

Seguidamente o bolo da centrifugação ê misturado com 0,5 ml de ãcido azõtico concentrado até se dissolver (cerca de 12 h). Completa-se depois com água destilada

atê ao volume de 5 ml. Depois da filtração por um filtro de 0,2 pm determina-se o teor de manganês por meio de ICP (Induceley Coupled Plasma).

Resultados:

Composto_pg Manganês/ml_absorção relativa %

Mn-TPPS 8,4 + 2,4 100

Exemplo 4 19,0 + 1,0 226,2

Exemplo 17 15,3 +0,6 182,1

Os complexos de acordo com a invenção manifestam uma nítida superioridade na absorção nas células do tumor relativamente ao padrão Mn-TPPS. Em comparação com este são mais elevados segundo um factor de 2,26 ou 1,82 respectivamente .

Exemplo para o diagnóstico por RMN in vivo

O sal tetrasódico de /5,10,15,20-tetracis-(4-metoxi-3-sulfonatofenil)-porfirina de manganês(III) dexemplo 17) foi aplicado uma dosagem de 0,1 mmole/kg a um rato (Balb/c nu/nu, fêmea =20 g) com um tumor do colo HT 29 sub-cutâneo. Depois da dissolução da substância em ãgua destilada ajustou-se o pH ao valor 7,5. O ensaio foi realizado num tomõgrafo de ressonância nuclear (firma General Electric) com um íman de 2 Tesla.

Fizeram-se absorções antes e depois da aplicação do agente de contraste na sequência Spin-eco (T =

R =400 msec, T = 30 msec) na região do fígado e do tumor, b

A fig. 1 mostra a absorçao (corte transversal) na região do tumor.

A fig. 2 mostra um corte transversal através do fígado.

Legenda da Figura 1

Corte transversal de um rato na região do tumor. Sequência de absorção Spin-eco T =400 msec T =30

R b msec.

à esquerda em cima vê-se a absorção antes da aplicação do agente de contraste, à direita acima vê-se a mesma absorção 15 min. depois e à direita em Ηνίνη 5 min. depois da aplicação do agente de contraste.

Legenda da Figura 2

Secção transversal de um rato na região do fígado.

Sequência de absorção como na fig. 1; ã esquerda acima apresenta-se a absorção antes da aplicação do agente de contraste, ã direita em cima 5 min. depois da aplicação, e ã direita em baixo 5 h depois da aplicação do agente de contraste.

Claims (3)

1. REIVINDICAÇÕES

   -1-Processo para a preparaçao de compostos complexos de meso-tetrafenilporfirina de fórmula geral I

   4 5 6

   A tem o significado de um grupo hidroxilo, OR , NR R ou (NH) -/Q-(NH)y7_w-W, em que

   R⁴ representa um radical alquilo com 1 a 6 átomos de carbono ou benzilo,

   5 6

   R e R independentemente um do outro representam hidrogénio, um radical de hidrocarboneto alifático de cadeia linear ou ra mifiçada ou cíclico, saturado ou insaturado, eventualmente substituído por um ou mais grupos hidroxi ou grupos alcoxi in feriores, tendo até 16 átomos de carbono, ou R , no caso de R^ representar um ãtomo de hidrogénio, representa um grupo ar lo ou aralquilo eventualmente substituído por um ou mais grupos dialquilamino com 1 a 6 átomos de carbono em cada parte alquilo, ou por um ou mais grupos alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono, ou 5 6

   R e R conjuntamente com o ãtomo de azoto formam um anel de

   5 ou 6 membros, saturado ou insaturado, contendo eventualmente um outro átomo de azoto, de oxigénio, de enxofre ou um gru po carbonilo, o qual está eventualmente substituído por um ou mais grupos alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialqui_ lo com 1 a 5 átomos de carbono, por um radical acilo com 2 a

   6 átomos de carbono eventualmente hidroxilado ou alcoxilado com alcoxi possuindo 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi, carbamoilo, alquilo com 1 a 6 átomos de carbono substituído por carbamoilo, carbamoilo substituído no azoto do carbamoilo por 1 ou 2 radicais alquilo com 1 a 6 átomos de carbono cada um, que também podem formar um anel que eventualmente contêm um átomo de oxigénio, ou porum radical acilamino com 1 a 6 átomos de carbono ou alquilamino com 1 a 6 átomos de carbono, x e y representam os numeros 0, 1 ou 2, w representa os números 0 ou 1,

   Q representa um grupo alquiileno com 1 a 20 átomos de carbono W representa um átomo de hidrogénio ou o grupo V-K, no qual V representa um grupo alquileno com 0 a 20 átomos de carbono, de cadeia linear ou ramificada, saturado ou insaturado, contendo eventualmente grupos imino, polietilenooxi, fenileno, fenilenooxi, fenilenoimino, amido, hidrazido, éteres, átomos de oxigénio, enxofre e/ou azoto, eventualmente substituído por grupos hidroxi, mercapto, imino, epoxi, oxo, tioxo e/ou amino,

   K representa um átomo de hidrogénio ou um complexante de fórmulas gerais IA, IB, IC ou ID

   ΓΉ 7. ΓΉ Y ΓΗ Y ΓΗ χ

   CH_X ch₂x (IA)

   CH Z

   I ch₂x

   N-(CH~-CH„-N) -CH„-CH-(N-CH„-CH_n) -N , 2 2 n 2 2 2 m ,

   CH X r

   (IB) ch₂x ch₂x ⁽?^Η2^}5^Ζ

   R' ⁿ-(CH2)k^-CH-(CHo)_n-N

   B

   I

   Nch₂x

   CH^X

   CH X

   I £ (ic;

   ·( E - N ) . q ch₂x

   N-CHR -CHR -N » I

   CH₂X (id;

   ch₂x ch₂x em que m e n representam cada um os numeros 0, 1, 2, 3 ou 4, não podendo m e n em conjunto ter valor superior a 4,

   K representa os números 1, 2, 3, 4 ou 5,

   1 representa os números 0, 1, 2, 3, 4 ou 5, q representa os números 0, 1 ou 2, s representa os números 0 ou 1,

   X representa -COOH,

   B, D e E, que são iguais ou diferentes, representam cada um o grupo

   -(CH₂)_u-(CH)_v-(CH₂)₁,10 em que R^~ tem o significado de hidrogénio ou de um grupo alquilo com 1 a 20 átomos de carbono, de cadeia linear ou ramificada, saturado ou insaturado, contendo eventualmente átomos de oxigénio e/ou azoto e estando eventualmente substituído por grupos hi droxi e/ou amino, u representa os números 0, 1, 2, 3, 4 ou 5, v representa os números 0 ou 1, contendo B, D e E, cada um, pelo menos dois e no máximo 5 átomos de carbono, O

   II

   Z representa o grupo -Cou o radical X,

   R^ representa uma ligação directa ou um átomo de hidrogénio,

   8 9

   R e R em conjunto representam um grupo dimetileno- ou trimetileno-metilo eventualmente substituído por um ou 2 grupos hidroxi ou 1 a 3 grupos alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, com a condição de Z sõ representar o grupo -ô- se R representar simultaneamente um átomo de hidrogénio, e de Z só representar o radical X se r? simultaneamente representar uma ligação directa e s tiver o valor 1,
2. 2 - R representa um atomo de hidrogénio, de fluor, cloro, bromo ou

   14 4 iodo, R , R , ou OR ,

   R representa um dos substituintes indicados para r\ com a condição de eventualmente uma parte dos grupos COOH estar presente numa forma de éster e/ou amida, caracterizado pelo facto de eventualmente se transformarem porfi rinas de fórmula geral II

   1' em R ,

   R representa um atomo de hidrogénio, de fluor, cloro, bromo ou

   1 4 4 iodo, R , R ou OR ,
3. 3 1

   R representa um dos substituintes indicados para R ,

   1¹ 2' 3' 12 em que R , R e R tem os significados indicados para R ,R e

   3 _

   R , mas o substituinte W nao pode representar um atomo de hidro1 genio, em porfirinas de formula geral II' na qual R representa

   1¹ 2¹¹ 2¹ 3¹¹ 3¹

   R , R representa R e R representa R , e em seguida, even tualmente

   a) se substituírem os grupos NH de pirrol pelo átomo metálico pretendido, se eliminarem os grupos de bloqueio eventualmente existentes e em seguida, se desejado, se introduzir o radical

   V-K e seguidamente se fazer reagir com um óxido metálico ou um sal metálico de um elemento de número atómico 21-32, 37-39, 42-44, 49, 50 ou 57-83, ou

   b) se introduzirem os substituintes V-K, se fazer reagir com pelo menos um óxido metálico ou um sal metálico de um elemento de número atómico 21-32, 37-39, 42-44, 49, 50 ou 57-83, e em seguida, se desejado, se substituírem os grupos NH de pirrol por um átomo metálico, ou

   c) se introduzirem os substituintes V-K, se substituírem os grupos NH de pirrol por um átomo metálico e em seguida se fazerem reagir com pelo menos um óxido metálico ou um sal metálico de um elemento de número atómico 21-32, 37-39, 42-44, 49, 50 ou 57-83, e eventualmente em seguida se substituírem, nos compostos comple xos obtidos de acordo com a), b) ou c), os átomos de hidrogénio de azida ainda existentes por catiões de bases orgânicas e/ou inorgânicas, de aminoãcidos ou de amidas de aminoãcidos, ou se transformarem os correspondentes grupos ácidos, total ou parciaj. mente, em ésteres e/ou em amidas.

   - 2- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se obterem compostos complexos que consistem num ligante de meso-tetrafenilporfirina de fór mula geral I 'na qual os substituintes têm os significados indicados na reivin dicação 1, e eventualmente pelo menos um ião de um elemento de número atómico 13, 21-32, 37-39, 42-44, 49, 50 ou 57-83, assim como eventualmente catiões de bases orgânicas e/ou inorgânicas, de aminoãcidos ou amidas de aminoãcido, com excepção do complexo de manganês(III) de tetracis-(4-sulfonatofenil)- e tetracis-(4-carboxilatofenil)-porfirina, bem como de tetracis-(4-carbometoxifenil)-, -(4-carboetoxifenil)-, -(3-carboxifenil)-, -(4-dimetilaminofenil)-, -(4-dietilaminofenil)-porfirina.

   Processo de acordo com as reivindicações anteriores, caracterizado pelo facto de se obterem compostos complexos em que V representa um grupo de fórmula -(CH₂)₂NH-CH₂-O-CθΗ₄-CH₂-; -CH₂-CH(OH) -Cí^-O-C^-Cí^-; -C (=NH) -Ο-ΟθΗ “CH -; -(CH₂)₄-NH-CO-CH₂-O-C₆H₄-CH₂-; -(CH₂)₄-NH-CH₂~CH(OH)-CH₂~ -O-C₆H₄-CH₂-; -(CH₂)₃-O-CgH₄-CH₂-; -CH^CO-NH-(CH₂)₃-O-CH₂~;

   -CH₂-CO-NH-NH-; -CH^CO-NH-(CH^ ₂~; -C^-CO-NH (CH₂ ) _1Q - ; -CH -CO-NH-(CH₂)₂-S-; -(CH₂)₄-NH-CO-(CH₂)θ-; -CH₂-CO-NH-(CH₂)₃-NH-; -(CH₂)₃-NH-; -(CH₂)-NH-C(=S)-NH-C₆H₄-CH₂-; -(CH₂)₂-NH-CO-CH₂73

   -(OCH₂CH₂)₄₃-OCH₂~.

   - 4Processo para a preparaçao de composi. ções farmacêuticas contendo como ingrediente activo pelo menos um composto complexo de porfirina constituído por um ligante de meso-tetrafenilporfirina, eventualmente pelo menos um ião de um elemento de número atómico 13, 21-32, 37-39, 42-44, 49, 50 ou 57-83, bem como eventualmente catiões de bases orgânicas e/ou inorgânicas, de aminoácidos ou de amidas de anoãcidos, com excep ção do complexo de manganês(III) de tetracis(4-sulfonatofenil)e tetracis(4-carboxilatofenil)-porfirina, e eventualmente aditivos correntes na técnica galénica, caracterizado pelo facto de se dissolver ou pôr em suspensão, em água ou soro fisiológico, o composto complexo de porfirina, eventualmente os aditivos corren tes em farmácia, e se transformar a mistura numa forma apropriada para aplicação entérica ou parentérica.

   Processo de acordo com a reivindicação anterior, caracterizado pelo facto de a composição conter pe lo menos um ião de um elemento de número atómico 21-29, 42, 44 ou 57-83.

   - 6- Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo facto dessa composição conter pelo menos um ião de um elemento de número atómico 13, 27, 29, 31, 32,

   37-39, 43, 49, 62, 64, 70 ou 77.

   - Ί- Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo facto de a composição não conter qualquer ião metãlico.

   A requerente declara que o primeiro pedido desta patente foi apresentado na República Federal Alemã em 18 de Março de 1988, sob o n9. P 38 09 671.4.