JP2004526671A - 診断および治療への適用において使用するための抗酸化剤の金属キレート配位子との結合体 - Google Patents
診断および治療への適用において使用するための抗酸化剤の金属キレート配位子との結合体 Download PDFInfo
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Abstract
Description
発明の分野
本発明は、診断および治療のための組成物、それらの使用法、およびそれらの調製法に関する。
【0002】
発明の背景
アスコルビン酸(ビタミンC)、およびα−トコフェロールなどの他の抗酸化剤は、酸化的代謝過程によって引き起こされる組織の損傷を最小限にとどめ、また許容できる生物学的耐容性を有している。最近、抗酸化性を有するアスコルビン酸誘導体、2−O−オクタデシルアスコルビン酸が調製され、ラットにおいて虚血−再灌流治療による心筋の損傷を顕著に阻害することが明らかにされている。アスコルビン酸はヒト血清アルブミン(HSA)に約3.5×104M−1の結合定数で弱く結合することもできる。アスコルビン酸および他の抗酸化剤は、放射性核種の崩壊によって引き起こされるラジカル反応による置換基の酸化を減少させることによって、放射性医薬品を安定化するために用いられている。
【0003】
金属キレート配位子は、核医学、磁気共鳴画像法(MRI)、および中性子捕獲療法への適用において用いるためにデザインされる。磁気共鳴(以下、MRとすることもある)画像法は、臨床診断のための患者の部分の空間像を得るために広く用いられている。典型的には画像は、患者を強い外部磁場に置き、患者の臓器または組織に含まれるか、またはそれを取り巻くプロトンの磁気特性に対する外部磁場の影響を観察することによって得る。T1すなわちスピン−格子または縦緩和時間、およびT2すなわちスピン−スピンまたは横緩和時間と呼ばれるプロトン緩和時間は、撮像する臓器または組織の化学的および物理的環境に応じて異なる。画像の鮮明度を改善するために、診断薬を静脈内(以下、I.V.とすることもある)投与し、これが肝臓、脾臓、およびリンパ節などの臓器に取り込まれて、健常組織と患部組織との間のコントラストを増強する。
【0004】
MR画像法で用いられる造影剤は、常磁性、フェリ磁性、強磁性、または超常磁性挙動を示す物質を含むことから、そのシグナル増強効果を引き出す。これらの物質は、それらが分布する体内の領域における撮像核の特徴的な緩和時間に影響をおよぼし、MRシグナル強度の増減を引き起こす。ほとんどのMR造影剤は分布が比較的非特異的であるため、特定の種類の組織でシグナル強度を選択的に増強する、本発明のものなどの造影剤が必要とされている。
【0005】
核医学における手技および治療は、放射性医薬品または放射性核種などの体内に分布した放射性物質に基づいており、これらはアルファもしくはベータ粒子として、またはガンマ線もしくは光子として電磁放射線を放射する。I.V.、経口または吸入投与後、ガンマ線はシンチレーションおよびガンマカメラなどの装置を用いて、体内で容易に検出・定量される。アルファまたはベータ放射体で誘導体化された化合物を、放射線治療への適用のために用いて、一つまたは複数の標的組織での細胞障害性放射線の内部投与を提供することができる。
【0006】
発明の概要
本発明は、抗酸化物と、放射性または非放射性金属をキレート化することができる一つまたは複数の金属キレート配位子との結合体、および例えば:
a)金属キレートに結合された抗酸化剤を結合または利用する組織および区画を可視化するための磁気共鳴診断組成物;
b)放射性ガンマ放射金属をキレート化し、かつ該抗酸化剤結合体に結合された配位子を含む、組織を可視化するための放射性診断組成物;ならびに
c)放射性アルファもしくはベータ放射金属、または中性子捕獲療法に適した金属をキレート化し、かつ該抗酸化剤結合体に結合された配位子を含む、放射線療法または中性子捕獲療法のための組成物などの、そのような金属をキレート化した結合体の使用に関する。
【0007】
一つの態様において、本発明は抗酸化物および金属キレート配位子の新規結合体を提供する。本発明はまた、新規中間体、結合体および中間体の製造法、放射性医薬品配位子の安定化法、ならびに放射性医薬品を調製するためのキットも提供する。本発明において用いることができる抗酸化剤には、アスコルビン酸、パラアミノ安息香酸(PABA)、システイン、モノチオグリセロール、およびゲンチシン酸が含まれる。アスコルビン酸が本発明の好ましい抗酸化剤である。
【0008】
好ましい態様において、本発明は下記の化学構造を有する化合物を提供する:
【化156】
式中、Mは99mTc、51Cr、67Ga、68Ga、111In、168Yb、140La、90Y、88Y、86Y、153Sm、166Ho、165Dy、64Cu、67Cu、97Ru、103Ru、186Re、188Re、203Pb、211Bi、212Bi、213Bi、214Bi、215Bi、177Lu、クロム(III)、マンガン(II)、鉄(II)、鉄(III)、コバルト(II)、ニッケル(II)、銅(II)、プラセオジム(III)、ネオジム(III)、サマリウム(III)、ガドリニウム(III)、テルビウム(III)、ジスプロシウム(III)、ホルミウム(III)、エルビウム(III)、またはイッテルビウム(III)であり;かつXはCH2、アミノ酸、ペプチド、蛋白質、または抗体である。
【0009】
一つの好ましい態様において、XはCH2である。もう一つの好ましい態様において、Xは下記の化学構造:
【化157】
で表されるアミノ酸である。
【0010】
特定の好ましい態様において、金属(M)は99mTc、186Re、188Re、90Y、88Y、86Y、177Lu、またはガドリニウム(III)である。
【0011】
もう一つの態様において、本発明は放射性医薬品を調製するためのキットを提供する。本発明のキットは、錯化(または放射性医薬品配位子)に共有結合された酸化剤を含む。好ましい態様において、キットは抗酸化剤、配位子、または最も好ましくは両方に結合された標的指向分子を含む。これらのうちの特定の態様において、標的指向分子はアミノ酸、ペプチド、蛋白質、または抗体である。
【0012】
さらにもう一つの態様において、本発明は、標的指向分子を任意に含む放射性医薬品配位子の安定化法であって、放射性医薬品配位子を抗酸化剤と結合させることによる方法を提供する。
【0013】
発明の詳細な説明
本明細書では下記の略語を用いる:「DOTA」は1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7,10−四酢酸を意味し;「HATU」はO−(7−アザベンゾトリアゾル−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを意味し;「DIEA」はジイソプロピルエチルアミンを意味し;「DMF」はN,N−ジメチルホルムアミドを意味し;「TsCl」は塩化p−トルエンスルホニルを意味し;「THF」はテトラヒドロフランを意味し;「TFA」はトリフルオロ酢酸を意味し;かつ「RT」は室温を意味する。加えて、「キレート配位子」、「錯体配位子」、および「放射性医薬品配位子」なる用語は、文脈からそうではないことが求められる場合を除き、本明細書の全体を通じて互換的に用いられる。
【0014】
本発明は、部分的には、アスコルビン酸などの抗酸化剤と、診断用の撮像手段によって検出可能、または治療もしくは放射線治療効果を提供可能な放射性または非放射性金属を任意にキレート化する一つまたは複数の多座大環状または非大環状金属キレート配位子との結合体を目的とする。金属キレート基は大環状または非大環状多座金属キレート配位子であってもよく、これらの配位子の構造および配位子にキレート化される金属は、その構想される使用に応じて変動しうる。例えば、磁気共鳴画像法への適用のために用いられる本出願の化合物に対しては、超常磁性または常磁性金属と安定な化合物を形成するポリアザ大環状キレート配位子、および緩和性の増強を提供するキレート配位子(下記参照)が好ましい。そのような適用に対しては、ガドリニウムが好ましい金属である。
【0015】
さらなる態様において、本発明の結合体を放射線診断または放射線療法のために用いることもできる。この適用において、アスコルビン酸などの抗酸化剤は、放射性金属と安定な錯体を形成するキレート配位子に結合される。本発明の実施において用いることができるキレート配位子は特に限定されることはなく、当業者には公知である。そのような配位子には、例えば、Oxa−PnAO配位子およびN3S構造を持つものなどのペプチド類似体キレート化剤が含まれる。放射性金属には22から29、42、44および58〜70の原子番号を有する元素が含まれる。例えば、放射性同位体には99mTc、51Cr、67Ga、68Ga、111In、168Yb、140La、90Y、88Y、86Y、153Sm、166Ho、165Dy、64Cu、67Cu、97Ru、103Ru、186Re、188Re、203Pb、211Bi、212Bi、213Bi、214Bi、215Bi、および177Luが含まれる。金属イオンの選択は、所望の治療または診断への適用に基づいて決定されることになる。99mTcが放射性金属として用いられる場合、アスコルビン酸などの抗酸化剤との結合体を形成するために、好ましくはOxa−PnAO配位子またはN,N−Me2−Gly−Ser−Cys−Glyが用いられる。
【0016】
本発明において用いられる抗酸化剤は、本明細書に記載の配位子および/または標的指向分子に結合しうるものであれば、特に限定されることはない。例えば、本発明において用いることができる抗酸化剤には、アスコルビン酸、パラアミノ安息香酸(PABA)、システイン、モノチオグリセロール、およびゲンチシン酸が含まれる。これらのうち、アスコルビン酸が好ましい。
【0017】
結合体は、例えば、体内の所望の領域に局在する蛋白質、ペプチドおよび抗体などの標的指向分子をさらに含むこともできる。好ましい標的指向分子はペプチドまたはその類似体であり、一つまたは複数のペプチドの単量体または多量体を含むこともできる。適当な標的指向分子の例には、米国特許第6,200,546号に開示されているものなどのガストリン放出ペプチド(GRP)アゴニストが含まれ、前述の開示はその全体が参照として本明細書に組み込まれる。他の有用な標的指向分子には、米国特許第5,662,885号;第5,780,006号;および第5,976,495号に開示されているもの、特にTKPPRまたはその類似体の単量体または多量体が含まれ、前述の開示はその全体が参照として本明細書に組み込まれる。ペプチドの類似体には、同等またはより大きい結合力でペプチドの受容体を標的とする分子、ならびに突然変異蛋白質、レトロペプチド、およびレトロ逆転ペプチドが含まれる。当業者であればこれらの類似体は、修飾がペプチドの生物活性を著しく負の様式で変更しない限り、一つまたは複数のアミノ酸の置換、欠失、および/または付加などの修飾も含みうることを理解すると思われる。
【0018】
Oxa−PnAO配位子の一般構造は、米国特許第6,093,382号に詳細に記載されており、その開示は参照として本明細書に組み込まれる。これらの結合体は、核医学および放射線療法への適用において用いる化合物を調製するためのもので、米国特許第5,608,110号に記載の一般的oxa−PnAO配位子クラスに基づいており、前述の開示は参照として本明細書に組み込まれる。診断への適用のためには、99mTcが好ましい金属である。
【0019】
ペプチド由来N3S放射性核種キレート化剤の構造および調製が米国特許第5,662,885号;第5,780,006号および第5,976,495号に論じられており、各開示はその全体が参照として本明細書に組み込まれる。特に好ましいN3Sキレート化剤はN,N−ジメチル−Gly−Ser−Cys−GlyおよびN,N−ジメチル−Gly−t−ブチルGly−Cys−Glyである。
【0020】
本発明の放射性医薬品結合体(診断用または治療用のいずれか)は、抗酸化剤(アスコルビン酸など)を放射性医薬品(診断用または治療用のいずれか)上の酸化可能な基のきわめて近くに導入するという、追加の利点を与える。そのような酸化可能な基には、例えば、メチオニンまたは遊離チオールを含むペプチドが含まれうる。さらに、そのような酸化可能な基は、配位子上または標的指向分子上のいずれに位置していてもよい。この抗酸化剤とキレート化剤(標的指向配位子に任意に結合されている)との共有結合は、放射性核種の崩壊によって誘発される酸化に感受性の、放射性医薬品上の置換基のきわめて近くに抗酸化剤が位置することから、さらなる安定性を提供する。事実、6−ヒドロキシアスコルビン酸のエステルはいくつかの有用な抗酸化剤特性を保持していることが報告されている。本明細書において開示される化合物における6−ヒドロキシアスコルビン酸に導入されたアミド結合は、以前に開示されたエステル化合物よりも血清中での安定性が高く、したがって、抗酸化剤としての挙動を示すことが予想される。したがって、本発明のアスコルビン酸または他の抗酸化剤誘導体は、キレート化剤および/または標的指向分子に結合され、それによって結合体の安定性が改善された場合にも、その抗酸化剤特性を保持していると予想される。
【0021】
特に、標的指向配位子を用いる場合、キレート配位子に結合された標的指向分子に抗酸化剤を結合することもできる。例えば、アスコルビン酸が用いる抗酸化剤である場合、6−アミノアスコルビン酸をペプチド標的指向分子のC−末端に、またはペプチド内のアスパラギン酸もしくはグルタミン酸のベータもしくはガンマカルボキシル基を介して結合してもよい。同様に、6−アミノアスコルビン酸をペプチドのN−末端にコハク酸などのジカルボン酸を介して結合することもできる。
【0022】
または、標的指向分子非存在下で、本明細書に示すとおり、または当業者には公知の方法を用いて、抗酸化物をキレート配位子に結合することもできる。
【0023】
常磁性金属の例には、22から29、42、44および58〜70の原子番号を有する元素が含まれる。そのような金属の例は、クロム(III)、マンガン(II)、鉄(II)、鉄(III)、コバルト(II)、ニッケル(II)、銅(II)、プラセオジム(III)、ネオジム(III)、サマリウム(III)、ガドリニウム(III)、テルビウム(III)、ジスプロシウム(III)、ホルミウム(III)、エルビウム(III)およびイッテルビウム(III)である。クロム(III)、マンガン(II)、鉄(III)およびガドリニウム(III)が好ましい。
【0024】
本発明の一つの態様において、アスコルビン酸とDOTAとの二つの結合体、すなわち結合体22aおよび22bが調製された。これらの結合体は下記の構造を有する:
【化158】
【化159】
【0025】
これら二つの結合体は下記のとおりに合成した。
【化100】
スキーム1
【0026】
結合体22の合成における中間化合物、DOTA−G−トリ−t−ブチルエステル4を、スキーム1に記載のとおり、グリシンベンジルエステル塩酸塩(Aldrich)から出発して合成した。クロロアセチルクロリド(Aldrich)をグリシンベンジルエステル塩酸塩にK2CO3存在下で加えて、N−(クロロアセチル)−グリシンベンジルエステル1を得た。エステル1をDO3A−トリ−t−ブチルエステル塩酸塩2(米国特許第5,573,752号参照)のK2CO3懸濁液に加えて、DOTA−G−トリ−t−ブチル−ベンジルエステル3を得た。続いて接触水素化を行い、DOTA−G−トリ−t−ブチルエステル4を得た。
【0027】
結合体22合成の主要な保護中間体である、6−アミノ−6−デオキシ−2,3−O−イソプロピリデン−2−ケト−L−グロン酸メチル16を、(2S,8S,1R,6R)−4,4,11,11−テトラメチル−3,5,7,10,12−ペンタオキサトリシクロ[6.4.0.0<2,6>]ドデカン−6−カルボン酸9から出発して合成した。この化合物はスキーム2に記載のとおりに合成した。市販の酸9をK2CO3存在下、MeIによりメチル化した。メチルエステル10をH2O中、Cu(OAc)2によりモノ脱保護してジオール11を得た。亜硫酸エステル12をジオール11から、Et3N存在下、塩化チオニルを用いて調製した。亜硫酸エステル12をNaIO4/RuCl3で酸化して環状硫酸エステル13を得た。硫酸エステル13をCH3CN(アセトニトリル)中、相転移触媒としてのMe4N+Cl−存在下、NaN3で処理してN3 −置換による開環を行い、アジド14を得た。続くアジド14の加水分解および接触水素化により、所望のアミン16を全収率6.9%で得た。
【0028】
【化101】
スキーム2
【0029】
化合物16を合成するための代替態様において、6−O−p−トルエンスルホニル−4−ヒドロキシ−グロン酸エステル17の−OTs基のN3 −による置換を行い、これをスキーム3に示している。モノ−トシレート17を、ジオール11をピリジン中、1当量のTsClで処理することにより、63%の収率で調製した。トシレート17をDMF中NaN3で100℃、16時間処理して、置換アジド15をTLCによりきれいな生成物として得た。純粋な物質15をシリカカラムクロマトグラフィで単離し、52%の収率で得た。続く接触水素化により所望のアミン16を全収率16.8%で得た。
【0030】
【化102】
スキーム3
【0031】
(5S,7S,1R,6R)−7−(アミノメチル)−6−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−2,4,8−トリオキサビシクロ[3.3.0]オクタンカルボン酸メチル16からのアスコルビン酸結合体の合成法をスキーム4に示す。所望の結合体22aを得るために、アミン16をまずDOTA−G−トリ−t−ブチルエステル4(スキーム1のとおりに合成した)とHATU/Et3N存在下でカップリングさせて、化合物19aを得た。化合物19aの塩基加水分解により、トリス−t−Bu−DOTA−G−CH2−グロン酸結合体20aを生成した。化合物20aのさらなる脱保護を、次のいくつかの条件下で検討した:1)6N HCl/THF 1/1(v/v)、45℃、7時間;2)4.5N H2SO4/THF 1/1(v/v)、室温、16時間;3)TFA/H2O 7/1(v/v)、室温、16時間。これらの方法のうち、方法1でHPLC精製後に結合体21aの最高収率30%が得られた。ガドリニウムとのキレート化により、アスコルビン酸−Gdキレート結合体22aを化合物16からの全収率13%で得た。
【0032】
【化103】
スキーム4
【0033】
同様のアプローチに従うが、6−[トランス−4−(アミノメチル)−シクロヘキシル−1−カルボニル]−アミノ−6−デオキシ−2,3−イソプロピリデン−2−ケト−グロン酸エステル18から出発して、より長いリンカー残基を含むアスコルビン酸−Gdキレート結合体22bを全収率4.8%で得た。最終生成物および中間体について、下記の実施例の項で詳細に示すとおり、質量分析、元素分析、およびNMRによる特徴分析を行った。6−[トランス−4−(アミノメチル)−シクロヘキシル−1−カルボニル]−アミノ−6−デオキシ−2,3−イソプロピリデン−2−ケト−グロン酸エステル18をスキーム5に示すとおりに合成した。
【0034】
【化104】
スキーム5
【0035】
ヒト血清アルブミンなどの大きい蛋白質存在下での常磁性物質の緩和性を用いて、本発明の化合物が標的蛋白質と結合する能力を調べることができる。したがって、小分子が大きい蛋白質に結合する場合、小分子の回転相関時間が増大するため、その緩和性は増大すると考えられる。この緩和性の増大は、結合の程度を調べるためだけでなく、常磁性物質の血液プール造影剤としての可能性を評価するためにも用いることができる。
【0036】
結合体22aおよび22bの、水中ならびに既知の量(20%、v/v)のセロノム(seronom)として知られているHSA調製物を含む水中での緩和性(表1)を調べた。
【0037】
セロノム中(T1Gd−配位子/セロノム)および水中(T1Gd−配位子/水)の試料(22aまたは22b)の緩和時間を、38℃でIBM PC/20マルチスペックリラクソメータ(multispec relaxometer)を用いて測定した。セロノム中(r1Gd−配位子/セロノム)および水中(r1Gd−配位子/水)の試料の緩和性を、次の式により計算した:
r1Gd−配位子/セロノム=(1/T1Gd−配位子/セロノム−1/T1セロノム)/[Gd−配位子]
r1Gd−配位子/水=(1/T1Gd−配位子/水−1/T1水)/[Gd−配位子]
式中、[Gd−配位子]はICP11によって定量したキレート22aまたは22bの濃度であり;T1セロノムは純粋な水性セロノムの緩和時間であり;T1水は純粋な水の緩和時間である。
【0038】
測定後、水性セロノム中の試料をセントリフリー(centrifree)微量分配装置(Millipore、マサチューセッツ州ベバリー)中に置いた。装置を角度固定ローター(Beckman Model J2−21M、JA−20ローター)内、500xgで45分間遠心分離した。[Gd]ICP測定のために溶液(0.5mL)をフィルターの下から採取した(未結合Gd−配位子)。対照として、遠心分離していない試料の[Gd]も測定した。結合分画を次の式により計算した:
結合分画=([Gd−配位子]対照−[Gd−配位子]未結合)/[Gd−配位子]対照。表1に試験結果の詳細を示す。
【0039】
【表1】
【0040】
表1は、セロノム存在下での22aおよび22bの緩和性増大はそれぞれ32%および14%であることを示している。これらの結果に基づき、これらの結合体とHSAとの結合は、商業的血液プールMRIへの適用にとって十分強くはないと考えられる。しかし、前述の結合体22aおよび22bは、血管外MRI造影剤として有用でありうる。さらに、前述の化学および本明細書において製造された結合体は、本明細書において論じられているような他の適用において用いることもでき、またアスコルビン酸の抗酸化性が必要とされる場合に特に有用であると考えられる。
【0041】
放射性医薬品または放射線療法への適用のために、本発明の錯体が用いられる部位、またはその近辺で本発明の錯体を調製することが好都合であると考えられる。放射性核種イオン自体の他に、本発明の錯体を調製するために必要なすべての成分を含む単一または複数バイアルのキットは、本発明の不可欠な部分である。投与量は、被検者の臓器もしくは他の部位の診断像を作成するなどの所望の使用、または所望の放射線療法の効果に基づいて、当技術分野において公知の方法により選択することができる。例示的用量は約2〜200mCiのレニウム、ルテチウム、もしくはイットリウム(放射線療法用)、または約10〜60mCiのテクネチウム(撮像用)を用いるものである。
【0042】
本発明のキットは、あらかじめ決められた量の錯体配位子、抗酸化剤ならびに任意に還元剤、転移配位子、緩衝剤、凍結乾燥補助剤または充填剤、安定化補助剤、可溶化補助剤および静菌剤などの他の成分の滅菌調合物を含む、一つまたは複数のバイアルを含む。調合物中に一つまたは複数の任意の成分を含むことにより、実施最終使用者による放射性医薬品合成の容易さ、キット製造の容易さ、キットの保存有効期間、または放射性医薬品の安定性および保存有効期間が改善されることが多い。調合物中に任意の成分を含むことにより達成される改善は、調合物に追加される複雑性、およびキットを製造するために追加される費用と比較検討しなければならない。調合物のすべて、または一部を含む一つまたは複数のバイアルは独立に滅菌溶液または凍結乾燥固体の形でありうる。
【0043】
放射性医薬品の調製および放射性医薬品の調製に有用な診断キットにおいて有用な緩衝剤には、リン酸塩、クエン酸塩、スルホサリチル酸塩、および酢酸塩が含まれるが、これらに限定されることはない。より完全なリストは、米国薬局方において見いだすことができる。
【0044】
放射性医薬品の調製に有用な診断キットにおいて有用な凍結乾燥補助剤または充填剤は、当技術分野において公知で、乳糖、塩化ナトリウム、麦芽糖、ショ糖、PEG8000、ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン(HP−γ−CD)などのシクロデキストリン、デキストラン、フィコール、およびポリビニルピロリジン(PVP)が含まれる。
【0045】
放射性医薬品の調製および放射性医薬品調製のための診断キットにおいて有用な、抗酸化剤などの安定化補助剤には、アスコルビン酸、パラアミノ安息香酸(PABA)、システイン、モノチオグリセロール、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、ゲンチシン酸、およびイノシトールが含まれるが、これらに限定されることはない。当業者であれば、アスコルビン酸の結合体が例示されてはいるが、本発明は他の抗酸化剤の結合体を含むことを理解すると思われる。同様に、本明細書において論じられている抗酸化剤の錯体配位子への共有結合に加えて、一つまたは複数の追加の安定化補助剤を本発明の結合体の調合物に加えることもできる。
【0046】
放射性医薬品の調製および放射性医薬品の調製に有用な診断キットにおいて有用な可溶化補助剤には、エタノール、グリセリン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ツイーン80、モノオレイン酸ソルビタン、ポリソルベート、ポリ(オキシエチレン)ポリ(オキシプロピレン)ポリ(オキシエチレン)ブロック共重合体(Pluronics)およびレシチンが含まれるが、これらに限定されることはない。好ましい可溶化補助剤はポリエチレングリコール、およびPluronicsである。
【0047】
放射性医薬品の調製および放射性医薬品の調製に有用な診断キットにおいて有用な静菌剤には、ベンジルアルコール、塩化ベンザルコニウム、クロルブタノール、およびメチル、プロピルまたはブチルパラベンが含まれるが、これらに限定されることはない。
【0048】
診断キットの成分は複数の機能を果たすこともできる。還元剤は安定化補助剤としても役立ち、緩衝剤は転移配位子としても役立ち、凍結乾燥補助剤は転移、補助または共配位子などとしても役立ちうる。
【0049】
調合物中の各成分の所定量は、当業者にはよく知られている様々な考察によって決定される。これらの考察は、その成分に特異的であることもあれば、他の成分の量または任意の成分の有無および量に依存することもある。一般に、調合物の所望の効果を与えることになる各成分の最少量を用いる。調合物の所望の効果とは、実施最終使用者が放射性医薬品を合成することができ、かつ放射性医薬品を安全に患者に注入することができ、その患者の疾患状態に関する診断情報を提供することになる高度の確実性を有することである。
【0050】
本発明は以下の具体的な実施例によってさらに詳細に例示される。これらの実施例は例示のために提供され、特許の開示または特許請求の範囲を限定するものではないことが理解される。さらに、これらの実施例は、アスコルビン酸と大環状ポリアミノポリカルボン酸エステルキレートとの結合体の合成をさらに示すためのものである。本明細書の実施例または他の箇所におけるすべてのパーセンテージは、特に記載がないかぎり重量パーセントである。
【0051】
実施例1
(3aS,3bR,7aS,8aR)−2,2,5,5−テトラメチルテトラヒドロ−8aH−[1,3]ジオキソロ[4,5]フロ[3,2−d][1,3]ジオキシン−8a−カルボン酸メチル10の合成を詳細に述べる。
【0052】
(3aS,3bR,7aS,8aR)−2,2,5,5−テトラメチルテトラヒドロ−8aH−[1,3]ジオキソロ[4,5]フロ[3,2−d][1,3]ジオキシン−8a−カルボン酸一水和物9(10g、34.2mmol、Aldrich)のDMF(無水、32mL、Aldrich)溶液をK2CO3(3.4g、24.8mmol、Aldrich)と混合した。MeI(7.1g、50mmol、Aldrich)を滴下漏斗から滴加した。得られた混合物を室温で16時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣をEtOAc(100mL)に溶解した。これをH2O(2x60mL)、食塩水(1x50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥した。EtOAcを蒸発させた。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィでEtOAc/ヘキサンを用いて精製し、生成物10を得た(5.6g;収率57%)。
【0053】
TLC:シリカゲル、Rf 0.45、EtOAc/ヘキサン 1/4。
【0054】
実施例2
(3aS,5R,6S,6aR)−6−ヒドロキシ−5−(ヒドロキシメチル)−2,2−ジメチルジヒドロフロ[2,3−d][1,3]ジオキソール−3a(5H)−カルボン酸メチル11の合成を詳細に述べる。
【0055】
化合物10(5.6g、18.3mmol)のH2O(65mL)懸濁液に、Cu(OAc)2・H2O(25mg、Aldrich)のH2O(5mL)溶液を加えた。これを15分間還流(油浴)させた。溶液は澄明となった。この溶液を冷却し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィでEtOAc/ヘキサンを用いて精製し、生成物11をろう状固体として得た(4.1g;収率90.3%)。
【0056】
TLC:シリカゲル、Rf 0.70、EtOAc。
【0057】
実施例3
(3aR,5S,6R)−5−(アジドメチル)−6−ヒドロキシ−2,2−ジメチルジヒドロフロ[2,3−d][1,3]ジオキソール−3a(5H)−カルボン酸メチル15の二つの異なる合成法を詳細に述べる。
【0058】
実施例3A:亜硫酸エステル12および硫酸エステル13から(スキーム2)
i)(4aS,5aR,8aS,8bR)−7,7−ジメチルテトラヒドロ−5aH−[1,3]ジオキソロ[4,5]フロ[3,2−d][1,3,2]ジオキサチイン−5a−カルボン酸メチル2−オキシド12
ジオール11(3.4g、13.7mmol)およびトリエチルアミン(0.58mol、80mL)のCH2Cl2(40mL)溶液に、SOCl2(2.3g、19.2mmol、Aldrich)のCH2Cl2(2mL)溶液を0℃で滴加した。これを0℃で15分間撹拌した。次いで冷水(80mL)で希釈し、冷水(150mLx2)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィで精製し、生成物12を得た(1g、収率25%)。
【0059】
TLC:シリカゲル、Rf 0.70、EtOAc/ヘキサン 1/1。
【0060】
ii)(4aS,5aR,8aS,8bR)−7,7−ジメチルテトラヒドロ−5aH−[1,3]ジオキソロ[4,5]フロ[3,2−d][1,3,2]ジオキサチイン−5a−カルボン酸メチル2,2−ジオキシド13
亜硫酸エステル12(1g、3.4mmol)のCCl4/CH3CN(10mL、1/1(v/v))溶液に、RuCl3・xH2O(1mg)およびNaIO4(2.9g、13.6mmol)のH2O(10mL)懸濁液を0℃で滴加した。混合物を室温で7時間激しく撹拌した。これをエーテル(20mL)で希釈し、水(30mLx2)、飽和NaHCO3(30mLx1)で洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶液を蒸発させて、生成物13を白色結晶性固体として得た(1g、収率95%)。この物質を精製せずに直接用いた。
【0061】
TLC:シリカゲル、Rf 0.60、EtOAc/ヘキサン 1/1。
【0062】
iii)硫酸エステル13のアジド15への変換
硫酸エステル13(2g、6.45mmol)のCH3CN(10mL)溶液に、Me4N+Cl−(35mg)およびNaN3(2.1g、32.3mmol)を加えた。これを4時間還流させた。反応をTLCにより、出発物質である硫酸エステルの消失についてモニターした。反応終了時、溶媒を蒸発させた。この残渣にジオキサン(28mL)および希H2SO4(濃H2SO4/H2O 1/5(v/v)、2mL)を加えた。混合物を室温で16時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣をEtOAc(80mL)に溶解し、水(80mLx2)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、溶媒を蒸発乾固させて、15を得た(1g、収率57%)。
【0063】
TLC:シリカゲル、Rf 0.70、EtOAc/ヘキサン 3/7。
【0064】
実施例3B:トシレート17から(スキーム3)
i)(3aS,5R,6S,6aR)−6−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−5−({[(4−メチルフェニル)スルホニル]オキシ}メチル)ジヒドロフロ[2,3−d][1,3]ジオキソール−3a(5H)−カルボン酸メチル17
11(1.0g、4.0mmol)のピリジン(13mL、Aldrich)溶液に、TsCl(0.76g、4.0mmol、Aldrich)を0℃(氷浴)で分割して加えた。得られた混合物を室温で16時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をEtOAc/H2O間で分配した。EtOAc層をH2O(2x40mL)、食塩水(1x40mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥した。EtOAcを蒸発させ、粗物質をシリカゲルクロマトグラフィでEtOAc/ヘキサンを用いて精製した。生成物17を白色固体として得た(1.0g;収率63%)。
【0065】
TLC:シリカゲル、Rf 0.85、EtOAc/ヘキサン 7/3。
【0066】
ii)トシレート17のアジド15への変換
17(400mg、1.0mmol)のDMF(2mL)溶液に、NaN3(97mg、1.5mmol)を加えた。反応混合物を100℃(油浴)で20時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をEtOAc/H2O間で分配した。EtOAc層をH2O(2x20mL)、食塩水(1x20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥した。EtOAcを蒸発させ、粗物質をシリカゲルクロマトグラフィでEtOAc/ヘキサンを用いて精製した。生成物15を白色固体として得た(140mg;収率52%)。
【0067】
TLC:シリカゲル、Rf 0.70、EtOAc/ヘキサン 3/7。
【0068】
実施例4
(3aR,5S,6R)−5−(アミノメチル)−6−ヒドロキシ−2,2−ジメチルジヒドロフロ[2,3−d][1,3]ジオキソール−3a(5H)−カルボン酸メチル16の合成を詳細に述べる。
【0069】
15(1.0g、3.7mmol)のMeOH(30mL)溶液に、HCl水溶液(濃、0.32mL)および10乾燥重量%パラジウム/活性炭(湿性、DegussaタイプE101NE/W、307mg、Aldrich)を加えた。これを22psiで0.5時間水素添加した。混合物をセライトケークを通して濾過し、溶媒を蒸発乾固させた。生成物16をオフホワイト色の固体として得た(1.0g;収率91.0%)。
【0070】
実施例5
(3aR,5S,6R,6aS)−6−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−5−{[(N−{[4,7,10−トリス(2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]アセチル}グリシル)アミノ]メチル}ジヒドロフロ[2,3−d][1,3]ジオキソール−3a(5H)−カルボン酸メチル19aの合成を詳細に述べる。
【0071】
i)DOTA−G−トリ−t−ブチルエステル(4)の合成
N−(クロロアセチル)−グリシンベンジルエステル(1)の調製
グリシンベンジルエステル塩酸塩(25.2g、12.5mmol、Aldrich)のCH2Cl2(200mL)懸濁液に、K2CO3(77g、55.8mmol)のH2O(200ml)溶液を加えた。混合物を0℃に冷却し、クロロアセチルクロリド(21.0g、18.6mmol、Aldrich)を15分間で滴加した。混合物を室温まで加温し、2時間撹拌した。二層を分離し、水層をCH2Cl2(100ml)で抽出した。有機層を合わせ、H2O(100ml)、食塩水(100ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)した。溶媒を蒸発させて、淡黄色ガラス状固体を得た。これを250mlのヘキサンで粉砕した。無色固体を回収し、乾燥して物質1を得た(30.0g)。
【0072】
収率:100%
TLC:Rf 0.8(シリカゲル、30%EtOAc/ヘキサン)。
【0073】
DOTA−G−トリ−t−ブチル−ベンジルエステル(3)の調製
DO3Aトリ−t−ブチルエステル塩酸塩2(55.0g、100mmol)のアセトニトリル(250ml)懸濁液に、無水K2CO3(50.0g、360mmol)を加えた。室温で15分間撹拌後、1(29.0g、120mmol)のアセトニトリル(50ml)溶液を15分間で加えた。混合物を室温で24時間撹拌した。K2CO3を濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をEtOAc(300ml)に溶解し、H2O(150ml)、食塩水(100ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)した。EtOAc溶液を150mlまで減圧濃縮し、ヘキサン(50ml)を加えた。溶液を室温で2時間放置することにより、生成物が晶出した。結晶を濾過して乾燥した。物質3が無色結晶性固体として得られた(51.5g)。
【0074】
収率:73%
TLC:Rf 0.55(シリカゲル、5%MeOH/CHCl3)。
【0075】
DOTA−G−トリ−t−ブチル−エステル(4)の調製
3(10.8g、15mmol)のMeOH(50ml)溶液に、10乾燥重量%パラジウム/活性炭(湿性、DegussaタイプE101NE/W、2.0g)を加えた。混合物を50psiで4時間水素添加した。触媒をセライトケークを通して濾過し、溶媒を蒸発させて、4を無色固体として得た(8.8g)。
【0076】
収率:94%
TLC:Rf 0.2(シリカゲル、5%MeOH/CHCl3)。
HPLC系:保持時間18.63分;アッセイ:>100%(面積%);カラムYMC、C18;0.46x25cm;溶媒:水(0.1%TFA)−アセトニトリル(0.1%TFA)、初期条件、15%ACNから55%ACNまで20分間と、次いで99%CH3CNまで40分間の直線勾配;流速:1.0mL/分;検出UV λ=220。
【0077】
(ii)(3aR,5S,6R,6aS)−6−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−5−{[(N−{[4,7,10−トリス(2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]アセチル}グリシル)アミノ]メチル}ジヒドロフロ[2,3−d][1,3]ジオキソール−3a(5H)−カルボン酸メチル19aの合成
16(0.9g、3.2mmol)のCH2Cl2(6mL)溶液に、4(2.0g、3.2mmol)、HATU[O−(7−アザベンゾトリアゾル−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート](1.2g、3.2mmol、PerSeptive Biosystems)、およびトリエチルアミン(0.64g、6.4mmol、Aldrich)を加えた。澄明な溶液を室温で4時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、これをEtOAc(50mL)に溶解した。5%NaHCO3(2x30mL)、0.05N HCl(2x30mL)、H2O(1x30mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)した。溶媒を蒸発させて、生成物19aを得た(2.3g;収率84%)。
【0078】
TLC:シリカゲル、Rf 0.70、MeOH/CHCl3 1/4。
【0079】
実施例6
(3aR,5S,6R,6aS)−6−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−5−{[(N−{[4,7,10−トリス(2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]アセチル}グリシル)アミノ]メチル}ジヒドロフロ[2,3−d][1,3]ジオキソール−3a(5H)−カルボン酸20aの合成を詳細に述べる。
【0080】
19a(1.0g、1.17mmol)のMeOH(2mL)溶液にLiOH・H2O(48.5mg、1.17mmol、Aldrich)の溶液を加えた。得られた溶液を室温で4時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、残渣をシリカカラムクロマトグラフィで精製した。生成物20aを白色固体として得た(0.8g;収率81%)。
【0081】
TLC:シリカゲル、Rf 0.25、MeOH/CHCl3 1/9。
【0082】
実施例7
1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7−トリ酢酸,10−[2−[[2−[[(2R)−2−[(2S)−2,5−ジヒドロ−3,4−ジヒドロキシ−5−オキソ−2−フラニル]−2−ヒドロキシエチル]アミノ]−2−オキソエチル]アミノ]2−オキソエチル]−21aの合成を詳細に述べる。
【0083】
20a(1.3g、1.58mmol)を6N HCl/THF(1/1(v/v)、30mL)に溶解した。溶液を45℃で6.5時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固させた。残渣をH2O(30mL)に溶解し、YMC C−18カラムを用いての調製用HPLCで精製した。カラムを15mL/分、0%CH3CN/H2O(いずれも0.1%TFAを含む)で溶出した。分画を凍結乾燥して、純粋な21aを白色飛散性固体として得た(0.3g;収率30.2%)。
【0084】
実施例8
1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7−トリ酢酸,10−[2−[[2−[[(2R)−2−[(2S)−2,5−ジヒドロ−3,4−ジヒドロキシ−5−オキソ−2−フラニル]−2−ヒドロキシエチル]アミノ]−2−オキソエチル]アミノ]2−オキソエチル]−,ガドリニウム塩22aの合成を詳細に述べる。
【0085】
21a(86mg、0.093mmol)のH2O(30mL)懸濁液に、1N NaOH(Aldrich)の溶液を加えて、pHを5に調節した。Gd(OAc)3(62.2mg、0.15mmol、Aldrich)のH2O(5mL)溶液を加え、混合物に1N NaOHを加えることによりpHを6に維持した。混濁溶液を室温で16時間撹拌し、次いで50℃で4時間加温した。懸濁液を濾過し、YMC C−18カラムを用いての調製用HPLCで精製した。カラムを15mL/分、0%CH3CN/H2Oで溶出した。分画を凍結乾燥して、純粋な物質22aを白色飛散性固体として得た(50mg;収率63.3%)。
【0086】
実施例9
(3aS,5S,6S,6aR)−6−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−5−({[(4−{[(N−{[4,7,10−トリス(2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]アセチル}グリシル)アミノ]メチル}シクロヘキシル)カルボニル]アミノ}メチル)ジヒドロフロ[2,3−d][1,3]ジオキソール−3a(5H)−カルボン酸メチル19bの合成を詳細に述べる。
【0087】
i)6−[トランス−4−(アミノメチル)−シクロヘキシル−1−カルボニル]−アミノ−6−デオキシ−2,3−イソプロピリデン−2−ケト−グロン酸エステル18の合成
4−{[(フェニルメトキシ)カルボニルアミノ]メチル}シクロヘキサンカルボン酸23の調製
トランス−4−(アミノメチル)シクロヘキサンカルボン酸(10g、63.6mmol、Aldrich)の2N NaOH水溶液(65mL)に0℃でクロロギ酸ベンジル(11.9g、70mmol、Aldrich)を加え、反応温度を10℃未満に維持した。混濁混合物を室温で0.5時間撹拌した。これを次いでH2O(100ml)で希釈した。澄明な溶液をエーテル(3x80ml)で洗浄した。水層に6N HClを加えることにより、pHを2に調節した。沈殿を濾過し、減圧乾燥した。23を白色固体として得た(17.8g)。
【0088】
収率:96%
【0089】
(1S,5S,7S,6R)−6−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−2,4,8−トリオキサ−7−{[(4−{[(フェニルメトキシ)カルボニルアミノ]メチル}シクロヘキシル)カルボニルアミノ]メチル}ビシクロ[3.3.0]オクタンカルボン酸メチル24の調製
16(2.0g、7.1mmol)のCH2Cl2(40ml)溶液に、23(2.1g、7.1mmol)、HATU[O−(7−アザベンゾトリアゾル−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート](2.7g、7.1mmol、PerSeptive Biosystems)を加えた。これを氷水浴により0℃に冷却した。この混合物にトリエチルアミン(1.43g、14.2mmol、Aldrich)を加え、混合物を0℃で4時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、EtOAc(100ml)に溶解した。これを5%NaHCO3(2x50ml)、0.05N HCl(2x50ml)、H2O(1x50ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)した。溶媒を蒸発させ、MeOH/CHCl3を用いてのシリカゲルクロマトグラフィ精製により、24を白色固体として得た(3g)。
【0090】
収率:81%
TLC:シリカゲル、Rf 0.50、MeOH/CHCl3 1/20。
【0091】
6−[トランス−4−(アミノメチル)−シクロヘキシル−1−カルボニル]−アミノ−6−デオキシ−2,3−イソプロピリデン−2−ケト−グロン酸エステル18の調製
24(2.9g、5.6mmol)のMeOH(60mL)溶液に、10乾燥重量%パラジウム/活性炭(湿性、DegussaタイプE101NE/W、1.0g、Aldrich)を加えた。混合物を50psiで16時間水素添加した。Pd/Cをセライトケークを通して濾過し、溶媒を蒸発させて、物質18を得た(2.0g)。
【0092】
収率:93%
【0093】
ii)(3aS,5S,6S,6aR)−6−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−5−({[(4−{[(N−{[4,7,10−トリス(2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]アセチル}グリシル)アミノ]メチル}シクロヘキシル)カルボニル]アミノ}メチル)ジヒドロフロ[2,3−d][1,3]ジオキソール−3a(5H)−カルボン酸メチル19bの合成
18(2.0g、5.2mmol)のCH2Cl2(30mL)溶液に、6(3.3g、5.2mmol)、HATU(2.0g、5.2mmol、PerSeptive Biosystems)を加えた。混合物を氷水浴により0℃に冷却し、トリエチルアミン(0.53g、5.2mmol、Aldrich)を加えた。澄明溶液を0℃で4時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をEtOAc(100mL)に溶解した。これを5%NaHCO3(2x50mL)、0.05N HCl(2x50mL)、H2O(1x50mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)した。溶媒を蒸発させ、MeOH/CHCl3を用いてのシリカゲルクロマトグラフィ精製により、生成物19bを得た(1.5g;収率29%)。
【0094】
TLC:シリカゲル、Rf 0.75、MeOH/CHCl3 1/10。
【0095】
実施例10
(3aS,5S,6S,6aR)−6−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−5−({[(4−{[(N−{[4,7,10−トリス(2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]アセチル}グリシル)アミノ]メチル}シクロヘキシル)カルボニル]アミノ}メチル)ジヒドロフロ[2,3−d][1,3]ジオキソール−3a(5H)−カルボン酸20bの合成を詳細に述べる。
【0096】
19b(1.5g、1.5mmol)のMeOH(4mL)溶液にLiOH・H2O(63mg、1.5mmol、Aldrich)の溶液を加えた。得られた溶液を室温で4時間撹拌した。30mgのLiOH・H2Oを加え、室温でさらに20時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、粗生成物20bを得た(1.45g;粗収率99%)。この物質をそれ以上精製せずに用いた。
【0097】
TLC:シリカゲル、Rf 0.20、MeOH/CHCl3 15/100。
【0098】
実施例11
1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7−トリ酢酸,10−[2−[[2−[[[4−[[[(2R)−2−[(2S)−2,5−ジヒドロ−3,4−ジヒドロキシ−5−オキソ−2−フラニル]−2−ヒドロキシエチル]アミノ]カルボニル]シクロヘキシル]メチル]アミノ]−2−オキソエチル]アミノ]2−オキソエチル]−21bの合成を詳細に述べる。
【0099】
20b(1.41g、1.43mmol)を6N HCl/THF(1/1(v/v)、30mL)に溶解した。溶液を45℃で6.5時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固させた。残渣をH2O(30mL)に溶解し、YMC C−18カラム(250x30mm)を用いての調製用HPLCで精製した。カラムを25mL/分、0%CH3CN/H2O(いずれも0.1%TFAを含む)、15分間、次いで0%〜20%、60分間で溶出した。分画を凍結乾燥して、純粋な21bを白色飛散性固体として得た(325mg;収率30%)。
【0100】
実施例12
1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7−トリ酢酸,10−[2−[[2−[[[4−[[[(2R)−2−[(2S)−2,5−ジヒドロ−3,4−ジヒドロキシ−5−オキソ−2−フラニル]−2−ヒドロキシエチル]アミノ]カルボニル]シクロヘキシル]メチル]アミノ]−2−オキソエチル]アミノ]2−オキソエチル]−,ガドリニウム塩22bの合成を詳細に述べる。
【0101】
21b(100mg、0.132mmol)のH2O(20mL)懸濁液に、1N NaOH(Aldrich)の溶液を加えて、pHを5に調節した。Gd(OAc)3(58.99mg、0.15mmol、Aldrich)のH2O(5mL)溶液を加え、混合物に1N NaOHを加えることによりpHを6に維持した。混濁溶液を室温で16時間撹拌した。懸濁液を濾過し、YMC C−18カラム(250x20mm)を用いての調製用HPLCで精製した。カラムを20mL/分、0%CH3CN/H2O、次いで0%〜20%、60分間で溶出した。分画を凍結乾燥して、純粋な物質22bを白色飛散性固体として得た(68mg;収率56.4%)。
【0102】
前述のとおり、本発明の詳細な態様が本明細書において開示されている。しかし、開示された態様は本発明の単なる例示であり、本発明は様々な形式で具現化されうることが理解されるべきである。当業者には理解されると思われる多くの改変および他の変更は、本発明の開示、精神および意図する範囲から逸脱することなく、特許請求の範囲で主張される本発明の意図する範囲内であることが理解されると思われる。
【0103】
本明細書において言及されるすべての刊行物、特許、および特許明細書は、それぞれ個々の刊行物、特許、または特許明細書が明確に、かつ個別に参照として組み入れられると示されるのと同程度に、参照として本明細書に組み入れられる。
Claims (138)
- 下記の化学構造を有する化合物:
XはCH2、アミノ酸、ペプチド、蛋白質、または抗体である。 - XがCH2である、請求項1に記載の化合物。
- Mが99mTc、186Re、188Re、90Y、88Y、86Y、177Lu、またはガドリニウム(III)である、請求項2または3に記載の化合物。
- 請求項1に記載の化合物の合成法であって、下記の構造:
を有する化合物を、99mTc、51Cr、67Ga、68Ga、111In、168Yb、140La、90Y、88Y、86Y、153Sm、166Ho、165Dy、64Cu、67Cu、97Ru、103Ru、186Re、188Re、203Pb、211Bi、212Bi、213Bi、214Bi、215Bi、177Lu、クロム(III)、マンガン(II)、鉄(II)、鉄(III)、コバルト(II)、ニッケル(II)、銅(II)、プラセオジム(III)、ネオジム(III)、サマリウム(III)、ガドリニウム(III)、テルビウム(III)、ジスプロシウム(III)、ホルミウム(III)、エルビウム(III)、およびイッテルビウム(III)から選択される金属と接触させる段階を含む方法。 - 金属がガドリニウム(III)である、請求項5に記載の方法。
- ガドリニウム(III)がGd(OAc)3として提供される、請求項6に記載の方法。
- XがCH2である、請求項6に記載の方法。
- 脱保護段階が6N HCl/THF(1/1(v/v))を加えること、および約45℃で約7時間撹拌することを含む、請求項10に記載の方法。
- 塩基が水酸化リチウムである、請求項12に記載の方法。
- Rが水素である、請求項14に記載の方法。
- 水素添加の段階が接触水素化を含む、請求項20に記載の方法。
- 脱保護段階がエステル化合物をCu(OAc)2と接触させることを含む、請求項25に記載の方法。
- 脱保護段階がエステル化合物をCu(OAc)2と接触させることを含む、請求項30に記載の方法。
- XがCH2である、請求項33に記載の化合物。
- XがCH2である、請求項36に記載の方法。
- XがCH2である、請求項39に記載の化合物。
- XがCH2である、請求項42に記載の方法。
- XがCH2である、請求項45に記載の化合物。
- XがCH2である、請求項48に記載の方法。
- 水素添加の段階が接触水素化を含む、請求項55に記載の方法。
- 脱保護段階がエステル化合物をCu(OAc)2と接触させることを含む、請求項60に記載の方法。
- 脱保護段階がエステル化合物をCu(OAc)2と接触させることを含む、請求項65に記載の方法。
- 水素添加の段階が接触水素化を含む、請求項69に記載の方法。
- 脱保護段階がエステル化合物をCu(OAc)2と接触させることを含む、請求項74に記載の方法。
- 脱保護段階がエステル化合物をCu(OAc)2と接触させることを含む、請求項79に記載の方法。
- 脱保護段階がエステル化合物をCu(OAc)2と接触させることを含む、請求項86に記載の方法。
- 脱保護段階がエステル化合物をCu(OAc)2と接触させることを含む、請求項91に記載の方法。
- 水素添加の段階が接触水素化を含む、請求項97に記載の方法。
- 脱保護段階がエステル化合物をCu(OAc)2と接触させることを含む、請求項102に記載の方法。
- 脱保護段階がエステル化合物をCu(OAc)2と接触させることを含む、請求項107に記載の方法。
- 放射性医薬品を調製するためのキットであって、錯体配位子に共有結合された抗酸化剤を含むキット。
- 錯体配位子に共有結合された標的指向分子をさらに含む、請求項110に記載のキット。
- 標的指向分子がアミノ酸、ペプチド、蛋白質、または抗体である、請求項111に記載のキット。
- 抗酸化剤に共有結合された標的指向分子をさらに含む、請求項110に記載のキット。
- 標的指向分子がアミノ酸、ペプチド、蛋白質、または抗体である、請求項113に記載のキット。
- 抗酸化剤および錯体配位子の両方に結合された標的指向分子をさらに含む、請求項110に記載のキット。
- 標的指向分子がアミノ酸、ペプチド、蛋白質、または抗体である、請求項115に記載のキット。
- 抗酸化剤がアスコルビン酸である、請求項110に記載のキット。
- 錯体配位子がOxa−PnAO、N,N−ジメチルGly−Ser−Cys−Gly、N,N−ジメチルGly−t−ブチルGly−Cys−Gly、またはDOTAである、請求項110に記載のキット。
- 放射性医薬品が99mTc、51Cr、67Ga、68Ga、111In、168Yb、140La、90Y、88Y、86Y、153Sm、166Ho、165Dy、64Cu、67Cu、97Ru、103Ru、186Re、188Re、203Pb、211Bi、212Bi、213Bi、214Bi、215Bi、177Lu、クロム(III)、マンガン(II)、鉄(II)、鉄(III)、コバルト(II)、ニッケル(II)、銅(II)、プラセオジム(III)、ネオジム(III)、サマリウム(III)、ガドリニウム(III)、テルビウム(III)、ジスプロシウム(III)、ホルミウム(III)、エルビウム(III)、およびイッテルビウム(III)から選択される金属を含む、請求項110に記載のキット。
- 抗酸化剤がアスコルビン酸であり、錯体配位子がDOTAであり、かつ金属が99mTc、186Re、188Re、90Y、88Y、86Y、177Lu、またはガドリニウム(III)である、請求項119に記載のキット。
- 抗酸化剤および錯体配位子の両方に結合された標的指向分子をさらに含む、請求項120に記載のキット。
- 標的指向分子がアミノ酸、ペプチド、蛋白質、または抗体である、請求項121に記載のキット。
- XがCH2である、請求項108に記載のキット。
- 放射性医薬品が99mTc、51Cr、67Ga、68Ga、111In、168Yb、140La、90Y、88Y、86Y、153Sm、166Ho、165Dy、64Cu、67Cu、97Ru、103Ru、186Re、188Re、203Pb、211Bi、212Bi、213Bi、214Bi、215Bi、177Lu、クロム(III)、マンガン(II)、鉄(II)、鉄(III)、コバルト(II)、ニッケル(II)、銅(II)、プラセオジム(III)、ネオジム(III)、サマリウム(III)、ガドリニウム(III)、テルビウム(III)、ジスプロシウム(III)、ホルミウム(III)、エルビウム(III)、およびイッテルビウム(III)から選択される金属を含む、請求項108に記載のキット。
- 金属が99mTc、186Re、188Re、90Y、88Y、86Y、177Lu、またはガドリニウム(III)である、請求項111に記載のキット。
- 放射性医薬品配位子の安定化法であって、標的指向分子を任意に含む放射性医薬品配位子に抗酸化剤を共有結合させる段階を含む方法。
- 抗酸化剤がアスコルビン酸である、請求項128に記載の方法。
- 放射性医薬品配位子がOxa−PnAO、N,N−ジメチルGly−Ser−Cys−Gly、N,N−ジメチル−Gly−t−ブチルGly−Cys−Gly、またはDOTAである、請求項128に記載の方法。
- 放射性医薬品配位子が標的指向分子に共有結合されている、請求項128に記載の方法。
- 標的指向分子がアミノ酸、ペプチド、蛋白質、または抗体である、請求項131に記載の方法。
- 抗酸化剤が標的指向分子に共有結合されている、請求項128に記載の方法。
- 標的指向分子がアミノ酸、ペプチド、蛋白質、または抗体である、請求項133に記載の方法。
- 抗酸化剤および放射性医薬品配位子の両方が標的指向分子に共有結合されている、請求項128に記載の方法。
- 標的指向分子がアミノ酸、ペプチド、蛋白質、または抗体である、請求項135に記載の方法。
- 放射性医薬品配位子が99mTc、51Cr、67Ga、68Ga、111In、168Yb、140La、90Y、88Y、86Y、153Sm、166Ho、165Dy、64Cu、67Cu、97Ru、103Ru、186Re、188Re、203Pb、211Bi、212Bi、213Bi、214Bi、215Bi、177Lu、クロム(III)、マンガン(II)、鉄(II)、鉄(III)、コバルト(II)、ニッケル(II)、銅(II)、プラセオジム(III)、ネオジム(III)、サマリウム(III)、ガドリニウム(III)、テルビウム(III)、ジスプロシウム(III)、ホルミウム(III)、エルビウム(III)、およびイッテルビウム(III)から選択される金属をさらに含む、請求項128に記載の方法。
- 金属が99mTc、186Re、188Re、90Y、88Y、86Y、177Lu、またはガドリニウム(III)である、請求項137に記載の方法。
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