CN115433261B - 一种rgd二聚体化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明为一种RGD二聚体化合物及其制备方法和应用，涉及核医学与分子影像学领域，RGD二聚体化合物结构如式（I）或式（I‑1）所示。本发明还提供以式（I‑1）所示的RGD二聚体化合物为配体的放射性核素标记的化合物、包含或组成为RGD二聚体化合物的药物组合物、包含或组成为RGD二聚体化合物或药物组合物的试剂盒。本发明还提供RGD二聚体化合物或药物组合物在诊断或治疗以整合素αvβ3过度表达为特征的疾病中的用途。本发明的RGD二聚体化合物和放射性核素标记的化合物具有更高的肿瘤摄取和更长的滞留时间，有望应用于诊断或治疗以整合素αvβ3过度表达为特征的疾病。
式（I）
式（I‑1）。
Description
技术领域
本发明涉及核医学与分子影像学领域，具体地涉及一种RGD二聚体化合物及其制备方法和应用。
背景技术
整合素αvβ3是位于细胞表面的异源二聚体受体，在正常血管内皮和上皮细胞很少表达，但在肺癌、骨肉瘤、成神经细胞瘤、乳腺癌、前列腺癌、膀胱癌、胶质母细胞瘤及浸润性黑色素瘤等多种实体肿瘤细胞表面有高水平的表达，而且在所有肿瘤组织新生血管内皮细胞膜有高表达，提示整合素αvβ3在肿瘤生长、侵袭和转移过程中起着关键作用。含精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)序列的多肽能与整合素αvβ3特异性结合。多种放射性核素标记的RGD肽已在多种荷瘤动物模型成像研究中获得成功。在临床方面，18F-Galacto-RGD已成为第一个进入临床试验的非侵入的整合素αvβ3靶向肿瘤显像剂，成功地应用于肿瘤患者的PET诊断，在胶质母细胞瘤的临床试验中表现出好的生物学分布及特异性靶点识别。
但现有的放射性核素标记的RGD环肽血液半衰期短、代谢清除快，无法在肿瘤部位保持治疗水平。为了实现治疗目的，需要加大剂量或频繁重复给药，这会增加出现不良副作用的可能性。聚乙二醇修饰可以减缓RGD环肽清除速率，但是会引起免疫原性并降低其生物利用度。
总之，现有技术中放射性核素标记的RGD环肽存在肿瘤摄取较低、保留时间过短的局限性，导致其还无法实现治疗目的，而为了实现治疗目的的大剂量和高频次用药又具有导致不良副作用增加的风险，使其难以在临床上得到广泛应用。
发明内容
基于上述背景，为了解决放射性核素标记的RGD肽在肿瘤摄取较低、保留时间过短的问题，本发明首要的目的在于：开发一种截短型伊文思蓝（tEB）与整合素αvβ3特异性配体RGD二聚体肽（2RGD）的连接物，其特点为通过其中的截短型伊文思蓝结构可与血清白蛋白有效结合，实现由白蛋白作为RGD二聚体肽的递送载体，从而延长其在外周血中的半衰期，提高其在肿瘤中的摄取富集和保留时间。
本发明另一个目的在于：基于所述的连接物结构研发放射性核素标记的化合物。
本发明的再一个目的在于：提供制备所述的连接物的方法，以及制备所述放射性核素标记的化合物的方法。
本发明的再一个目的在于：提供所述连接物或所述放射性核素标记的化合物在诊断或治疗以整合素αvβ3过度表达为特征的疾病中的用途。
本发明的上述目的通过以下技术方案实现：
第一方面，本发明提供一种RGD二聚体化合物，它是由截短型伊文思蓝修饰的RGD二聚体结构，所述的化合物结构如下式（I）或（I-1）所示，
其中：
R1和R2独立地选自OH或者H；
M和P相同或不同，独立地选自
、
、
、
、
或者-(CH2)n-；当M和P为-(CH2)n-时，n是0至30的整数，且每个-CH2-单独地用或不用-O-、-NH-、-(CO)-、-NH(CO)-或-(CO)-NH-替换，替换的条件是没有两个相邻的-CH2-基团被替换；
Z选自
或者
；
Q和U存在或不存在，独立地选自
、
、
、
、
、
、
或者-(CH2)n-；当Q和U为-(CH2)n-时，n是0至30的整数，且每个-CH2-单独地用或不用-O-、-NH-、-(CO)-、-NH(CO)-或-(CO)-NH-替换，替换的条件是没有两个相邻的-CH2-基团被替换；
Q'和U'存在或不存在，所述Q'或U'中的任意一处结构与W连接；当Q'或U'存在且与W连接时，Q'和U'可独立地选自
或者
；当Q'或U'存在且不与W连接时，Q'和U'可独立地选自
、
、
、
、
或者-(CH2)n-；当Q'和U'为-(CH2)n-时，n是0至30的整数，且每个-CH2-单独地用或不用-O-、-NH-、-(CO)-、-NH(CO)-或-(CO)-NH-替换，替换的条件是没有两个相邻的-CH2-基团被替换；
W是可螯合放射性核素的基团，优选是来自1,4,7,10-四氮杂环十二烷-N,N',N,N'-四乙酸(DOTA)、乙二胺四乙酸(EDTA)、1,4,7-三氮杂环壬烷-1,4,7-三乙酸(NOTA)、三亚乙基四胺(TETA)、亚氨基二乙酸、二亚乙基三胺-N,N,N',N',N'-五乙酸(DTPA)双-(羧甲基咪唑)甘氨酸或6-肼基吡啶-3-羧酸(HYNIC)的任意一种结构。
本发明优选的方案中，第一方面式（I-1）所示结构的化合物可以是以下式（II-1）至式（II-16）所示的任意一种：
式（II-1）
式（II-13）
本发明第一方面还提供一种放射性核素标记的化合物，它是以式（I-1）所示的任意一种化合物为配体，在其中的可螯合放射性核素的基团W上螯合放射性同位素形成的。所述的放射性同位素优选发射α射线的同位素、发射β射线的同位素、发射γ射线的同位素、发射俄歇电子的同位素、发射X射线的同位素等；所述的放射性同位素进一步优选18F、51Cr、64Cu、67Cu、67Ga、68Ga、89Zr、111In、99mTc、186Re、188Re、139La、140La、175Yb、153Sm、166Ho、86Y、90Y、149Pm、165Dy、169Er、177Lu、47Sc、142Pr、159Gd、212Bi、213Bi、72As、72Se、97Ru、109Pd、105Rh、101mRh、119Sb、128Ba、123I、124I、131I、197Hg、211At、151Eu、153Eu、169Eu、201Tl、203Pb、212Pb、198Au、225Ac、227Th或199Ag中的任意一种；更优选的放射性同位素为18F、64Cu、68Ga、89Zr、90Y、111In、99mTc、177Lu、188Re或225Ac。
本发明还提供第一方面所述的所有化合物在药学上可接受的互变异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物或盐。
在第二方面，本发明首先提供制备一类第一方面式（I）所示RGD二聚体化合物的方法，包括以下步骤：
①将截短型伊文思蓝与氨基带保护的谷氨酸、赖氨酸或半胱氨酸的羧基发生酰胺缩合反应，得到氨基带保护的中间体化合物A；
②c(RGDfK)或c(RGDyK)与叔丁氧羰基-四聚乙二醇-丙烯酸琥珀酰亚胺酯反应，脱除叔丁氧羰基（Boc）保护后，与芴甲氧羰基（Fmoc）保护的谷氨酸二活化酯反应，制备RGD二聚体肽；
③由①得到的中间体化合物A与②得到的RGD二聚体肽发生酰胺缩合反应；接着利用对甲基苯磺酸脱除Boc保护，得到一类式（I）所示的RGD二聚体化合物。
本发明还进一步提供制备一类第一方面式（I-1）所示的RGD二聚体化合物的方法，包括：将上述步骤③得到的式（I）所示的RGD二聚体化合物的氨基连接可螯合放射性核素的基团，得到一类式（I-1）所示的化RGD二聚体合物。
更进一步地，本发明还提供制备第一方面所述放射性核素标记的化合物的方法，包括：将式（I-1）所示的RGD二聚体化合物按照常规的湿法或冻干法标记放射性核素，即得到本发明所述的放射性核素标记的化合物。
在第三方面，本发明提供一种药物组合物，其包含或组成为i)第一方面的任意一种RGD二聚体化合物或放射性核素标记的化合物，和ii)至少一种药学上可接受的载体和/或赋形剂。
在第四方面，本发明提供第一方面的RGD二聚体化合物、第一方面的放射性核素标记的化合物或第三方面的药物组合物在制备用于诊断或治疗在动物或人类对象中以整合素αvβ3过度表达为特征的疾病的药物中的应用。
所述的以整合素αvβ3过度表达为特征的疾病优选自肺癌、胶质瘤、神经胶质瘤、乳腺癌、胰腺癌、小肠癌、结肠癌、直肠癌、头颈癌、卵巢癌、肝细胞癌、食道癌、下咽癌、鼻咽癌、喉癌、骨髓瘤细胞、膀胱癌、胆管细胞癌、透明细胞肾癌、神经内分泌肿瘤、致癌性骨软化症、肉瘤、CUP(原发性未知癌)、胸腺癌、星形细胞瘤、子宫颈癌或前列腺癌。
第五方面，本发明提供一种试剂盒，其包含或组成为本发明第一方面的任意一种RGD二聚体化合物、放射性核素标记的化合物或第三方面的药物组合物。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：所述的RGD二聚体化合物结构可以提升肿瘤摄取和滞留时间，有望应用于诊断或治疗以整合素αvβ3过度表达为特征的疾病。
附图说明
图1为本发明实施例1中的化合物H的质谱图。
图2为本发明实施例1中的化合物H的68Ga标记HPLC质控结果图。
图3为本发明实施例1中的化合物H的68Ga标记体外稳定性分析。
图4为本发明实施例1中的化合物H的68Ga标记配合物在U87荷瘤小鼠体内的MicroPET显像结果图。
具体实施方式
以下通过具体实施方式结合附图对本发明的技术方案进行进一步的说明和描述。
实施例1：2RGD-EB（化合物（II-1））的制备
化合物c(RGDfK)-PEG4的制备：
将Fmoc-PEG4-CH2CH2COOH（化合物i）（1.46 g，3.0 mmol）溶解于DMF中，再加入DCC（0.68 g，3.3 mmol）和HOSu（0.38 g，3.3 mmol），室温下反应6小时，过滤，滤液中加入TEA（0.90 g，9.0 mmol）再加入c(RGDfK)（化合物ii）（2.23 g，3.6 mmol）室温下反应3小时，旋干反应液，再溶于25% DEA/THF中，室温反应4小时，浓缩至剩少量溶液，加到10倍体积的乙醚中，大量固体析出，过滤得粗品c(RGDfK)-PEG4，通过反相制备液相纯化后得精品c(RGDfK)-PEG4，洗脱液为（A液：含有千分之一体积三氟乙酸的超纯水；B液：乙腈）。
化合物2(RGDfK)PEG4-Glu的合成：
将Boc-Glu-OH（0.4 g，2.0 mmol）溶解于DMF中，再加入DCC（0.45 g，2.2 mmol）和HOSu（0.25 g，2.2 mmol），室温下反应6小时，过滤，滤液中加入TEA（0.60 g，6.0 mmol），再加入c(RGDfK)-PEG4（2.61 g，2.4 mmol），室温下反应3小时，旋干反应液，再溶解于TFA中，室温反应10分钟，加到10倍体积的乙醚中，大量固体析出，过滤得粗品2(RGDfK)PEG4-Glu，通过反相制备液相纯化后得精品2(RGDfK)PEG4-Glu，洗脱液为（A液：含有千分之一体积三氟乙酸的超纯水；B液：乙腈），再将精品2(RGDfK)PEG4-Glu用TEA调pH至中性，再走一遍反相制备液相，冻干得成品2(RGDfK)PEG4-Glu，洗脱液为（A液：超纯水；B液：乙腈）。
化合物A的制备：
室温条件下，将联邻甲苯胺（50.00g，235.53mmol）加入至450ml二氯甲烷中，搅拌溶解后，滴加二碳酸二叔丁酯（51.40g，235.53mmol）的二氯甲烷溶液（50ml），室温反应42h。过滤，滤液用0.1mol/L的盐酸溶液洗涤3次，每次500ml，有机相500ml水洗后用无水硫酸钠干燥，减压旋蒸有机相。旋干后用500ml乙酸乙酯复溶后，加入60ml的4mol/L的HCl/EA溶液，再加入1L甲基叔丁基醚，降温至0~10℃析晶，过滤，45℃烘干得化合物A（47.32g，产率64.31%）。
化合物B的制备：
室温条件下，依次将化合物A（50.00g，143.42mmol）、DIPEA（46.37g，358.55mmol）、Fmoc-Glu(OtBu)-OH（67.12g，157.77mmol）和HATU（60.00g，157.77mmol）加入至400ml乙腈中，溶解后室温反应18h。反应结束将反应液减压旋干，500ml二氯甲烷复溶后依次用500ml饱和碳酸氢钠溶液、500ml纯水2次洗涤，有机相减压旋干后硅胶柱层析纯化（二氯甲烷:乙酸乙酯=20:1），收集产品洗脱液减压旋干后用1L甲基叔丁基醚打浆，过滤，45℃烘干得化合物B（103.49g，产率89.82%）。
化合物C的制备：
室温条件下，将化合物B（56.00g，77.84mmol）加入至560ml二氯甲烷中，搅拌溶解后加入112ml三氟乙酸，30℃搅拌反应2h。反应结束，将反应液加入至2.24L甲基叔丁基醚中，析出固体，过滤，45℃烘干得化合物C（49.12g，产率97.46%）。
化合物D的制备：
室温条件下，将化合物C（27.64g,49.04mmol）加入至750ml乙腈和200ml纯化水的混合液中，搅拌溶解，冰浴降温至-5~0℃，加入81.6ml的2mol/L的盐酸，再加入亚硝酸钠水溶液（3.38g，49.04mmol，50ml水），搅拌反应30min。将上述重氮盐溶液缓慢滴加至1-氨基-8萘酚-2,4-二磺酸单钠盐（16.74g，49.04mmol）和碳酸氢钠（24.72g，294.24mmol）的水溶液中（200ml），滴加过程控温0~5℃。滴加完毕，0~5℃保温反应2h，反应液减压旋干后经制备液相纯化，得化合物D（19.91g，产率45.28%）。
化合物F的制备：
室温条件下，将化合物D（0.5576g，0.624mmol）、HATU（0.2419g，0.636mmol）加入至50ml的DMF中，室温搅拌30min。加入2(RGDfK)PEG4-Glu（1.1874g，0.655mmol），室温搅拌反应4h。反应结束向反应瓶中加入11ml哌啶，继续搅拌反应4.5h。反应结束后减压旋干，制备液相纯化得化合物F（0.80g，两步产率为51.97%）。
化合物H的制备：
室温条件下，将化合物F（0.3662g，0.148mmol）、DIPEA（0.2304g，1.78mmol）、DOTA-TRIS-TBU-ESTERNHS（0.2982g，0.42mmol）加入至7.3ml DMF中，30℃保温反应40h。反应结束，反应液减压旋干得化合物G粗品0.7332g。将化合物G粗品加入至7ml三氟乙酸中，搅拌溶解，30℃反应3h。反应结束，将反应液加入至40ml甲基叔丁基醚中，抽滤，固体减压干燥得化合物H粗品0.5494g。化合物H粗品经制备液相纯化，得化合物H（0.1426g，两步产率为31.89%）。图1为化合物H的质谱图，[M+K+H+H]3+/3=964。
上述步骤合成路线如下：
实施例2~实施例16
实施例2~实施例16的化合物结构分别如式（II-2）至式（II-16），它们的制备方法均可在实施例1的制备基础上替换一些原料，例如将c(RGDfK)替换为c(RGDyK)、将N-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-L-谷氨酸替换成N-Boc-N'-Fmoc-L-赖氨酸、将叔丁氧羰基-四聚乙二醇-丙烯酸琥珀酰亚胺酯替换成双(琥珀酰亚胺)-4,7-二氧代癸烷二酸酯，等等，得到如下相应的结构：
式（II-2）
式（II-10）
实施例17. 放射性Ga-68标记2RGD-EB配合物的制备：
湿法：将约18.5~1850兆贝可（MBq）68GaCl3盐酸溶液（淋洗自锗镓发生器）加入到含0.5mL实施例1制备的化合物H的醋酸-醋酸盐溶液(1.0g/L)的离心管中，置于37℃下反应20min。取一C18分离小柱，先用10mL无水乙醇缓慢淋洗，再用10mL水淋洗。用10mL水将标记液稀释后，上样到分离柱上，先用10mL水除去未标记的68Ga 离子，再用0.3mL 10mM的HCl的乙醇溶液淋洗得到68Ga标记的2RGD-EB配合物。该淋洗液经生理盐水稀释，并经无菌过滤后即得68Ga标记的2RGD-EB配合物的注射液。
冻干法：将约18.5~1850兆贝可（MBq）68GaCl3盐酸溶液（淋洗自锗镓发生器）加入到含有化合物H的冻干药盒中，混匀后37℃下反应20min。取一C18分离小柱，先用10mL无水乙醇缓慢淋洗，再用10mL水淋洗。用10mL水将标记液稀释后，上样到分离柱上，先用10mL水除去未标记的68Ga离子，再用0.3mL 10mM的HCl的乙醇溶液淋洗得到配合物淋洗液。该淋洗液经生理盐水稀释，并经无菌过滤后即得68Ga标记的2RGD-EB配合物的注射液。
实验例分析及应用效果
1、HPLC分析鉴定
HPLC体系如下：SHIMADZULC-20A；C18色谱柱（YMC，3μm，4.6×150mm）用于分析。检测波长254 nm，流速为1mL/min，淋洗梯度：0~3分钟：10%乙腈和90%水（50mM醋酸铵）保持不变；3-16分钟：增加到90%乙腈和10%水（50mM醋酸铵）；16-18min：保持90%乙腈和10%水（50mM醋酸铵）；18-20min：降低到10%乙腈和90%水（50mM醋酸铵）；20-22min：保持10%乙腈和90%水（50mM醋酸铵）。实施例1制备的2RGD-EB（化合物H）的标记体系如图2所示。
移取20μL实施例17制备的68Ga-2RGD-EB (3.7MBq活度/20μL)的溶液加入到含有100μL生理盐水或PBS(pH＝7.4)的离心管中，在37℃条件下共孵育0.5h、1h、2h和4h，得到共孵育溶液。取20μL共孵育溶液，过0.22μm针式滤膜，采用HPLC分析放射化学纯度。测试结果如图3所示，68Ga-2RGD-EB在PBS和生理盐水中孵育后，未见明显分解，放射化学纯度均大于98％，说明本发明制备的68Ga-2RGD-EB稳定性优异。
2、68Ga标记的2RGD-EB配合物在U87荷瘤小鼠体内的MicroPET显像
按实施例17的方法制备好的68Ga-2RGD-EB在U87荷瘤小鼠中，经尾静脉注射7.4MBq的68Ga-2RGD-EB），然后在异氟烷麻醉下，分别于给药后30、120及240min进行MicroPET显像，结果见图4。图4中，右侧自左向右分别以血液、肝脏、肾脏、肿瘤和肌肉五个组别显示了小鼠注射后不同组织或器官在不同时间的药物摄取情况，其中每个组别中从左到右对应的时间依次是0.5h、2h和4h。结果显示，在测试的时间点，肿瘤摄取随时间的延长而升高。
综上所述，本发明开发了2RGD-EB结构，可以提升肿瘤摄取和滞留时间，有望应用于诊断或治疗以整合素αvβ3过度表达为特征的疾病。
虽然，上文中已经用一般性说明、具体实施方式及试验，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。
Claims (8)
1.一种RGD二聚体化合物，其特征在于，其结构如式（II-1）所示，
式（II-1）。
2.一种放射性核素标记的化合物，其特征在于：它是以权利要求1所述的式（II-1）化合物为配体，在其中的1,4,7,10-四氮杂环十二烷-N,N',N,N'-四乙酸基团上螯合放射性同位素形成的。
3.根据权利要求2所述的放射性核素标记的化合物，其特征在于：所述的放射性同位素为发射α射线的同位素、发射β射线的同位素、发射γ射线的同位素、发射俄歇电子的同位素、发射X射线的同位素。
4.根据权利要求2所述的放射性核素标记的化合物，其特征在于：所述的放射性同位素为18F、51Cr、64Cu、67Cu、67Ga、68Ga、89Zr、111In、99mTc、186Re、188Re、139La、140La、175Yb、153Sm、166Ho、86Y、90Y、149Pm、165Dy、169Er、177Lu、47Sc、142Pr、159Gd、212Bi、213Bi、72As、72Se、97Ru、109Pd、105Rh、101mRh、119Sb、128Ba、123I、124I、131I、197Hg、211At、151Eu、153Eu、169Eu、201Tl、203Pb、212Pb、198Au、225Ac、227Th或199Ag中的任意一种。
5.根据权利要求2所述的放射性核素标记的化合物，其特征在于：所述的放射性同位素为18F、64Cu、68Ga、89Zr、90Y、111In、99mTc、177Lu、188Re或225Ac。
6.一种药物组合物，其特征在于：其包含i)权利要求1所述的RGD二聚体化合物或权利要求2所述的放射性核素标记的化合物，和ii)至少一种药学上可接受的载体。
7.权利要求1任意一项所述的RGD二聚体化合物、权利要求2-5任意一项所述的放射性核素标记的化合物或权利要求6所述的药物组合物在制备用于诊断或治疗在动物或人类对象中以整合素αvβ3过度表达为特征的疾病的药物中的应用；
所述的以整合素αvβ3过度表达为特征的疾病为肺癌、胶质瘤、乳腺癌、胰腺癌、小肠癌、结肠癌、直肠癌、头颈癌、卵巢癌、肝细胞癌、食道癌、骨髓瘤、膀胱癌、胆管细胞癌、透明细胞肾癌、神经内分泌肿瘤、致癌性骨软化症、肉瘤、原发性未知癌、胸腺癌、星形细胞瘤、子宫颈癌或前列腺癌。
8.一种试剂盒，其特征在于：其包含权利要求1所述的RGD二聚体化合物、权利要求2-5任意一项所述的放射性核素标记的化合物或权利要求6所述的药物组合物。
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