JP6946342B2 - エバンスブルー誘導体の化学的コンジュゲート、ならびに放射線治療剤およびイメージング剤としてのそれらの使用 - Google Patents
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Description
本出願は、米国特許商標庁において2017年5月9日に出願の米国仮特許出願第62/333,427号の優先権、および米国特許法119条に基づき生じる全ての利益を主張し、その全開示内容を参照により本願明細書に組み込む。
本発明は、米国国立衛生研究所からの政府支援により一部なされたものである。米国政府は、本発明に関し一定の権利を有する。
本発明は、エバンスブルー色素の官能化誘導体に関し、具体的には、放射線治療剤およびイメージング剤として有用なエバンスブルー色素の官能化誘導体に関する。
R12は、水素、C1−C6アルキルまたはC1−C6ハロアルキル基であり、
L1は、−(CH2)m−であって、mは0〜12の整数であり、各CH2は個々に−O−、−NH(CO)−または−(CO)−NH−で置換されてもよいが、ただし2つの隣接するCH2基は置換されず、
L2は、−(CH2)n−であって、nは0〜12の整数であり、各CH2は個々に−O−、−NH(CO)−または−(CO)−NH−で置換されてもよいが、ただし2つの隣接するCH2基は置換されず、
L3は、−(CH2)p−であって、pは0〜12の整数であり、各CH2は個々に−O−、−NH(CO)−または−(CO)−NH−で置換されてもよいが、ただし2つの隣接するCH2基は置換されず、
R13は、キレート基である。
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10およびR11は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルキルおよびC1−C6ハロアルコキシ基から独立に選択され、
R12は、水素、C1−C6アルキルまたはC1−C6ハロアルキル基であり、
R14は、ペプチドであり、
L1は、−(CH2)m−であって、mは0〜12の整数であり、各CH2は個々に−O−、−NH(CO)−または−(CO)−NH−で置換されてもよいが、ただし2つの隣接するCH2基は置換されず、
L2は、−(CH2)n−であって、nは0〜12の整数であり、各CH2は個々に−O−、−NH(CO)−または−(CO)−NH−で置換されてもよいが、ただし2つの隣接するCH2基は置換されず、
L3は、−(CH2)p−であって、pは0〜12の整数であり、各CH2は個々に−O−、−NH(CO)−または−(CO)−NH−で置換されてもよいが、ただし2つの隣接するCH2基は置換されず、
L4は、−(CH2)q−であって、qは0〜12の整数であり、各CH2は個々に−O−、−NH(CO)−または−(CO)−NH−で置換されてもよいが、ただし2つの隣接するCH2基は置換されず、
R13は、キレート基である。
化合物は、標準的な化合物名を用いて記載される。特に定義されない限り、本願明細書において用いられるすべての専門および科学用語は、本発明が属する分野の当業者により一般に理解されるのと同様の意味を有する。
式I、II、IIIおよびIVの化合物は、一つ以上の非対称要素(例えば立体中心、対称軸等(例えば不斉炭素原子))を含んでもよく、その結果、該化合物は異なる立体異性体の形態で存在しうる。これらの化合物は、例えば、ラセミ体または光学活性体であってもよい。二つ以上の非対称要素を有する化合物の場合、これらの化合物はさらにジアステレオマ混合物である場合もある。不斉中心を有する化合物の場合、純粋形態の光学異性体、およびそれらの混合物がすべて包含される。これらの状況において、単一のエナンチオマ(すなわち光学活性形態)は、不斉合成によって得ることが可能であり、その合成は光学的に純粋な前駆体からの合成、またはラセミ体の分割によって行う。ラセミ体の分割は、また分割剤の存在下における結晶化またはクロマトグラフィ(例えばキラルHPLCカラム)などの従来技術により実施できる。それらを得るために用いる方法に関係なく、すべての形態が本願明細書において包含される。
ある式への参照はすべての下位概念に係る式への参照を含み、例えば式IIIは式IVの化合物を含む。本願明細書において開示される化合物は、純粋な化学薬品として投与されることもできるが、好ましくは医薬組成物として投与される。したがって、本発明は、少なくとも一つの薬学的に許容される担体と共に、式IIIの化合物などの化合物または該化合物の薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を包含する。前記医薬組成物は、唯一の活性薬剤として式IIIの化合物または塩を含んでもよいが、好ましくは少なくとも更に一つの活性薬剤を含む。特定の実施態様において、前記医薬組成物は、約0.1mg〜約2000mg、約10mg〜約1000mg、約100mg〜約800mg、または約200mg〜約600mgの式IIIの化合物と、任意に、約0.1mg〜約2000mg、約10mg〜約1000mg、約100mg〜約800mg、または約200mg〜約600mgの更なる活性薬剤と、を含む単位投与形態の投与形態である。前記医薬組成物は、式IIIの化合物などの化合物と、更なる活性薬剤とを、所定のモル比で含んでもよい。例えば、前記医薬組成物は、式IIIの化合物と更なる活性薬剤とを、約0.5:1、約1:1、約2:1、約3:1または約1.5:1〜約4:1のモル比で含んでもよい。
式IIIの化合物、ならびに該化合物を含む医薬組成物は、糖尿病または癌などの疾患の診断または治療に有用である。本発明において、糖尿病の治療方法は、かかる治療を必要とする患者に式IIIの化合物を治療的有効量で投与することを含む。一実施態様において、前記患者は、哺乳動物、より具体的にはヒトである。当業者に理解できるように、本発明はまた、ヒト以外の患者、例えばネコ、イヌおよび家畜などのコンパニオンアニマルの治療方法を包含する。
Boc tert−ブトキシカルボニル
BSA ウシ血清アルブミン
CT コンピュータ断層撮影
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
DOTA 1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7,10−四酢酸
HATU 1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスフェート
HPLC 高速液体クロマトグラフィ
HRMS 高分解能質量分析
LC/MS 液体クロマトグラフィ/質量分析
NOTA 1,4,7−トリアザシクロノナン−N,N’,N’’−トリ酢酸
PBS リン酸緩衝食塩水
PET ポジトロン放出断層撮影
RT 室温
SATA N−スクシンイミジル−S−アセチルチオアセテート
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
Boc−リジン−Fmocアミノ酸は、Bachem社から購入した。NOTA−ビス(t−Buエステル)およびDOTA−トリス(t−Buエステル)は、Macrocyclics社から購入した。N−スクシンイミジルS−アセチルチオアセテート(SATA)およびPEG4ビオチン化試薬は、Thermo Fisher Scientific社から購入した。アビジン−セファロースビーズはGE Healthcareから得た。Arg−Gly−Asp(RGD)ペプチドは、C.S.Bio社から購入した。他の全ての溶媒および化学薬品は、Sigma−Aldrich社から購入した。
システム1:80%の溶媒A(50mMのNH4OAc)および20%の溶媒B(CH3CN)から開始し、2分間、および1mL/分の流速で15分間に溶媒Bが90%となるまで増加させるグラジェント
システム2:95%の溶媒Aおよび5%の溶媒Bから開始し、1mL/分の流速で35分間に65%の溶媒Bとするグラジェント
紫外線(UV)吸光度を254および600nmでモニタした。化合物は、Biotage精製システム(C−18、210×25mm)またはHigginsカラム(C−18、5μm、250×20mm)において、グラジェントシステム2およびそれぞれ25または12mL/分の流速により、溶媒の変更[溶媒A:0.1%のトリフルオロ酢酸(TFA)/H2O、溶媒B:0.1%のTFA/CH3CN]を除きシステム2と同様のグラジェントを用い、精製した。LC−MS分析は、文献記載の手順(1)と同様に行った。64CuCl2は、NIH Cyclotron Facilityから得た。放射性TLCは、iTLCプレートおよび発色溶媒として0.1Mのクエン酸(pH5)を用い、AR−2000 Bioscanスキャナにおいて実施した。18F−FGDは、Cardinal Health社から購入した。18F−FLTは、文献記載の手順(2)に従い合成した。
2−トリジン(2-tolidine)(4.3g)およびジクロロメタン(40mL)を含む100mLの丸底フラスコに、ジ−t−ブチルジカルボネート(4.4g)を添加した。得られる混合物を室温で一晩攪拌した。反応液を濃縮し、残余物をシリカゲルクロマトグラフィにより精製し、3.2gのN−Boc−2−トリジン(N-Boc-2-tolidine)を得た。LC−MS:[MH]+=313.4135(m/z)(計算値):312.1838。
10μLの64CuCL2(1.5〜2.2GBq、42〜60mCi)を、0.5mLの0.4M酢酸アンモニウム(pH5.6)で希釈した。次に、0.37〜0.74GBq(10〜20mCi)を、ペプチド(100μg)を含むバイアルに移した。反応液を37℃で30分間混合し、分析的HPLC(システム1、r.t.6.37)、およびiTLCプレートと発色溶媒(pH5)としての0.1Mのクエン酸とを用いた放射性TLC(AR−2000 Bioscanスキャナ)のいずれかにより、純度を試験した。フリーの64CuのRfは〜0.9であり、64Cu−NMEB−RGDのRfは〜0.1であった。64Cu−c(RGDfk)、64Cu−NMEB、64Cu−EB−TATEおよび64Cu−DMEB−CTTの標識は、同様の方法で行った。Y−90(Perkin−Elmer社)の標識は、370−444mBq(10−12mCi)の64Cuを用いて上記の条件と同様に行った。
7.4〜11.1MBq(0.2〜0.3mCi)の64Cu−NMEB−RGDを、37℃で1、4、8および24時間、0.5mLのマウス血清とインキュベートした。各時点でサンプルを分取し、iTLCプレート上にロードし、放射性TLC測定において発色させた。
U87MGヒト神経膠芽腫、MDA−MB−435ヒト黒色腫およびHT−29ヒト結腸直腸腺癌の細胞株をATCCから購入し、それぞれ、最小限培地、リーボビッツL−15培地およびマッコイ5A培地において増殖させた。すべての細胞において、10%のウシ胎児血清、100IU/mLのペニシリンおよび100mg/mLのストレプトマイシンで補充した。37℃、5%のCO2の加湿雰囲気下で細胞を増殖させた。
105個の細胞を三組、一定量のFITC−アルブミンおよび漸増量のNMEB−RGDと共に2時間インキュベートした。その後、細胞をPBSで洗浄し、LSR IIフローサイトメータを用いて取得した。細胞蛍光を平均蛍光強度(MFI)として表した。
内皮細胞の視覚化のために、腫瘍血管および腫瘍細胞の両方、CD31、CD61(マウスインテグリンβ3)またはヒトインテグリンαvβ3、におけるインテグリン発現に関する免疫蛍光染色を採用した。本発明で使用したマウス抗ヒトインテグリンαvβ3抗体は、ヒトインテグリンαvβ3を認識するだけであり、腫瘍細胞のマウスインテグリンαvβ3とは交差反応しない。簡潔には、凍結組織切片(5μm)を冷却したアセトンで固定し、PBSで洗浄し、RTで1時間、1%のウシ血清アルブミン溶液でブロッキングした。スライドを室温で一晩、ラット抗マウスCD31、ハムスタ抗ラットCD61またはマウス抗ヒトインテグリンαvβ3モノクローナル抗体の1:100の希釈液と共にインキュベートし、次に、それぞれ、1:200のAlexa Fluor488標識ロバ抗ラット、Alexa Fluor647標識抗ハムスタおよびAlexa Fluor488標識抗マウス二次抗体とインキュベートした。核の染色のためにサンプルをDAPIと共に装着した。蛍光イメージは、落射蛍光顕微鏡(200X、オリンパス、X81)により得た。イメージは同じ条件で取得し、同じスケールで表示した。
動物を安楽死させた後、群A〜FからU87MG腫瘍サンプルを回収し、切片を調製した。CD31の染色手順は、前述と同様に行った。Ki−67染色の際、凍結させた腫瘍切片を20分間、冷却したアセトンで固定し、室温で30分間空気乾燥させた。1%のウシ血清アルブミン(BSA)による30分間のブロッキングの後、スライドを、Ki−67特異的モノクローナル抗体(1:1000、Abcam社)で染色し、次にCy−3複合ロバ抗ウサギ二次抗体(1:200、Thermo Fisher Scientific社)と共にインキュベートした。PBSで3回洗浄した後、サンプルを、核の染色のためにDAPI(Vector社)と共に装着した。蛍光イメージは、落射蛍光顕微鏡(200X、オリンパス、X81)により得た。
FVBマウスに、64Cu−NMEB−RGDを3.7MBq(100μCi)注射した。1および4時間後、マウス(n=2)を安楽死させ、血液を心臓から採取した。遠心分離(5分間の3500rpm)を用い、血漿から赤血球を分離した。その後、血漿0.2mLを採取し、冷却メタノールで希釈し(1:1)、30秒間ボルテックスし、10,600gで5分間遠心分離した。抽出されたスープを採取し、0.45μmフィルターで濾過し、分析的HPLC(システム1)に注入した。
雌の無胸腺ヌードマウス(Harlan Laboratories社)を、病原体フリーの条件の実験動物施設に収容した。5〜6週齢の雌の無胸腺ヌードマウスに、5×106細胞を右肩へ注入し、腫瘍モデルを増殖させた。腫瘍体積が300mm3になったとき(接種後14〜20日)、マウスを小動物PET試験に供し、また腫瘍体積が150mm3になったとき(接種後10〜14日)、90Y放射性核種治療に供した。
64Cu−NMEB−RGDを注入したU87MG腫瘍異種移植個体を、PETイメージングの24時間後に安楽死させた。血液、筋肉、骨、肝臓、腎臓、脾臓、腸、心臓および腫瘍を採取し、湿重量を測定した。64Cu−NMEB−RGDを注入したMDA−MB−435およびHT−29腫瘍異種移植を有するマウスでは、血液、腫瘍および心臓を採取した。放射線量をγ−カウンタで測定した。結果を%ID/gで表した。
U87MG細胞を用いた競合アッセイにおいて、インテグリンαvβ3に対するNMEB−RGDの結合能を、c(RGDfK)と比較した。NMEG−RGDおよびc(RGDfK)のためのIC50値は、18F−NOTA−c(RGDfK)と競合させた場合、1時間後で、それぞれ59.88±13.95nMおよび46.61±18.77nMであり(図2A)、64Cu−NOTA−c(RGDfK)と競合させた場合、4時間後で、それぞれ74.07±28.24nMおよび85.21±13.99nMであった(図2B)。両トレーサの比活性は同様であり(6.66GBq/μmol)、両トレーサの結合の違いが受容体の飽和によるものではなかったと仮定できるものであった。
64Cu−NMEB−RGD細胞取り込みおよび内在化は、インテグリンαvβ3の発現レベルが異なる(高、中および低)、それぞれ公知の3種の細胞株(U87MG、MDA−MB−435およびHT29)を用いて試験および評価した。すべての時点の64Cu−NMEB−RGD取り込みは、培地中にアルブミンが存在しないとき、顕著に高かった(図2D)。U87MG細胞(インテグリンαvβ3の発現レベルが最も高い)による64Cu−NMEB−RGD取り込みは、インキュベート時間に比例して増加し、4時間目における総流入が1.86±0.22%に達した。HT29細胞(インテグリン発現レベルが最も低い)の場合、取り込みは顕著に低かった(0.76±0.03%、図4A)。インテグリンαvβ3に対する64Cu−NMEB−RGDの特異性について、過剰量のc(RGDfk)またはNMEB−RGD(図2D)との同時インキュベートにより試験した。5分後、64Cu−NMEB−RGD取り込みは内在化によるものではなかったが、しかしながら、後の時点では、取り込まれたほとんどの64Cu−NMEB−RGDは内在化した(図2E)。この現象はMDA−MB−435およびHT29細胞株(図4A〜B、図5)においても観察された。NMEB−RGDの内在化が、NMEB−RGDに結合したアルブミンも内在化するか否かを試験するため、U87MG細胞を、漸増濃度のNMEB−RGDと共に蛍光標識したアルブミンとインキュベートし、そして、細胞全体の蛍光を測定した。いずれのEB−RDG濃度でも、fitc−アルブミン単独では、ベースラインを上回る細胞蛍光の増加が観察されなかった。漸増量のNMEB−RGDでは細胞の蛍光がしなかったため、NMEB−RGDがアルブミンの内在化を誘導しないことが示唆され、またそれは、インテグリンαvβ3への結合より前にアルブミンから遊離すると考えられる。
U87MG、MDA−MB−435およびHT29腫瘍組織における、腫瘍血管形成およびインテグリンαvβ3発現レベルを、CD31、CD61(マウスインテグリンβ3)およびヒトインテグリンαvβ3に対する蛍光抗体を用いて視覚化した。U87MGおよびHT29腫瘍はいずれも高いCD31染色により示される高い血管形成を示した一方、MDA−MB−435腫瘍では比較的より染色が弱かった(図6)。U87MG腫瘍組織は、最も高いヒトインテグリンαvβ3発現を示した(図6)。MDA−MB−435ではインテグリン発現は低かったが、HT29よりは高かった(図6)。マウスインテグリンβ3(CD61)の発現レベルは、CD31染色と同様、U87MG>HT29>MDA−MB−435細胞の順であった(図6)。
NMEB−RGDを、インテグリンαvβ3標的特異的な放射線治療に適用した。NMEBを基に、DOTAを含み、放射線治療的同位元素90Yをキレート化できるものに変換した(以下DMEBと称する)。U87MG腫瘍を有するマウス(150〜200mm3の初期腫瘍サイズ)における、腫瘍増殖に対する放射線治療の有効性を、以下の通り評価した:
群A:生理食塩水を注入、
群B:7.4MBq(200μCi)の90Y−DMEB−RGDで処理、
群C:3.7MBq(100μCi)の90Y−DMEB−RGDで処理、
群D:1.75MBq(50μCi)の90Y−DMEB−RGDで処理、
群E:7.4MBqの90Y−DOTA−c(RGDfK)で処理、および
群F:1.75MBqの90Y−DOTA−c(RGDfK)で処理(図15〜17)。
腫瘍血管系を評価するCD31染色、腫瘍増殖を評価するKi−67染色およびDNA損傷を決定するTUNEL染色を、全6群(A〜F)に対して行った。大きい壊死面積を有する群A、EおよびFでは、染色は、腫瘍細胞が生存していた腫瘍の端部に集中していた。図21に示すとおり、群B(7.4MBqの90Y−DMEB−RGDを注入)における腫瘍血管系は、他の群におけるそれより小さかった。18F−FLTによるPETイメージングと同様、群Aおよび群C〜Fでは比較的高いパーセンテージで、Ki−67に関して細胞がポジティブに染色され、一方、群Bでは細胞増殖の顕著な低下が観察された(図21)。他の5群と比較し、群Bは、TUNEL染色により示されるように、かなり高い細胞アポプトーシスを示した(図21)。ヘマトキシリン−エオジン染色により、群Bのほとんどの腫瘍領域が、90Y−DMEB−RGD治療における2回の投与後にすでに壊死していたが、他の5群の腫瘍はほぼ完全に生存していたことが示された(図21)。
3人の健常なボランティアに、64Cu−NMEB−RGDを148〜296MBq(4−8mCi)注射し、注射後1、8および24時間目にPET/CTスキャンを行った(図22)。注射後1時間における64Cu−NMEB−RGD取り込みが、血液プール、腎臓において観察され、膀胱を通って分泌され、健常な器官への望ましくない蓄積がなかった。表1に線量測定の算出結果を示すが、8mCiを注入した被験者における、健常な器官への低い蓄積、0.0315mSv/MBq(0.1166Rem/mCi)の有効量、および0.933Remの曝露は、18F−FDGによるPETスキャンと非常に類似している。
担体分子としてアルブミンを用いた薬剤の、血液中半減期を延長するため、(i)短縮型エバンスブルー(EB)色素分子、(ii)金属キレート、および(iii)マレイミドを「付加」した分子を作製した(図25)。「付加」分子は、遊離のチオール基を含む標的分子に容易にコンジュゲートでき、アルブミンへのEBの適度な結合により血液中の半減期を延長し、イメージングおよび放射線治療のための放射性標識を可能にする。短縮型EB誘導体の合成は、図26および過去の報告(J Nucl Med.2017 Apr;58(4):590−597)に記載されている。オクトレオテート(TATE)(ソマトスタチン受容体結合ペプチド)にそれをコンジュゲートさせるためには、フェニルアラニン残基のαアミン上にフリーのチオール基を導入する必要がある。TATE−SHの合成を図27A〜Bに記載する。
Claims (29)
- 式Iの化合物。
(式中、R1 、R 4 は、C 1−C6アルキル基から独立に選択され、R 2 、R 3 、R 5 、R 6 、R 7 、R 8 、R 9 、R 10 およびR 11 は、各々水素であり、
R12は、水素であり、
L1は、−NH(CO)−であり、
L2は、−(CH2)n−であって、nは0〜12の整数であり、各CH2は個々に−O−、−NH(CO)−または−(CO)−NH−で置換されてもよいが、ただし2つの隣接するCH2基は置換されず、
L3は、−NH(CO)CH 2 −であり、
R13は、
から選択されるキレート基である。) - L2が、−(CH2)4−NH(CO)−(CH2)2−である、請求項1に記載の化合物。
- R1およびR4が、各々メチル基である、請求項1に記載の化合物。
- L2が、−(CH2)4−NH(CO)−(CH2)2−である、請求項4に記載の化合物。
- 式IIIの化合物。
(式中、R1 、R 4 は、C 1−C6アルキル基から独立に選択され、R 2 、R 3 、R 5 、R 6 、R 7 、R 8 、R 9 、R 10 およびR 11 は、各々水素であり、
R12は、水素であり、
R14は、インターフェロンα、顆粒球コロニー刺激因子、オクトレオテート、ボンベシン、RGD、α−MSH、CTT1298またはアプタマから選択されるペプチドであり、
L1は、−NH(CO)−であり、
L2は、−(CH2)n−であって、nは0〜12の整数であり、各CH2は個々に−O−、−NH(CO)−または−(CO)−NH−で置換されてもよいが、ただし2つの隣接するCH2基は置換されず、
L3は、−NH(CO)CH 2 −であり、
L4は、−(CH2)q−であって、qは0〜12の整数であり、各CH2は個々に−O−、−NH(CO)−または−(CO)−NH−で置換されてもよいが、ただし2つの隣接するCH2基は置換されず、
R13は、
- R13が、更に放射性核種を含む、請求項6に記載の化合物。
- 前記放射性核種が、64Cu、67Cu、90Y、86Y、111In、186Re、188Re、89Zr、99Tc、153Sm、213Bi、225Acまたは223Raである、請求項7に記載の化合物。
- 前記放射性核種が、64Cuまたは90Yである、請求項7に記載の化合物。
- 式IIIの化合物が、式IVの化合物である、請求項6に記載の化合物。
(式中、R14は、インターフェロンα、顆粒球コロニー刺激因子、オクトレオテート、ボンベシン、RGD、α−MSH、CTT1298またはアプタマから選択されるペプチドであり、
L2は、−(CH2)n−であって、nは0〜12の整数であり、各CH2は個々に−O−、−NH(CO)−または−(CO)−NH−で置換されてもよいが、ただし2つの隣接するCH2基は置換されず、
L4は、−(CH2)q−であって、qは0〜12の整数であり、各CH2は個々に−O−、−NH(CO)−または−(CO)−NH−で置換されてもよいが、ただし2つの隣接するCH2基は置換されず、
R13は、
- R14が、標的細胞または組織に対して結合できるペプチドである、請求項10に記載の化合物。
- R14が、腫瘍に結合できる、請求項11に記載の化合物。
- R14が、環状ペプチドArg−Gly−Asp−Phe−Lysである、請求項10に記載の化合物。
- R14が、更に放射性核種を含む、請求項10に記載の化合物。
- 前記放射性核種が、18F、76Br、124I、125Iまたは131Iである、請求項16に記載の化合物。
- R13が、更に放射性核種を含む、請求項10に記載の化合物。
- 前記放射性核種が、64Cu、67Cu、90Y、86Y、111In、186Re、188Re、89Zr、99Tc、153Sm、213Bi、225Acまたは223Raである、請求項19に記載の化合物。
- 前記放射性核種が、64Cuまたは90Yである、請求項19に記載の化合物。
- 請求項7,16,または19のいずれか1つの化合物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
- 前記薬学的に許容される担体が、結合剤、緩衝剤、着色剤、希釈剤、崩壊剤、乳化剤、フレーバー、滑沢剤、潤滑剤、防腐剤、安定化剤、界面活性剤、錠剤化用剤、湿潤剤、およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項22に記載の組成物。
- 哺乳動物における癌の治療または診断のための請求項7,16,または19のいずれか1つの化合物を含む組成物であって、任意に1つ以上のさらなる活性成分との組合せで投与される、組成物。
- 前記1つ以上のさらなる活性成分が、ドキソルビシン、パクリタキセル、ドセタキセル、シスプラチン、カンプトセシン、テモゾロマイド、アバスチン、ハーセプチン、エルビタックス、およびそれらの組合せから選択される、請求項24に記載の組成物。
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