KR101550399B1 - 방사면역접합체 또는 방사표지펩티드 제조용 링커 화합물 및 그 제조방법 - Google Patents

방사면역접합체 또는 방사표지펩티드 제조용 링커 화합물 및 그 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 방사면역접합체 또는 방사표지펩티드 제조용 링커 화합물로서, 하기 화학식 1의 N-(4-이소티오시아네이토벤질)-2-(3-(트리부틸스탄일)페닐)아세트아미드, 그 링커 화합물의 제조방법, 그 링커 화합물에 결합된 방사면역접합체 및 방사표지펩티드, 및 그 용도에 관한 것이다:
[화학식 1]
Figure 112013091707125-pat00022

Description

방사면역접합체 또는 방사표지펩티드 제조용 링커 화합물 및 그 제조방법{Linker compound for preparing radioimmunoconjugates or radiolabeled peptides and a process for the preparation thereof}
본 발명은 방사면역접합체 또는 방사표지펩티드 제조용 링커 화합물, 그 링커 화합물의 제조방법, 그 링커 화합물에 결합된 방사면역접합체 및 방사표지펩티드, 및 그 용도에 관한 것이다.
종양관련항원은 종양세포에서 강하게 발현되는 것으로 이에 대한 항체를 생산하여 종양치료 혹은 종양치료의 타겟팅에 이용되고 있다. 종양관련항원에 대한 항체를 방사성핵종과 결합시킨 방사면역접합체(radioimmunoconjugate)가 종양의 진단과 치료목적으로 이용되고 있다. 이러한 방사면역접합체를 사용하면 선택적으로 종양특이적 표적부위에 집적되고 표적 이외의 부분에는 집적을 최소화시키는 방식으로 원하는 효과를 얻을 수 있어, 부작용을 최소하면서 효과를 극대화할 수 있다. 종양 이외에도 다른 다양한 질환의 해당 타겟팅 부위에 집적될 수 있는 다양한 항체를 이용하여 방사면역접합체를 제조하여, 해당 질환의 진단 또는 치료에 이용될 수 있다. 항체 이외에도 해당 타겟팅 부위에 선택적으로 결합할 수 있는 펩티드에 방사성핵종을 결합한 방사표지펩티드 또한 상기 방사면역접합체와 동일한 기능을 수행할 수 있는 것으로 알려져 있다.
이러한 방사면역접합체 또는 방사표지펩티드의 제조시 항체 또는 펩티드에 방사성핵종를 표지하는 과정에서 항체 또는 펩티드의 손상을 주지 않으면서 방사성핵종의 표지의 안정성이 생체 내에서 유지되는 것이 중요하다. 왜냐하면, 생체 내에서 표적 부위에 미처 도달하기 전에 방사성 핵종이 타겟팅 기능을 수행하는 항체 또는 펩티드와 분리되면, 방사성 핵종이 작용이 필요한 부위가 아닌 전신에 분포할 수 있어 방사선 피폭에 의한 부작용이 발생될 수 있기 때문이다.
I-131을 비롯한 방사성 요오드는 종래 널리 사용되는 Y-90보단 물리적 반감기가 길고, 가격이 저렴하며 항체에 직접 표지하는 방법이 간단하다는 장점이 있다. 그러나, 방사성 요오드가 직접표지된 항체는 생체 내에서 분리되는 탈요오드 현상이 나타나므로, 원하는 효과를 나타내기 위하여서는 많은 양의 방사성 요오드를 투여해야 하며, 타겟팅 효과가 떨어져 부작용이 나타나는 단점이 있다. 이러한 방사성 요오드의 단점을 극복하고자 방사성 요오드 대신 방사성 금속을 사용하는 방사면역접합체의 개발이 보고되었다. 방사성 금속은 방사성 요오드와 비교하여 분해속도는 느리나, 방사성 금속을 항체에 접합시키기 위해서는 킬레이트라고 부르는 링커가 필요하며, 이러한 링커를 항체에 접합시키면 항체의 특성이 변화 또는 손상되는 문제점이 있었다.
방사성 요오드의 직접표지의 단점 및 방사성 금속 적용 시 필요한 킬레이트의 단점을 극복하기 위해, 1988년 Zalutsky 등은 항체에 방사성 할로겐 원소를 안정하게 표지할 수 있는 링커 화합물로서 N-숙신이미딜 3-(트리부틸스탄일)벤조에트(이하, "SIB" 라고도 함)를 제안하였다(비특허문헌 1). N-숙신이미딜 3-(트리부틸스탄일)벤조에트가 방사성요오드 및 생분자의 링커로서 작용하는 과정(scheme)을 도 1에 나타내었다. 이후에는 진단과 치료가 가능한 방사성할로겐인 I-123, I-124, I-125, I-131, At-211 등을 펩타이드에 표지하기 위한 방법으로서 제안하기도 하였다(비특허문헌 2).
항체 및 펩타이드 등의 고분자 물질에 방사할로겐을 표지할 경우 가장 큰 문제는 항체와 펩타이드에 존재하는 티로신 중의 페놀 고리나 간접표지에 사용되는 링커 중의 페놀 고리에 표지될 경우 페놀고리 중의 히드록시기의 영향에 의해 생체 내에서 탈요오드화가 발생되는 것이다.
상기 N-숙신이미딜 3-(트리부틸스탄일)벤조에트는 향상된 방사성 할로겐 표지 안정성을 보였으나, N-숙신이미딜 3-(트리부틸스탄일)벤조에이트에 방사성 요오드를 표지한 다음, HPLC 등으로 분리 정제 시(표지 후 정제과정은 항체손상을 최소화 시킬 수 있는 높은 비방사능의 SIB를 얻는 중요한 과정임), N-숙신이미딜 3-(트리부틸스탄일)벤조에이트의 구조 특성상 normal phase HPLC 방법을 사용하여야 하며, 용매로서 유기용매인 에틸아세테이트/헥산을 사용하게 되는데, 최종 얻어진 정제된 방사성 할로겐 표지 N-숙신이미딜 3-(트리부틸스탄일)벤조에이트는 정제과정에서의 에틸아세테이트/헥산의 사용으로 인해 안전성과 품질관리를 위한 검사항목의 증가 등의 문제가 발생하였다(비특허문헌 3).
또한, N-숙신이미딜 3-(트리부틸스탄일)벤조에이트에서 항체 또는 펩티드의 아미노기와의 결합을 위한 N-숙신이미딜은 장기간 보관이나, 높은 습도에 의해 불안정하여 분리되는 경향이 있으므로, SIB와 방사성할로겐이 결합된 N-숙신이미딜 3-(방사성할로게닐)벤조에이트를 항체와 결합시키는 과정에서 항체 표지가 실패할 수도 있다. 실패로 인해 이러한 과정을 재시도하기 위해서는 방사성핵종의 재공급 문제와 이로 인한 방사성 피폭 등의 많은 위험을 또 다시 감수해야하는 단점이 있다.
1. Zalutsky MR. et al., Radiohalogenation of a monoclonal antibody using an N-succinimidyl 3-(Tri-n-butylstannyl) benzoate intermediate, Cancer Res 1988, Mar 15:48(6): 1446-50) 2. Zalutsky MR. et al., Radioiodination and astatination of octreotide by conjugation labeling, Nuclear Medicine & Biology 2000, May; 27(4): 329-37 3. Nature Protocols 2006, Preparation of N-succinimidyl 3-iodobenzoate: an agent for the indirect radioiodination of proteins
이에 본 발명자들은 방사성 할로겐을 표지 후 HPLC 정제 시 수성 용매를 사용하는 reverse phase HPLC 방법에 의해 정제할 수 있어 주사제로 제조시 안전성과 품질관리를 위한 검사항목을 늘릴 필요가 없으며, 장기간 보관 시에도 항체 또는 펩티드의 아미노기와 결합하는 작용기가 분리되지 않는 작용기를 갖는 링커 화합물을 개발하게 되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 방사성 핵종을 표지 후 정제 후에도 안전성이 높고, 방사성 핵종 결합 후 항체 또는 펩티드에 방사성 핵종을 안정적으로 표지할 수 있는 구조를 갖는 링커 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 링커 화합물에 방사성 할로겐이 표지된 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 링커 화합물의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 링커 화합물에 방사성 할로겐이 표지된 화합물의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 링커 화합물에 방사성 할로겐이 표지된 화합물이 항체와 접합된 방사면역접합체를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 링커 화합물에 방사성 할로겐이 표지된 화합물이 펩티드와 접합된 방사표지펩티드를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 방사면역접합체를 포함하는 방사면역 치료 또는 진단용 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 방사표지펩티드를 포함하는 방사선 치료 또는 진단용 약학 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명의 일 측면은 하기 화학식 1의 N-(4-이소티오시아네이토벤질)-2-(3-(트리부틸스탄일)페닐)아세트아미드를 제공한다:
[화학식 1]
Figure 112013091707125-pat00001
본 발명의 다른 일 측면은 하기 화학식 1a의 화합물을 제공한다:
[화학식 1a]
Figure 112013091707125-pat00002
상기 화학식 1a에서, X는 방사성 할로겐이다.
본 발명의 또 다른 일 측면은 상기 화학식 1의 N-(4-이소티오시아네이토벤질)-2-(3-(트리부틸스탄일)페닐)아세트아미드를 클로라민-T 및 MX(M은 Na, K; X= 방사성 할로겐)와 반응시키는 단계를 포함하는 상기 화학식 1a의 화합물의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은 상기 화학식 1 또는 1a의 화합물을 방사면역접합체의 제조에 사용하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은 상기 화학식 1a 화합물이 항체와 접합된 방사면역접합체를 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은 상기 화학식 1a 화합물이 펩티드와 접합된 방사표지펩티드를 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은 상기 방사면역접합체를 포함하는 방사면역 치료 또는 진단용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은 상기 방사표지펩티드를 포함하는 방사펩티드 치료 또는 진단용 약학 조성물을 제공한다.
이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
본 발명에서 사용되는 모든 기술용어는, 달리 정의되지 않는 이상, 본 발명의 관련 분야에서 통상의 기술자가 일반적으로 이해하는 바와 같은 의미로 사용된다. 또한, 본 명세서에는 바람직한 방법이나 시료가 기재되나, 이와 유사하거나 동등한 것들도 본 발명의 범주에 포함된다. 본 명세서에 참고문헌으로 기재되는 모든 간행물의 내용은 전체가 본 명세서에 참고로 통합된다.
본 명세서에서 용어의 정의는 다음과 같다.
"방사면역접합체"는 특정 항원에 대해 선택성이 있는 항체에 방사선을 방출하는 방사성 동위원소를 직접 또는 링커를 경유하여 접합시킨 접합체를 의미한다.
"방사표지펩티드"는 방사면역접합체에서의 항체 대신 특정 조직에 대해 선택성이 있는 펩티드에 방사성 동위원소를 직접 또는 링커를 경유하여 접합시킨 접합체를 의미한다.
"방사면역 치료"은 방사면역접합체를 이용하여 방사성 동위원소가 방출하는 방사선에 의해 특정 질병을 치료하는 것을 의미한다.
"방사면역 진단"은 방사면역접합체를 이용하여 방사성 동위원소가 방출하는 방사선에 의해 특정 질병을 진단하는 것을 의미한다.
"방사펩티드 치료"은 방사표지펩티드를 이용하여 방사성 동위원소가 방출하는 방사선에 의해 특정 질병을 치료하는 것을 의미한다.
"방사펩티드 진단"은 방사표지펩티드를 이용하여 방사성 동위원소가 방출하는 방사선에 의해 특정 질병을 진단하는 것을 의미한다.
본 발명자들은 방사성 할로겐 화합물과 항체 또는 펩티드를 결합할 수 있는 링커 화합물로서, 링커 화합물에 방사성 할로겐을 표지 후 HPLC 정제 시 수성 용매를 사용하는 reverse phase HPLC 방법에 의해 정제할 수 있으면서, 장기간 보관 시에도 링커 화합물 구조 중 항체 또는 펩티드의 아미노기와 결합하는 작용기가 분리되지 않는 안정한 작용기를 갖는 링커 화합물의 개발을 연구하였다. 그 결과, N-(4-이소티오시아네이토벤질)-2-(3-(트리부틸스탄일)페닐)아세트아미드의 화합물이 상기 요건을 충족시킬 뿐만 아니라,실제 방사성 할로겐 및 항체의 접합에 사용 시, 할로겐이 생체 내에서 분리되지 않아 방사성 할로겐이 표적에 타겟팅될 수 있는 것으로 나타나, 안정적인 방사면역접합체의 제조에 사용될 수 있는 것을 확인하였다.
따라서, 본 발명은 일 측면에 있어서, 방사면역접합체 또는 방사표지펩티드 제조용 링커 화합물로서, 하기 화학식 1의 N-(4-이소티오시아네이토벤질)-2-(3-(트리부틸스탄일)페닐)아세트아미드를 제공한다:
[화학식 1]
Figure 112013091707125-pat00003
.
또한, 본 발명은 다른 일 측면에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물에 트리부틸스탄일 대신 방사성 할로겐이 표지된 하기 화학식 1a의 화합물을 제공한다:
[화학식 1a]
Figure 112013091707125-pat00004
상기 화학식 1a에서, X는 방사성 할로겐이다.
상기 방사성 할로겐은 예를 들어 I-123, I-124, I-125, I-131, At-211, 또는 Br-76 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니며, 추후 제조하고자 하는 방사면역접합체 또는 방사표지펩티드의 용도에 따라 적절한 방사성 핵종을 선택할 수 있다.
상기 화학식 1의 링커 화합물 및 방사성 할로겐화된 화학식 1a의 화합물을 하기 실시예에서 제조하였으며, 방사성 할로겐화된 화학식 1a의 화합물의 정제를 위해 물:아세토니트릴 = 35:65의 reverse phase HPLC를 수행하였다. 그 결과, 약 8 ~ 9분의 머무름 시간을 나타내어 정제가 잘 이루어지는 것으로 나타났으므로, 수성 용매를 이용한 reverse phase HPLC를 이용하여 정제가 잘 이루어지는 것으로 확인되었다. 따라서, 주사제로 제조 시 종래 방법에서 문제 되었던 안전성 문제가 해결되었다고 할 수 있다. 또한, 티오시아네이트 구조는 그 구조 자체가 생체 내에서 쉽게 분리되지 않고 안정성이 높은 것임이 유기화학분야에서 공지된 기술로부터 자명하다. 또한, 상기 화학식 1a의 방사성 할로겐화된 링커를 항체와 접합하여 방사면역접합체를 제조한 뒤, 생체 내에 투여 시 생체 내에서 충분한 시간동안 방사성 할로겐 원자가 링커로부터 분리되지 않고 안정한 것으로 확인되어, 화학식 1의 화합물은 방사면역접합체 또는 방사표지펩티드의 제조에 적절한 링커 화합물인 것으로 확인되었다.
상기 화학식 1a의 화합물은 상기 화학식 1의 N-(4-이소티오시아네이토벤질)-2-(3-(트리부틸스탄일)페닐)아세트아미드의 트리부틸스탄일 대신 방사성 요오드로 치환할 수 있는 임의의 방법으로 제조될 수 있다. 대표적으로는, 하기 반응식 1과 같이 상기 화학식 1a의 N-(4-이소티오시아네이토벤질)-2-(3-(트리부틸스탄일)페닐)아세트아미드를 클로라민-T 및 MX(M= Na 또는 K, X= 방사성 할로겐)와 함께 반응시켜 제조할 수 있다:
[반응식 1]
Figure 112013091707125-pat00005
상기 방사성 할로겐은 예를 들어, I-123, I-124, I-125, I-131, At-211, 또는 Br-76 등이 있다.
상기 제조방법의 구체적인 반응조건은 유기화학에 관한 통상의 지식을 가진 자가 당해 기술분야에 공지된 기술에 기초하여 적절히 선택할 수 있다. 일 구현예에 따르면, 상기 반응은 실온에서 이루어질 수 있으며, 반응시간은 약 30 분동안 수행할 수 있다.
상기 화학식 1의 화합물은 하기 화학식 2의 N-(4-아미노벤질)-2-(3-(트리부틸스탄일)페닐)아세트아미드를 티오포스겐과 반응시키는 단계를 포함하는 방법으로 제조될 수 있다:
[화학식 2]
Figure 112013091707125-pat00006
대표적으로는, 하기 반응식 2와 같이 상기 화학식 1의 화합물은 화학식 2의 N-(4-아미노벤질)-2-(3-(트리부틸스탄일)페닐)아세트아미드를 포스겐 및 탄산칼슘과 함께 반응시켜 제조할 수 있다. 상기 탄산칼슘 이외에도 염기로서 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 또는 트리에틸아민과 같은 3 급 아민이 이용될 수도 있다. 구체적인 제조 조건은 유기화학에 관한 통상의 지식을 가진 자가 당해 기술분야에 공지된 기술에 기초하여 적절한 선택할 수 있다.
[반응식 2]
Figure 112013091707125-pat00007
상기 화학식 1의 링커 화합물 또는 그 화합물에 방사성 할로겐이 결합된 화학식 1a의 화합물은 앞서 살펴본 바와 같이, 항체 또는 펩티드의 유리 아미노기와 결합시킴으로써, 방사면역접합체 또는 방사표지펩티드의 제조에 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명의 또 다른 일 측면은, 상기 화학식 1의 화합물 또는 화학식 1a의 화합물의 방사면역접합체 또는 방사표지펩티드의 제조에 사용하는 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 또 다른 일 측면에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물 또는 화학식 1a의 화합물을 방사면역접합체 또는 방사표지펩티드의 제조에 사용하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또 다른 일 측면에 있어서, 화학식 1a의 화합물이 항체의 유리 아미노기와 결합된 하기 화학식 1b의 방사면역접합체를 제공한다:
[화학식 1b]
Figure 112013091707125-pat00008
상기 화학식 1b에서, X는 I-123, I-124, I-125, I-131, At-211, 또는 Br-76 이다.
상기 화학식 1b에서 항체는 방사면역 치료 또는 진단에 사용될 수 있는 임의의 항체가 사용될 수 있으며, 이는 당해 기술분야에 공지되어 있다. 이러한 항체의 예로는 리툭시맙, 트라스투주맙(Herceptin), 세툭시맙, 파니투무맙, 베바시주맙, 사투모맙, 아크리투모맙, 이브리투모맙, 또는 토시투모맙 등이 있다. 방사면역 치료 또는 진단의 종류는 사용되는 항체의 종류 및 방사성 할로겐 원소의 종류에 따라 달라질 수 있다(Nuclear Medicine Therapy, 2013 Springer, Chapter 19 The Chemistry of Therapeutic Radiopharmaceuticals과 Antibody Engineering, 2nd Ed.2012 Springer, Chapter 38 Radiolabeled Antibodies for Cancer Imaging and Therapy).
본 발명은 또 다른 일 측면에 있어서, 화학식 1a의 화합물이 펩티드의 유리 아미노기와 결합된 하기 화학식 1b'의 방사표지펩티드를 제공한다:
[화학식 1b']
Figure 112013091707125-pat00009
상기 화학식 11b'에서 펩티드는 방사펩티드 치료 또는 진단에 사용될 수 있는 임의의 펩티드가 사용될 수 있으며, 이는 당해 기술분야에 공지되어 있다. 이러한 펩티드의 예로는 주로 세포표면에 존재하는 수용체에 특이적으로 결합하는 것으로 소마토스타틴, 봄베신, Substance P, RGD 유도체, 또는 뉴로텐신 등이 있다(Nuclear Medicine Therapy, 2013 Springer, Chapter 19 The Chemistry of Therapeutic Radiopharmaceuticals, 349-350). 방사펩티드 치료 또는 진단의 종류는 사용되는 펩티드의 종류 및 방사성 할로겐 원소의 종류에 따라 달라질 수 있다.
상기 화학식 1a의 화합물을 항체 또는 펩티드의 유리 아미노기와 결합시킨 상기 화학식 1b의 방사면역접합체 또는 화학식 1b'의 방사면역펩티드의 제조는 하기 반응식 3 및 4에 나타낸 바와 같이 이루어질 수 있으며, 구체적인 반응 조건은 통상의 기술자가 적절한 조건을 선택할 수 있다. 일 실시예에 따르면, 항체(또는 펩티드)를 2 ml 탈염컬럼(Desalt columns : 7K MWCO)을 사용하여 카보네이트 버퍼(0.2M, pH9.4)를 넣고 1000 x g, 2분간 원심 분리하여 버퍼 교환한다. 화학식 1a 화합물은 다이메틸설폭사이드(DMSO)를 이용해 녹여준다. 상기 버퍼 교환해준 항체(또는 펩티드)와 방사요오드화 링커를 섞어준다. 37℃에서 1 ~ 2시간 반응 후 표지된 방사요오드화 링커-항체(또는 링커-펩티드)를 0.5 ml 탈염컬럼(Desalt columns : 7K MWCO)을 사용하여 인산완충식염수(DPBS : PH7.4)를 넣고 1500 x g, 1분간 원심 분리하여 정제한다.
[반응식 3]
Figure 112013091707125-pat00010
[반응식 4]
Figure 112013091707125-pat00011

본 발명은 또 다른 일 측면에 있어서, 상기 본 발명의 일 측면에 따른 방사면역접합체를 포함하는 방사면역 치료 또는 진단용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명은 또 다른 일 측면에 있어서, 상기 본 발명의 일 측면에 따른 방사표지펩티드를 포함하는 방사펩티드 치료 또는 진단용 약학 조성물을 제공한다.
상기 방사면역 치료 또는 진단용 약학 조성물은 화학식 1b의 방사면역접합체 또는 화학식 1b'의 방사표지펩티드를 기준으로 각각 사용된 항체, 펩티드, 방사성 할로겐의 종류, 치료 또는 진단하고 하는 질병의 종류에 따라 적절한양을 투여할 수 있으며, 이는 통상의 기술자에게 공지된 지식 및 통상적인 실험으로 통해, 통상의 기술자가 적절히 결정할 수 있다.
상기 본 발명의 일 측면에 따른 방사면역 치료 또는 진단용 약학 조성물 및 방사펩티드 치료 또는 진단용 약학 조성물은 주사제로서 제제화될 수 있으며, 주사제로 제제화될 경우 혈액과 등장인 무독성 완충용액을 희석제로서 포함할 수 있으며, 예를 들어 pH 7.4의 인산완충용액 등이 있다. 상기 MRI 조영제는 완충용액 이외에 기타 다른 희석제 또는 첨가제를 포함할 수 있다. 이러한 주사제에 부가될 수 있는 부형제 및 첨가제는 당해 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 널리 공지되어 있으며, 예를 들어 하기 문헌을 참조하면 알 수 있다(Dr. H.P. Fiedler "Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete" [Encyclopaedia of auxiliaries for pharmacy, cosmetics and related fields]).
앞서 설명한 바와 같이, 본 발명에 따른 방사면역접합체 또는 방사표지펩티드 제조용 링커 화합물은 링커 화합물에 방사성 할로겐을 표지 후 HPLC 정제 시 수성 용매를 사용하는 reverse phase HPLC 방법에 의해 정제할 수 있으면서, 장기간 보관 시에도 링커 화합물 구조 중 항체 또는 펩티드의 아미노기와 결합하는 작용기가 분리되지 않는 안정한 작용기를 갖는다. 따라서, 본 발명에 따른 링커 화합물은 방사면역접합체 또는 방사표지펩티드를 안전하게 제조할 수 있으며, 안정적으로 방사성 할로겐을 표지할 수 있으므로 바람직하다.
도 1은 N-숙신이미딜 3-(트리부틸스탄일)벤조에트가 방사성요오드 및 생분자의 링커로서 작용하는 과정(scheme)을 나타낸 것이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따라 제조된 N-(4-이소티오시아네이토벤질)-2-(3-요오도페닐)아세트아미드의 1H NMR 데이터 이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따라 제조된 N-(4-이소티오시아네이토벤질)-2-(3-요오도페닐)아세트아미드의 HPLC 크로마토그램 및 피크 면적의 비율을 나타낸 것이다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따라 제조된 N-(4-이소티오시아네이토벤질)-2-(3-(트리부틸스탄일)페닐)아세트아미드의 NMR 데이터이다.
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따라 제조된 N-(4-이소티오시아네이토벤질)-2-(3-(트리부틸스탄일)페닐)아세트아미드의 HPLC 크로마토그램 및 피크 면적의 비율을 나타낸 것이다.
도 6은 본 발명의 일 실시예에 따라 제조된 화학식 1a의 화합물의 HPLC 크로마토그램이다. 적색은 방사능, 청색은 UV 곡선을 의미한다.
도 7은 본 발명의 일 실시예에 따라 얻어진 방사면역접합체를 투여 후 각 장기에서 단위 중량당 방사능 집적량을 나타낸 그래프이다.
도 8은 본 발명의 일 실시예에 따라 제조된 방사면역접합체를 수컷 누드마우스에 투여한지 18 시간 및 48 시간 후에 감마카메라로 촬영한 평면영상이다.
이하, 본 발명을 하기 실시예 및 실험예에 의해 더욱 구체적으로 설명한다. 그러나, 이들 실시예 및 실험예는 본 발명에 대한 이해를 돕기 위한 것일 뿐, 어떤 의미로든 본 발명의 범위가 이들에 의해 제한되는 것은 아니다.
실시예 1: 표준물질인 비방사성 요오드가 표지된 링커 화합물 합성
N-(4-이소티오시아네이토벤질)-2-(3-요오도페닐)아세트아미드
Figure 112013091707125-pat00012
N-(4-aminobenzyl)-2-(3-iodophenyl)acetamide 50 mg(0.137 mmol) 과 CaCO3 34 mg(0.341 mmol)을 반응용기에 넣은 후 H2O 1 mL, CHCl3 2.5 mL 을 가하여 실온에서 교반하였다. CSCl2 15 uL(0.196 mmol) 을 서서히 부가하였다. 1.5 h 후 CHCl3 3 mL, 1 N HCl 을 가하고 급냉하였다. CH2Cl2/H2O로 추출(X 3)하여 유기층을 모으고 Na2SO4 로 건조하였다.
Silica column(50% EtOAc/Hex, Rf = 0.3), white solid, 45 mg(수율: 81%):
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) = 8.64 (t, 1 H, J = 5.6, 6.0 Hz), 7.66 (s, 1 H), 7.60 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.38 (d, 2 H), 7.30-7.27 (m, 3 H), 7.11 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 4.27 (d, 2 H, J = 6.0 Hz), 3.45 (s, 2 H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) = 169.8, 139.6, 138.9, 137.6, 135.2, 130.4, 128.6(2), 128.5, 125.9, 104.6, 94.7, 41.7, 41.6 : m/z calcd for C16H13IN2OS
Q.C. 프로토콜은 다음과 같이 수행하였다:
<1H NMR spectrum>
1) Instrument : Varian 400 MR Spectrometer (400 MHz)
2) 세부사항:
a) NMR 샘플양, 용매부피 : 샘플 5 mg, NMR 용매 0.5 mL
b) NMR 용매 : DMSO-d6 (Cambridge Isotope Laboratories, Inc.)
c) 스캐닝 타임의 수 (CT) : 28
d) 표준피크 4.27 ppm (d, 2 H, J = 6.0 Hz)
= 8.64 (t, 1 H, J = 5.6, 6.0 Hz), 7.66 (s, 1 H), 7.60 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.38 (dd, 2 H), 7.30-7.27 (m, 3 H), 7.11 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 4.27 (d, 2 H, J = 6.0 Hz), 3.45 (s, 2 H)
얻어진 1H NMR 데이터를 도 2에 나타내었다.
<13C NMR spectrum>
1) NMR 샘플양, 용매부피 : 샘플 30 mg, NMR 용매 0.5 mL
b) NMR 용매 : DMSO-d6 (Cambridge Isotope Laboratories, Inc.)
c) 스캐닝 타임의 수 (CT) : 4000
d) 표준피크 39.5 ppm
= 169.8, 139.6, 138.9, 137.6, 135.2, 130.4, 128.6, 128.5, 125.9, 104.6, 94.7, 41.7, 41.6
<순도 (HPLC)> : > 99.0% at 254 nm (t=4.7 min)
1) 시험 샘플 용액
시험 물질 1 mg을 칭량하여 CH3CN 1mL 에 용해하였다.
2) 이동상
아세토니트릴 2 L 및 물 2 L를 나일론 멤브레인 필터를 통해 여과하였으며(0.2 m pore size), 30 분에 걸쳐 탈기(degassing)하였다.
이동상 조건
t A (water) B (MeCN)
0 20 80
30 0 100
3) 크로마토그래피 시스템
a) Instrument : Varian 920 LC
b) Column : Varian Polaris C18 (4.6 x 250 mm, 5 m particle size)
c) Loop 크기 : 20 uL
d) 검출기 : UV, 254 nm
e) 유속 : 1 mL/min
f) 주입 부피 : 10 uL
4) 과정
제조된 시험샘플 10 uL를 주입하고 크로마토그램을 기록한 다음, 그 HPLC 크로마토그램 결과로부터 각각의 피크 면적 백분율을 측정하였다. 얻어진 크로마토그램 및 피크 면적의 비율을 도 3에 나타내었다.
5) 순도 : > 99.0%
상기 얻어진 크로마토그램으로부터 하기 식에 따라 순도를 산정하였다.
순도 (%) = AT - AI
AI : 각각의 피크의 피크면적 백분율
AT : 시험 샘플의 총 피크면적 백분율
실시예 2: 화학식 1의 화합물 합성
N-(4-이소티오시아네이토벤질)-2-(3-(트리부틸스탄일)페닐)아세트아미드
Figure 112013091707125-pat00013
N-(4-아미노벤질)-2-(3-(트리부틸스탄일)페닐)아세트아미드 94 mg(0.178 mmol)과 CaCO3 44.4 mg(0.444 mmol)을 Rb에 넣고 CHCl3 4 mL, H2O 2 mL를 가해 녹였다. 얼음 위에서, 0oC 로 온도를 내린 후 CSCl2 16.3 uL(0.213 mmol) 를 가하여 30 분 동안 교반 하고 상온으로 서서히 온도를 올려준다. 4 h 후 H2O와 CH2Cl2로 추출( X 3)하여 유기층을 Na2SO4로 건조하여 감압한다. 얻어진 표제 화합물 N-(4-이소티오시아네이토벤질)-2-(3-(트리부틸스탄일)페닐)아세트아미드의 NMR 데이터를 도 4에 나타내었다.
Silica column (30% EtOAc/Hex), Rf = 0.4 (40% EtOAc/Hex), 백색 고체, 55 mg(54%)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) = 7.40-7.38 (m, 1 H), 7.33-7.29 (m, 2 H), 7.18 (td, 1 H), 7.13-7.11 (m, 4 H), 5.76 (t, 1 H, J = 5.6 Hz), 4.38 (d, 2 H, J = 6.0 Hz), 3.62 (s, 2 H), 1.56-1.48 (m, 6 H), 1.36-1.27 (m, 6 H), 1.06-1.02 (m, 6 H), 0.87 (t, 9 H, J = 7.2, 7.6 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) = 171.2, 143.5, 137.7, 137.4, 135.6, 135.4, 130.2, 133.9, 129.0, 128.5, 128.4, 125.8, 43.9, 42.8, 29.0, 27.3, 13.7, 9.5 : m/z calcd for C28H40N2OSSn
Q.C. 프로토콜은 다음과 같다:
<1H NMR spectrum>
1) Instrument : Varian 400 MR Spectrometer (400 MHz)
2) 세부사항:
a) NMR 샘플양, 용매부피 : 샘플 5 mg, NMR 용매 0.5 mL
b) NMR 용매 : CDCl3(Cambridge Isotope Laboratories, Inc.)
c) 스캐닝 타임의 수 (CT) : 28
d) 표준피크 4.38 ppm (d, 2 H, J = 6.0 Hz)
= 7.40-7.38 (m, 1 H), 7.33-7.29 (m, 2 H), 7.20-7.17 (m, 1 H), 7.13-7.11 (m, 4 H), 5.76 (t, 1 H, J = 5.6 Hz), 4.38 (d, 2 H, J = 6.0 Hz), 3.62 (s, 2 H), 1.56-1.48 (m, 6 H), 1.36-1.27 (m, 6 H), 1.06-1.02 (m, 6 H), 0.87 (t, 9 H, J = 7.2, 7.6 Hz)
<13C NMR spectrum>
1) NMR 샘플양, 용매부피 : 샘플 30 mg, NMR 용매 0.5 mL
b) NMR 용매 : CDCl3 (Cambridge Isotope Laboratories, Inc.)
c) 스캐닝 타임의 수 (CT) : 4000
d) 표준피크 77.0 ppm
= 171.2, 143.5, 137.7, 137.4, 135.6, 135.4, 133.9, 130.2, 129.0, 128.5, 128.4, 125.8, 43.9, 42.8, 29.0, 27.3, 13.7, 9.5
<순도 (HPLC)> : > 99.0% at 254 nm (t=24.6 min)
1) 시험 샘플 용액
시험 물질 1 mg을 칭량하여 CH3CN 1mL 에 용해하였다.
2) 이동상
아세토니트릴 2 L 및 물 2 L를 나일론 멤브레인 필터를 통해 여과하였으며(0.2 m pore size), 30 분에 걸쳐 탈기(degassing)하였다.
이동상 조건
t A (water) B (MeCN)
0 20 80
30 0 100
3) 크로마토그래피 시스템
a) Instrument : Varian 920 LC
b) Column : Varian Polaris C18 (4.6 x 250 mm, 5 m particle size)
c) Loop 크기 : 20 uL
d) 검출기 : UV, 254 nm
e) 유속 : 1 mL/min
f) 주입 부피 : 10 uL
4) 과정
제조된 시험샘플 10 uL를 주입하고 크로마토그램을 기록한 다음, 그 HPLC 크로마토그램 결과로부터 각각의 피크 면적 백분율을 측정하였다.
얻어진 크로마토그램 및 피크 면적의 비율을 도 5에 나타내었다.
5) 순도 : > 99.7%
상기 얻어진 크로마토그램으로부터 하기 식에 따라 순도를 산정하였다.
순도 (%) = AT - AI
AI : 각각의 피크의 피크면적 백분율
AT : 시험 샘플의 총 피크면적 백분율
실시예 3: 화학식 1a의 화합물(방사표지 화합물)의 제조
Figure 112013091707125-pat00014
1. 방사요오드화 반응.
- 전구체 100 ㎕에 NaI[I-125]와 chloramine-T 10 μg을 넣어서 pH가 4~5가 되도록 하여 방사요오드화 반응을 30분 진행한 다음, 소듐 메타바이설파이트를 넣어서 산화반응을 정지시킨다.
- 방사요오드화된 링커를 정제하기 위해서, C18 column에 용매는 물:아세토니트릴=35:65으로 High Performance Liquid Chromatography (HPLC)를 사용하여 방사요오드화 링커가 방사선 검출선(적색)에서 약 8~9분의 머무름 시간을 나타내었다.
얻어진 HPLC 크로마토그램을 도 6에 나타내었다.
실시예 4: 화학식 1b의 방사면역접합체의 제조
Figure 112013091707125-pat00015
방사요오드화 링커를 항체에 표지하기 위하여 리툭시맙 항체를 2 ml 탈염컬럼(Desalt columns : 7K MWCO)을 사용하여 카보네이트 버퍼(0.2M, PH9.4)를 넣고 1000 x g, 2 분간 원심분리하여 버퍼 교환해주었다. 방사요오드화 링커는 다이메틸설폭사이드(DMSO)를 이용해 녹여줬다. 리툭시맙 항체 적정농도와 방사요오드화 링커를 섞었다(이때, 농도는 1mg/ml이 되게 카보네이트 버퍼를 이용해 만들어준다). 37℃에서 1 ~ 2시간 반응 후 표지된 방사요오드화 링커-항체를 0.5 ml 탈염컬럼(Desalt columns: 7 K MWCO)을 사용하여 인산완충식염수(DPBS : PH7.4)를 넣고 1500 x g, 1 분간 원심 분리하여 정제하였다.
상기 실시예 1에서 제조한 비방사성요오드가 표지된 표준물질은 방사성요오드 표지 화합물 1a 제조시 HPLC를 이용한 정제과정의 머무름 시간을 확인하기 위해 사용되었다. 같은 머무름 시간대 1a의 HPLC 크로마토그램 청색 UV 곡선을 통해 생성여부를 확인할 수 있다.
실험예 1: In vivo 평가
방사성 요오드가 표지된 항체 등이 방사면역치료와 방사면역진단을 위해 사용될 경우, 생체내의 탈요오드효소에 의해 빠르게 탈요오드화 되어 체외로 배출되는데, 혈장 내 요오드의 약 80%는 신장을 통하여 제거되고, 약 20%는 갑상선을 통해서 배출된다. 갑상선의 방사요오드 방사능을 측정함으로서 탈요오드의 정도를 평가할 수 있다. 방사요오드 표지 화합물을 사용하는 경우 유리 방사성요오드에 의한 갑상선의 방사선피폭을 줄이기 위해 루골용액이나, KI를 1~2일 전부터 2주간 복용시키는데, 하기 실험에 따르면 본 발명에 따른 화학식 1의 링커를 사용하여 제조된 방사면역 접합체는 루골이나, KI의 복용없이 갑상선의 방사선피폭을 방지할 수 있는 것으로 확인되었다.
1) 장기 분포
- I-125 직접표지 리툭시맙(3.3 μCi/44 μug/200 μL)와 방사요오드화 링커를 합성한 리툭시맙(2.4 μuCi/55 μg/ 200 μL)를 무마취의 5~6주령 수컷 누드마우스의 꼬리정맥에 주사하였다. 투여 후, 48시간 뒤에 안락사 시킨 뒤 각 장기를 적출하였다. 단위 중량당의 방사능에서 집적량 (%dose/g)을 산출하였다.
그 결과를 하기 표 1 및 도 7에 나타내었다.
도 7은 본 발명의 일 실시예에 따라 얻어진 방사면역접합체를 투여 후 각 장기에서 단위 중량당 방사능 집적량을 나타낸 그래프이다.
[표 1]
Figure 112013091707125-pat00016
두 가지 종류의 I-125 표지 리툭시맙 항체의 갑상선 집적은 투여 후 48시간에서 각각 6.9 %dose/g (방사요오드화 링커합성 리툭시맙), 48.5 %dose/g (직접표지 리툭시맙)으로 방사요오드화 링커합성 리툭시맙이 생체내에서 탈요오드화가 7 배이상 적었다. 이는 방사요오드화 링커가 탈요오드화를 감소시켜, 방사요오드를 이용한 방사면역치료에 효율적이라 생각된다.
2) 단층 영상
- 5~6주령 수컷 누드마우스를 1~10일의 적응기간을 거친후 영상실험에 사용하였다. 무마취의 마우스에 I-125 직접표지 리툭시맙 (100 μCi)와 방사요오드화 링커를 합성한 리툭시맙 (100 μCi)를 각각의 마우스 꼬리정맥에 투여한 뒤, 18 시간, 48 시간 경과후에 이소플루란 흡입마취를 하였다. 이어서 감마카메라(상품명: Inveon, Siemens사)로 LEAP 콜리메타를 사용하여 약 15분간 평면영상을 획득하였다. 얻어진 평면영상을 도 8에 나타내었다.
도 8은 본 발명의 일 구현예에 따라 제조된 방사면역접합체를 수컷 누드마우스에 투여한지 18 시간 및 48 시간 후에 감마카메라로 촬영한 평면영상이다.
도 8에서는, 평면영상에서 갑상선의 위치는 흰화살표로 표시하였다. 방사요오드를 표지한 리툭시맙 항체의 장기분포를 비침습적으로 영상을 이용하여 평가할 수 있다. 직접표지 리툭시맙은 18시간에서부터 탈요오드화가 진행이 되어 갑상선으로의 집적이 영상으로 확인되었고, 48시간 경과후에는 더 높은 집적이 이루어짐을 알 수 있다. 반면에 방사요오드화 링커합성 리툭시맙은 18시간과 48시간 경과후에도 영상으로 확인되는 갑상선 집적이 나타나지 않았다.

Claims (12)

  1. 하기 화학식 1의 N-(4-이소티오시아네이토벤질)-2-(3-(트리부틸스탄일)페닐)아세트아미드:
    [화학식 1]
    Figure 112013091707125-pat00017
  2. 하기 화학식 1a의 화합물:
    [화학식 1a]
    Figure 112013091707125-pat00018

    상기 화학식 1a에서, X는 방사성 할로겐이다.
  3. 제 2 항에 있어서, 상기 X는 I-123, I-124, I-125, I-131, At-211, 또는 Br-76 인 화학식 1a의 화합물.
  4. 하기 화학식 1의 N-(4-이소티오시아네이토벤질)-2-(3-(트리부틸스탄일)페닐)아세트아미드를 클로라민-T 및 MX(M은 Na, K; X= 방사성 할로겐)와 반응시키는 단계를 포함하는 화학식 1a의 화합물의 제조방법:
    [화학식 1]
    Figure 112013091707125-pat00019

    [화학식 1a]
    Figure 112013091707125-pat00020

    상기 화학식 1a에서, X는 방사성 할로겐이다.
  5. 제 4 항에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물은 하기 화학식 2의 N-(4-아미노벤질)-2-(3-(트리부틸스탄일)페닐)아세트아미드를 티오포스겐과 반응시키는 단계를 포함하는 방법으로 제조되는 것인 제조방법:
    [화학식 2]
    Figure 112013091707125-pat00021
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 항에 따른 화합물을 방사면역접합체의 제조에 사용하는 방법.
  7. 제2항에 따른 화학식 1a 화합물이 항체의 아미노기와 결합된 방사면역접합체.
  8. 제7항에 있어서, 상기 항체는 리툭시맙, 트라스투주맙(Herceptin), 세툭시맙, 파니투무맙, 베바시주맙, 사투모맙, 아크리투모맙, 이브리투모맙, 또는 토시투모맙인 방사면역접합체.
  9. 제2항에 따른 화학식 1a 화합물이 펩티드의 아미노기와 결합된 방사표지펩티드.
  10. 제9항에 있어서, 상기 펩티드는 소마토스타틴, 봄베신, Substance P, RGD 유도체, 또는 뉴로텐신인 방사표지펩티드.
  11. 제7항 또는 제8항에 따른 방사면역접합체를 포함하는 방사면역 치료 또는 진단용 약학 조성물.
  12. 제9항 또는 제10항에 따른 방사표지펩티드를 포함하는 방사펩티드 치료 또는 진단용 약학 조성물.
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