WO2006025304A1 - 動脈硬化検知用ｍｒｉ造影剤 - Google Patents

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WO2006025304A1
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mri
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mri contrast
chemical
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PCT/JP2005/015631
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Yoshiki Katayama
Hiroaki Shimokawa
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Kyushu University, National University Corporation
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/28—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/45—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the carbon skeleton
    • C07C309/49—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C309/50—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms having at least one of the sulfo groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring being part of a condensed ring system
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    • A61K49/20—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations containing free radicals, e.g. trityl radical for overhauser

Definitions

  • the present invention belongs to the technical field of preparations for in vivo tests, and particularly relates to a contrast agent useful for detecting an arteriosclerotic site using MRI.
  • Atherosclerosis (symptoms) has a great impact on the brain, heart, and kidney, which are indispensable for life support activities, and its diagnosis is extremely important.
  • Atheromatous plaque that narrows the lumen of arteries by building up atheromatous plaque (atherosclerotic plaque) by accumulating atheromatous substances such as cholesterol in the intima of arteries Hardening
  • atheromatous plaque that narrows the lumen of arteries by building up atheromatous plaque (atherosclerotic plaque) by accumulating atheromatous substances such as cholesterol in the intima of arteries Hardening
  • Arterial stiffness resulting from arterial thickening and lumen constriction due to changes due to hypertension and (3) Menkelberg type in which calcium accumulates in the media of the artery, causing ring-shaped calcification (Medium)
  • Hardening is classified into three types, among which the most important clinicopathologically is the basis of serious diseases such as cerebral infarction, aortic aneurysm, ischemic heart disease, limb gangrene It is atherosclerosis.
  • MRI Magnetic Resonance Imaging: Magnetic Resonance Imaging
  • MRI Magnetic Resonance Imaging
  • a detailed examination is performed using means such as ultrasonic examination, CT examination, blood flow scintigram for injecting an isotope, and endoscopic observation for inserting a catheter.
  • diagnosis using MRI is useful as a non-invasive test method that does not cause pain to the patient, but conventional MRI examinations are generally used for overall arterial stenosis, occlusion, or dilation.
  • arteriosclerosis lesion site This is to check the degree, not to directly detect the arteriosclerosis site (arteriosclerosis lesion site). If it is possible to detect the arteriosclerosis site, in particular, the site where atherosclerosis has occurred, it is considered that it can contribute to early diagnosis and early treatment of various diseases derived from arteriosclerosis. I can hardly find it.
  • Non-Patent Document 1 Circulation. June 15, 2004: 2890-2896
  • An object of the present invention is to provide an MRI contrast agent for detecting arterial stiffness that can directly detect and image an arteriosclerosis site.
  • an MR comprising an atom and / or molecule having an unpaired electron
  • an MRI contrast agent for detecting arteriosclerosis characterized in that a detection unit that selectively recognizes an arteriosclerosis site and couples it to the contrast unit that increases or decreases the I signal is coupled.
  • MRI contrast agent detection unit of the present invention include those containing a chemical structure represented by the following general formula (I), but are not limited thereto.
  • R 1 At least one of R 8 , R 9 , R 10 and R 11 may independently be a sulfonic acid group, a hydroxyl group, or an amino group, and R 1 , RR 3 and R 4 At least one of the above functional groups, which may be an alkyl group or an alkoxy group having carbon atoms:! R 6
  • R 7 , R 8 , R 1Q and R 11 represent a hydrogen atom
  • X if present, represents a phenyl group, or a phenyl group substituted at least at one place with an alkyl group or alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms. Represent.
  • an arteriosclerotic site itself including atherosclerosis made of atherosclerotic plaques can be directly detected and imaged.
  • MRI contrast agents can perform MRI measurements under normal MRI conditions and do not require special imaging processing.
  • the MRI contrast agent of the present invention can be easily prepared using a known synthetic reaction, and is used as a contrast agent in a relatively small amount, so its cost is low.
  • FIG. 1 shows a reaction scheme for synthesizing an example of the MRI contrast agent of the present invention.
  • FIG. 2 shows the results of MRI imaging when the MRI contrast medium of the present invention is administered to a 12-month-old ApoE knockout mouse.
  • FIG. 3 shows the results of MRI imaging when Gd-DTPA was administered to 12-month-old ApoE knockout mice.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 may be independently a sulfonic acid group (one SO 2 H), a hydroxyl group (10 H), or an amino group (one NH 3). That is! ⁇ ⁇ 11
  • All are hydrogen atoms (unsubstituted) or at least one is a sulfonic acid group, a hydroxyl group or an amino group, and!
  • ⁇ to 11 are a sulfonic acid group, a hydroxynole group or an amino group
  • these two or more functional groups may be the same or different from each other.
  • at least one of R ⁇ R 11 is a sulfonic acid group.
  • R 1 R 2 , R 3 and R 4 may be an alkyl group or an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms, and a methyl group is particularly preferable.
  • X may not be present.
  • —NH is directly bonded to the benzene ring represented by formula (I).
  • X if present, represents a phenyl group or a phenyl group substituted with at least one alkyl group or alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms (preferably a methyl group).
  • the MRI contrast agent contrast unit of the present invention is not particularly limited as long as it includes atoms and / or molecules having unpaired electrons and increases or decreases the MRI signal. In other words, it is based on actions such as shortening the proton relaxation time (T, T) in MRI.
  • the MRI contrast agent of the present invention can be used as a contrast unit.
  • chelate complexes of paramagnetic metal ions Gd Dy 3 + , Eu + , Fe 3+ , Mn 2+ etc.
  • nitroxide radical molecules such as piperidine derivatives and pyrrolidine derivatives
  • magnetite Fe 2 O 3
  • the contrast unit is composed of a DTPA (diethylenetriaminepentaacetic acid) complex of G d (III), and the detection unit is represented by the chemical formula ( ⁇ ) above.
  • DTPA diethylenetriaminepentaacetic acid
  • the structural formula force include those represented by the following formula (VII), but of course not limited thereto.
  • the MRI contrast agent of the present invention can be easily synthesized by devising a known reaction.
  • a metal complex such as a gadolinium chelate complex
  • an amino compound corresponding to a part of the detection unit represented by the formula (I) is generally Boc-converted (t-butoxycarbonyl).
  • Boc group is removed, the remaining part of the detection unit represented by formula (I) is bound by a diazo coupling reaction, and then complexed with the metal.
  • MRI contrast medium can be obtained (see Example 1 below).
  • the detection unit selectively recognizes the arteriosclerotic site and binds to the site, and the contrast unit converts this to the MRI signal ( Capable of imaging as a fern.
  • Example 1 is given below to illustrate the features of the present invention more specifically, but the present invention is not limited to these examples.
  • Example 1
  • the MRI contrast agent of the present invention represented by the aforementioned formula (VII) was synthesized.
  • DMB— DTPA 65 mg (62.3 ⁇ mol), 35% HC1: 16.5 ⁇ 1 (187 ⁇ mol) mixed in 1 ml of water, added with NaN ⁇ : 4.5 mg (65.2 x mol), and stirred for 30 minutes As a result, diazonium salting was performed. This was added dropwise to 1 ml of an aqueous solution containing 1-amino 1-naphthol-1,4-disulfonic acid mono- sodium salt 21.203 ⁇ 4 (62.2 0101) and Na CO 26.4 mg (249 ⁇ mol) on an ice bath. Zo coupling was performed. After completion of the reaction, 35% HC1 was added dropwise to the reaction solution, and this was recovered to obtain the desired product. Yield: 42.5 mg.
  • the contrast medium (EB_DTPA_Gd) synthesized in Example 1 was evaluated for contrast using ApoE knockout mice.
  • a similar evaluation experiment was performed for Gd_DTPA, which is a well-known contrast agent as a control.
  • the ApoE knockout mouse (commercially available from Kudo Co., Ltd.) is a model mouse for arteriosclerosis. Atherosclerosis progresses with age and causes cardiovascular disease.
  • ApoE knockout mice (6 months or 12 months old, body weight 32 g to 36 g) were fixed to probes for in vitro MRI, and MRI images before administration were imaged. Thereafter, physiological saline solution of EB-DTPA-Gd or Gd-DTPA was administered via the tail vein, and imaging was started immediately after.
  • the contrast medium dose was 160 / i mol / kg (260-290 / 1 as 20 mM solution for EB-DTPA-Gd and 100 uL as 50 mM solution for Gd-DTPA). Imaging conditions are as follows: imaging time (9m36s), TR (500msec), Te (25msec), T1 weighted by spin echo method.
  • FIG. 2 is a photograph of a cross section taken in the longitudinal direction of the body of the mouse. To facilitate understanding, the position of the diaphragm before administration and the position of the signal of the ascending aorta after administration are shown by hand. In the 6-month-old mice, there were scattered spots where the signal increased. This point coincided with the position of the unstable plaque.
  • Gd_DTP A which is a general contrast agent, did not show any increase in the blood vessel signal after the same administration (see Fig. 3).
  • contrast enhancement EB-DTPA-Gd according to the present invention was administered to normal mice and contrast evaluation was attempted under the same conditions, no change in contrast was observed.
  • the contrast agent of the present invention has the ability to detect unstable plaques at the site of arteriosclerotic lesions.
  • the MRI contrast medium of the present invention can directly detect the site of arteriosclerosis represented by atherosclerosis, it is extremely useful for early diagnosis and early treatment of various diseases caused by arteriosclerosis. is there.

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Abstract

　不対電子を有する原子および／または分子を含みＭＲＩ信号を上昇または低下させる造影ユニットに、動脈硬化部位を選択的に認識し該部位に結合する検知ユニットが結合されているＭＲＩ造影剤。検知ユニットに含まれる化学構造式として下記の式（Ｉ）で表わされるものが例示される。式（Ｉ）中、Ｒ1～Ｒ11の少なくとも１つは、例えばスルホン酸基であり、Ｘは、例えばフェニル基または置換フェニル基である。

Description

明 細 書
動脈硬化検知用 MRI造影剤
技術分野
[0001] 本発明は、生体内試験のための製剤の技術分野に属し、特に、 MRIを用いて動脈 硬化部位を検知するのに有用な造影剤に関する。
背景技術
[0002] 動脈硬化 (症）は、生命維持活動に欠くことができない脳、心臓、腎臓に大きな影響 を与えるので、その診断はきわめて重要である。
動脈硬化は、（1)動脈の内膜にコレステロールなどの脂肪からなる粥状物質が蓄 積してァテロームプラーク（粥状硬化斑）ができ、動脈の内腔を狭めるァテローム（粥 状)硬化、（2)高血圧による変化で、細動脈の肥厚や内腔の狭窄をきたす細動脈硬 ィ匕、および（3)動脈の中膜にカルシウムがたまって輪状の石灰化が生じるメンケルべ ルグ型（中膜)硬化の 3種類に分類され、その中で臨床病理学的に最も重要なものは 、脳梗塞、大動脈瘤、虚血性心疾患、下肢の壊疽などの重篤な疾患の基になるァテ ローム硬化である。
[0003] 動脈硬化 (症）の診断では、心電図、眼底、上腕動脈と足関節上部の血圧の比など を測定、検查する予備的診断を行なった後、 MRI (Magnetic Resonance Imaging:磁 気共鳴法）の他、超音波検查、 CT検查、アイソトープを注入する血流シンチグラム、 カテーテルを揷入する内視鏡観察などの手段を用いる精密検査が実施される。この うち、 MRIを利用する診断は、患者の苦痛を伴わない非侵襲的検査法として有用で あるが、従来より行なわれている MRIによる検查は、動脈の狭窄、閉塞または拡張の 全体的な程度を調べるものであり、動脈硬化部位 (動脈硬化症病変部位)を直接的 に検知するためのものではない。動脈硬化部位、特に、ァテローム硬化を起こしてい る部位そのものを検知することができれば、動脈硬化に由来する各種の疾病の早期 診断や早期治療に資することができると考えられるが、そのような手段は殆ど見当た らない。
[0004] Misselwitsらは、よく知られた MRI造影剤である Gd— DTPAにリンカ一を介してフ ルォロアルカンが結合された化合物から成る MRI造影剤を案出してレ、る [Circulation . June 15, 2004:2890-2896 (非特許文献 1)； WO97/26017： PCT/EP97/002 09 (特許文献 1)〕この化合物は、フルォロアルカンがァテロームプラークの脂質に溶 け込むことを利用して動脈硬化部位を造影することを目的としているが、該化合物を 用いる MRIは磁気緩和能が大きすぎるので通常の条件ではコントラストが得られず 特殊な撮像処理を必要とする。さらに、この化合物は体内に残留してしまうという問題 も有している。
非特許文献 1 : Circulation. June 15, 2004:2890-2896
lf fi^l :WO97/26017 : PCT/EP97/00209
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0005] 本発明の目的は、動脈硬化部位を直接的に検知して造影することができる動脈硬 化検知用 MRI造影剤を提供することにある。
課題を解決するための手段
[0006] 本発明者は、検討を重ねた結果、動脈硬化部位を選択的に認識してこれに結合す る物質が存在することに注目し、その構造ユニットと造影作用のあるユニットとを組み 合わせることにより本発明を導き出したものである。
[0007] 力べして、本発明に従えば、不対電子を有する原子および/または分子を含み MR
I信号を上昇または低下させる造影ユニットに、動脈硬化部位を選択的に認識し該部 位に結合する検知ユニットが結合されていることを特徴とする動脈硬化検知用 MRI 造影剤が提供される。
[0008] 本発明の MRI造影剤の検知ユニットの好ましい例として下記の一般式 (I)で表わさ れるような化学構造を含むものが挙げられるが、これに限定されるものではない。
[0009] [化 1]
Figure imgf000005_0001
[0010] 式 (I)中、 R1
Figure imgf000005_0002
R8、 R9、 R10および R11の少なくとも 1つは、そ れぞれ独立して、スルホン酸基、ヒドロキシル基、またはァミノ基であってもよぐ R1, R R3および R4の少なくとも 1つは、それぞれ独立して、炭素数：!〜 3のアルキル基また はアルコキシ基であってもよぐ上記官能基のいずれでもな
Figure imgf000005_0003
R6
、 R7、 R8、
Figure imgf000005_0004
R1Qおよび R11は水素原子を表わし、 Xは、存在する場合には、フエ二ノレ 基、または少なくとも 1個所が炭素数 1〜3のアルキル基もしくはアルコキシ基で置換 されたフエ二ル基を表わす。
なお、本明細書および図面に示す化学構造式においては、慣用的な表示法に従 レ、、炭素原子や水素原子を省略していることもある。
発明の効果
[0011] 本発明に従えば、ァテロームプラークのできているァテローム硬化をはじめとする動 脈硬化部位そのものを直接的に検知し且つこれを造影することができる。本発明の
MRI造影剤は、通常の MRI条件下で MRI測定を行なうことができ、特殊な撮像処理 を必要としない。本発明の MRI造影剤は、既知の合成反応を利用して簡単に調製す ること力 Sでき、比較的少量で造影剤として使用されるのでそのコストも低廉である。 図面の簡単な説明
[0012] [図 1]本発明の MRI造影剤の 1例を合成するための反応スキームを示す。
[図 2]生後 12ヶ月の ApoEノックアウトマウスに本発明の MRI造影剤を投与した場合 の MRI撮像結果を示す。
[図 3]生後 12ヶ月の ApoEノックアウトマウスに Gd— DTPAを投与した場合の MRI撮 像結果を示す。
発明を実施するための最良の形態 [0013] 本発明の MRI造影剤の検知ユニットの好ましい例に含まれる化学構造を表わす式 (I)において、 R1, R2、 R3、 R4、 R5、 R6、
Figure imgf000006_0001
と記 す）の少なくとも 1つは、既述のように、それぞれ独立して、スルホン酸基（一 SO H)、 ヒドロキシル基（一〇H)またはアミノ基（一NH )であってもよい。すなわち、！^〜 11は
、全てが水素原子である（無置換である）か、または、少なくとも 1つは、スルホン酸基 、ヒドロキシル基またはアミノ基であり、そして、！^〜 11の 2つ以上がスルホン酸基、ヒ ドロキシノレ基またはアミノ基である場合、それらの 2つ以上の官能基は互いに同一の ものであってもよく別異のものであってもよレ、。一般的には、本発明の MRI造影剤の 水溶性を高めるために（特に、造影ユニットの親水性が低い場合）、 R^R11の少なく とも 1つはスルホン酸基であることが好ましい。
[0014] また、式（I)において、！^〜 1のうち、 R1 R2、 R3および R4の少なくとも 1つは、炭素 数 1〜3のアルキル基またはアルコキシ基であってもよぐ特に好ましいのはメチル基 である。上述したようないずれの官能基でもない尺1〜^1は水素原子を表わす。
[0015] さらに、式 (I)において Xは存在しない場合もあり、この場合は式 (I)に示すベンゼン 環に直接—NHが結合している。 Xは、存在する場合には、フエ二ル基、または少なく とも 1個所が炭素数 1〜 3のアルキル基もしくはアルコキシ基 (好ましくはメチル基）で 置換されたフエ二ル基を表わす。
[0016] 力べして、本発明の MRI造影剤を構成する検知ユニットに含まれる化学構造の好ま しい例として、下記の（11)、 (111)、 (IV)、 （V)または (VI)が挙げられる力 これらに限 定されるものではない。
[0017] [化 2]
Figure imgf000006_0002
[0018] [化 3]
Figure imgf000007_0001
[0019] [化 4]
Figure imgf000007_0002
[0020] [化 5]
Figure imgf000007_0003
[0021] [化 6]
Figure imgf000007_0004
[0022] 一方、本発明の MRI造影剤の造影ユニットは、不対電子を有する原子および/ま たは分子を含み MRI信号を上昇または低下させるものであればよぐ特に制限はな レ、。すなわち、 MRIにおいてプロトンの緩和時間（T、 T )を短縮する等の作用に基
1 2
づき造影作用のあるものとして知られている各種の物質力 本発明の MRI造影剤の 造影ユニットとして用いることができる。例えば、常磁性を示す金属イオン (Gd Dy 3+、 Eu +、 Fe3+、 Mn2+など）のキレート錯体;ピぺリジン誘導体やピロリジン誘導体な どのニトロキシドラジカル分子；マグネタイト（Fe O )のような強磁性体などが使用可 能であるが、特に好ましいのは、 DTPA、 DOTA、 EDTAなどをリガンド（配位子）と するガドリニウム（Gd (III) )のキレート錯体である。
[0023] 力べして、本発明に従う MRI造影剤の好ましい具体例として、その造影ユニットが G d (III)の DTPA (ジエチレントリアミン五酢酸）錯体から成り、検知ユニットが上記の式 (Π)の化学構造式力も成る下記の式 (VII)で表わされるものが挙げられるが、勿論、こ れに限定されるものではない。
[0024] [化 7]
Figure imgf000008_0001
[0025] 本発明の MRI造影剤は、既知の反応を工夫することによって容易に合成すること ができる。例えば、造影ユニットとしてガドリニウムのキレート錯体のような金属錯体を 用いる場合には、一般に、式 (I)で表わされる検知ユニットの一部分に相当するァミノ 化合物を Boc化 (t—ブトキシカルボニル化）して、金属錯体のリガンド部分と反応させ た後、 Boc基を除去し、式 (I)で表わされる検知ユニットの残りの部分をジァゾカツプリ ング反応により結合させ、次いで、金属と錯形成することによって、 目的の MRI造影 剤が得られる (後述の実施例 1参照)。
[0026] 以上のようにして得られる本発明の MRI造影剤は、その検知ユニットが動脈硬化部 位を選択的に認識して該部位に結合するとともに、その造影ユニットがこれを MRI信 号 (シダナノレ）として造影すること力 Sできる。
以下に、本発明の特徴をさらに具体的に示すため実施例を記すが、本発明はこれ らの実施例によって制限されるものではない。 実施例 1
吝 IIの 成
図 1に示す反応スキームに従って、既述の式 (VII)で表わされる本発明の MRI造影 剤を合成した。
(1) Boc DMBの合成（工程 A) :
ジメチルベンジジン（DMB) 1.0g (4.71mmol)、ジブトキシカルボ二ルケトン（Boc〇）
1.284g (5.88mmol)、トリェチルァミン 0.714gをジクロロメタン 20ml中で混合し、室温で 4 8時間攪拌した。反応液は濾過後、クロ口ホルムをカ卩え、 L—酒石酸ナトリウム飽和水 溶液で洗浄することで未反応の DMBを除去した。クロ口ホルム相を減圧濃縮し、シリ 力ゲルカラムクロマトグラフィーによる精製後、減圧乾燥し目的物を得た (0.60g)。
(2) DMB— DTPAの合成（ェ程B)：
Boc DMB0.30g (0.96mmol)を溶解したピリジン 20ml中に無水 DTPA0.343g (0.96 mmol)を懸濁し、窒素置換後、容器 (ナスフラスコ）を密閉し、 50°Cで一晩攪拌した。 未反応の無水 DTPAを吸引濾別し濾液を減圧乾燥後、 0.1M NaOHを6ml (0.6mm ol)加え、 1時間放置後、これを凍結乾燥した。これを水に再溶解し、 ODSシリカゲル カラムクロマトグラフィーにより目的物中間体を分取した。これに TFAを 4mlカ卩ぇ溶解 後、 30分放置し、その後、エーテル 40mlを加えた後に、析出物を回収することで Boc 基の除去を行い目的物を得た。収量 0.85g。
DMB— DTPA: 65mg (62.3 μ mol)、 35%HC1 : 16.5 μ 1 (187 μ mol)を水 lml中で混 合し、これに NaN〇：4.5mg (65.2 x mol)を加え、 30分攪拌することでジァゾ二ゥム塩 化を行なった。これを 1—ァミノ一 8 _ナフトール一 2, 4_ジスルホン酸のモノナトリウ ム塩 21.20¾ (62.2 0101)、 Na CO 26.4mg (249 μ mol)を含む水溶液 lmlに氷浴上で 滴下し、ジァゾカップリングを行なった。反応終了後、反応液に 35%HC1を滴下する ことで析出させ、これを回収することで目的物を得た。収量: 42.5mg。
(4)ガドリニウムとの錯形成：
ジァゾカップリング後のサンプル 19.8mgを水 2.2mlに溶解し、等モルの 1M GdCl水 溶液を加えた後に、 1M NaOH水溶液にて pHを 7に調製することで目的物（VI)を 10 mMで含む水溶液を得た。
実施例 2
MRIによる诰影評価
実施例 1で合成した造影剤（EB_DTPA_Gd)について、 ApoEノックアウトマウス を用いて造影評価を行なった。コントロールとして従来からよく知られた造影剤である Gd_DTPAについても同様の評価実験を行なった。 ApoEノックアウトマウス（九動 株式会社より市販）は、動脈硬化症のモデルマウスであり、加齢に伴い動脈硬化が進 行し循環器疾患を引き起こす。
ApoEノックアウトマウス（生後 6ヶ月あるいは 12ヶ月、体重 32g〜36g)をインビトロ M RI用のプローブに固定し、投与前の MRI像を撮像した。その後、 EB— DTPA— Gd あるいは Gd— DTPAの生理食塩水溶液を尾静脈投与し、直後から撮像を開始した 。造影剤の投与量は、 160 /i mol/kgとした（EB— DTPA— Gdの場合は、 20mM溶液 として260〜290 /1レ Gd— DTPAの場合は、 50mM溶液として 100uL)。撮像条件は 次のとおりである：撮像時間（9m36s)、 TR (500msec)、 Te (25msec)、スピンエコー法 による T1強調を撮像。
投与直後から MRI撮像を行なうと、動脈硬化による不安定プラークを発症している 上行大動脈のシグナルの増大が観察された。特に、動脈硬化が重症になり、動脈全 体が炎症を起こしている生後 12ヶ月のマウスでは、上行大動脈全般にわたってシグ ナルの増大が見られた（図 2参照）。図 2は、マウスの身体縦方向の断面の撮像写真 であり、理解を容易にするため、投与前の横隔膜の位置および投与後に見られる上 行大動脈のシグナルの位置を手書きにより示している。生後 6ヶ月のマウスでは、シグ ナルの上昇の見られる箇所が点在した。この箇所は、不安定プラークの位置と一致し ていた。一方、一般の造影剤である Gd_ DTP Aでは、同様の投与により、当該血管 のシグナル上昇は全く見られなかった（図 3参照）。なお、正常なマウスに本発明に従 う造影剤 EB— DTPA— Gdを投与して同様の条件下に造影評価を試みた場合には 造影の変化は認められなかった。
以上の結果は、本発明の造影剤が、動脈硬化病変部位にある不安定プラークを検 出する能力を有していることを示すものである。 産業上の利用可能性
本発明の MRI造影剤は、ァテローム硬化に代表される動脈硬化の存在部位を直 接的に検知することができるので、動脈硬化に起因する各種の疾病の早期診断や早 期治療にきわめて有用である。

Claims

請求の範囲
[1] 不対電子を有する原子および Zまたは分子を含み MRI信号を上昇または低下させ る造影ユニットに、動脈硬化部位を選択的に認識し該部位に結合する検知ユニット が結合されていることを特徴とする動脈硬化検知用 MRI造影剤。
[2] 検知ユニットが下記の一般式 (I)で表わされる化学構造を含むことを特徴とする請求 項 1に記載の MRI造影剤。
[化 1]
Figure imgf000012_0001
〔式 (I)中、 、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、
Figure imgf000012_0002
R1Qおよび R11の少なくとも 1つは、そ れぞれ独立して、スルホン酸基、ヒドロキシル基、またはァミノ基であってもよぐ R1, R R3および R4の少なくとも 1つは、それぞれ独立して、炭素数 1〜3のアルキル基また はアルコキシ基であってもよぐ上記官能基のいずれでもなレ、 R1
Figure imgf000012_0003
R3、 R4、 R5、 R6 、 R7、 R8、
Figure imgf000012_0004
R1Qおよび R11は水素原子を表わし、 Xは、存在する場合には、フエ二ノレ 基、または少なくとも 1個所が炭素数 1〜3のアルキル基もしくはアルコキシ基で置換 されたフエ二ル基を表わす。〕
検知ユニットが、下記の式 (11)、 (III) (IV)または (V)で表わされる化学構造を含む ものであることを特徴とする請求項 2に記載の MRI造影剤。
[化 2]
Figure imgf000012_0005
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000013_0002
Figure imgf000013_0003
Figure imgf000013_0004
[4] 造影ユニットが、ガドリニウムのキレート錯体から成ることを特徴とする請求項 1〜3の レ、ずれかに記載の MRI造影剤。
[5] 下記の式 (VII)で表わされる化学構造から成ることを特徴とする請求項 4に記載の M RI造影剤。
[化 7]
Figure imgf000014_0001
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