JP2012512844A - Ｍｒｉイメージングのための高性能な造影剤 - Google Patents

Abstract

本発明は、ＭＲＩイメージングのための造影剤に関し、（ａ）切断された円錐型の構造が、中心軸、当該軸に沿った第１の開口および第２の開口を規定している、１つのシクロデキストリン、（ｂ）上記構造の外側で、且つ上記第１の開口に近接して上記シクロデキストリンの軸に局在している、１つの常磁性の元素、（ｃ）上記常磁性の元素を配位する、上記常磁性の元素の１つまたはいくつかの配位リガンド、および（ｄ）上記シクロデキストリンに共有結合され、上記第２の開口に近接し、上記シクロデキストリンとの包接錯体を形成し得る１本のアームを含有している。

Description

発明の詳細な説明

本発明は、ＭＲＩイメージングのための造影剤に関する。さらに、本発明は、ＭＲＩイメージングのための生理活性を有している造影剤に関する。これらの造影剤は、活性化され得る。すなわち、これらの造影剤は、興味のある現象が起こるとすぐに、期待されるＭＲＩ信号を生成し得る、そして高い特異性を示し得る。これらの造影剤は、ｉｎ ｖｉｖｏにおいて生物学的な現象を検出することを可能にする。

〔背景技術〕
ＭＲＩおよびＣＡについて：
その優れた解像度のおかげで、核磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）は、現在、現代の診断的な検査における最適な技術であると考えられている。臨床的なスキャンの３５％よりも多くは、現在、造影剤（ＣＡ）を投与して行われ、病的な組織と正常な組織とのより優れた識別を可能にする。ＭＲＩのために最も頻繁に用いられているＣＡは、ガドリニウム（III）キレートであり、この高い常磁性（７つの不対電子）は、これらを分配する組織における水プロトン（water proton）の緩和率を強く高め得る。実験時間が短縮され、信号の強度が強くなり、そして、それゆえ、患者における水の分配のイメージングにおける質が改善される。

ヨウ素ＣＡと比較して、ガドリニウムとのアレルギー反応は極めてまれである。遊離のランタニドは症状を悪化させるので、利用可能な配位部位の大部分を占有する強力な結合リガンドによって配位されるべきである。これによって、１個または２個の配位部位が水分子のために空いたままになり、ＭＲＩによって緩和率を検出することが可能となる。この種のキレートは、複合体を安定化する。当該複合体は、生体において、毒性がなく、化学的に不活性でありそして安定である。それゆえ、内因性の金属イオン（Ｚｎ^２＋、Ｃｕ^２＋、Ｆｅ^２＋、Ｃａ^２＋）との交換が回避される。このトレーサーは、その複合体の形態にて尿から排出される（半減期８０〜１００分）。

ＣＡの第１世代は、１９８８年に導入され、現在、臨床的な診断において用いられており、高い親水性を有する物質である。この種類の典型的な例は、Ｇｄ−ＤＰＴＡ（ＤＰＴＡ：ジエチレントリアミン５酢酸；ｒ_１＝３．８ｍＭ^１ｓ^−１）である。これは、現在までに、何億台ものＭＲＩスキャンにおいて用いられている。非特異的な細胞外分配性を有しているＧｄ−ＤＴＰＡは、血液脳関門および腎クリアランスにおける異常を検出することにおいて有用性が特に実証されている。これは、一般に、およそ０．１ｍｍｏｌ／ｋｇの用量にて投与される。これは、十分な対比を得るためには、Ｇｄ−ＤＴＰＡは、５０〜１００μＭオーダーの濃度に到達しなければならないことを意味している。ＭＲＩの場合は、他の診断的な技術（ＳＰＥＣＴ、ＰＥＴ、光学的イメージング）において用いられているトレーサーと比較して、相対的に感受性が低い。しかし、高い感度にも関わらず、これらの方法は、低い画像解像度に悩まされる。

この欠点を補うためには、（i）高い緩和能を与える系を開発すること、および（ii）特定の疾病における特定の細胞膜マーカーを認識し得る多数のＣＡ単位を、標的部位に蓄積することが必要である。

磁場強度の関数としてガドリニウム複合体の緩和能を測定することによって、核磁気共鳴分散プロファイル（ＮＭＲＤ）を生成する。当該核磁気共鳴分散プロファイルは、τ_ｍ（水交換率）、τ_ｒ（再配向性の相関時間）およびτ_ｓ（電子スピン緩和時間）の信頼できる見積もりを提供するためのモデルとなる。緩和増強の主要な決定因子は、分子の再配向に必要な全時間によって表される。

造影剤の性能は、緩和能の３つのパラメーターに影響を与えることによって改善され得る：
（i）より多くの水分子が存在する結果としての、τ_ｍ、すなわち水交換率の増加。水和数は、緩和能の決定において重要な役割を果たす；
（ii）τ_ｒ、すなわち再配向性の相関時間の増加；
（iii）金属中心の正電荷を低下させ、そしてＧｄ（III）複合体の表面に存在する極性基に対して水素結合されている交換可能なプロトンから水交換の力学を改善するために、適切な電子供与体置換基を導入することによる、τ_ｓ、すなわち電子スピン緩和時間の改善。さらに、陰性複合体の存在は、陰イオン性のｉｎ ｖｉｖｏにおける基質に対する親和性を低下させる。

ＣＤの使用について：
超分子の付加化合物におけるτ_ｒの延長の結果、常磁性の複合体が高分子系の一部である場合に、ＭＲＩにおいて一般的に使用される磁場（０．２〜１７．６Ｔ）を用いて、水プロトンの緩和率における増強が観察されることがわかる。この方法は、タンパク質、デンドリマー、およびポリペプチドのような高分子系を用いた共有結合の合成を介して、または適切に官能基化されたキレートとタンパク質（基本的に、ヒト血清アルブミン）もしくはミセルとの間の非共有結合性の相互作用を介して利用される。

特に、シクロデキストリン（ＣＤ）がＣＡにおいて用いられる場合、生じた複合体は非常に大きい分子量を有し、その結果、水におけるより低速の回転およびコントラストの増強をもたらす。ＣＤは、触媒、薬物送達システム、リガンド、キラル分離媒体の構成要素、単分子層、および特に、包接錯体を形成するホスト分子として興味を示されている。ＣＤの空洞の大きさおよび形は、疎水性の相互作用、水素結合およびファンデルワールス力を用いてこれらの包接錯体を形成することにおいて重要な役割を担っている。ＣＤは、超分子化学において広く用いられている。これは、水のような極性の溶媒に溶解される場合に空洞内で疎水性分子に結合する能力のおかげである。官能基化されたＣＤは、分子反応装置、酵素模倣体（触媒）、分子機械、および電極表面の修飾物質としての用途を見出された。これらは、薬剤の錯化のために、有望で広く用いられているオリゴ糖ホストである。実際、ＣＤ封入型の薬剤は、通常、良好な水溶性、優れた生体利用効率、および生理学的な条件下におけるより長い半減期を有し、排出が妨害されず、余計な毒性を有していない。それゆえ、シクロデキストリンは、Ｇｄ（III）複合体をｉｎ ｖｉｖｏにおいて媒体化するための、有望なキャリアとして考えられる。例えば、ＣＤを含有している以下の造影剤は、１９９６年にＮｏｃｅｒａのチーム（Mortellaro et al., J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 7414-7415）、および２０００年にＡｉｍｅのチーム（Skinner et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2 2000, 1329-1338）によって開示された。

しかし、ＣＤ−複合体は、膜細胞の親油性のバリアを透過することができない。すなわち、ＣＤ−複合体は、薬物を運び、そして膜表面におけるその濃度を高くする。ＣＤ−複合体は、解離後に薬物の吸収を促進する。

以前の研究は、共有結合性または非共有結合性の相互作用によって連結されたＧｄおよびＣＤの同時投与が、τ_ｒを増加させ、その結果、水プロトン緩和率（ｒ_１）を増加させ得ることを証明した。それゆえ、臨床業務において一般的に用いられている系に関して報告された緩和能よりも、５倍より高い緩和能が達成された。実際、ｒ_１＝２５ｍＭ^−１ｓ^−１オーダーの緩和能が、４ｋＤａよりもわずかに大きい分子量を有している系に関して報告された。

臨床的に利用可能な複合体は、９つのリガンド、すなわち、８つの供与体を提供するポリアミノポリカルボキシレートリガンドおよび９番目の配位部位を占有している水分子と共に配位させられる。

緩和能の増強は、２つのメカニズムによって起こる：（i）配位された水分子の数の減少、これによる（Ｇｄ（III）に対して直接配位された）内圏水（inner-sphere water）の寄与；（ii）第二圏水（second-sphere water）の緩和問題の増加（カルボキシレート酸素原子における孤立電子対に対する水素結合）。これは、ＣＤの空洞の頂上における高い密度の水酸基が、複合体の表面において水分子との強い相互作用を生じるかもしれないことを示唆している。そして、これは、常磁性の中心の近傍における水分子の寿命を延ばす。配位された水分子に関与している水素結合ネットワークが強化されるだろう。一方で、そのような強固な配置は、金属中心の第２配位圏（second coordination sphere）における水分子に起因する観察される緩和能に対する寄与を強めるようである。それゆえ、これらの超分子複合体は、配位された水分子の交換工程における生物学的な作用をもたらし、そして、ＭＲＩの感度の点からみて、大幅な改善を提供する可能性が非常に高い。

高性能のプローブについて：
特定の標的のためのＣＡが、最近、特定の疾患を認識することを目的とした文献において報告された。Ａｉｍｅは、最近、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおいて、組織における遊離のチオールの濃度に応答する高性能のＣＡを開発した（Carrera et al., Dalton Trans. 2007）。いくつかの高性能のＣＡは、ｉｎ ｖｉｖｏの用途に関して記載されている。例えば、酵素活性は、β−ガラクトピラノースを含有しているＧｄ−複合体を用いて、ＭＲＩ不活性化剤を、活性化されたＭＲＩ剤に交換することによって観察された（Chang et al., Bioconjugate 2007）。ＭｃＩｎｔｙｒｅのグループは、また、親水性から疎水性へと溶解性を変更するという考え方に基づいて、プロテイナーゼの活性を検出し、これによって、薬剤の薬物動態特性を顕著に改善した（Lepage et al., Molecular Imaging 2007）。

生物学的な標的について：
今もなお、困難な病状に関与する細胞外の標的を特定し、定量化する必要がある。これらの標的を観察することによって、関連する機能障害を評価することが可能となるが、ｉｎ ｖｉｖｏにおいて推定される治療学的な薬剤の性能を評価することも可能となる。生物学的な標的は、酵素学的な切断活性を示すあらゆる細胞外タンパク質であり得る。上記の生物学的な標的は、膜結合型酵素または分泌型酵素であり得る。実際、細胞外の区画は、細胞外マトリックスの再構築、栄養素の分解等に関与する種々の酵素を含有している。上述した細胞外の膜の標的に対する関心の高まりは、ｉｎ ｖｉｖｏにおける標的の活性を評価するための単純で信頼できる方法によって標的を画像化するための有効な方法が必要であることを明らかにしている。

要するに、特により高い緩和能（ｒ１）を提供する、ＭＲＩイメージングのためのより有効な新しい造影剤の必要性がある。この造影剤は、ガドリニウムに基づく他の造影剤の（アレルギー反応の誘発のような）有害な副作用を有していないだろう。さらに、高性能な造影剤は、ｉｎ ｖｉｖｏにおける特異的な活性の可視化および場合により定量化も提供し得るものであるが、その詳細は、分子イメージングの分野における真の難題である。

〔発明の概要〕
研究の数年後に、出願人は、ＭＲＩイメージングのための新規の造影剤を発見した。

本発明に係る造影剤は、
− 切断された円錐型の構造が、中心軸、当該軸に沿った第１の開口および第２の開口を規定している、１つのシクロデキストリン、
− 上記構造の外側で、且つ上記第１の開口に近接して上記シクロデキストリンの軸に局在している、１つの常磁性の元素、
− 上記常磁性の元素を配位する、上記常磁性の元素の１つまたはいくつかの配位リガンド、および
− 上記シクロデキストリンに共有結合され、上記第２の開口に近接している、下記化学式の１本のアーム

式中、Ａは、上記シクロデキストリンとの包接錯体を形成し得る炭素基である
を含有している化合物であり得る。

本明細書の文脈において、“１つ”は“少なくとも１つ”を意味している。

さらに、出願人は、ＭＲＩイメージングのための新規の生理活性を有している造影剤を提案する。本発明に係る生理活性を有している造影剤は、
− 切断された円錐型の構造が、中心軸、当該軸に沿った第１の開口および第２の開口を規定している、１つのシクロデキストリン、
− 上記構造の外側で、且つ上記第１の開口に近接して上記シクロデキストリンの軸に局在している、１つの常磁性の元素、
− 上記常磁性の元素を配位する、上記常磁性の元素の１つまたはいくつかの配位リガンド、および
− 上記シクロデキストリンに共有結合され、上記第２の開口に近接している、下記化学式の１本のアーム

式中、Ｘは、切断可能な生体内で代謝可能な成分であり、
Ａは、シクロデキストリンとＸとの間のスペーサーであり、この場合、Ａは上記シクロデキストリンとの包接錯体を形成し得る炭素基である
を含有している化合物であり得る。

この発明に係る造影剤は、ｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏにおける細胞外の生物学的なプロセスを検出し得る。この細胞外の生物学的なプロセスは、これらの薬剤のＩＲＭ信号の変調に形を変える。それゆえ、これらの造影剤は、正確で、特異的で、そして信頼し得る診断を提供し、これによって、治療および患者の生存率における改善をもたらすだろう。これらの造影剤は、また、時間および以下の処置を用いて、（心筋梗塞および癌を含む、心臓血管の疾患のような）これらの病理学的なプロセスの非侵襲性のモニタリングを可能にする。さらに、生化学的に修飾されることなく組織において蓄積される従来の造影剤とは逆に、本発明の生理活性を有している造影剤は、関与している生物学的なプロセスの可視化だけでなく、定量化も可能にする。

〔詳細な説明〕
ＣＤの説明：
シクロデキストリン（時に、シクロアミロースと称される。）は、環状オリゴ糖のファミリーを構成し、１位と４位とで連結された５個以上のα−Ｄ−グルコピラノシド単位を含む。典型的なシクロデキストリンは、環の中に６単位〜８単位の多数のグルコース単量体を含有し、切断された円錐型を形成している（図１を参照）。この構造は、中心軸（１）および上記軸（１）に沿った２つの開口（第１の開口（２）および第２の開口（３））を規定している。

好ましくは、ＭＲＩ造影剤は、α−シクロデキストリン（６員糖環分子）、β−シクロデキストリン（７員糖環分子）およびγ−シクロデキストリン（８員糖環分子）から成る群より選択される１つのシクロデキストリンを含んでいる。

より好ましくは、ＭＲＩ造影剤は、少なくとも１つのβ−シクロデキストリンを含んでいる。

シクロデキストリンは、例えば、生体利用効率を改善するために、特に、親油基によって官能基化されていてもよい。

本説明において、上記用語“シクロデキストリン”は、それゆえ、官能基化されているか、または官能基化されていないα−、β−またはγ−シクロデキストリンを指しているだろう。

常磁性の元素の説明：
成分の常磁性の特徴は、不対電子の存在の結果である。

好ましくは、ＭＲＩ造影剤は、ガドリニウムおよびジスプロシウムのようなランタニド；マンガン、鉄、コバルト、およびクロムのような遷移金属；並びにマグネシウムから成る群より選択される少なくとも１つの常磁性の元素を含んでいる。より好ましくは、本発明の常磁性の元素は、ガドリニウムである。

本発明によれば、常磁性の元素は、シクロデキストリンの軸に沿って、そして、第１の開口の近傍に局在されている。上記第１の開口は、好ましくは、シクロデキストリンの最も小さい開口である。

配位リガンドの説明：
配位基の選択は、常磁性の中心の近傍に存在している水分子の数および滞留期間に影響を及ぼし、それゆえ緩和能に影響を及ぼす。常磁性の元素の１つまたはいくつかの配位リガンドは、上記常磁性の元素を配位し、そしてシクロデキストリンの第１の開口の近傍で、シクロデキストリンに共有結合される。

いくつかのリガンドがある場合は、これらは、同一であるかまたは異なっていてもよい。好ましくは、これらは同一である。

配位リガンドは、単座、二座、三座、四座、または５つ以上の配位部位を有しているものであり得る。

配位リガンドが、単座である場合は、それは、以下の化学式Ｉに相当し得る。

式中、ＲおよびＲ’は、独立して水素またはアルキル鎖であり、
Ｚは、ＮＲまたはＯであり、
Ｙは、ＣＯ_２ ⁻、ＰＯ_３ ^２−またはＳＯ_３ ^２−である。

好ましい単座リガンドは、以下の化学式を有している：−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＯＯ⁻。好ましくは、５個〜７個の単座リガンドが、シクロデキストリンに対してグラフトされている。

配位リガンドが二座である場合、下記化学式ＩＩ〜ＶＩＩＩの内の１つに相当し得る：

シクロデキストリンは、例えば、３個〜５個の二座リガンドを有していてもよい。

配位リガンドが三座である場合は、化学式ＩＸ〜ＸＶの内の１つに相当し得る。

シクロデキストリンは、例えば、２つの三座リガンドを有していてもよい。

配位リガンドが、四座である場合は、化学式ＸＶＩ〜ＸＸＩＩＩの内の１つに相当し得る。

好ましい実施形態において、上記リガンドは、好ましくは、化学式−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＯＯ⁻を有している７個の単座リガンドである。

他の好ましい実施形態において、上記リガンドは、好ましくは、化学式Ｖを有している４個の二座リガンドである。

他の好ましい実施形態において、上記リガンドは、好ましくは化学式ＸＩを有している２個の三座リガンドである。

アームの説明：
本発明に係るＭＲＩ造影剤は、炭素基であるアームＡを含んでいる。

好ましくは、Ａは、アルキル基、アリール基、またはアリール−アルキル基であり得、好ましくは、８個〜２０個の炭素原子を含み、アルキル、アリール、カルボキシレート、ホスホネート、スルホネートまたは他の官能基によって置換されていないもしくは置換されている１つまたはいくつかのヘテロ原子を必要に応じて含んでいる。

本発明に係るアームは、有利に、フェニル環を含んでいる。

第１の実施形態によれば、造影剤は、化学式ＸＸＩＶ〜ＸＸＶＩＩの内の１つのアーム−Ａを含んでいる。

式中、ｎは１〜１０である。

いくつかの実施形態において、アームＡの末端の官能基、例えば、カルボキシレートまたはホスホネートは、常磁性の元素を配位し得る。

本発明の第２の実施形態によれば、生理活性を有しているＭＲＩイメージングのための造影剤は、Ｘ成分を含み、これはＡに対してグラフトされ、スペーサーとして機能する。スペーサーＡは、好ましくは可動性であるが、好ましくは、アルキレン鎖、アリーレン鎖、またはアリール−アルキレン鎖であり得、好ましくは、８個〜２０個の炭素原子を含み、アルキル、アリール、カルボキシレート、ホスホネート、スルホネートまたは他の官能基によって置換されていないかもしくは置換された１つまたはいくつかのヘテロ原子を必要に応じて含んでいる。

Ｘ成分は、切断可能な生体内で代謝可能な成分である。上記用語“生体内で代謝可能な”は、Ｘが、生物学的な標的（例えば、細胞外の酵素）の基質であることを意味している。上記標的がペプチドまたはタンパク質分解酵素である場合、Ｘは、好ましくは、ペプチド性の配列、より好ましくは、ｉｎ ｖｉｖｏにおいて標的の酵素によって特異的に認識されるペプチド性の配列を含んでいる。

分子イメージングのための興味深い標的は、タンパク質分解酵素またはペプチダーゼ、すなわち、タンパク質のペプチド結合、または特定のアミノ酸配列を示しているペプチドを特異的に切断する酵素である。オシダーゼ（osidase）も対象とされる。これは、特定のオシド結合（osidic bond）を切断する（この場合、Ｘは、糖を含有している分子であり得る。）。エステラーゼも対象とされる。これは、エステル結合またはホスホネート結合またはアミド結合を切断する（加水分解酵素）（この場合、Ｘは、それぞれ、エステル、ホスホネート、またはアミドを含有している分子であるだろう。）。本発明によって標的とされてもよい特定の酵素の例は、アンジオテンシンＩ変換酵素およびマトリクスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）である。

造影剤の使用：
出願人は、ＭＲＩイメージングのための優れた造影剤を提供する。

本発明は、また、画像を取得する方法に関し、ａ）本発明に係る造影剤を、組織、細胞または患者に投与する工程、およびｂ）上記細胞、組織または患者の磁気共鳴画像を取得する工程を包含している。好ましくは、ＭＲＩ造影剤は、薬学的に許容され得るキャリアを含有している組成物の形態にて投与され得る。本発明の実施形態によれば、組成物、そして好ましくは、造影剤自体は、ＩＲＭによって検出され得る少なくとも１つの薬剤を含有していてもよい。その優れた封入力およびその大きな空洞のおかげで、β−ＣＤは、この薬剤のためのベクターとして機能してもよい。さらに、このシクロデキストリンの高分子量の構造（Ｍ＝６ｋＤａ）は、τ_ｒを増加させ、そして、その結果として、水プロトン緩和率を増加させ得る。

そのより優れた性能の結果、造影剤の量および選択されたリガンドによる常磁性の元素のより強力な配位によって、患者に対する中毒およびアレルギー反応の危険性が軽減される。

本発明の実施形態によれば、ＭＲＩ造影剤は、特定の疾患に関する生物学的な反応の結果として血液中に過剰に発見されるリガンドを検出するために用いられてもよい。図２において図示されているように、これらのリガンドは、常磁性の元素の配位および水和の程度における変化を誘導する常磁性の元素の分子間錯化によって、この造影剤を用いて検出されてもよい。この状況において、造影剤は、それゆえ、生物学的な標的と造影剤のアームとの結合に対応している第１の信号、および生物学的なリガンドの配位に対応している第２の信号を発する。

本発明に係る生理活性を有している造影剤は、また、ＭＲＩイメージングのための、新規で有効な造影剤を構成している。それゆえ、本発明は、また、画像を取得する方法に関し、ａ）本発明に係る生理活性を有している造影剤を、組織、細胞または患者に投与する工程、およびｂ）上記細胞、組織または患者の磁気共鳴画像を取得する工程を包含している。好ましくは、生理活性を有している造影剤は、薬学的に許容され得るキャリアを含有している組成物の形態にて投与され得る。記録された信号は、生物学的な標的と造影剤のアームとの結合によって引き起こされ、“信号１”として指定されるだろう。

細胞膜の標的に対する生物学的な反応は、好ましくは、生体内で代謝可能な成分において、アームを切断する。炭素基、またはスペーサーは、生物学的な切断の後も残り、その後、ＣＤとの包接錯体を形成し得る。ＭＲＩの局面に関して、包接錯体の影響は、常磁性の元素と連結された水プロトンの緩和能に対して顕著である。生物学的な反応は、質量の低下をもたらし、そして、場合によっては包接現象を誘導する。この包接現象は、緩和能を阻害し、その後ＭＲＩ信号を阻害する。それゆえ、生体内で代謝可能な成分の切断の後で記録された信号は、“信号１”とは異なり、“信号２”として指定されるだろう（図３を参照）。

本発明の造影剤によって発せられる信号は、当業者に公知の任意の方法、例えば、緩和能、頻度または相変異によって検出されてもよい。

他の好ましい実施形態において、上記切断可能な生体内で代謝可能な成分は、ＭＲＩ以外の任意のイメージング技術、例えば、放射性イメージング（断層撮影法、ＰＥＴ、ＳＰＥＣＴ…）、光学的な検出（蛍光分光学技術…）、または超音波によって、さらなる信号として検出され得る。この実施形態によれば、本発明のＭＲＩ造影剤は、それゆえ、多様式のプローブであり得、多様式のｉｎ ｖｉｖｏにおける生物学的な現象の検出を可能とする。

合成：
本発明に係る新規のＭＲＩ造影剤および本発明に係る生理活性を有している造影剤は、ＣＤのそれぞれの面に対する２つのグラフト工程によって調製され得る。合成方法は、公知の選択的な一連の保護工程および脱保護工程を必要とする。あらゆる場合において、常磁性の元素は、少なくとも１つの工程において誘導されてもよい。

以下の合成方法は、請求項に係る造影剤の調製の例である。これらの合成は、限定的な例ではない。

本発明に係る新規の造影剤の合成方法は、
（i）リガンドを用いたＣＤの合成、および
（ii）（必要に応じて可動性の）アームを用いたＣＤの官能基化
の２つの部分を包含し得る。

さらに、本発明に係る生理活性を有している造影剤の合成は、
（iii）生体内で代謝可能な成分の合成、および
（iv）官能基化されたＣＤに対する、生体内で代謝可能な成分のグラフト
の２つのさらなる部分を包含し得る。

部分（i）および（iii）は、独立して開始し得る。

（i）リガンドを用いたＣＤの合成
リガンドは、当業者によって知られる任意の合成方法によって、１つまたはいくつかの工程において、市販の製品から合成されるだろう。

リガンドは、例えば、生物学的に安定なリンカーであるエーテル官能基によってＣＤに対してグラフトされてもよい。ＣＤの下面および上面の選択的な保護の後でリガンドの主成分および前駆体を添加することによって、脱保護された第１級アルコールにおいて、リガンドのグラフトが予想され得る（Tian et al., J. Org. Chem. 2000）。

例えば、化学式ＸＩの三座リガンドは、ピリジンの存在下において塩化ベンジルを添加することによるシクロデキストリンの過ベンジル化を包含している方法に従って、シクロデキストリンにグラフトされてもよい。位置ＡおよびＤは、その後、ＰｉｅｒｃｅおよびＳｉｎａｙ（Angew. Chem. Int. Ed., 2000, 39, 3610-3612）によって記載されたような、ＤＩＢＡＬを用いて脱保護される。独立して、リガンドは、市販の２−ブロモメチル−６−メチルピリジンにおいて実施されるＡｒｂｕｓｏｖ反応（Med. Chem. Lett., 2007, 17, 1466-1470）によって調製され、ラジカル臭素化が後に続く。これらのリガンドは、その後、強塩基の存在下において、ＡおよびＤの遊離の位置に対してグラフトされる。２つのホスホネートは、その後、脱保護され、そして脱ベンジル化が行われる。この方法は、図４において部分的に説明される。

化学式Ｖの二座リガンドは、市販の６−メチルピコリン酸から、３つの工程において合成され得る（図５を参照）（Ijiun et al., Bioorg. Med. Chem. 2006）。前駆体は、酸性の媒質中でメタノールによってエステル化され得る。メチル基のラジカル臭素化は、対応する６−ブロモメチルピコリンメチルエステル（6-bromomethylpicolinic methylester）をもたらすだろう。グラフトは、図６の合成方法に従って行われ得る。具体的には、図４を参照して上述したような、ＤＩＢＡＬを用いた位置ＡからＤにおける４つの第１級アルコールの脱保護の後で、上述したようにして調製された６−ブロモメチルピコリンメチルエステルの添加によって、ＮａＨといった塩基の存在下において、４つの二座リガンドのグラフトが行われる。ベンジルアルコールと、ピリジン単位におけるカルボン酸官能基とは、その後、脱保護される。

単座リガンドである−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＯＯ⁻は、ピリジンのような溶媒中で、ヨウ化酢酸ナトリウムをこれらに添加することによって、シクロデキストリンに対してグラフトされてもよい。

（ii）アームを用いたＣＤの官能基化
Ｃ２、Ｃ３、およびＣ６位に存在している水酸基は、リガンドに対して競合し、そして、選択的な改質を非常に困難にする。存在する３種類の水酸基のうち、第１級アルコールに対応するＣ６位にある水酸基は、最も塩基性であり（ｐＫａ１５〜１６）、Ｃ２位にある水酸基は、最も酸性であり（ｐＫａ１２．１）、そして、Ｃ３位にある水酸基は、最も接近し難く、そしてさらなる改質のために簡単に利用できない。二倍の数の水酸基が存在するので、第２の面は、第１の側面よりも阻害されている。Ｃ２位における水酸基とＣ３位における水酸基との間の水素結合は、これらを固定し、そしてＣ６のみの場合と比較して柔軟性がない。全てのこれらの因子は、第１の面よりも第２の面を反応性に乏しくさせ、そして選択的に官能基化されることを阻害する。

最近、ＤＭＳＯ中でのナトリウムエトキシドを用いた処理による、保護されていないβ−ＣＤのＣ２位における直接の一置換が公開された（Masurier et al., Eur. J. Med. Chem. 2005, 40, 615-623, and Masurier et al., Carbohydrate Res. 2006, 341, 935-940）（図７）。官能基化の程度は、アルカリの量によって制御される。この方法論は、可動性のアームの成分Ａを用いて、この場合に適用され得る。

可動性のアームの成分Ａは、当業者によって知られている任意の合成方法によって、市販の製品から１つまたはいくつかの工程において合成される。

例えば、２−ブロモエチルベンジルアミンは、市販の１，４−ジヒドロ−３（２Ｈ）イソキノリンから合成される（図８）（Ikeda et al., Tetrahedron, 1977, 33, 489-495）。酸性媒質における環状アミドの加水分解の後で、カルボン酸官能基は還元され、そして対応しているアルコールが、臭素原子によって置換される。アミン官能基の保護工程も考慮され得る。他の構造（種々の位置のメチルアミン基、芳香族の置換）も、包接錯体の形成を最適化するために考慮され得る。これらの新しい官能基化されたＣＤの構造は、ＮＭＲ、Ｘ線および質量分析によって確認され得る。

一般的な規則として、アームは、オキシラン（oxiranne）を添加することによって、市販のパラ−ジブロモベンゼンの誘導体から取得されてもよい（Bernstein et al., Med. Chem., 1986, 29, 2477-2483）。これによって、その後、臭化水素酸を用いて反応されるアルコールを取得する。

（iii）生体内で代謝可能な成分の合成
上述したように、生体内で代謝可能な成分は、特定の酵素に特異的な、任意の切断基質であり得る。それは、タンパク質もしくはペプチド、オセ（ose）、またはエステル官能基を有している任意の他の基であり得る。当業者は、識別および／または定量化したい生物学的な標的に従って、特異的な生体内で代謝可能な成分を選択し得るだろう。それは、当業者に知られる任意の合成方法によって、市販の製品から１つまたはいくつかの工程において合成されるだろう。

生体内で代謝可能な成分が、ＭＲＩ以外の任意の画像技術によって検出され得る成分を含有している場合は、多様式プローブを提供するために、当業者によって合成方法が改変されるだろう。

（iv）官能基化されたＣＤに対する、生体内で代謝可能な成分のグラフト
生体内で代謝可能な成分は、任意の利用可能な技術、例えば、ペプチドリンカーによって、ＣＤにおいて、可動性のアームに連結されるだろう。

後の実施例は、説明目的のためにのみ与えられ、本発明の範囲を限定することを意図していない。本発明の範囲は、添付の請求項によって規定される。

〔実施例〕
実施例１：二座リガンドを用いた造影剤の合成
工程１． ５００ｍＬ丸底フラスコにおいて、１０ｇのβ−シクロデキストリン（８．８１ｍｍｏｌ）を、１００ｍＬの蒸留したピリジンに溶解した。攪拌しながら、不活性な雰囲気下において、１００ｍＬの蒸留したピリジンにおいて予め溶解した１０．３ｇのＴＢＤＭＳＣｌ（tert−ブチル−ジメチル−シリルクロリド（tertiobutyl-dimethyl-silyl chloride）（６８．４ｍｍｏｌ））を、丸底フラスコに加えた。反応混合物の温度を、３時間にわたって０℃まで低下させた。その後、反応混合物を、２４時間にわたって室温に放置した。生成物を、その後、水を添加することによって沈殿させた。得られた粉末を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。このとき、溶離液は、クロロホルム／メタノール／水の混合（４０／１０／１；ｖ／ｖ／ｖ）であった。

この工程の反応収率は、５８％であった。

工程２． ５００ｍＬ丸底フラスコにおいて、攪拌しながら、不活性雰囲気下において、２ｇの工程１の生成物を５０ｍＬの蒸留したピリジンに溶解した。２０ｍＬの塩化ベンゾイルを添加した。反応混合物を、１００℃で４８時間にわたって加熱した。混合物を半分に減らし、そしてその後、氷浴中に置いた。６０ｍＬのメタノールを滴状に添加した。混合物を、その後、蒸発させ、１０５ｍＬのメタノールおよび３０ｍＬの水を添加して、シロップを得た。得られた沈殿をろ過し、そして乾燥させた。得られた粉末をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。このときの溶離液は、シクロヘキサン／アセトン混合（３／２；ｖ／ｖ）であった。

この工程の反応収率は、５７％であった。

工程３． １００ｍＬ丸底フラスコにおいて、２ｇの工程２の生成物を、３０ｍＬの塩化メチレンに溶解した。２ｍＬの蒸留した三フッ化ホウ素（１５．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、その後、室温にて７２時間にわたって攪拌した。反応混合物を、その後、３０ｍＬの塩化メチレンを用いて希釈し、その後、１００ｍＬの水／氷混合物（１／１；ｖ／ｖ）に対して注いだ。有機相を２５ｍＬのＮａＨＣＯ_３溶液を用いて洗浄し、その後、２５ｍＬの水を用いて洗浄し、そして、ＭｇＳＯ_４を用いて乾燥させた。ろ過後に、溶媒を除去した。

この工程の反応収率は、７８％であった。

工程４． １ｇの２−シアノ−６−メチルピリジン（８．７５ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬ丸底フラスコに導入した。１０ｍＬの６Ｍ塩酸を添加した。反応混合物を２４時間にわたって環流した。１３０ｍＬのアセトニトリルを添加した。沈殿をろ過し、そして溶媒を蒸発させた。

この工程の反応収率は、９４％であった。

工程５． 二首の丸底フラスコにおいて、２ｇの工程４の生成物を、１０ｍＬのメタノールに溶解した。３ｍＬの９６％硫酸を、滴下漏斗からフラスコに滴状に添加した。反応混合物を、２４時間にわたって還流し、その後、室温にて冷却し、３０ｍＬの氷水に注ぎ、そしてＮａ_２ＣＯ_３溶液を用いて中和した。生成物を、いくらかの塩化メチレンを用いて抽出した。溶媒をその後蒸発させた。

この工程の反応収率は、７４％であった。

工程６． １．１ｇの工程５の生成物（７．２８ｍｍｏｌ）を、２５０ｍＬ丸底フラスコに導入した。１．３ｇのＮＢＳ（Ｎ−ブロモ−スクシジミン（N-bromo-succidimine）、７．３ｍｍｏｌ）、８０ｍＬのＣＣｌ_４および少量の過酸化ベンゾイルを添加した。反応混合物を、２４時間にわたって環流した。得られた固体をろ過し、そして取り除いた。溶媒を蒸発させた。得られた生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにて精製した（溶離液：塩化メチレン）。

この工程の反応収率は、３２％であった。

工程７． 工程３の生成物および工程６の生成物の連結を、還流を用いて、２種の溶媒混合（ピリジンおよび２，６−ルチジン）において行い得る。トリクロロガドリニウム六水和物の添加によって、化学式ＸＸＶＩＩＩの造影剤を取得する。

得られた化合物ＸＸＶＩＩＩの造影剤を元に、一般的合成の部分（ii）を行ない、本発明に係る造影剤を製造する。

実施例２：単座リガンドを有している造影剤の合成
酢酸リガンドを有しているβ−シクロデキストリンを合成する。このようにして取得した官能基化されたシクロデキストリンを、生体内で代謝可能な基を有しているスペーサーを用いてグラフトし、そして、その後、トリクロロガドリニウム六水和物と複合体化し、本発明に係る造影剤を提供する。

工程１：２，３−ジメチル−β−シクロデキストリン１ｂの合成
５００ｍＬ丸底フラスコにおいて、１０ｇのβ−シクロデキストリン（８．８１ｍｍｏｌ）を、１００ｍＬの蒸留したピリジンにおいて溶解した。攪拌しながら、不活性雰囲気下において、１００ｍＬの蒸留したピリジンに予め溶解した１０．３ｇのＴＢＤＭＳＣｌ（tert−ブチル−ジメチル−シリルクロリド（６８．４ｍｍｏｌ））を、丸底フラスコに添加した。反応混合物の温度を、３時間にわたって０℃まで低下させた。その後、反応混合物を室温にて２４時間放置した。生成物を、その後、水を加えて沈殿させた。得られた粉末をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。このときの溶離液は、クロロホルム／メタノール／水混合（４０／１０／１；ｖ／ｖ／ｖ）であった。

この工程の反応収率は、５８％であった。

このようにして得られた６−過シリル化−β−シクロデキストリン（０．０１ｍｏｌ、２０ｇ）を、無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）において溶解し、その後、ＮａＨを添加した（０．２６ｍｏｌ、１０．４ｇ、油における６０％分散）。ヨードメタン（０．５７ｍｏｌ、２８．５ｍＬ）を、少量ずつ１時間にわたって添加した。１７時間後に、過剰な水酸化ナトリウムを、メタノール（５０ｍＬ）の添加によって中和した。溶媒を、減圧下において蒸発によって取り除いた。残渣を、シクロヘキサン（３００ｍＬ）において懸濁した。固体をろ過し、そして溶媒を加圧下において蒸発させた。固体（０．５８９ｍｍｏｌ、２ｇ）をメタノール（１５ｍＬ）中に溶解し、そして、フッ化アンモニウム（１４ｍｍｏｌ、０．０４６ｇ）を添加した。溶液を、５時間にわたって還流した。反応をＴＣＬ（ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ ４０：１０：１）によってモニターした。メタノールを蒸発によって取り除いた。粗生成物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（６０ｍＬ）において溶解し、そして、水（２００ｍｌ）に対して注いだ。有機相を分離し、ＭｇＳＯ_４に対して乾燥させ、そして加圧下において蒸発によって取り除いた。生成物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２の後でＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ（４０：１０：１）を用いて溶出して、シリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィーによって精製した。白色の粉末１ｂを取得した（７７．８％）。対応する化合物は、図９において説明する。式中、Ｒ^１＝ＣＨ_３およびｎ＝３〜７である。

工程２：リガンドのグラフト
工程２ａ：７−（６−Ｏ−アセテート）−β−シクロデキストリン２ａの合成
無水β−シクロデキストリン１ａ（２．２ｍｍｏｌ、２．５ｇ）を、無水ＤＭＦ（１００ｍｌ）を用いて希釈し、そして、完全に脱気した。無水ピリジンを、シリンジ（３０ｍｍｏｌ、２．３ｇ、２．３５ｍＬ）を介して添加し、続けてヨウ化酢酸ナトリウム（１７ｍｍｏｌ、３．５３ｇ）を添加した。混合物を、９０℃にて、７２時間にわたって攪拌した。溶媒を、加圧下において蒸発させ、そして、粘性のある褐色がかった固体を、アセトン（２５０ｍｌ）を用いて洗浄した。不溶性の固体を、ガラスフリットにてろ過した。黄色がかった褐色の固体を回収し、溶離液として混合ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（１／１）を用いてシリカゲルにてろ過した。２ａを、加圧下において蒸発させた後で取得した。

工程２ｂ：７−（６−Ｏ−アセテート）−２，３−ジメチル−β−シクロデキストリン２ｂの合成
無水２，３−ジメチル−β−シクロデキストリン１ｂ（０．０７５１ｍｍｏｌ、１００ｍｇ）を、無水ＤＭＦ（７ｍｌ）を用いて希釈し、そして、完全に脱気した。無水ピリジンを、シリンジ（１．０２ｍｍｏｌ、０．０８４ｍｌ）を介して添加し、続けてヨウ化酢酸ナトリウム（２．６３ｍｍｏｌ、５５０ｍｇ）を添加した。混合物を、９０℃にて、７２時間にわたって攪拌した。溶媒を、加圧下において蒸発させ、そして、粘性のある褐色がかった固体を、アセトン（２５０ｍｌ）を用いて洗浄した。不溶性の固体をガラスフリットにてろ過した。ろ過物を加圧下において蒸発させ、そして溶離液として混合ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（１／１）を用いて、シリカゲルにてろ過した。２ｂを、加圧下において蒸発させた後で取得した。

工程３：スペーサーの合成
この工程を図１０において説明する。

アルゴン雰囲気下において、ＴＨＦ（２０ｍＬ）におけるｐ−ジブロモベンゼン（４．２ｍｍｏｌ、１ｇ）の攪拌した溶液を、−７８℃にて、ｎ−ＢｕＬｉ（９．３ｍｍｏｌ、６．２ｍＬ、ヘキサンにおいて１．５Ｍ）に添加した。反応混合物を、−７８℃にて３０分間にわたって攪拌した。オキシラン（１２．７ｍｍｏｌ、０．５６ｇ）およびＢＦ_３・Ｅｔ_２Ｏ（１２．７ｍｍｏｌ、１．８ｇ）を、−７８℃にて添加し、そして、５時間にわたって、同じ温度にて攪拌した。希釈したＨ_２ＳＯ_４を用いて急冷した後で、反応混合物をＥｔ_２Ｏ（５０ｍＬ×３）を用いて抽出し、そして、組み合わせた有機相を無水ＭｇＳＯ_４に対して乾燥させた。溶媒を、真空下において取り除き、そして粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した（酢酸エチル／シクロヘキサン １：１０ ｖ／ｖ）。ジオールを４９％の収率にて取得した。

２５ｍＬの４８％臭化水素酸における１．７ｇのジオールの懸濁液を還流し、そして、１５時間にわたって攪拌した。混合物を、塩化メチレンを用いて抽出し、そして抽出物を乾燥させ、ろ過し、そして真空下において濃縮することによって、褐色の固体を生成した。シクロへキサンからの再結晶化は、２．７ｇ（８８％）のｐ−ジ（ブロモエチル）ベンゼンを、黄白色の針状物として得た。

トリエチルホスファイト（１３ｍｍｏｌ、３．５ｍＬ）を、無水トルエン中で、ｐ−ジ（ブロモエチル）ベンゼン（４０ｍｍｏｌ、７ｇ）に対してゆっくりと添加した。混合物を、窒素下における環流にて、４２時間にわたって攪拌した。トルエンを真空下において取り除き、そしてメタノール（４０ｍＬ）を、その後、添加した。沈殿物を回収し、そしてメタノール（１０ｍＬ）を用いて洗浄した。ろ過物を蒸発させ、そして、得られた油（４．２ｇ）を真空下における蒸留によって精製した。生成物を、無色の液体として取得した（３．１５ｇ、９１％）。

工程４：シクロデキストリンにおけるスペーサーのグラフト
スペーサーまたはアームを、図１１において説明したような以下の手順に従ってシクロデキストリン２ａに対してグラフトする。スペーサーまたはアームは、シクロデキストリン２ｂに対しても同様にグラフトし得る。

２ａ（０．８８ｍｍｏｌ、１ｇ）を、１２０℃にて減圧下において４８時間にわたって乾燥させ、そして４０ｍＬの無水ＤＭＳＯにおいて溶解する。窒素下において、５ｍＬのＥｔＯＮａ溶液（５０ｍＬのＥｔＯＨにおける２００ｍｇのＮａ）を２ａに対して添加し、そして、１４時間にわたって攪拌する。５ｍＬの溶媒における求電子試薬（０．８８ｍｍｏｌ、０．３０７ｇ）を、反応媒質に対して滴状に添加する。混合物を、９時間にわたって攪拌する。アセトン（５００ｍＬ）を添加して、粗生成物３ａを沈殿させる。ろ過後に、固体残渣を、シリカゲルにおけるクロマトグラフィーによって精製する（１２：７：４、ＥｔＯＡｃ−イソプロパノール−水 ｖ／ｖ／ｖ）。

工程５：ガドリニウムの錯化
ａ）方法Ａ
乾燥した化合物３ａを、超純水において溶解し、そして、塩化ガドリニウム六水和物を添加する。溶液を攪拌し、そして、重炭酸ナトリウム水溶液（１ｍｏｌ．Ｌ^−１）を用いて、ｐＨをｐＨ８〜９に調整する。溶液を遠心分離し、そして、残りのガドリニウムをろ過する。

ｂ）方法Ｂ
乾燥した化合物３ａを、超純水／ＮａＣｌ ０．９％ ｗ／ｖにおいて溶解し、そして、塩化ガドリニウム六水和物を添加する。溶液を攪拌し、そして、ＮａＯＨ水溶液（１ｍｏｌ．Ｌ^−１）を用いて、ｐＨをｐＨ６．９〜７．４に調整する。

ｃ）方法Ｃ
乾燥した化合物３ａを、超純水において溶解する。溶液のｐＨを、ＮａＯＨ水溶液（１ｍｏｌ．Ｌ^−１）を用いて６．５に調整する。ガドリニウムトリクロリド六水和物を、水において溶解し、そして、ｐＨを、ＮａＯＨ水溶液（１ｍｏｌ．Ｌ^−１）を用いて６．５に調整する。Ｇｄ（III）溶液を、シクロデキストリン溶液に対して添加し、そして、ｐＨを、ＮａＯＨ水溶液（１ｍｏｌ．Ｌ^−１）を用いて５．５〜６．０の間に安定化させる。混合溶液を、室温において攪拌し、そしてｐＨを、その後８．０に調整する。

実施例３：本発明の造影剤の使用
実施例１および２において上述したように合成された造影剤は、被験体に対して投与されるための組成物において含まれていてもよい。標的となる特定の酵素が、生体内で代謝可能な基とアームにおけるスペーサーとの間の結合を切断すると、シクロデキストリン内のスペーサーの封入の結果として、高性能なプローブによって信号が発せられる。この信号は、これらの酵素の活性の前に発せられた信号と比較されてもよい。これによって、酵素活性を定量化することができる。

シクロデキストリンの構造を示す図である。 本発明に係る造影剤を用いたリガンドの検出を説明する図である。 本発明に係る生理活性を有している造影剤を用いたリガンドの検出を説明する図である。 リガンドのグラフト方法を説明する図である。 化学式Ｖの二座リガンドの合成工程を説明する図である。 リガンドのグラフトの方法を説明する図である。 ＤＭＳＯ中でのナトリウムエトキシドを用いた処理による、保護されていないβ−ＣＤのＣ２位における直接の一置換を示す図である。 ２−ブロモエチルベンジルアミンの合成工程を説明する図である。 白色の粉末１ｂの化合物を説明する図である。 スペーサーの合成工程を説明する図である。 シクロデキストリンにおけるスペーサーのグラフトの手順を説明する図である。

Claims (13)

1. − 切断された円錐型の構造が、中心軸、当該軸に沿った第１の開口および第２の開口を規定している、１つのシクロデキストリン、
   − 上記構造の外側で、且つ上記第１の開口に近接して上記シクロデキストリンの軸に局在している、１つの常磁性の元素、
   − 上記常磁性の元素を配位する、上記常磁性の元素の１つまたはいくつかの配位リガンド、および
   − 上記シクロデキストリンに共有結合され、上記第２の開口に近接している、下記化学式の１本のアーム
   

   

   式中、Ａは、上記シクロデキストリンとの包接錯体を形成し得る炭素基である
   を含有していることを特徴とする、ＭＲＩイメージングのための造影剤。
2. − 切断された円錐型の構造が、中心軸、当該軸に沿った第１の開口および第２の開口を規定している、１つのシクロデキストリン、
   − 上記構造の外側で、且つ上記第１の開口に近接して上記シクロデキストリンの軸に局在している、１つの常磁性の元素、
   − 上記常磁性の元素を配位する、上記常磁性の元素の１つまたはいくつかの配位リガンド、および
   − 上記シクロデキストリンに共有結合され、上記第２の開口に近接している、下記化学式の１本のアーム
   

   

   式中、Ｘは、切断可能な生体内で代謝可能な成分であり、
   Ａは、シクロデキストリンとＸとの間のスペーサーであり、この場合、Ａは上記シクロデキストリンとの包接錯体を形成し得る炭素基である
   を含有していることを特徴とする、ＭＲＩイメージングのための生理活性を有している造影剤。
3. 上記シクロデキストリンは、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリンおよびγ−シクロデキストリンから成る群より選択されることを特徴とする、請求項１または２に記載のＭＲＩ造影剤。
4. 上記シクロデキストリンは、β−シクロデキストリンであることを特徴とする、請求項３に記載のＭＲＩ造影剤。
5. 上記常磁性の元素は、ガドリニウムおよびジスプロシウムのようなランタニド；マンガン、鉄、コバルト、およびクロムのような遷移金属；並びにマグネシウムから成る群より選択されることを特徴とする、請求項１から４の何れか１項に記載のＭＲＩ造影剤。
6. 上記常磁性の元素は、ガドリニウムであることを特徴とする、請求項５に記載のＭＲＩ造影剤。
7. 上記第１の開口は、上記シクロデキストリンの最も小さい開口であることを特徴とする、請求項１から６の何れか１項に記載のＭＲＩ造影剤。
8. 上記配位リガンドは、化学式Ｖ
   

   

   に相当することを特徴とする、請求項１から７の何れか１項に記載のＭＲＩ造影剤。
9. 上記配位リガンドは、化学式ＸＩ
   

   

   に相当することを特徴とする、請求項１から７の何れか１項に記載のＭＲＩ造影剤。
10. 上記配位リガンドは、化学式Ｉ
    

    

    式中、ＲおよびＲ’は、独立して、水素またはアルキル鎖であり、
    Ｚは、ＮＲまたはＯであり、
    Ｙは、ＣＯ_２ ⁻、ＰＯ_３ ^２−またはＳＯ_３ ^２−である
    に相当することを特徴とする、請求項１から７の何れか１項に記載のＭＲＩ造影剤。
11. 上記切断可能な生体内で代謝可能な成分Ｘは、ペプチド配列を含んでいることを特徴とする、請求項２に記載のＭＲＩ造影剤。
12. ａ）請求項１から１１の何れか１項に記載の造影剤を、組織、細胞または患者に投与する工程、および
    ｂ）上記細胞、組織または患者の磁気共鳴画像を取得する工程
    を包含していることを特徴とする、画像を取得する方法。
13. 上記造影剤と薬学的許容され得るキャリアとを含有している組成物を投与する工程を包含していることを特徴とする、請求項１２に記載の方法。

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