JPH0812596A - 画像診断用造影剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 （ａ）シクロデキストリンの構成単糖のうち
少なくとも１個が酸化開裂された、シクロデキストリン
ジアルデヒド化体のアリデヒド基に化学的に結合した少
なくとも１個の配位子を有する錯化剤に、（ｂ）原子記
号２１〜２９、３１、３２、３７〜３９、４２〜４４、
４９および５６〜８３の金属から選ばれた少なくとも１
種の金属イオンが配位してなる化合物を含むことを特徴
とする画像診断用造影剤。 【効果】 精製操作等が不要で製造が容易であり、かつ
安定で良好な水溶性を有する生理学的に許容できる核磁
気共鳴診断、Ｘ線診断あるいは放射線診断等に有用な画
像診断用造影剤の提供が可能となった。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は画像診断用造影剤、特に
α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリンある
いはγ−シクロデキストリン等のシクロデキストリンの
酸化開裂体を骨格とする金属錯体化合物を含む核磁気共
鳴画像診断、Ｘ線画像診断あるいは放射線画像診断に有
用な画像診断用造影剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】核磁気共鳴画像診断造影剤として広く用
いられているジエチレントリアミンペンタ酢酸−Ｇｄ
（以下ＤＴＰＡ−Ｇｄと略す）［日本特開昭５８−２９
７１８号公報］は単核錯体群の代表例であり、脳、脊髄
領域における画像診断造影剤としてその有効性がほぼ確
立されている。しかし、画像表示尺度を示す緩和度は、
錯化されたが故にＧｄそのもの自体よりも低い値となっ
てしまう。従って、低下した緩和度は、投与量の増加に
よって補う等の処置が必要になってくる。また本剤は、
投与後、速やかに尿中に排泄されるため［吉川宏起ら：
画像診断、６，９５９〜９６９頁（１９８６年）］、単
回投与で身体の幾つかの部位を血流に反映（病巣の血管
走行、血流分布、分布容積、浸潤性など）して造影させ
ることは、その分布特性も併せて極めて不利な条件とな
る。

【０００３】これらの問題を解決するために、高分子材
料を担体とし常磁性金属錯体を複数結合させた常磁性金
属錯体化合物が開発されてきたが、分子量数万以上の高
分子化合物を担体として用いた場合は、血中滞留性が必
要以上に長すぎたり、体内残留性や抗原性の問題等があ
り、必ずしも満足のいくものではなかった。そこで比較
的低分子のオリゴ糖や多糖類に常磁性金属錯体を結合さ
せた核磁気共鳴造影剤が開発されている［特開平５−２
５０５９号公報］。しかし、常磁性金属錯体を結合する
ための官能基として、構成単糖のD-グルコースを酸化開
裂してアルデヒド基を生成するに際して、精製過程が入
ることによりトータルでの合成に時間を要したり、過剰
の酸化剤を除去するために透析あるいはイオン交換法等
複雑な操作が必要である等の問題があった。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、上述の如き
状況に鑑み、糖骨格の酸化開裂反応および金属錯体の結
合等による画像診断造影剤の製造にあたり、精製操作が
不要で製造が容易であり、しかも、安定で、水に対して
良好な可溶性を持ち、生理学的に許容できる核磁気共鳴
診断、Ｘ線診断あるいは放射線診断などに有用な画像診
断用造影剤を提供することを目的とする。

【０００５】

【課題を解決するための手段】かかる課題を解決するた
めに、本発明者等は鋭意検討を行った結果、シクロデキ
ストリン類では長時間にわたって酸化開裂反応を行って
も過酸化反応が起こらず、その後の金属錯体化合物の結
合が容易であり、さらに該化合物を出発物質として製造
した金属錯体化合物は、安定で水に対して良好な可溶性
を有し、生理学的に許容できる核磁気共鳴診断、Ｘ線診
断あるいは放射線診断等に有用な画像診断用造影剤であ
ることを見いだし本発明に達した。即ち、本発明は、
（ａ）シクロデキストリンの構成単糖のうち少なくとも
１個が酸化開裂された、シクロデキストリンジアルデヒ
ド化体のアルデヒド基に化学的に結合した少なくとも１
個の配位子を有する錯化剤に、（ｂ）原子番号２１〜２
９、３１、３２、３７〜３９、４２〜４４、４９および
５６〜８３の金属から選ばれた少なくとも１種の金属イ
オンが配位してなる化合物を含むことを特徴とする画像
診断用造影剤である。

【０００６】本発明で用いるシクロデキストリンはでん
ぷんにアミラーゼ（シクロデキスロリナーゼ）を作用さ
せて生成せしめた、Ｄ−グルコースがα−１，４結合に
より環状に連結された化合物で、構成するグルコースの
数が６個のα−シクロデキストリン、７個のβ−シクロ
デキストリン、８個のγ−シクロデキストリンがある。

【０００７】α−シクロデキストリン、β−シクロデキ
ストリン、γ−シクロデキストリン等のシクロデキスト
リンのジアルデヒド化体は構成単糖のＤ−グルコースを
酸化開裂して得られる。例えば、α−シクロデキストリ
ンを水に溶解し、室温で撹拌しながら遮光下でメタ過ヨ
ウ素酸ナトリウムを少量ずつ添加した後、２４時間撹拌
してα−シクロデキストリンジアルデヒド化体が得られ
る。酸化剤としては、メタ過ヨウ素酸ナトリウム（NaIO
₄ ) の他に過ヨウ素酸(HIO₄ ) 、過ヨウ素酸カリウム(K
IO₄ ) 等が用いられる。反応条件は通常、シクロデキス
トリン濃度１ｍｍｏl ／l 〜３０ｍｍｏl ／l 、酸化剤
濃度０．０２Ｍ〜０．２Ｍ、反応温度５℃〜２０℃、ｐ
Ｈ３〜５、反応時間１〜２５時間である。これらの反応
条件は、シクロデキストリンの構成単糖を開裂してジア
ルデヒド化する程度に応じて選ばれるが、通常構成単糖
全てを開裂させるには約２４時間を要する。

【０００８】本発明の画像診断用造影剤の製造に際し
て、糖類の酸化開裂によるジアルデヒド化を行った後、
二官能性配位子を反応させて糖類骨格に配位子を結合さ
せるが、その際酸化剤によって糖類が過酸化されたり、
ジアルデヒド化後の工程における残留酸化剤によって二
官能性配位子の結合反応時に糖類の過酸化による分解等
により純度低下等が生じ、好ましくない。例えば、α−
シクロデキストリンの酸化開裂の場合には、反応開始４
８時間経過後においてもメタ過ヨウ素酸ナトリウムの消
費量はα−シクロデキストリンの酸化開裂に必要な量の
みであったが、５個のＤ−グルコースがα−６，４結合
により直鎖状に連結されたマルトペンタオースを過ヨウ
素酸ナトリウムを用いて酸化開裂を行った場合には、反
応開始２時間後にすでに必要量以上のメタ過ヨウ素酸ナ
トリウムが消費され、過酸化反応が起こっていることが
分かった。このようにシクロデキストリンは安定に酸化
開裂してジアルデヒド化を行うことができ、過剰量のメ
タ過ヨウ素酸ナトリウムが残留してもシクロデキストリ
ンの分解を伴うことなく、次の金属錯体化合物標識工程
の反応を行うことができる。従って合成途中での煩雑な
精製操作が不必要になり、合成操作をより簡便に行うこ
とが可能である。

【０００９】錯化剤には、上記シクロデキストリンのジ
アルデヒド化体のアルデヒド基と反応する架橋鎖として
活性アミノ基を有する鎖式あるいは環式のポリアミノカ
ルボン酸であって、金属イオンを補足して錯体を形成す
る能力を有する二官能性構造を持ったものが使用され
る。特に好ましくはＤＴＰＡ（ジエチレントリアミンペ
ンタ酢酸）、ＤＯＴＡ（１，４，７，１０−テトラアザ
シクロドデカン−１，４，７，１０−テトラ酢酸）ある
いはＴＥＴＡ（１，４，８，１１−テトラアザシクロテ
トラデカン−１，４，８，１１−テトラ酢酸）の誘導体
である、活性アミノ基等を有する二官能性錯化剤が使用
される。具体的には、１−（ｐ−アミノベンジル）ジエ
チレントリアミンペンタ酢酸［Martin，W.B.ら：Inorg.
Chem.,25,2772〜2781頁 (1986年) ］、２−（ｐ−アミ
ノベンジル）−１，４，７，１０−テトラ酢酸［アメリ
カ特許第４６７８６６７号明細書］、２−アミノブチル
−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，
４，７，１０−テトラ酢酸［Parker,D. ら：Pure & App
l.Chem.,61,1637 〜1641頁（1989年）］などが例示され
る。

【００１０】シクロデキストリンジアルデヒド化体と錯
化剤との結合は、公知の方法によって行う。この場合前
述のごとく、シクロデキストリンのジアルデヒド化体の
合成に用いた酸化剤を取り除くことなくｉｎ ｓｉｔｕ
にて行うことが可能である。このことは、合成途中での
煩雑な精製操作が不必要になり、合成操作がより簡便に
なることを意味する。例えば、シクロデキストリンジア
ルデヒド化体と錯化剤とをアルカリ溶液中で反応させる
ことにより、両者が−ＣＨ＝Ｎ−を介して結合した化合
物が得られる。また、錯化剤はあらかじめ金属が錯化し
たものを用いてもよい。必要に応じ、この結合体を還元
して、−ＣＨ＝Ｎ−を−ＣＨ₂ −ＮＨ−に変換してもよ
い。例えば，α−シクロデキストリンのジアルデヒド化
体（ＤＡ−α−ＣＤと略す）に二官能性配位子として
１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−ア
ミノエチルカルバモイルメチル−４，７，１０−トリス
［（Ｒ，Ｓ）−メチル酢酸］（ＤＯ３ＭＡと略す）が結
合し、金属イオンとしてＧｄが配位した金属錯体化合物
は以下の操作にて合成される。α−シクロデキストリン
水溶液にメタ過ヨウ素酸ナトリウムを加え酸化開裂後、
常法によりＧｄを錯化させたＤＯ３ＭＡ（ＤＯ３ＭＡ−
Ｇｄと略す）を加え、反応促進剤としてトリエチルアミ
ンを加え撹拌する。生成したシッフ塩基の還元のため本
溶液に水素化ほう素ナトリウムを加え撹拌、透析にて精
製を行い、ＤＡ−α−ＣＤ−ＤＯ３ＭＡ−Ｇｄを得る。
このようにシクロデキストリンを用いて反応途中での精
製操作が不必要になることにより、合成が容易になるだ
けでなく、収率が向上し、ひいてはコストの低減化にも
つながる。

【００１１】本発明に用いる金属イオンは、原子番号２
１〜２９、３１、３２、３７〜３９、４２〜４４、４９
および５６〜８３の金属から画像診断の用途によって選
択される。本発明の画像診断用造影剤が核磁気共鳴画像
診断に使用される場合には、金属イオンは常磁性でなけ
らばならず、原子番号２６および５７〜７０のランタノ
イド系元素のイオンからなる群から選択され、好ましく
はＧｄ、Ｄｙ、Ｔｂ、Ｈｏ、Ｅｒ、またはＦｅである。
Ｘ線画像診断に使用される場合には、金属イオンは原子
番号５７〜７０のランタノイド系元素のイオンや５６、
７６、８２および８３の元素のイオンからなる群から選
択され、Ｂｉ、ＰｂまたはＯｓが好適である。また、放
射性画像診断剤として使用される場合には、金属イオン
は放射性でなけらばならず、Ｃｏ、Ｃｕ、Ｇａ、Ｇｅ、
Ｓｒ、Ｙ、Ｔｃ、Ｉｎ、Ｓｍ、Ｇｄ、Ｙｂ、Ｒｅまたは
Ｉｒの放射性金属イオンが適当である。使用する金属イ
オンは、金属自体またはその無機化合物（例えば、塩化
物、酸化物等）であってよい。錯化は常法により行われ
る。

【００１２】得られた金属錯体化合物は、α−シクロデ
キストリン、β−シクロデキストリンあるいはγ−シク
ロデキストリンの構成単糖が少なくとも１個以上、好ま
しくは２個以上酸化開裂されたジアルデヒド化体に少な
くとも１個以上錯化剤が化学結合し、金属イオンが錯化
結合している。

【００１３】本発明の画像診断用造影剤の使用量は画像
診断の用途に応じて選択する。例えば、核磁気共鳴用造
影剤として使用するためには、金属イオン量として一般
に０．００５〜５ｍｍｏｌ／ｋｇ、好ましくは０．０１
〜０．５ｍｍｏｌ／ｋｇの量で投与する。また、Ｘ線診
断用造影剤として使用するためには、金属イオン量とし
て０．０１〜１０ｍｍｏｌ／ｋｇ、好ましくは０．１〜
１ｍｍｏｌ／ｋｇの量で投与する。更に、放射性診断剤
として使用するためには、３７０〜１８５００ＭＢｑの
放射能量を投与する。通常は静脈内に投与するが、場合
により経口的あるいは動脈内に投与してもよい。

【００１４】本発明の画像診断用造影剤である、ＤＡ−
α−ＣＤ−ＤＯ３ＭＡ−Ｇｄを担癌ラットに投与後、１
時間を経過した癌巣部位は明らかに造影されており、本
化合物のインビボにおける造影効果および血中滞留性が
確認された。また、水中でのＴ１緩和度（磁場強度：
６．３５Ｔ，２５℃）は８．６（ｍＭ・Ｓ）^-1と、ＤＴ
ＰＡ−Ｇｄの約２倍と顕著に増加したことが確認され
た。

【００１５】本発明の画像診断用造影剤は、血中滞留性
が臨床上有効と考えられる範囲（血中半減期として０．
５〜５時間）にある。このことは、例えば高磁場核磁気
共鳴装置に比べ撮像に時間を要する低磁場核磁気共鳴装
置用に、造影剤によるプロトン緩和効果の収集効率を上
げる目的に有効である。また、単位量当たりの造影効果
が高いことも有利に作用する。例えば、分子当たりの緩
和時間の短縮効果がＤＴＰＡ−Ｇｄよりも優位に強度で
あるから、核磁気共鳴用造影剤として有利に使用され得
る。またプロトン緩和効果の収率が低い低磁場核磁気共
鳴装置による診断では単位量当たりの造影効果が高いの
で検出効率が向上し、撮像時間の短縮も可能となる。更
に、同一磁場強度の装置においてＤＴＰＡ−Ｇｄと同一
の造影効果を得たい場合には、ＤＴＰＡ−Ｇｄよりも低
用量で済み、安全性の面でも有利となる。また、同一投
与量であればＤＴＰＡ−Ｇｄよりもより多く生体情報を
提供することになり、臨床的な有用性が向上する。即
ち、本発明により核磁気共鳴装置の磁場強度あるいは撮
像条件に対し、より適切な血中滞留性と有効な造影効果
を有する造影剤が提供されることとなった。

【００１６】また、本発明の画像診断用造影剤は適切な
血中滞留性を示すことから、血管分布像（バスキュラリ
ティー）の評価を可能にする。従って、本発明の診断用
造影剤は，近年進歩が著しいＭＲアンジオグラフィー用
に特別なパルスシークエンスを使用せずとも血管が画像
化できるため、経静脈用の画像診断用造影剤としても有
用である。さらに、良好な水溶性を有するので、それ自
体で高濃度溶液の調製が可能である。従って、溶液調製
時に必ずしも溶解剤の使用を必要としない。また、多核
化合物であることから、単核化合物に比較して調製溶液
の全体のモル数を減少させることができ、浸透圧の低下
につながる。これらのことは、生体内投与の際に、循環
系の容量あるいは体液平衡に対する負荷を軽減させ、安
全性の上で有利となる。

【００１７】本発明の画像診断用造影剤は、注射用蒸留
水あるいは生理的に投与可能な水性溶剤に溶解させ調製
する。必要に応じてｐＨ調製剤あるいは可溶化剤を添加
してもよい。ｐＨ調製剤としてはＮａＯＨ，ＨＣｌなど
が、可溶化剤としてはトリ−Ｎ−メチルグルカミンなど
が例示される。

【００１８】

【実施例】次に、実施例を挙げて本発明をさらに詳しく
説明するが、本発明の技術的範囲がこれらに限定される
ものではない。なお、略称は以下の意義を有する： ＤＴＥＮ：１−（ｐ−アミノベンジル）ジエチレントリ
アミンペンタ酢酸 ＤＯ３ＭＡ：１，４，７，１０−テトラアザシクロドデ
カン−１−アミノエチルカルバモイルメチル−４，７，
１０−トリス［（Ｒ，Ｓ）−メチル酢酸］ ＤＡ−α−ＣＤ：ジアルデヒド−α−シクロデキストリ
ン ＤＡ−γ−ＣＤ：ジアルデヒド−γ−シクロデキストリ
ン それぞれの組成の分析法は以下の通りである。Ｃ，Ｈ，
Ｎは、元素分析で求め、金属イオンは、誘導結合高周波
プラズマ分析によって求め、それぞれｗｔ％で示した。
酸素は残りである。金属イオンの結合数は、それぞれの
シクロデキストリンの構成単糖のすべてに配位した金属
イオンの含有量との比率により算出した。

【００１９】（実施例１） α−シクロデキストリンとマルトペンタオースの酸化開
裂 シクロデキストリン類としてα−シクロデキストリン、
鎖状多糖類としてマルトペンタオースを用いて酸化開裂
の比較実験を行った。α−シクロデキストリン（１．２
０ｇ；１．２４ｍ ｍｏｌ）を水（１０ｍｌ）に溶解
し、室温で撹拌し遮光下で０．２Ｎメタ過ヨウ素酸ナト
リウム（４５ｍｌ）を少量ずつ加えた後撹拌を継続し
た。同様に、マルトペンタオース（１．１０ｇ；１．３
３ｍ ｍｏｌ）を水（１０ｍｌ）に溶解し、室温で撹拌
し遮光下で０．２Ｎメタ過ヨウ素酸ナトリウム（５５ｍ
ｌ）を少量ずつ加えた後撹拌を継続した。これらの反応
溶液について、０．５ｍｌずつを経時的に取り出し、Fl
aury-Lange法［P.F.Flery,J.Lange,J.Pharm., 17,107,1
96(1933)］を用いて過ヨウ素酸の消費量の測定を行っ
た。その結果、α−シクロデキストリン反応溶液につい
てはメタ過ヨウ素酸ナトリウム添加後、過ヨウ素酸の消
費量は経時的に増加し、添加２４時間後すべての構成単
糖を開裂させるのに必要な量が消費され、その後消費量
の増加は認められなかった。一方、マルトペンタオース
反応溶液についても同様に過ヨウ素酸消費量は経時的に
増加し、添加２時間後すべての構成単糖を開裂させるの
に必要な量が消費された。しかし、その後も消費量は増
加し続け、添加２４時間後は添加２時間後に比べ約１．
４倍の過ヨウ素酸が消費され、過剰の過ヨウ素酸による
過酸化反応が進んでいることが確認された。実験結果を
表１に示す。

【００２０】

【表１】

【００２１】（実施例２） ＤＡ−α−ＣＤ−ＤＴＥＮ−Ｇｄの合成 α−シクロデキストリン（１．２ｇ；１．２４ｍｍｏ
ｌ）を水（９ｍｌ）に溶解し、室温で撹拌した。ここに
遮光下で０．２Ｎ過ヨウ素酸ナトリウム（４４ｍｌ）を
少量ずつ加えた後、２４時間撹拌した。次に、ＤＴＥＮ
（２．９ｇ；５．９ｍｍｏｌ）を加え、更にトリエチル
アミン（０．１８ｍｌ）を加え２４時間撹拌後、水素化
ホウ素ナトリウム（２．８ｇ）を加え２４時間撹拌し
た。本反応溶液を塩酸にてｐＨを２とし、さらに水酸化
ナトリウム溶液にて中性とした。ＧｄＣｌ₃ ・６Ｈ₂ Ｏ
（２．４ｇ；６．５ｍｍｏｌ）を加え室温で撹拌反応さ
せ、濃縮し白色沈殿を除いた後、透析法（分画分子量：
１０００）によりＤＡ−α−ＣＤ−ＤＴＥＮ−Ｇｄ
（０．７４ｇ）を得た。 元素分析値：Ｃ３８．０ｗｔ％；Ｈ７．２ｗｔ％；Ｎ
９．０ｗｔ％ Ｇｄ含有量：１３．９ｗｔ％，Ｇｄ結合数：４．３

【００２２】（実施例３） ＤＡ−α−ＣＤ−ＤＯ３ＭＡ−Ｇｄの合成 α−シクロデキストリン（２．７０ｇ；２．７８ｍｍｏ
ｌ）を水（２０ｍｌ）に溶解し、室温で撹拌した。ここ
に遮光下で０．２Ｎ過ヨウ素酸ナトリウム（１００ｍ
ｌ）を少量ずつ加えた後、２４時間撹拌した。次に、Ｄ
Ｏ３ＭＡ−Ｇｄ（８．６８ｇ；１３．５ｍｍｏｌ）を加
え、更にトリエチルアミン（０．４０ｍｌ）を加え２４
時間撹拌後、水素化ホウ素ナトリウム（６．３８ｇ）を
加え２４時間撹拌した。本反応溶液を塩酸にてｐＨを２
とし、さらに水酸化ナトリウム溶液にて中性とし、濃縮
して白色沈殿を除いた後、透析法（分画分子量：１００
０）によりＤＡ−α−ＣＤ−ＤＯ３ＭＡ−Ｇｄ（１．９
７ｇ）を得た。 元素分析値：Ｃ３８．２ｗｔ％；Ｈ７．３ｗｔ％；Ｎ，
９．３ｗｔ％ Ｇｄ含有量：１４．８ｗｔ％，Ｇｄ結合数：４．５

【００２３】（実施例４） ＤＡ−γ−ＣＤ−ＤＯ３ＭＡ−Ｇｄの合成 実施例３で記述したα−シクロデキストリンをγ−シク
ロデキストリンに置換することによってＤＡ−γ−ＣＤ
−ＤＯ３ＭＡ−Ｇｄ１．６８ｇを得た。 元素分析値：Ｃ３８．０ｗｔ％；Ｈ７．３ｗｔ％；Ｎ，
９．８ｗｔ％ Ｇｄ含有量：１５．５ｗｔ％，Ｇｄ結合数：６．２

【００２４】（実施例５） ＤＡ−β−ＣＤ−ＤＯ３ＭＡ−Ｂｉの合成 β−シクロデキストリン（０．２０ｇ；０．１８ｍｍｏ
ｌ）を水（２ｍｌ）に溶解し、室温で撹拌した。ここに
遮光下で０．２Ｎ過ヨウ素酸ナトリウム（８ｍｌ）を少
量ずつ加えた後、２４時間撹拌した。次に、ＤＯ３ＭＡ
−Ｂｉ（１．０４ｇ；１．５ｍｍｏｌ）を加え、更にト
リエチルアミン（０．０４ｍｌ）を加え２４時間撹拌
後、水素化ホウ素ナトリウム（０．６ｇ）を加え２４時
間撹拌した。本反応溶液を塩酸にてｐＨを２とし、さら
に水酸化ナトリウム溶液にて中性とし、濃縮して白色沈
殿を除いた後、透析法（分画分子量：１０００）により
ＤＡ−β−ＣＤ−ＤＯ３ＭＡ−Ｂｉ（０．４８ｇ）を得
た。 Ｂｉ含有量：１７．７ｗｔ％，Ｂｉ結合数：４．３

【００２５】（実施例６） ＤＡ−α−ＣＤ−ＤＯ３ＭＡ−ＧｄおよびＤＡ−γ−Ｃ
Ｄ−ＤＯ３ＭＡ−Ｇｄの緩和度（イン・ビトロ実験） ＤＡ−α−ＣＤ−ＤＯ３ＭＡ−ＧｄおよびＤＡ−γ−Ｃ
Ｄ−ＤＯ３ＭＡ−ＧｄをＧｄ濃度として５、２．５、
１．２５および０．６２５ｍＭとなるように蒸留水に溶
解させた。この化合物の３７℃における緩和時間（Ｔ１
およびＴ２、ｍｓｅｃ）をＮＭＲ（０．５Ｔおよび１．
５Ｔ）により測定し、本数値をもとにＴ１およびＴ２緩
和度（それぞれＲ１およびＲ２、（ｍＭ・Ｓ）^-1）を算
出した。結果を表２に示す。数値はいずれもＧｄ１原子
当たりの数値である。ＤＡ−α−ＣＤ−ＤＯ３ＭＡ−Ｇ
ｄおよびＤＡ−γ−ＣＤ−ＤＯ３ＭＡ−Ｇｄは，イン・
ビトロにおいて良好な緩和効果を有し、その効果は同様
の手法で測定した単核錯体であるＤＴＰＡ−Ｇｄ（表２
中に併記）よりも優位に高く、有効性が明らかとなっ
た。

【００２６】

【表２】

【００２７】（実施例７） ＤＡ−α−ＣＤ−ＤＯ３ＭＡ−ＧｄおよびＤＡ−γ−Ｃ
Ｄ−ＤＯ３ＭＡ−Ｇｄの０．５Ｍ溶液の調製 ＤＡ−α−ＣＤ−ＤＯ３ＭＡ−Ｇｄ１．０ｇを計り取り
注射用水を適量加え、ＤＡ−α−ＣＤ−ＤＯ３ＭＡ−Ｇ
ｄ０．５Ｍ（Ｇｄ濃度）を調製した。ＤＡ−γ−ＣＤ−
ＤＯ３ＭＡ−Ｇｄ１．０ｇを計り取り注射用水を適量加
え、ＤＡ−γ−ＣＤ−ＤＯ３ＭＡ−Ｇｄ０．５Ｍ（Ｇｄ
濃度）を調製した。いずれも補助剤なしで必要とされる
高濃度溶液の調製が可能であった。

【００２８】（実施例８） ＤＡ−α−ＣＤ−ＤＯ３ＭＡ−ＧｄおよびＤＡ−γ−Ｃ
Ｄ−ＤＯ３ＭＡ−Ｇｄの担癌ラット静脈内投与における
造影効果（イン・ビボ実験） ラボナール麻酔を施した雌性ＷＫＡラット（２８４−２
８７ｇ，ラット肝細胞癌ｋＤＨ−８を移植）にＤＡ−α
−ＣＤ−ＤＯ３ＭＡ−Ｇｄ、ＤＡ−γ−ＣＤ−ＤＯ３Ｍ
Ａ−Ｇｄ溶液を尾静脈に固定したカニューレより投与
（Ｇｄとして０．２ｍ ｍｏｌ／ｋｇ）した。核磁気共
鳴装置の磁場内に伏臥位固定し、担癌部位の撮像を行っ
た。装置はＯｍｅｇａ−ＣＳＩ（Ｂｒｕｋｅｒ社製）
で、磁場強度は２Ｔ、またイメージングコイルとしてラ
ットＢｏｄｙ用コイルを使用した。撮影条件は、スピン
エコー法でスライス厚２ｍｍ、解像度２５６×１２８の
Ｔ１強調（ＴＲ／ＴＥ：６００／１２ｍｓｅｃ）にて行
った。その結果を、図１および図２に示した。

【００２９】

【発明の効果】本発明により、糖骨格の酸化開裂反応お
よび金属錯体の結合等による画像診断造影剤の製造にあ
たり、精製操作が不要で製造が容易であり、しかも、安
定で、水に対して良好な可溶性を持ち、生理学的に許容
できる核磁気共鳴診断、Ｘ線診断あるいは放射線診断な
どに有用な画像診断用造影剤である、新規かつ特異な化
合物であるシクロデキストリンジアルデヒド化体に配位
子が結合した錯化剤に金属イオンが配位して成る化合物
によって構成される有用な画像診断造影剤の提供が可能
となった。

【図面の簡単な説明】

【図１】ＤＡ−α−ＣＤ−ＤＯ３ＭＡ−Ｇｄ溶液を投与
したラットの担癌部位の断層を示す生物の形態写真であ
る。

【図２】ＤＡ−γ−ＣＤ−ＤＯ３ＭＡ−Ｇｄ溶液を投与
したラットの担癌部位の断層を示す生物の形態写真であ
る。

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【手続補正書】

【提出日】平成６年１０月２８日

【手続補正１】

【補正対象書類名】図面

【補正対象項目名】全図

【補正方法】変更

【補正内容】

【図１】

【図２】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 世利 重実 千葉県袖ヶ浦市北袖３番地１ 日本メジフ ィジックス株式会社中央研究所内 (72)発明者 岩井 久美子 千葉県袖ヶ浦市北袖３番地１ 日本メジフ ィジックス株式会社中央研究所内

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】（ａ）シクロデキストリンの構成単糖のう
   ち少なくとも１個が酸化開裂された、シクロデキストリ
   ンジアルデヒド化体のアルデヒド基に化学的に結合した
   少なくとも１個の配位子を有する錯化剤に、（ｂ）原子
   番号２１〜２９、３１、３２、３７〜３９、４２〜４
   ４、４９および５６〜８３の金属から選ばれた少なくと
   も１種の金属イオンが配位してなる化合物を含むことを
   特徴とする画像診断用造影剤。
2. 【請求項２】化学的に結合した少なくとも１個の配位子
   がジエチレントリアミンペンタ酢酸誘導体である請求項
   １記載の画像診断用造影剤。
3. 【請求項３】化学的に結合した少なくとも１個の配位子
   が１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，
   ４，７，１０−テトラ酢酸誘導体である請求項１記載の
   画像診断用造影剤。
4. 【請求項４】化学的に結合した少なくとも１個の配位子
   が１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン−
   １，４，８，１１−テトラ酢酸誘導体である請求項１記
   載の画像診断用造影剤。
5. 【請求項５】ジエチレントリアミンペンタ酢酸誘導体が
   １−（ｐ−アミノベンジル）ジエチレントリアミンペン
   タ酢酸である請求項２記載の画像診断用造影剤。
6. 【請求項６】１，４，７，１０−テトラアザシクロドデ
   カン−１，４，７，１０−テトラ酢酸誘導体が１，４，
   ７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−アミノエチ
   ルカルバモイルメチル−４，７，１０−トリス［（Ｒ，
   Ｓ）−メチル酢酸］である請求項３記載の画像診断用造
   影剤。
7. 【請求項７】金属イオンがＧｄ、Ｄｙ、Ｔｂ、Ｈｏ、Ｅ
   ｒまたはＦｅである請求項１、２、３、４、５または６
   記載の画像診断用造影剤。
8. 【請求項８】金属イオンがＢｉ、Ｐｂ、ＴｂまたはＯｓ
   である請求項１、２、３、４、５または６記載の画像診
   断用造影剤。
9. 【請求項９】金属イオンがＣｏ、Ｃｕ、Ｇａ、Ｇｅ、Ｓ
   ｒ、Ｙ、Ｔｃ、Ｉｎ、Ｓｍ、Ｇｄ、Ｙｂ、ＲｅまたはＩ
   ｒである請求項１、２、３、４、５または６記載の画像
   診断用造影剤。