JP3170192B2 - 画像診断用造影剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は画像診断用造影剤、
特に糖鎖の還元末端を還元処理したオリゴ糖を骨格とす
る金属錯体化合物を含む核磁気共鳴画像診断、Ｘ線画像
診断あるいは放射線画像診断に有用な画像診断用造影剤
に関する。

【０００２】

【従来の技術】核磁気共鳴診断用造影剤として広く用い
られているジエチレントリアミンペンタ酢酸−Ｇｄ（以
下ＤＴＰＡ−Ｇｄと略す）〔特開昭５８−２９７１８号
公報〕は単核錯体群の代表例であり、脳・脊髄領域にお
ける診断剤としてその有効性がほぼ確立されている。し
かし、画像表示尺度を示す緩和度は、錯化されたが故に
Ｇｄそのもの自体よりも低値となってしまう。従って、
低下した緩和度は、投与量の増加をもって補う等の処置
が必要になってくる。また本剤は、投与後、速やかに尿
中へ排泄されるため〔吉川宏起ら：画像診断，６，９５
９〜９６９頁（１９８６年）〕、単回投与で身体の幾つ
かの部位を血流に反映（病巣の血管走行、血流分布、分
布容積、浸潤性など）して造影させることは、その分布
特性も併せて極めて不利な条件となる。

【０００３】これらの問題を解決するために、アミノオ
リゴ糖に二官能性配位子を化学結合させ、この二官能性
配位子を介して金属イオンを配位結合させた画像診断用
造影剤〔特開平５−９７７１２号公報〕、あるいはＤ−
グルコースが複数連結し、そのうち少なくとも１つの構
成単糖が酸化開裂されたジアルデヒド化糖に少なくとも
１つの二官能性配位子を化学的に結合させ、この二官能
性配位子を介し金属イオンを配位結合させた画像診断用
造影剤〔特開平５−２５０５９号公報〕が開発されてい
る。しかしこれらの化合物の重要な構成成分である糖原
料は、糖鎖の還元末端が未処理の場合、長時間の放置あ
るいは長時間反応させると、水溶液中で分子内あるいは
分子間結合が起こったり、酸化剤により過酸化を受ける
ことが判明した。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、上述の如き
状況に鑑み、オリゴ糖を骨格とする画像診断用造影剤の
製造にあたり、不必要な副反応を誘発することなく容易
に製造され、しかも安定で、水に対して良好な可溶性を
持ち、生理学的に許容できる核磁気共鳴診断、Ｘ線診断
あるいは放射線診断などに有用な画像診断用造影剤を提
供することを目的とする。

【０００５】

【課題を解決するための手段】上述の目的を達成するた
めに、本発明者らは鋭意検討を行った結果、出発原料の
オリゴ糖の糖鎖の還元末端を還元処理することにより、
上述の副反応を回避でき、さらに該化合物を原料として
製造した金属錯体化合物は、安定で、水に対して良好な
可溶性を有し、生理学的に許容できる核磁気共鳴診断、
Ｘ線診断あるいは放射線診断などに有用な画像診断用造
影剤であることを見い出した。即ち、本発明は、糖鎖の
還元末端が還元処理された分子量５００〜２０００のア
ミノオリゴ糖のアミノ基、または構成単糖のうち少なく
とも１つが酸化開裂され且つ糖鎖の還元末端が還元処理
された分子量５００〜２０００のオリゴジアルデヒド化
糖のアルデヒド基に、少なくとも１つ以上の二官能性配
位子を化学的に結合させ、この二官能性配位子に原子番
号２１〜２９、３１、３２、３７〜３９、４２〜４４、
４９または５６〜８３の群から選ばれた少なくとも１種
の金属元素イオンが配位してなる化合物を含むことを特
徴とする画像診断用造影剤である。

【０００６】

【発明の実施の形態】オリゴ糖の糖鎖の還元末端の還元
処理は、水素化ホウ素ナトリウムを用いる方法や水素に
よる接触還元など公知の方法によって行う。例えば、キ
トサントリマーを水に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム
を加えて室温、減圧下で撹拌した後、塩酸を加えて酸性
にして得られる。還元末端が消失したことは、ブリック
ス法〔Ｂｌｉｘ，Ｇ．：Ａｃｔａ Ｃｈｅｍ．Ｓｃａｎ
ｄ．，２，４６７，１９４８〕によって確認し得る。な
お、予め還元処理されたマルトテトライトールなどの市
販品を用いても良い。オリゴ糖としてはアミノオリゴ
糖、またはマルトトリオース、マルトテトラオース、マ
ルトペンタオース、マルトヘキサオース、マルトヘプタ
オース、イソマルトトリオース、イソマルトテトラオー
ス、イソマルトペンタオース、イソマルトヘキサオー
ス、イソマルトヘプタオース、セロトリオース、セロテ
トラオース、セロペンタオース、セロヘキサオース、ラ
ミナリトリオース、ラミナリテトラオース、ラミナリペ
ンタオース、ラミナリヘキサオース、ラミナリヘプタオ
ース、エルロース、パノース、またはラフィノース等の
ジアルデヒド化糖が挙げられる。

【０００７】好ましいアミノオリゴ糖としてはキトサン
オリゴ糖およびガラクトサミノオリゴ糖の３、４、５、
６、７、８、９または１０糖があげられるが、特に好ま
しくはキトサンオリゴ糖およびガラクトサミノオリゴ糖
の３、４、５または６糖が挙げられる。

【０００８】二官能性配位子は、還元処理される糖がア
ミノオリゴ糖の場合には２位のアミノ基と、還元処理さ
れる糖がオリゴジアルデヒド化糖の場合にはアルデヒド
基と結合し得る架橋鎖部分を有する鎖式あるいは環式の
ポリアミノポリカルボン酸が使用される。好ましくは、
配位部分構造として、ジエチレントリアミンペンタ酢酸
（以下ＤＴＰＡと略す）、１，４，７，１０−テトラア
ザシクロドデカン−１，４，７，１０−テトラ酢酸（以
下ＤＯＴＡと略す）、あるいは１，４，８，１１−テト
ラアザシクロテトラデカン−１，４，８，１１−テトラ
酢酸（以下ＴＥＴＡと略す）、またはそれらの誘導体で
ある二官能性配位子である。２位のアミノ基と結合し得
る二官能性配位子の架橋鎖部分の反応基としては、活性
ハロゲン、アルコキシエステル、スクシンイミジエステ
ル、イソチオシアネート、酸無水物などが好ましい。具
体的には、１−（ｐ−イソチオシアネートベンジル）−
ＤＴＰＡ［Ｍａｒｔｉｎ，Ｗ．Ｂ．ら：Ｉｎｏｒｇ．Ｃ
ｈｅｍ．，２５，２７７２〜２７８１頁（１９８６
年）］、無水ＤＴＰＡ、２−（ｐ−イソチオシアネート
ベンジル）−ＤＯＴＡ［ＵＳＰ４６７８６６７号明細
書］などが例示される。またアルデヒド基と結合させる
二官能性配位子は、活性アミノ基を有するものが好適で
ある。具体的には、１−（ｐ−アミノベンジル）−ＤＴ
ＰＡ［Ｍａｒｔｉｎ，Ｗ．Ｂ．ら：Ｉｎｏｒｇ．Ｃｈｅ
ｍ．，２５，２７７２〜２７８１頁（１９８６年）］、
２−（ｐ−アミノベンジル）−ＤＯＴＡ［ＵＳＰ４６７
８６６７号明細書］、２−アミノブチル−ＤＯＴＡ［Ｐ
ａｒｋｅｒ，Ｄ．ら：Ｐｕｒｅ＆Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．
６１，１６３７〜１６４１頁（１９８９年）］、１，
４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−アミノ
エチルカルバモイルメチル−４，７，１０−トリス
〔（Ｒ，Ｓ）−メチル酢酸〕などが例示される。

【０００９】還元処理されたオリゴ糖と二官能性配位子
との結合は公知の方法によって行う。例えば、還元処理
されたオリゴ糖を酸化開裂して得られたジアルデヒド化
糖と反応基として活性アミノ基を有する二官能性配位子
の両化合物を室温下、アルカリ溶液中で反応させること
により目的物が得られる。この場合、還元処理されたオ
リゴ糖をジアルデヒド化糖に調製する際用いた酸化剤に
よる副反応を考慮することなくｉｎ ｓｉｔｕにて反応
を遂行することができるため、反応が容易になるばかり
か、合成途中での煩雑な精製操作も不要になり、合成操
作がより簡便となる。必要に応じ、この結合体を還元し
て、−ＣＨ＝Ｎ−を−ＣＨ₂ −ＮＨ−に変換してもよ
い。また二官能性配位子は、予め金属を錯化させておい
てもよい。

【００１０】本発明の金属元素イオンは、原子番号２１
〜２９、３１、３２、３７〜３９、４２〜４４、４９お
よび５６〜８３の金属から画像診断の用途によって選択
される。本発明の診断用造影剤が核磁気共鳴診断に使用
される場合には、金属元素イオンは常磁性でなければな
らず、原子番号２６および５７〜７０のランタノイド系
元素のイオンからなる群から選択され、好ましくはＧ
ｄ、Ｄｙ、Ｔｂ、Ｈｏ、ＥｒまたはＦｅである。Ｘ線診
断に使用される場合には、金属元素イオンは原子番号５
７〜７０のランタノイド系元素のイオンや原子番号５
６、７６、８２および８３の元素のイオンからなる群か
ら選択され、Ｂｉ、ＰｂまたはＯｓが好適である。ま
た、放射線画像診断剤として使用される場合には、金属
元素イオンは放射性でなければならず、Ｃｏ、Ｃｕ、Ｇ
ａ、Ｇｅ、Ｓｒ、Ｙ、Ｔｃ、Ｉｎ、Ｓｍ、Ｙｂ、Ｒｅま
たはＩｒの放射性金属元素イオンが適当である。使用す
る金属元素イオンは、金属自体またはその無機化合物
（例えば、塩化物、酸化物など）であってよい。錯化は
常法により行われる。

【００１１】得られた金属錯体化合物は、還元処理され
たオリゴ糖に少なくとも１個以上の二官能性配位子が化
学結合し、金属元素イオンが配位結合している。

【００１２】本発明の画像診断用造影剤の使用量は画像
診断の用途に応じて選択する。例えば、核磁気共鳴用造
影剤として使用するためには、金属元素イオン量として
一般に０．００１〜１０ｍｍｏｌ／ｋｇ、好ましくは
０．０５〜０．５ｍｍｏｌ／ｋｇの量で投与する。ま
た、Ｘ線診断用造影剤として使用するためには、金属元
素イオン量として０．０１〜２０ｍｍｏｌ／ｋｇ、好ま
しくは０．１〜１０ｍｍｏｌ／ｋｇの量で投与する。更
に、放射線診断剤として使用するためには、３７０〜１
８５００ＭＢｑの放射能量を投与する。通常は静脈内に
投与するが、場合により経口的あるいは動脈内に投与し
てもよい。

【００１３】本発明の画像診断用造影剤は、血中滞留性
が血中半減期として臨床上有効と考えられる０．５〜５
時間の範囲にある。このことは、例えば高磁場核磁気共
鳴装置に比べ撮像に時間を要する低磁場核磁気共鳴装置
において、造影剤によるプロトン緩和効果の収集効率を
上げる目的に有効である。また、金属単位量当たりの緩
和効果が高いことも有利に作用する。例えば、プロトン
緩和効果の収集効率が低い低磁場核磁気共鳴装置による
診断では金属の単位量当たりの緩和効果が高いので検出
効率が向上し、撮像時間の短縮も可能となる。更に、Ｄ
ＴＰＡ−Ｇｄよりも分子当たりの緩和時間の短縮時間が
大きいので、同一磁場強度の装置においてＤＴＰＡ−Ｇ
ｄと同一の造影効果を得たい場合には、本発明の画像診
断用造影剤のほうがＤＴＰＡ−Ｇｄよりも低用量で済
み、安全性の面でも有利となる。逆に、同一投与量であ
れば本発明の画像診断用造影剤のほうがより多くの生体
情報を提供することになり、臨床的な有用性が向上す
る。従って、本発明により、核磁気共鳴装置の磁場強度
あるいは撮像条件に適切な血中滞留性と有効な造影効果
を有する造影剤が提供されることとなった。

【００１４】また、本発明の画像診断用造影剤は適切な
血中滞留性を示すことから、血管分布像（バスキュラリ
ティー）の評価を可能にする。従って、本発明の画像診
断用造影剤は、近年進歩が著しいＭＲアンギオグラフィ
ー用に特別なパルスシークエンスを使用せずとも血管が
画像化できるため、経静脈用の画像診断用造影剤として
も有用である。

【００１５】本発明の画像診断用造影剤は、良好な水溶
性を有するから、それ自体で高濃度溶液の調製が可能で
ある。従って、溶液調製時に必ずしも溶解剤の使用を必
要としない。また、多核錯体化合物であることから、単
核錯体化合物に比較して調製溶液の全体のモル数を減少
させることができ、浸透圧の低下につながる。これらの
ことは、生体内投与の際に、循環系の容量あるいは体液
平衡に対する負荷を軽減させ、安全性の上で有利とな
る。

【００１６】本発明の画像診断用造影剤は、注射用蒸留
水あるいは生理的に投与可能な水性溶剤に溶解させ調製
する。必要に応じてｐＨ調整剤あるいは可溶化剤を添加
してもよい。ｐＨ調整剤としては水酸化ナトリウム、塩
酸などが、可溶化剤としてはＮ−メチルグルカミンなど
が例示される。

【００１７】

【実施例】以下に、実施例を挙げて本発明をさらに詳し
く説明するが、本発明の技術的範囲はこれらに限定され
るものではない。なお、略称は以下の意義を有する。 ＤＴＰＡ ：ジエチレントリアミンペンタ酢酸 ＤＯ３ＭＡ ：１，４，７，１０−テトラアザシクロド
デカン−１−アミノエチルカルバモイルメチル−４，
７，１０−トリス〔（Ｒ，Ｓ）−メチル酢酸〕 Ｒ−ＣＨＩ３：キトサントリマーの還元末端を還元処理
したもの Ｒ−ＣＨＩ５：キトサンペンタマーの還元末端を還元処
理したもの Ｒ−ＧＬＵ４：マルトテトライトール

【００１８】（実施例１） Ｒ−ＣＨＩ３−ＤＴＰＡ−Ｇｄの合成 キトサントリマー（１０ｇ；１６．３ｍｍｏｌ）を蒸留
水（３００ｍｌ）に溶解し、１Ｍ水酸化ナトリウムを用
いてｐＨを８に調整する。ここに水素化ホウ素ナトリウ
ム（１．９ｇ；５１．３ｍｍｏｌ）を加え、減圧下で
３．５時間撹拌した。２Ｍ塩酸を用いてｐＨを約２に調
整し、電気透析にて脱塩を行い生成物（９ｇ）を得た。
ニンヒドリン法によるアミノ基、硫酸発色法による糖骨
格およびブリックス法による還元末端処理の確認を行
い、生成物がＲ−ＣＨＩ３であることを確認した。Ｒ−
ＣＨＩ３（１．０ｇ；１．６３ｍｍｏｌ）を蒸留水（１
０ｍｌ）に溶解し、初めに１０Ｍ水酸化ナトリウム（５
ｍｌ）、次に無水ＤＴＰＡ（７．１６ｇ；２０．０ｍｍ
ｏｌ）を素早く加え３時間撹拌した。次に、塩化ガドリ
ニウム・６水和物（７．４５ｇ；２０．０ｍｍｏｌ）を
加え適量の１Ｍ水酸化ナトリウムを加えｐＨを７に調整
後３０分間撹拌した。過剰のＤＴＰＡを除去するため電
気透析を１２０時間行った後、濃縮乾固し白色結晶（４
５０ｍｇ）を得た。Ｇｄ含有量は１５．８ｗｔ％であっ
た。

【００１９】（実施例２） Ｒ−ＣＨＩ５−ＤＴＰＡ−Ｇｄの合成 実施例１記載のＲ−ＣＨＩ３の合成法と同様にして、Ｒ
−ＣＨＩ５−ＤＴＰＡ−Ｇｄを合成した。Ｒ−ＣＨＩ５
（１００ｇ；９９．４ｍｍｏｌ）を蒸留水（１５００ｍ
ｌ）に溶解し、１０Ｍ水酸化ナトリウム（６００ｍ
ｌ）、次いで無水ＤＴＰＡ（７００ｇ；１９８１ｍｍｏ
ｌ）を素早く加え３時間攪拌した。次に、塩化ガドリニ
ウム・６水和物（８８４ｇ；２３７７ｍｍｏｌ）を加
え、ｐＨを７に調整後、３０分間攪拌した。過剰のＤＴ
ＰＡ−Ｇｄを除去するために電気透析を４００時間行っ
た後、濃縮乾固し白色結晶（２００ｇ）を得た。Ｇｄ含
量は１９．５ｗｔ％であった。

【００２０】（実施例３） Ｒ−ＧＬＵ４−ＤＯ３ＭＡ−Ｂｉの合成 ＤＯ３ＭＡ（３．０ｇ；５．７ｍｍｏｌ）を蒸留水（１
５０ｍｌ）に溶解し、塩化ビスマス（１．８ｇ；５．７
ｍｍｏｌ）を加えた後、１Ｍ水酸化ナトリウムを用いて
ｐＨを７にした。その後６０℃で２４時間加熱撹拌後、
ろ過し、濃縮乾固した。ＤＯ３ＭＡにビスマスがキレー
トした化合物ＤＯ３ＭＡ−Ｂｉ（５．１ｇ）が得られ
た。還元末端が還元処理された市販品であるＲ−ＧＬＵ
４（０．５ｇ；０．７５ｍｍｏｌ）を蒸留水（１５ｍ
ｌ）に溶解し０．２Ｍメタ過ヨウ素酸ナトリウム（２５
ｍｌ）を少量ずつ加えた後１時間撹拌した。次にＤＯ３
ＭＡ−Ｂｉ（１．８ｇ；２．４ｍｍｏｌ）、トリエチル
アミン（０．２５ｇ；２．４ｍｍｏｌ）を加え室温で２
４時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（０．１ｇ；
２．４ｍｍｏｌ）を加えて４時間撹拌後、ろ過し沈殿を
取り除いた。次に過剰の水素化ホウ素ナトリウムを除去
するため１Ｍ塩酸を少量ずつ加えｐＨを５まで下げた
後、ろ過し沈殿を取り除き、１Ｍ水酸化ナトリウムでｐ
Ｈを７にした。精製のため透析（分画分子量５００の透
析膜）を４０時間行い、濃縮乾固し白色結晶（１７０ｍ
ｇ）を得た。Ｂｉ含有量は１４．１ｗｔ％であった。

【００２１】（実施例４） Ｒ−ＣＨＩ３−ＤＴＰＡ−Ｇｄの緩和度の測定（イン・
ビトロ実験） Ｒ−ＣＨＩ３−ＤＴＰＡ−Ｇｄおよび比較対象としてＤ
ＴＰＡ−Ｇｄの緩和度を測定した。測定濃度は、Ｇｄ濃
度として４、２、１および０．５ｍＭ水溶液になるよう
に溶解させた。この化合物に露呈された水プロトンとの
関係をＮＭＲ（０．５Ｔおよび１．５Ｔ）により、３７
℃における緩和時間（Ｔ１およびＴ２；ｍｓｅｃ）とし
て測定し、本数値をもとに緩和度（それぞれＲ１および
Ｒ２；（ｍＭ・Ｓ）^-1）を算出した。結果を表１に示
す。Ｒ−ＣＨＩ３−ＤＴＰＡ−Ｇｄは、イン・ビトロに
おいて良好な緩和効果を有し、その結果は同様の手法で
測定した単核錯体であるＤＴＰＡ−Ｇｄよりも明らかに
高く、有効性が明らかになった。

【００２２】

【表１】

【００２３】（実施例５） Ｒ−ＣＨＩ５−ＤＴＰＡ−Ｇｄの緩和度の測定（イン・
ビトロ実験） Ｒ−ＣＨＩ５−ＤＴＰＡ−Ｇｄおよび比較対象としてＤ
ＴＰＡ−Ｇｄの緩和度を測定した。測定濃度は、Ｇｄ濃
度として４、２、１および０．５ｍＭ水溶液になるよう
に溶解させた。この化合物に露呈された水プロトンとの
関係をＮＭＲ（０．５Ｔ）により、３７℃における緩和
時間（Ｔ１およびＴ２；ｍｓｅｃ）として測定し、本数
値をもとに緩和度（それぞれＲ１およびＲ２；（ｍＭ・
Ｓ）^-1）を算出した。結果を表２に示す。Ｒ−ＣＨＩ５
−ＤＴＰＡ−Ｇｄは、イン・ビトロにおいて良好な緩和
効果を有し、その結果は同様の手法で測定した単核錯体
であるＤＴＰＡ−Ｇｄよりも明らかに高く、有効性が明
らかになった。

【００２４】

【表２】

【００２５】（実施例６） Ｒ−ＣＨＩ３安定性の検討 Ｒ−ＣＨＩ３の官能基であるアミノ基は、二官能性配位
子の架橋鎖部分が例えば酸ハロゲンである場合、その反
応においては塩基性触媒を加える必要がある。塩基性触
媒として炭酸カリウムを用い本触媒存在下でのＲ−ＣＨ
Ｉ３および還元末端を処理していないキタサントリマー
（ＣＨＩ３）の安定性の検討を行った。Ｒ−ＣＨＩ３お
よびＣＨＩ３（１ｇ）を各々０．５Ｍ炭酸カリウム水溶
液に溶解させた。室温下にて撹拌し、薄層クロマトグラ
フ法（固定相；シリカゲル６０、移動相；クロロホル
ム：メタノール：アンモニア水＝２：２：１、検出法；
ニンヒドリン法）によりそれらの安定性の検討を行っ
た。撹拌直後はＲ−ＣＨＩ３はＲｆ＝０．０８、ＣＨＩ
３はＲｆ＝０．１７に展開された。撹拌１２時間後、Ｒ
−ＣＨＩ３は攪拌直後と同様にＲｆ＝０．０８に展開さ
れたが、ＣＨＩ３はＲｆ＝０．１７のスポットが消失
し、新たに原点部分に発色が認められた。この結果か
ら、Ｒ−ＣＨＩ３は塩基性触媒下において、長時間を要
する反応により安定であることが確認された。

【００２６】（実施例７） 担癌ラットを用いたＲ−ＣＨＩ５−ＤＴＰＡ−Ｇｄの造
影効果 ラボナール麻酔を施した雌ＷＫＡラット（２００ｇ，ラ
ット肝細胞癌ｋＤＨ−８を移植）にＲ−ＣＨＩ５−ＤＴ
ＰＡ−Ｇｄ溶液（Ｇｄとして０．５Ｍ）を尾静脈に固定
したカニューレにより投与（Ｇｄとして０．２ｍｍｏｌ
／ｋｇ）し、核磁気共鳴装置（Ｂｒｕｋｅｒ社製Ｏｍｅ
ｇａ−ＣＳＩ）内に伏臥位固定し、磁場強度２Ｔ、ラッ
トボディ用イメージングコイルで担癌部位の撮像を行っ
た。撮像条件は、スピンエコー法でスライス厚２ｍｍ、
解像度２５６×１２８のＴ１強調（ＴＲ＝６００ｍｓｅ
ｃ，ＴＥ＝１２ｍｓｅｃ）にて実施した。その結果を図
１に示す。この結果から、Ｒ−ＣＨＩ５−ＤＴＰＡ−Ｇ
ｄは、雌ＷＫＡラットの担癌部位を良好に造影すること
が確認された。

【００２７】

【発明の効果】本発明によって、製造に当たり不必要な
副反応を誘発することなく容易に製造され、しかも安定
で、水に対して良好な可溶性を持ち、しかも生理学的に
許容できる核磁気共鳴診断、Ｘ線診断あるいは放射線診
断などに有用である画像診断用造影剤を提供することが
可能となった。

【図面の簡単な説明】

【図１】 Ｒ−ＣＨＩ５−ＤＴＰＡ−Ｇｄ溶液を投与し
たラットの担癌部位の断層を示す写真（生物の形態）で
ある。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 世利 重実 千葉県袖ヶ浦市北袖３番地１ 日本メジ フィジックス株式会社中央研究所内 (56)参考文献 特開 平５−97712（ＪＰ，Ａ) 特開 平５−25059（ＪＰ，Ａ) 特開 平６−256374（ＪＰ，Ａ) 特開 平６−41202（ＪＰ，Ａ) 特開 平７−224050（ＪＰ，Ａ) 特開 平７−2679（ＪＰ，Ａ) 特表 平３−502338（ＪＰ，Ａ) 特表 昭63−501798（ＪＰ，Ａ) 米国特許5330743（ＵＳ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) A61K 49/00 - 51/12

Claims (9)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】糖鎖の還元末端が還元処理された分子量５
   ００〜２０００のアミノオリゴ糖のアミノ基、または構
   成単糖のうち少なくとも１つが酸化開裂され且つ糖鎖の
   還元末端が還元処理された分子量５００〜２０００のオ
   リゴジアルデヒド化糖のアルデヒド基に、少なくとも１
   つ以上の二官能性配位子を化学的に結合させ、この二官
   能性配位子に原子番号２１〜２９、３１、３２、３７〜
   ３９、４２〜４４、４９または５６〜８３の群から選ば
   れた少なくとも１種の金属元素イオンが配位してなる化
   合物を含むことを特徴とする画像診断用造影剤。
2. 【請求項２】還元処理されるアミノオリゴ糖がキトサン
   オリゴ糖あるいはガラクトサミノオリゴ糖である請求項
   １記載の画像診断用造影剤。
3. 【請求項３】キトサンオリゴ糖あるいはガラクトサミノ
   オリゴ糖が３糖、４糖、５糖または６糖である請求項２
   記載の画像診断用造影剤。
4. 【請求項４】オリゴジアルデヒド化糖が、Ｄ−グルコー
   スを構成単糖とするマルトオリゴ糖、イソマルトオリゴ
   糖、ラミナリオリゴ糖、ゲンチオオリゴ糖の酸化開裂体
   である請求項１記載の画像診断用造影剤。
5. 【請求項５】二官能性配位子が鎖状または環状のポリア
   ミノポリカルボン酸である請求項１記載の画像診断用造
   影剤。
6. 【請求項６】ポリアミノポリカルボン酸がジエチレント
   リアミンペンタ酢酸、１，４，７，１０−テトラアザシ
   クロドデカン−１，４，７，１０−テトラ酢酸、あるい
   は１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン−
   １，４，８，１１−テトラ酢酸またはそれらの誘導体で
   ある請求項５記載の画像診断用造影剤。
7. 【請求項７】金属元素イオンがＧｄ、Ｄｙ、Ｔｂ、Ｈ
   ｏ、ＥｒあるいはＦｅである請求項１、２、３、４、５
   または６のいずれかに記載の画像診断用造影剤。
8. 【請求項８】金属元素イオンがＢｉ、ＰｂあるいはＯｓ
   である請求項１、２、３、４、５または６のいずれかに
   記載の画像診断用造影剤。
9. 【請求項９】金属元素イオンがＣｏ、Ｃｕ、Ｇａ、Ｇ
   ｅ、Ｓｒ、Ｙ、Ｔｃ、Ｉｎ、Ｓｍ、Ｙｂ、ＲｅまたはＩ
   ｒの放射性同位体である請求項１、２、３、４、５また
   は６のいずれかに記載の画像診断用造影剤。