KR20100120971A - 가돌리늄 착물, 그 제조방법, 및 그것을 포함하는 ｍｒｉ 조영제 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 풀루란 및 DTPA(다이에틸렌트리아민펜타아세트산 디안하이드라이드)가 에스테르 결합에 의해 형성된 풀루란-DTPA 접합체에 가돌리늄이 DTPA에 배위결합되어 형성된 가돌리늄 착물, 그 제조방법, 그 착물을 포함하는 MRI 조영제 조성물, 및 그 착물을 MRI 조영제로서 사용하여 질병의 진단을 위한 정보를 제공하는 방법을 제공한다.
상기 본 발명에 따른 DTPA에 풀루란이 에스테르 결합된 가돌리늄-DTPA 착물은 종래의 가돌리늄-DTPA 착물에 비해 생체내 반감기가 길고 독성이 적으며 MRI를 제공하기 위한 시그널의 강도가 커서 보다 선명한 MRI를 제공할 수 있어 MRI 조영제로서 유리할 뿐만 아니라, 간의 병변과 정상조직 간의 부위를 구분할 수 있는 MRI 영상을 얻을 수 있어, 간에 대한 MRI 조영제로서 이용될 수 있다.
Description
본 발명은 새로운 가돌리늄 착물, 그 제조방법, 및 그 가돌리늄 착물을 포함하는 MRI 조영제 조성물에 관한 것으로, 보다 구체적으로는 종래의 가돌리늄 착물 MRI 조영제에 비해 독성이 낮으며, 반감기가 길고, 특이적 전달에 의한 간의 MRI 조영능이 향상된 새로운 가돌리늄 착물, 그 제조방법, 및 그 가돌리늄 착물을 포함하는 MRI 조영제 조성물에 관한 것이다.
조영제는 특히 종양과 같은 병변 조직과 주변 조직 간의 차별화된 영상을 얻는데 많이 사용되고 있는데, 조직의 성분이 비슷한 병변 조직과 주변 조직의 명암대비를 더욱 확실히 하여 위치나 크기, 상태 등을 관찰하기 위한 것이다. 이렇게 병변 조직과 주변 조직을 구별해 내는 데는 핵자기공명 영상화 기술(MRI)이 탁월한 우수성과 안정성을 보인다. 신체 내부를 관찰할 수 있는 방법은 현재 여러 가지가 개발되어 있고 MRI 기술은 가장 최근에 개발된 기술이지만, MRI의 응용성이나 이용도는 날로 급속히 증가하고 있는 추세이며, 이는 MRI가 다른 영상화기술에 비해 안 전하기 때문이다. X-ray, CT, PET와 같은 방법은 인체에 결코 무해하다고 볼 수 없는 방사능을 인체에 투여해야 하기 때문에 유전적 변이가 우려되는 환자들, 특히 암환자나 임산부 등에는 적용할 수 없어 문제가 된다. 그러나, MRI는 이러한 방사능, 적용 대상의 한계 같은 단점들에 구애받지 않는 영상화 기술이라고 할 수 있다.
이러한 MRI 영상은 조영제의 사용을 통해서 형상화될 수 있는데, MRI용 조영제란 인체 조직의 T1과 T2 등의 이완시간을 단축시켜 영상의 대비를 증가시키는 제제를 말하는데, 상자성 혹은 초상자성 물질을 이용하는 제제들이 주류를 이루고 있다. 조영제를 이용하여 원하는 장기의 전체나 부분적인 조직의 시그널을 증폭시키거나, 주변 조직의 시그널을 약화시켜 명암의 대비를 극대화시킬 수 있다. MRI 조영제는 크게 T1 조영제로서 사용되는 가돌리늄(gadolinium) 제제와 T2 조영제로서 사용되는 아이언 옥사이드(ferroxid, ferric oxide) 제제가 있다.
T1 조영제로 주로 사용되는 가돌리늄은 분자량이 매우 작고 독성이 매우 강하기 때문에 조영제로 사용하는데 많은 문제점을 가지고 있다. 이 때문에 가돌리늄과 DTPA(다이에틸렌트리아민펜타아세트산 디안하이드라이드)가 배위결합되어 형성된 DTPA-Gd 착물(MagnevistTM, 바이엘)이 개발되었으며, FDA에서 최초로 승인받은 상자성 MRI 조영제이다. 그러나, DTPA-Gd는 여전히 가돌리늄이 가지고 있는 단점을 가지고 있어 문제가 된다. 구체적으로는, 반감기가 약 14분 정도로 극히 짧아서, 투여 후 소변으로 급속히 배출되므로(Hiroki Yoshikawa et al., Gazoshindan, 6, 959-969(1986)), 일회 주사로 체내의 여러 부분을 진단하기 어렵다. 또한, 정상조직과 병변조직에 대해 비특이적으로 전달되어 명백한 대비를 갖는 영상을 얻을 수 없을 뿐만 아니라, 가돌리늄이 가지고 있던 독성이 감소되기는 했지만 여전히 문제가 된다. 또한, 500 Da을 넘는 정도의 작은 분자량으로는 이전의 비특이적 전달이나 짧은 반감기의 문제점에서 크게 자유로울 수 없기 때문에, 간에서의 병변을 진단하기 위한 MRI 조영제로서 사용하기 어렵다. MRI에서 조영시간은 사용될 MRI 분광계의 자기장 강도에 따라 다르므로 일반적으로 널리 보급되어 있는 저자기장 MRI 분광계의 경우에는 조영시간이 길어야 한다. 그러므로, 반감기가 짧고, 독성이 있으며, 병변조직에 대한 선택성이 결여된 DTPA-Gd 착물은 MRI 조영제로서 한계가 있다.
아이언 옥사이드 계열의 제품들은 T2 조영제로서, 매우 적은 양을 사용하더라도 큰 조영 효과를 얻을 수 있다는 장점을 가지고 있다. 하지만 이들의 강한 시그널로 인해 질병의 위치에 관한 정보는 정확하게 전달이 되는 반면 질병의 종류를 판단하기엔 큰 문제점을 가지고 있다. 대표적인 아이언 옥사이드 계열의 조영제인 페루카르보트란(레조비스트TM, 쉐링)은 세망내피계를 통해 간의 조직에 축적되는 것을 기본 원리로 하여 간의 MRI 촬영에 이용되는 초상자성 조영제이다. 하지만 실제로 세망내피계를 통한 특이적인 전달이 가능하여 간 병변에 대한 정확한 영상을 얻는지에 대해 실질적으로 어느 정도의 실효성을 갖는지에 대해서는 큰 신뢰를 얻지 못하고 있다.
이에 본 발명자들은 종래의 Gd-DTPA 조영제의 문제점인 짧은 반감기, 독성, 병변조직에 대한 비특이적 전달 등의 문제점이 보완되면서, 간 병변에 대해 큰 조영능으로 MRI 촬영이 가능한 조영제의 개발에 대해 연구한 결과, 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 충분한 반감기를 가지며, 독성이 낮고, 병변에 대한 특이적 전달이 가능하고, 간 병변에 대한 보다 효과적인 영상화가 가능한 조영제로서 사용될 수 있는 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 화합물을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기와 같은 화합물을 포함하는 MRI 조영제를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기와 같은 화합물을 MRI 조영제로서 사용하여 질병 진단을 위한 정보를 제공하는 방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 풀루란 및 DTPA(다이에틸렌트리아민펜타아세트산 디안하이드라이드)가 에스테르 결합에 의해 형성된 풀루란-DTPA 접합체에 가돌리늄이 DTPA에 배위결합되어 형성된 가돌리늄 착물을 제공한다.
상기 가돌리늄 착물은
풀루란 및 DTPA를 유기용매 중에 용해하고 반응시켜 풀루란의 히드록시기에 DTPA를 에스테르 결합을 형성시켜 풀루란-DTPA 접합체를 제조하는 단계; 및
상기 풀루란-DTPA 접합체의 수용액을 가돌리늄 수용액과 혼합하고 pH를 중성으로 적정하여 가돌리늄 착물을 형성키는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명은 또한, 상기 본 발명의 가돌리늄 착물을 포함하는 MRI 조영제를 제공한다.
본 발명은 또한, 상기 본 발명의 상기 가돌리늄 착물을 MRI 조영제로서 사용하여 질병 진단을 위한 정보를 제공하는 방법을 제공한다.
이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
본 발명자들은 가돌리늄이 DTPA에 배위결합된 종래의 DTPA-Gd 착물에서 DTPA에 생체 적합성이 우수한 거대분자인 풀루란을 에스테르 결합에 의해 접합시키면 조영제로 사용시 생체 내 반감기가 증가하고, 독성이 감소된다는 것을 발견하였다. 뿐만 아니라, 이와 같은 풀루란이 접합된 조영제는 간을 통해 일차적으로 전달되는데, 간의 정상적인 조직의 세망내피계에는 잘 전달되는 데 반해 세망내피계가 기능이 상실된 병변(예: 암) 부위에는 전달되지 않아 간의 병변과 정상조직 간의 부위를 구분할 수 있는 MRI 영상을 얻을 수 있음을 발견하였다.
따라서, 본 발명은 일 측면에 있어서, 풀루란 및 DTPA가 에스테르 결합에 의해 형성된 풀루란-DTPA 접합체에 가돌리늄이 DTPA에 배위결합되어 형성된 가돌리늄 착물을 제공한다.
상기 본 발명에 따른 가돌리늄 착물(이하, 가돌리늄 착물, 또는 풀루란- DTPA-Gd 착물 이라고도 한다)을 구성하는 풀루란은 흑효모라고 불리우는 Aureobasidium pullulans가 세포외로 생산하는 수용성 다당류이다. 풀루란은 주로 3개의 글루코스가 α-1,4 결합된 말토트리오스가 α-1, 6결합으로 반복 결합된 직쇄상의 글루칸이며, 풀루란은 무미무취하고 부정형의 백색분말로 각종 독성, 변이원성 시험결과에 아무 문제가 없어 일본에서는 식품으로 인가되었다. 풀루란은 화학적으로 합성된 일반 고분자 재료와는 달리 장내세균의 풀루라네이즈(pullulanase)나 아이소풀루라네이즈(isopullulnanase)등에 의해 쉽게 생분해되어 포도당으로 바뀌는 무독성 고분자이다. 그리하여 풀루란은 천연첨가물로서 인정되어 증점제, 점착제, 안정제, 생분해성 포장재, 플라스틱 결착재, 필름형 구강청정제등에 제조에 이용되고 있는 고분자이다.
풀루란은 예를 들어 하기 화학식 2의 구조를 가질 수 있다.
상기 풀루란은 수용성 천연 고분자로서 다수의 히드록시기를 포함하고 있어 반응성이 좋으므로 DTPA와 적절한 용매 중에서의 단순한 혼합에 의해 DTPA의 카르복실기와 에스테르 결합에 의해 결합하여 풀루란-DTPA 접합체를 형성할 수 있다. 본 발명에 따른 가돌리늄 착물을 구성하는 풀루란은 MW500~500000 범위의 분자량 을 가질 수 있다.
상기 본 발명에 따른 가돌리늄 착물을 구성하는 DTPA는 하기 화학식 3으로 표시될 수 있다.
상기 DTPA는 반응성이 높은 디안하이드라이드(dianhydride) 형태를 가지고 있기 때문에 풀루란에 존재하는 히드록실기와 쉽게 에스테를 결합을 형성할 수 있다. 많은 카르복실기를 가지고 있어 가돌리늄과 배위결합에 의해 착화합물을 형성할 수 있다.
상기 DTPA는 풀루란과 다양한 비율로 풀루란-DTPA 접합체를 형성할 수 있으며, 바람직하게는 풀루란을 구성하는 말토트리오스 1 유닛당 0.5 내지 3 개의 DTPA가 접합될 수 있으며, 보다 바람직하게는 말토트리오스 1 유닛당 하나의 DTPA가 접합될 수 있다.
상기 본 발명에 따른 가돌리늄 접합체는 가장 바람직하게는, 풀루란 1 유닛당 하나의 DTPA가 풀루란의 히드록시기와 에스테르 결합에 의해 형성된 풀루란- DTPA 접합체가 가돌리늄과 배위결합된, 하기 화학식 1로 표시되는 가돌리늄 착물이다:
상기 화학식 1에서, n은 1~1030의 정수이다.
본 발명은 다른 측면에 있어서,
풀루란 및 DTPA를 유기용매 중에 용해하고 반응시켜 풀루란의 히드록시기에 DTPA를 에스테르 결합을 형성시켜 풀루란-DTPA 접합체를 제조하는 단계;
상기 풀루란-DTPA 접합체의 수용액을 가돌리늄 수용액과 혼합하고 pH를 중성으로 적정하여 가돌리늄 착물을 형성키는 단계를 포함하는, 상기 본 발명에 따른 가돌리늄 착물을 제조하는 방법을 제공한다.
상기 풀루란-DTPA 접합체를 제조하는 단계에서, 상기 풀루란 및 DTPA를 용해하는 유기용매는 풀루란 및 DTPA의 에스테르 결합 형성에 의한 풀루란-DTPA 접합체 의 형성을 방해하지 않는다면, 풀루란 및 DTPA를 모두 용해할 수 있는 임의의 유기용매를 사용할 수 있다. 상기 유기용매는 바람직하게는 디메틸술폭시드(DMSO)이다. 풀루란 및 DTPA를 유기용매 중에 용해시키는 농도는 풀루란-DTPA 접합체의 형성에 영향을 미칠 수 있으며, 풀루란은 1~2.5 X 10-2 mM, DTPA는 5~15 mM의 농도로 반응시킬 수 있으며, 가장 바람직하게는 풀루란은 1.7 X 10-2 mM, DTPA는 10.5 mM 농도로 DMSO(dimethyl sulfoxide)에 용해하여 반응시킬 수 있다. 상기 농도 범위보다 낮다면 풀루란-DTPA의 접합체의 형성이 어려울 수 있으며, 상기 농도 범위보다 높다면 풀루란-DTPA의 접합체라기 보다는 풀루란 및 DTPA가 서로 응집하는 현상을 나타낼 수 있다.
상기 가돌리늄 착물을 형성시키는 단계에서는, 풀루란-DTPA 접합체의 수용액을 가돌리늄 수용액과 혼합하고 pH를 5-7로 적정함으로써 가돌리늄이 풀루란-DTPA 접합체의 DTPA에 배위결합되어 착물을 형성할 수 있다. 이때 pH를 약 5-7에서 약 24 시간 이상 유지하여야 한다. 이러한 pH를 약 24시간 이상 유지하지 않으면 착물을 형성하지 않고 유리 상태의 가돌리늄 원자가 존재하게 되어 투여 시 유리 상태의 가돌리늄에 의한 독성에 의해 매우 심각한 신장 장애를 유발할 수 있다. 가돌리늄 착물이 형성되면, 투석을 통해 반응하지 않은 가돌리늄을 제거할 수 있다.
상기 설명한 본 발명에 따른 가돌리늄 착물의 제조방법의 일 구현예의 반응식을 하기 반응식 1에 나타내었다.
[반응식 1]
상기 본 발명에 따른 가돌리늄 착물은 종래의 가돌리늄 착물에 비해 생체 내 반감기가 증가하고 독성이 감소하여 MRI 조영제로서 유리하다. 또한, 상기
가돌리늄 착물은 간을 통해 일차적으로 전달되는데, 간의 정상적인 조직의 세망내피계에는 잘 전달되는 데 반해 세망내피계가 자신의 기능이 상실된 병변(예: 암) 부위에는 전달되지 않아 간의 병변과 정상조직 간의 부위를 구분할 수 있는 MRI 영상을 얻을 수 있어, 간에서의 병변을 확인할 수 있는 간에 대한 MRI 조영제로서 이용될 수 있다. 뿐만 아니라, 본 발명에 따른 가돌리늄 착물은 지속적으로 혈관을 통해 순환하지 않고 간에 오랜시간 머무르기 때문에 허가된 종래의 가돌리늄 착물보다 적은 양을 사용하여도 강한 시그널을 나타내기 때문에 종래 가돌리늄 착물보다도 적은 양을 사용할 수 있다. 이러한, 효과는 하기 기재된 실험예에서 확인되었다. 하기 실험예 3에서는 본 발명의 일 구현예에 따라 제조된 가돌리늄 착물이 대조군에 비해 7 배에 달하는 시그널의 증가를 확인하였다. 또한, 실험예 4에서는 본 발명의 일 구현예에 따라 제조된 가돌리늄 착물을 간암을 갖는 랫트에 투여한 다음, 간에 대해 MRI 촬영을 한 결과 24 시간 이상 간에 지속적으로 남아 있는 것을 확인하였고, 조영제는 간의 암 부위가 아닌 정상조직으로만 전달되어 암 부위와 확연히 대비되는 영상을 얻을 수 있었다.
따라서, 본 발명의 다른 측면에 있어서 상기 본 발명에 따른 가돌리늄 착물을 포함하는 MRI 조영제 조성물을 제공한다. 상기 MRI 조영제 조성물은 종래 가돌리늄 조영제가 사용될 수 있었던 암을 포함한 질병의 진단을 위한 MRI 영상을 얻는데 사용되는 MRI 조영제 조성물로서 사용될 수 있으며, 상기와 같은 반감기의 증가, 독성의 감소, 조영제 시그널 강도의 증가 등으로 인해 종래의 가돌리늄 조영제 보다 유리하게 사용될 수 있다. 더욱 주목할 것은, 상기 본 발명이 제공하는 조영제 조성물은 간의 병변, 특히 간암의 진단을 위한 MRI 조영제로 사용될 수 있다는 것이다.
본 발명에 따른 조영제 조성물은 당해 기술분야에 공지되어 있는 조영제 제조를 위한 통상의 제제화 방법에 따라 제제화될 수 있으며, 바람직하게는 정맥주사제로서 제제화될 수 있다. 본 발명에 따른 조영제 조성물의 pH는 약 6.0 ~ 8.0이며, 바람직하게는 6.5~7.5 이다. 본 발명의 조영제 조성물은 또한 생리학적으로 적용 가능한 버퍼(예컨대, 0.08% NaCl 식염 용액, 또는 트리스(히드록시메틸)아미노메탄) 및 생리학적으로 적용 가능한 첨가제(예: 파라벤과 같은 안정화제)를 함유할 수 있다.
본 발명에 따른 조영제 조성물의 가돌리늄 착물은 혈중 체류시간이 임상적으로 효과적인 범위 이내이다. 종래의 DTPA-Gd가 조직으로부터 배출(wash-out)되는 시간이 약 30 분인데 반해, 본 발명에 따른 조영제 조성물을 구성하는 가돌리늄 착물의 조직으로부터의 배출시간은 약 1시간 반 이상에서부터 나타나기 시작하여 약 24시간 까지 간에 머물러 있어 조영제로서 사용하기에 적절한 배출시간을 갖는다. 본 발명에 따른 조영제 조성물의 투여량은 성별, 연령, 체중, 인종, 진단하고자 하는 질병의 종류 등에 따라 달라질 수 있지만, 성인에게 가돌리늄을 기준으로 0.0125 ~ 0.3 mmol/kg이 되도록 정맥주사로 투여할 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면에 있어서, 본 발명은 상기 본 발명에 따른 가돌릭늄 착물을 MRI 조영제로서 사용하여 질병의 진단을 위한 정보를 제공하는 방법을 제공 한다. 상기 본 발명에 따른 가돌리늄 착물은 종래의 가돌리늄 착물과 동일한 방법으로 MRI 조영제로서 사용될 수 있으며, 그로 인해 MRI 영상을 질병의 진단을 위한 정보로서 제공할 수 있다. 특히, 본 발명에 따른 가돌리늄 착물은 간의 병변, 특히 간암을 진단하기 위한 정보를 효과적으로 제공할 수 있다.
상기한 바와 같이, 상기 본 발명에 따른 풀루란-DTPA-Gd 착물은 종래의 가돌리늄 착물에 비해 생체내 반감기가 길고 독성이 적으며 MRI를 제공하기 위한 시그널의 강도가 커서 보다 선명한 MRI를 제공할 수 있어 MRI 조영제로서 유리할 뿐만 아니라, 간의 병변과 정상조직 간의 부위를 구분할 수 있는 MRI 영상을 얻을 수 있어, 간에 대한 MRI 조영제로서 이용될 수 있다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의해 더욱 구체적으로 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명에 대한 이해를 돕기 위한 것일 뿐, 어떤 의미로든 본 발명의 범위가 이들에 의해 제한되는 것은 아니다.
실시예 1: 풀루란-DTPA 접합체의 제조
풀루란(pullulan, TCI) 150 mg을 DTPA(디에틸렌트리아민펜타아세틱 액시드 다이안하이드라이드) 300 mg과 함께 디메틸설폭사이드(dimethyl sulfoxide: DMSO) 80 ml에 녹이고 교반하여 24 시간 동안 반응시켜 풀루란-DTPA의 접합체를 생성시켰다.
실시예 2: 풀루란-DTPA-Gd 착물의 제조
상기 제조된 풀루란-DTPA 접합체 혼합물을 MWCO 3500의 멤브레인을 이용하여 3 일 동안 투석하여 DMSO를 제거하고 동결건조기를 이용하여 수분을 제거하였다. 얻어진 풀루란-DTPA 접합체 100 mg을 증류수 24 ml에 녹인 후 가돌리늄 100 mg을 1 ml의 물에 녹인 가돌리늄 수용액을 가한 후 1 N NaOH를 이용하여 pH 7.0으로 적정했다. 이후 2 시간 마다 pH를 확인하여 주고 24시간 동안 pH가 5.0~7.0 사이에서 크게 변화를 갖지 않으면 MWCO 3500 멤브레인을 이용한 투석을 통해 반응하지 않은 가돌리늄을 제거하였다. 1일 정도 투석이 끝나면 다시 동결건조를 통해 수분을 제거하고 상기 표제 착물을 획득하였다.
실험예 1: 풀루란-DTPA-Gd 착물 형성 확인(1)
상기 실시예 1에서 풀루란-DTPA간에 에스테르 결합이 형성되었는지 확인하기 위해, 풀루란, 실시예 1에서 제조된 풀루란-DTPA 접합체, 실시예 2에서 제조된 풀루란-DTPA-Gd 착물에 대해 푸리에 변환적외분광법(FT-IR spectrometer spectrum 2000, PERKIN ELMER)을 수행하였다. KBr과 풀루란, 풀루란-DTPA, 또는 풀루란-DTPA-Gd 각각의 샘플을 1:1 정도로 섞어 펠렛(pellete)을 만들어 4000~400 nm의 파장에서의 피크를 확인하였다. 그 결과 얻어진 FT-IR 그래프를 도 1에 나타내었다.
도 1에 나타난 바와 같이, 풀루란-DTPA 접합체는 1735nm-1과 1150nm-1 에서 새로운 피크가 나타나는 것을 확인할 수 있다. 또한, 가돌리늄과 착물을 형성한 이후에는 상기 피크들이 뒤로 약간씩 쉬프트하는 것을 확인할 수 있었다. 이로부터, 상기 실시예 1 및 2에서 원하는 화합물이 제조된 것으로 확인되었다.
실험예 2: 풀루란-DTPA의 가돌리늄과의 착물 형성 확인(2)
상기 실시예 1 및 2의 2 단계의 합성 과정을 거치는 동안 제타전위를 측정하여 제타전위 값의 변화를 통해 풀루란-DTPA의 가돌리늄 착물이 만들어지는 과정을 확인하였다. 샘플 10 mg을 1 ml의 증류수에 녹여 표면의 전하를 3 회씩 확인하였다. 풀루란, 풀루란-DTPA, 및 풀루란-DTPA-Gd 착물에 대해 측정된 제타 전위 값을 도 2에 그래프로 나타내었다.
도 2의 그래프에 따르면, 풀루란은 실질적으로 0의 값을 갖지만 많은 카르복실기를 갖는 DTPA가 접합된 이후에는 마이너스 값을 갖는 것을 확인할 수 있었다. 이후 3가 양이온의 가돌리늄과 착물이 형성되면서 마이너스 값이 감소하는 것을 볼 수 있는데 이러한 변화를 통해 합성된 화합물이 정확하게 만들어졌다는 것을 확인할 수 있다.
실험예 3: 풀루란-DTPA의 가돌리늄 착물에 대한 MRI 시그널 강도 측정
상기 실시예 2에서 제조된 풀루란-DTPA-Gd 착물에 대해 MRI 시그널 강도를 확인하는 시험을 수행하였다. T1.5 자기공명영상기(1.5 T MRI scanner, GE healthcare, USA)을 이용하여 그 성질을 확인하였다. 상기 풀루란-DTPA-Gd 착물을 농도를 달리하여 증류수 2 mL에 녹인 후 12 웰 플레이트에 각각을 넣어 농도별로 나타내는 상자성(paramagntic)을 확인하였다.
그 결과를 도 3에 나타내었다.
도 3의 결과에 따르면, 풀루란-DTPA-Gd 착물을 포함할 경우는 포함되지 않은 경우의 시그널과 비교해 보았을 때 약 7배에 달하는 시그널의 증가를 가지는 것은 도 3에 따르면 DW는 1101이며, 풀루란과 결합한 고분자의 조영제는 2110의 상대적인 시그널 강도를 갖는 것으로 확인할 수 있었다.
실험예 4: 간암에 대한 MRI 촬영
풀루란-DTPA-Gd 착물을 0.05mmol/kg의 농도를 갖는 가돌리늄을 기준으로 간조직에 암이 만들어진 쥐에 투여 후 in vivo 상에서의 조영제의 특징을 살펴 보았다. 랫트의 간암세포인 N1S1을 5X105을 간에 직접 주입하여 간암동물모델을 만든 후 꼬리 정맥주사를 통해 0.05mmol/kg의 가돌리늄을 투여하도록 주사하였다. T1.5 자기공명영상기(1.5 T MRI scanner, GE healthcare, USA)을 이용하여 확인하였다. 그 결과를 도 4에 나타내었다.
도 4의 결과에 따르면, 본 발명에 따른 풀루란-DTPA-Gd 착물은 24시간 이상 간에 지속적으로 남아있는 것으로 확인할 수 있었고 간이 아닌 정상조직으로만 조영제가 전달이 되어 암 부위와 확연히 대비되는 영상을 얻을 수 있었다.
도 1은 본 발명의 일 구현예에 따라 제조된 풀루란-DTPA 접합체, 풀루란-DTPA의 가돌리늄과의 착물에 대해 푸리에 변환적외분광법(FT-IR)을 통해 분석한 결과 얻어진 FT-IR 그래프이다.
도 2는 본 발명의 일 구현예에 따라 제조된 풀루란-DTPA 및 풀루란-DTPA의 가돌리늄 착물(풀루란-DTPA-Gd) 및 출발물질인 풀루란에 대해 제타 전위 값을 측정한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 3은 본 발명의 일 구현예에 따른 풀루란-DTPA 가돌리늄 착물에 대해 T1.5 자기공명영상기를 이용하여 농도에 따른 시그널 강도의 변화를 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 4는 랫트의 간에 암세포를 심어 간암을 유발시킨 후 본 발명의 일 구현예에 따른 풀루란-DTPA 가돌리늄 착물을 0.05mmol/kg의 용량으로 꼬리정맥주사한 후 시간의 경과에 따라 간에 대해 MRI를 촬영한 사진이다.
Claims (11)
- 풀루란 및 DTPA(다이에틸렌트리아민펜타아세트산 디안하이드라이드)가 에스테르 결합에 의해 형성된 풀루란-DTPA 접합체에 가돌리늄이 DTPA에 배위결합되어 형성된 가돌리늄 착물.
- 제 1 항에 있어서, 풀루란 1 유닛당 하나의 DTPA가 풀루란의 히드록시기와 에스테르 결합에 의해 형성된 풀루란-DTPA 접합체가 가돌리늄과 배위결합되어 하기 화학식 1로 표시되는 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 가돌리늄 착물:[화학식 1]
상기 화학식 1에서, n은 1~1030의 정수이다. - 풀루란 및 DTPA를 유기용매 중에 용해하고 반응시켜 풀루란의 히드록시기에 DTPA를 에스테르 결합시켜 풀루란-DTPA 접합체를 제조하는 단계;상기 풀루란-DTPA 접합체의 수용액을 가돌리늄 수용액과 혼합하고 pH를 pH 5-7로 조정하여 가돌리늄 착물을 형성키는 단계를 포함하는,제 1 항 또는 제 2 항에 따른 가돌리늄 착물을 제조하는 방법.
- 제 3 항에 있어서, 풀루란을 1~2.5 X 10-2 mM, DTPA를 5~15 mM의 농도로 반응시키는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 3 항에 있어서, 상기 용매는 디메틸술폭시드(DMSO)인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 3 항에 있어서, 상기 가돌리늄 착물을 형성키는 단계에서 pH 5-7로 조정하여 24시간 이상 유지하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 따른 가돌리늄 착물을 포함하는 MRI 조영제 조성물.
- 제 7 항에 있어서, 간을 진단하기 위한 것을 특징으로 하는 MRI 조영제 조성물.
- 제 7 항에 있어서, 간암을 진단하기 위한 것을 특징으로 하는 MRI 조영제 조성물.
- 제 7 항에 있어서, 정맥주사제인 것을 특징으로 하는 MRI 조영제.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 따른 가돌릭늄 착물을 MRI 조영제로서 사용하여 질병의 진단을 위한 정보를 제공하는 방법.
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