CN102803270A - 钆配位化合物、其制造方法、以及含有它的mri造影剂 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种在普鲁兰多糖和DTPA(二亚乙基三胺五乙酸二酐)通过酯键形成的普鲁兰多糖-DTPA接合体中钆配位结合于DTPA而形成的钆配位化合物、其制造方法、含有该配位化合物的MRI造影剂组合物、以及将该配位化合物作为MRI造影剂使用来提供用于疾病诊断的信息的方法。上述本发明的DTPA上酯键合有普鲁兰多糖的钆-DTPA配位化合物与以往的钆-DTPA配位化合物相比，生物体内半衰期长且毒性少，用于提供MRI的信号的强度大，能够提供更鲜明的MRI，因此有利于作为MRI造影剂，而且能够得到可区分肝的病变与正常组织肝的部位的MRI影像，可以作为对肝的MRI造影剂而利用。
Description
技术领域
本发明涉及一种新型钆配位化合物、其制造方法、以及含有该钆配位化合物的MRI造影剂组合物，更详细的涉及与以往的钆配位化合物MRI造影剂相比毒性低、半衰期长、通过特异性传递的肝的MRI造影能力提高的新型钆配位化合物、其制造方法、以及含有该钆配位化合物的MRI造影剂组合物。
背景技术
造影剂大量用于获得特别是肿瘤之类的病变组织和周边组织之间的差别化的影像，使组织成分类似的病变组织和周边组织的明暗对比更明确而用于观察位置、大小或状态等。这样区别病变组织和周边组织时，核磁共振影像化技术(MRI)显示卓越的优异性和稳定性。能够观察身体内部的方法目前已经开发了多种，虽然MRI技术是最新开发的技术，但MRI的应用性或利用度是与日俱增的趋势，这是由于MRI与其它影像化技术相比更为安全的缘故。X射线、CT、PET之类的方法由于需要向人体照射最终不能认为无害的放射线，所以存在不能对担心遗传变异的患者、特别是癌症患者或孕妇等适用的问题。但是，MRI可以说是不受这样的放射线、适用对象的限制之类的缺点影响的影像化技术。
这样的MRI影像可以通过造影剂的使用而形象化，MRI用造影剂是指缩短人体组织的T1和T2等弛豫时间来增加影像的对比的制剂，利用顺磁性或超顺磁性物质的制剂成为主流。利用造影剂来扩增所需脏器的全部或部分组织的信号，或者弱化周边组织的信号，从而能将明暗对比极大化。MRI造影剂大致有作为T1造影剂使用的钆(gadolinium)制剂和作为T2造影剂使用的氧化铁(ferroxid，ferric oxide)制剂。
主要作为T1造影剂使用的钆的分子量非常小，毒性非常强，所以作为造影剂使用时存在许多问题。为此开发了钆与DTPA(二亚乙基三胺五乙酸二酐)配位结合而形成的DTPA-Gd配位化合物(MagnevistTM，拜耳)，它是FDA最先承认的顺磁性MRI造影剂。但是，DTPA-Gd仍然具有钆所具有的缺点而成为问题。具体而言，半衰期为约14分钟左右，极其短，给药后迅速通过小便排出(Hiroki Yoshikawa等，Gazoshindan，6，959-969(1986))，难以通过一次注射而诊断体内的多个部分。另外，对正常组织和病变组织非特异性地传递，从而不能获得具有明确对比的影像，而且虽然钆所具有的毒性减少，但仍成为问题。另外，用超过500Da左右的小分子量在以往的非特异性传递或半衰期短的问题上不能很自由，因此，难以作为用于诊断肝病变的MRI造影剂来使用。在MRI中，造影时间根据使用的MRI分光计的磁场强度而不同，因此，对于一般广泛普及的低磁场MRI分光计的情况，造影时间应该延长。因此，半衰期短、有毒性、缺乏对病变组织的选择性的DTPA-Gd配位化合物作为MRI造影剂存在局限性。
氧化铁系列的制品作为T2造影剂，具有即便使用非常少的量也能够获得大的造影效果的优点。但是，利用这些强的信号虽然能够正确传递关于疾病的位置的信息，但在判断疾病的种类时具有很大问题。作为代表性的氧化铁系列的造影剂的铁羧葡胺(RESOVISTM，先灵公司)将通过网状内皮系统而蓄积在肝组织中作为基本原理，是利用于肝的MRI拍摄的超顺磁性造影剂。但是，实际上能够进行通过网状内皮系统的特异性传递，因此对于是否能够获得对肝病变的正确影像、对于实际上具有何种程度的实效性，未能得到较大的信赖。
发明内容
技术课题
为此，本发明的发明人对可以弥补以往的Gd-DTPA造影剂的问题，即，半衰期短、毒性、对病变组织的非特异性传递等问题，且对肝病变能够以大的造影能力进行MRI拍摄的造影剂的开发进行了研究，结果完成了本发明。
因此，本发明的目的是提供具有充分的半衰期、毒性低、能够对病变进行特异性传递、能够作为对肝病变进行更有效的影像化的造影剂来使用的化合物。
本发明的另一目的是提供制造上述化合物的方法。
本发明的又另一目的是提供含有上述化合物的MRI造影剂。
本发明的又另一目的是提供将上述化合物作为MRI造影剂而使用来提供用于疾病诊断的信息的方法。
解决课题的方法
为了达到上述目的，本发明提供在普鲁兰多糖和DTPA(二亚乙基三胺五乙酸二酐)通过酯键而形成的普鲁兰多糖-DTPA接合体中钆配位结合于DTPA而形成的钆配位化合物。
上述钆配位化合物可以通过如下方法制造，该方法包括：
将普鲁兰多糖和DTPA溶解于有机溶剂中并进行反应，使普鲁兰多糖的羟基与DTPA形成酯键来制造普鲁兰多糖-DTPA接合体的步骤；以及
将上述普鲁兰多糖-DTPA接合体的水溶液与钆水溶液混合，将pH调节成中性来形成钆配位化合物的步骤。
本发明还提供含有上述本发明的钆配位化合物的MRI造影剂。
本发明还提供将上述本发明的上述钆配位化合物作为MRI造影剂而使用来提供用于疾病诊断的信息的方法。
以下，更详细地说明本发明。
本发明的发明人发现在DTPA上配位结合有钆的以往的DTPA-Gd配位化合物中，在DTPA上通过酯键将生物体适应性优异的作为超大分子的普鲁兰多糖进行接合，则作为造影剂使用时，生物体内半衰期增加、毒性减少。而且，发现这样的接合有普鲁兰多糖的造影剂通过肝一次性地进行传递，在肝的正常组织的网状内皮系统中良好地传递，而在丧失了网状内皮系统功能的病变(例如癌症)部位中不能传递，从而可以获得能够区分肝的病变和正常组织肝的部位的MRI影像。
因此，本发明一方面提供在普鲁兰多糖和DTPA通过酯键形成的普鲁兰多糖-DTPA接合体中钆配位结合于DTPA而形成的钆配位化合物。
上述构成本发明钆配位化合物(以下也称为钆配位化合物或普鲁兰多糖-DTPA-Gd配位化合物)的普鲁兰多糖是被称为黑酵母的出芽短梗霉菌(Aureobasidium pullulans)向细胞外产生的水溶性多糖类。普鲁兰多糖主要是3个葡萄糖α-1，4键合的麦芽三塘以α-1，6键反复键合的直链状的葡聚糖，普鲁兰多糖无味无嗅，且为无定形白色粉末，在各种毒性、变异原性试验结果中无任何问题，在日本被认可为食品。普鲁兰多糖与化学合成的一般高分子材料不同，是容易被肠内细菌支链淀粉酶(pullulanase)、异支链淀粉酶(isopullulnanase)等生物分解而转化成葡萄糖的无毒性高分子。因此，普鲁兰多糖被认定为天然添加物，是利用于增粘剂、粘接剂、稳定剂、生物降解性包装材、塑料粘合剂、膜型口腔清洁剂等的制造中的高分子。
普鲁兰多糖例如可以具有下述化学式2的结构。
化学式2
上述普鲁兰多糖作为水溶性天然高分子，含有很多羟基，因此，反应性良好，通过与DTPA在适当溶剂中单纯地混合，与DTPA的羧基通过酯键进行结合而可以形成普鲁兰多糖-DTPA接合体。构成根据本发明的钆配位化合物的普鲁兰多糖可以具有MW500～500000范围的分子量。
*构成根据上述本发明的钆配位化合物的DTPA可以由下述化学式3表示。
化学式3
由于上述DTPA具有反应性高的二酐(dianhydride)形态，所以与普鲁兰多糖中存在的羟基容易形成酯键。由于具有大量羧基，可以与钆通过配位结合而形成配位化合物。
上述DTPA可以与普鲁兰多糖以多种比例形成普鲁兰多糖-DTPA接合体，优选在构成普鲁兰多糖的麦芽三塘每个单元中接合0.5至3个DTPA，更优选麦芽三塘每个单元中接合一个DTPA。
上述根据本发明的钆接合体最优选下述化学式1表示的钆配位化合物，该钆配位化合物的普鲁兰多糖每个单元中有一个DTPA与普鲁兰多糖的羟基通过酯键形成普鲁兰多糖-DTPA接合体、且该普鲁兰多糖-DTPA接合体与钆配位结合：
化学式1
上述化学式1中，n为1～1030的整数。
本发明另一方面提供制造上述本发明的钆配位化合物的方法，包括：
将普鲁兰多糖和DTPA溶解于有机溶剂中并进行反应，使普鲁兰多糖的羟基与DTPA形成酯键来制造普鲁兰多糖-DTPA接合体的步骤；
将上述普鲁兰多糖-DTPA接合体的水溶液与钆水溶液混合，将pH调节成中性而形成钆配位化合物的步骤。
在制造上述普鲁兰多糖-DTPA接合体的步骤中，溶解上述普鲁兰多糖和DTPA的有机溶剂只要不妨碍通过普鲁兰多糖和DTPA形成酯键的普鲁兰多糖-DTPA接合体的形成就可以使用将普鲁兰多糖和DTPA均可溶解的任意有机溶剂。上述有机溶剂优选为二甲基亚砜(DMSO)。将普鲁兰多糖和DTPA溶解于有机溶剂中的浓度可能对普鲁兰多糖-DTPA接合体的形成带来影响，能够以普鲁兰多糖为1～2.5×10-2mM、DTPA为5～15mM的浓度进行反应，最优选以普鲁兰多糖为1.7×10-2mM、DTPA为10.5mM的浓度溶解于DMSO(dimethyl sulfoxide)中进行反应。若低于上述浓度范围，则难以形成普鲁兰多糖-DTPA的接合体，若高于上述浓度范围，则可能出现鲁兰多糖和DTPA互相凝集的现象，而不能称为普鲁兰多糖-DTPA的接合体。
在形成上述钆配位化合物的步骤中，将普鲁兰多糖-DTPA接合体的水溶液与钆水溶液混合，将pH调节成5-7，从而钆可以配位结合于普鲁兰多糖-DTPA接合体的DTPA而形成配位化合物。此时，需要将pH在约5-7维持约24小时以上。如果不将这样的pH维持约24小时以上，则不形成配位化合物而存在游离状态的钆原子，在给药时由于游离状态的钆导致的毒性而诱发非常严重的肾脏障碍。形成钆配位化合物就可以通过透析而除去未反应的钆。
将上述说明的根据本发明的钆配位化合物的制造方法的一实施方式的反应式表示在下述反应式1中。
[反应式1]
上述根据本发明的钆配位化合物与以往的钆配位化合物相比，增加生物体内半衰期且减少毒性，所以作为MRI造影剂而有利。另外，上述钆配位化合物通过肝一次性地传递，且在肝的正常组织的网状内皮系统中能很好地传递，相反在网状内皮系统丧失了自身功能的病变(例如癌症)部位不能传递，从而可以获得能够区分肝的病变和正常组织肝的部位的MRI影像，可以作为能够确认肝中病变的对肝的MRI造影剂而利用。而且，根据本发明的钆配位化合物不是持续地通过血管进行循环，而是长时间滞留，因此使用比被许可的以往的钆配位化合物更少的量也能显示强的信号，所以可以使用比以往钆配位化合物少的量。这样的效果在下面记载的实验例中得到了确认。在下述实验例3中根据本发明的一个实施方式制造的钆配位化合物与对照组相比确认了达7倍的信号的增加。另外，将在实验例4中根据本发明的一实施方式而制造的钆配位化合物对具有肝癌的大鼠进行给药后，对肝进行MRI拍摄的结果，确认了在肝中持续停留24小时以上，造影剂只向不是肝的癌症部位的正常组织传递，从而可以获得与癌症部位鲜明对比的影像。
因此，在本发明的另一方式中提供含有上述本发明的钆配位化合物的MRI造影剂组合物。上述MRI造影剂组合物可以作为用于获得能够使用以往钆造影剂的包括癌症的疾病诊断的MRI影像的MRI造影剂组合物来使用，由于上述的半衰期的增加、毒性的减少、造影剂信号强度的增加等原因，可以比以往的钆造影剂更有利地使用。更需要关注的是，上述本发明所提供的造影剂组合物可以作为用于诊断肝病变、特别是肝癌的MRI造影剂而使用。
本发明的造影剂组合物可以根据用于本技术领域公知的造影剂制造的通常的制剂化方法来进行制剂化，优选制成静脉注射剂。本发明的造影剂组合物的pH为约6.0～8.0，优选为6.5～7.5。本发明的造影剂组合物还可以含有生理学可接受的缓冲液(例如0.08％NaCl食盐溶液或三(羟甲基)氨基甲烷)和生理学可接受的添加剂(例如对羟基苯甲酸酯(paraben)之类的稳定剂)。
本发明的造影剂组合物的钆配位化合物在血中滞留时间在临床上有效的范围内。以往的DTPA-Gd从组织中排出(wash-out)的时间是约30分钟，与此相反，构成本发明的造影剂组合物的钆配位化合物从组织中的排出时间是约一个半小时以上开始出现，停留至约24小时，从而具有适合作为造影剂而使用的排出时间。本发明的造影剂组合物的给药量可能根据性别、年龄、体重、人种、所要诊断的疾病的种类等而不同，可以对成人以钆为基准静脉注射0.0125～0.3mmol/kg而进行给药。
本发明另一方式中，本发明提供将上述本发明的钆配位化合物作为MRI造影剂而使用来提供用于疾病的诊断的信息的方法。根据上述本发明的钆配位化合物可以用与以往的钆配位化合物相同的方法作为MRI造影剂来使用，由此可以将MRI影像作为用于疾病的诊断的信息而提供。特别是，本发明的钆配位化合物可以有效地提供用于诊断肝的病变、特别是肝癌的信息。
发明效果
如上所述，上述本发明的普鲁兰多糖-DTPA-Gd配位化合物与以往的钆配位化合物相比，生物体内半衰期长，毒性少，且用于提供MRI的信号的强度大，从而能够提供更鲜明的MRI，不仅作为MRI造影剂有利，而且能够获得可区分肝的病变和正常组织肝的部位的MRI影像，从而可以作为对肝的MRI造影剂而利用。
附图说明
图1是对根据本发明的一实施方式制造的普鲁兰多糖-DTPA接合体、普鲁兰多糖-DTPA与钆的配位化合物通过傅立叶变换红外分光光度法(FT-IR)进行分析的结果获得的FT-IR图。
图2是表示对根据本发明的一实施方式制造的普鲁兰多糖-DTPA、普鲁兰多糖-DTPA的钆配位化合物(普鲁兰多糖-DTPA-Gd)和作为起始物质的普鲁兰多糖测定Zeta电位值的结果的图。
图3表示利用T1.5磁共振影像机对根据本发明的一实施方式的普鲁兰多糖-DTPA钆配位化合物测定根据浓度的信号强度的变化的结果。
图4是对大鼠的肝接种癌细胞而诱发肝癌后，将根据本发明的一实施方式的普鲁兰多糖-DTPA钆配位化合物以0.05mmol/kg的用量尾部静脉注射后，随着时间的经过对肝进行MRI拍摄的照片。
具体实施方式
以下，利用下述实施例更详细地说明本发明。但是，这些实施例仅是为了帮助对本发明的理解，不以任何方式对本发明的范围进行限制。
实施例1：普鲁兰多糖-DTPA接合体的制造
将普鲁兰多糖(pullulan，TCI)150mg与DTPA(二亚乙基三胺五乙酸二酐)300mg一起溶于二甲基亚砜(dimethyl sulfoxide：DMSO)80ml中，进行搅拌，反应24小时，生成了普鲁兰多糖-DTPA的接合体。
实施例2：普鲁兰多糖-DTPA-Gd配位化合物的制造
将上述制造的普鲁兰多糖-DTPA接合体混合物利用MWCO 3500的膜透析3天而除去DMSO，利用冻干机除去水分。将得到的普鲁兰多糖-DTPA接合体100mg溶于蒸馏水24ml中后，加入将钆100mg溶于1ml的水中的钆水溶液后，利用1N的NaOH调节至pH 7.0。然后每2小时确认一次pH，24小时之内pH在5.0～7.0之间没有大的变化，则通过利用MWCO 3500膜的透析除去了未反应的钆。1天左右透析结束后，重新通过冻干除去水分，得到了上述目标配位化合物。
实验例1：确认普鲁兰多糖-DTPA-Gd配位化合物的形成(1)
为了确认上述实施例1中普鲁兰多糖-DTPA之间是否形成了酯键，对普鲁兰多糖、实施例1中制造的普鲁兰多糖-DTPA接合体、实施例2中制造的普鲁兰多糖-DTPA-Gd配位化合物实施傅立叶变换红外分光光度法(FT-IR分光光谱2000，珀金埃尔默公司)。将KBr与普鲁兰多糖、普鲁兰多糖-DTPA或普鲁兰多糖-DTPA-Gd各自的样品进行1∶1左右的混合而制粒(pellete)，确认4000～400nm的波长中的峰。将其结果中得到的FT-IR图示于图1。
如图1所示，可以确认普鲁兰多糖-DTPA接合体在1735nm-1和1150nm-1中显示新的峰。另外，可以确认与钆形成配位化合物后，上述峰向后略微位移。由此可以确认上述实施例1和2中制造了所需的化合物。
实验例2：确认普鲁兰多糖-DTPA与钆的配位化合物的形成(2)
在进行上述实施例1和2的两个步骤的合成过程的期间测定Zeta电位，通过Zeta电位值的变化确认普鲁兰多糖-DTPA的钆配位化合物形成的过程。将样品10mg溶于1ml的蒸馏水中，各确认3次表面的电荷。将对普鲁兰多糖、普鲁兰多糖-DTPA和普鲁兰多糖-DTPA-Gd配位化合物测定的Zeta电位值在图2中用图表示。
根据图2的图，可以确认普鲁兰多糖实际上具有0的值，但接合具有许多羧基的DTPA后具有负值。此后，随着与3价阳离子的钆形成配位化合物，可以看到负值减少，通过这样的变化可以确认合成的化合物正确地形成。
实验例3：对普鲁兰多糖-DTPA的钆配位化合物的MRI信号强度测定
进行对上述实施例2中制造的普鲁兰多糖-DTPA-Gd配位化合物确认MRI信号强度的试验。利用T1.5磁共振影像机(1.5T MRI扫描器，美国通用电气医疗集团)确认其性质。将上述普鲁兰多糖-DTPA-Gd配位化合物制成不同浓度并溶于蒸馏水2mL中后，分别加入到12孔板中，确认按浓度显示的顺磁性(paramagntic)。
将其结果示于图3。
根据图3的结果，将含有普鲁兰多糖-DTPA-Gd配位化合物的情况与不含有的情况的信号进行比较时，根据图3可以确认具有约达到7倍的信号的增加的是DW为1101，与普鲁兰多糖结合的高分子的造影剂具有2110的相对的信号强度。
实验例4：对肝癌的MRI拍摄
将普鲁兰多糖-DTPA-Gd配位化合物以具有0.05mmol/kg的浓度的钆为基准对肝组织形成癌症的大鼠进行给药后，观察在体内中的造影剂的特征。将5×105的大鼠的肝癌细胞N1S1直接注入肝中，制成肝癌动物模型后，通过尾静脉注射将0.05mmol/kg的钆进行注射而给药。利用T1.5磁共振影像机(1.5T MRI扫描器，美国通用电气医疗集团)进行确认。将其结果示于图4。
根据图4的结果，可以确认本发明的普鲁兰多糖-DTPA-Gd配位化合物持续停留24小时以上，造影剂只传递到不是肝的正常组织，可以得到与癌症部位鲜明对比的影像。
Claims (11)
1.一种钆配位化合物，其特征在于，对于普鲁兰多糖和DTPA(二亚乙基三胺五乙酸二酐)通过酯键形成的普鲁兰多糖-DTPA接合体，钆配位结合于DTPA而形成。
2.根据权利要求1所述的钆配位化合物，其特征在于，普鲁兰多糖每个单元中有一个DTPA与普鲁兰多糖的羟基通过酯键形成普鲁兰多糖-DTPA接合体，该普鲁兰多糖-DTPA接合体与钆配位结合而具有下述化学式1表示的结构：
化学式1
所述化学式1中，n为1～1030的整数。
3.一种制造权利要求1或2所述的钆配位化合物的方法，其特征在于，包括：将普鲁兰多糖和DTPA溶解于有机溶剂中并进行反应，使普鲁兰多糖的羟基与DTPA进行酯键合来制造普鲁兰多糖-DTPA接合体的步骤；将所述普鲁兰多糖-DTPA接合体的水溶液与钆水溶液混合，将pH调节为pH 5-7，形成钆配位化合物的步骤。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，以普鲁兰多糖为1～2.5×10-2mM、DTPA为5～15mM的浓度进行反应。
5.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述溶剂为二甲基亚砜(DMSO)。
6.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，在形成所述钆配位化合物的步骤中，调节为pH 5-7并维持24小时以上。
7.一种MRI造影剂组合物，其特征在于，含有权利要求1或2所述的钆配位化合物。
8.根据权利要求7所述的MRI造影剂组合物，其特征在于，用于诊断肝。
9.根据权利要求7所述的MRI造影剂组合物，其特征在于，用于诊断肝癌。
10.根据权利要求7所述的MRI造影剂，其特征在于，是静脉注射剂。
11.将权利要求1或2所述的钆配位化合物用作MRI造影剂而提供用于疾病诊断的信息的方法。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant |