CN112940157B - 一种钆螯合物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种钆螯合物及其制备方法和应用 Download PDF

Info

Publication number
CN112940157B
CN112940157B CN202110303742.1A CN202110303742A CN112940157B CN 112940157 B CN112940157 B CN 112940157B CN 202110303742 A CN202110303742 A CN 202110303742A CN 112940157 B CN112940157 B CN 112940157B
Authority
CN
China
Prior art keywords
gadolinium
solution
mri
value
prepared
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202110303742.1A
Other languages
English (en)
Other versions
CN112940157A (zh
Inventor
沈折玉
卢玉蝶
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Suzhou Zeci Medical Technology Co ltd
Original Assignee
Southern Medical University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Southern Medical University filed Critical Southern Medical University
Priority to CN202110303742.1A priority Critical patent/CN112940157B/zh
Publication of CN112940157A publication Critical patent/CN112940157A/zh
Priority to EP21932636.0A priority patent/EP4317206A1/en
Priority to PCT/CN2021/127915 priority patent/WO2022199028A1/zh
Priority to US18/279,528 priority patent/US20240139349A1/en
Priority to JP2023547543A priority patent/JP2024506891A/ja
Application granted granted Critical
Publication of CN112940157B publication Critical patent/CN112940157B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
    • C08L77/00—Compositions of polyamides obtained by reactions forming a carboxylic amide link in the main chain; Compositions of derivatives of such polymers
    • C08L77/04—Polyamides derived from alpha-amino carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F8/00—Chemical modification by after-treatment
    • C08F8/42—Introducing metal atoms or metal-containing groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
    • A61K49/10—Organic compounds
    • A61K49/12—Macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
    • A61K49/10—Organic compounds
    • A61K49/12—Macromolecular compounds
    • A61K49/126—Linear polymers, e.g. dextran, inulin, PEG
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
    • A61K49/10—Organic compounds
    • A61K49/12—Macromolecular compounds
    • A61K49/126—Linear polymers, e.g. dextran, inulin, PEG
    • A61K49/128—Linear polymers, e.g. dextran, inulin, PEG comprising multiple complex or complex-forming groups, being either part of the linear polymeric backbone or being pending groups covalently linked to the linear polymeric backbone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
    • A61K49/10—Organic compounds
    • A61K49/14—Peptides, e.g. proteins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
    • A61K49/10—Organic compounds
    • A61K49/14—Peptides, e.g. proteins
    • A61K49/143—Peptides, e.g. proteins the protein being an albumin, e.g. HSA, BSA, ovalbumin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
    • A61K49/10—Organic compounds
    • A61K49/14—Peptides, e.g. proteins
    • A61K49/146—Peptides, e.g. proteins the peptide being a polyamino acid, e.g. poly-lysine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
    • C08B37/0024—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid beta-D-Glucans; (beta-1,3)-D-Glucans, e.g. paramylon, coriolan, sclerotan, pachyman, callose, scleroglucan, schizophyllan, laminaran, lentinan or curdlan; (beta-1,6)-D-Glucans, e.g. pustulan; (beta-1,4)-D-Glucans; (beta-1,3)(beta-1,4)-D-Glucans, e.g. lichenan; Derivatives thereof
    • C08B37/0027—2-Acetamido-2-deoxy-beta-glucans; Derivatives thereof
    • C08B37/003—Chitin, i.e. 2-acetamido-2-deoxy-(beta-1,4)-D-glucan or N-acetyl-beta-1,4-D-glucosamine; Chitosan, i.e. deacetylated product of chitin or (beta-1,4)-D-glucosamine; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
    • C08B37/0084—Guluromannuronans, e.g. alginic acid, i.e. D-mannuronic acid and D-guluronic acid units linked with alternating alpha- and beta-1,4-glycosidic bonds; Derivatives thereof, e.g. alginates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G63/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain of the macromolecule
    • C08G63/02—Polyesters derived from hydroxycarboxylic acids or from polycarboxylic acids and polyhydroxy compounds
    • C08G63/06—Polyesters derived from hydroxycarboxylic acids or from polycarboxylic acids and polyhydroxy compounds derived from hydroxycarboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G63/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain of the macromolecule
    • C08G63/02—Polyesters derived from hydroxycarboxylic acids or from polycarboxylic acids and polyhydroxy compounds
    • C08G63/12—Polyesters derived from hydroxycarboxylic acids or from polycarboxylic acids and polyhydroxy compounds derived from polycarboxylic acids and polyhydroxy compounds
    • C08G63/52—Polycarboxylic acids or polyhydroxy compounds in which at least one of the two components contains aliphatic unsaturation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G63/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain of the macromolecule
    • C08G63/68—Polyesters containing atoms other than carbon, hydrogen and oxygen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G63/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain of the macromolecule
    • C08G63/68—Polyesters containing atoms other than carbon, hydrogen and oxygen
    • C08G63/685—Polyesters containing atoms other than carbon, hydrogen and oxygen containing nitrogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G63/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain of the macromolecule
    • C08G63/91—Polymers modified by chemical after-treatment
    • C08G63/912—Polymers modified by chemical after-treatment derived from hydroxycarboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G65/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule
    • C08G65/02—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring
    • C08G65/32—Polymers modified by chemical after-treatment
    • C08G65/321—Polymers modified by chemical after-treatment with inorganic compounds
    • C08G65/328—Polymers modified by chemical after-treatment with inorganic compounds containing other elements
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G69/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic amide link in the main chain of the macromolecule
    • C08G69/48—Polymers modified by chemical after-treatment
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G73/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a linkage containing nitrogen with or without oxygen or carbon in the main chain of the macromolecule, not provided for in groups C08G12/00 - C08G71/00
    • C08G73/02—Polyamines
    • C08G73/0206—Polyalkylene(poly)amines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08H—DERIVATIVES OF NATURAL MACROMOLECULAR COMPOUNDS
    • C08H1/00—Macromolecular products derived from proteins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
    • C08L33/00—Compositions of homopolymers or copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and only one being terminated by only one carboxyl radical, or of salts, anhydrides, esters, amides, imides or nitriles thereof; Compositions of derivatives of such polymers
    • C08L33/02—Homopolymers or copolymers of acids; Metal or ammonium salts thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
    • C08L33/00—Compositions of homopolymers or copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and only one being terminated by only one carboxyl radical, or of salts, anhydrides, esters, amides, imides or nitriles thereof; Compositions of derivatives of such polymers
    • C08L33/04—Homopolymers or copolymers of esters
    • C08L33/06—Homopolymers or copolymers of esters of esters containing only carbon, hydrogen and oxygen, which oxygen atoms are present only as part of the carboxyl radical
    • C08L33/10—Homopolymers or copolymers of methacrylic acid esters
    • C08L33/12—Homopolymers or copolymers of methyl methacrylate
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
    • C08L33/00—Compositions of homopolymers or copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and only one being terminated by only one carboxyl radical, or of salts, anhydrides, esters, amides, imides or nitriles thereof; Compositions of derivatives of such polymers
    • C08L33/24—Homopolymers or copolymers of amides or imides
    • C08L33/26—Homopolymers or copolymers of acrylamide or methacrylamide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
    • C08L5/00—Compositions of polysaccharides or of their derivatives not provided for in groups C08L1/00 or C08L3/00
    • C08L5/04—Alginic acid; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
    • C08L5/00—Compositions of polysaccharides or of their derivatives not provided for in groups C08L1/00 or C08L3/00
    • C08L5/08—Chitin; Chondroitin sulfate; Hyaluronic acid; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
    • C08L71/00—Compositions of polyethers obtained by reactions forming an ether link in the main chain; Compositions of derivatives of such polymers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
    • C08L79/00—Compositions of macromolecular compounds obtained by reactions forming in the main chain of the macromolecule a linkage containing nitrogen with or without oxygen or carbon only, not provided for in groups C08L61/00 - C08L77/00
    • C08L79/02—Polyamines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G69/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic amide link in the main chain of the macromolecule
    • C08G69/02—Polyamides derived from amino-carboxylic acids or from polyamines and polycarboxylic acids
    • C08G69/08—Polyamides derived from amino-carboxylic acids or from polyamines and polycarboxylic acids derived from amino-carboxylic acids
    • C08G69/10—Alpha-amino-carboxylic acids

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Radiology & Medical Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Magnetic Resonance Imaging Apparatus (AREA)

Abstract

本发明公开了一种钆螯合物及其制备方法和应用，所述钆螯合物为钆离子与大分子通过螯合作用形成的配合物，所述大分子包括含羧酸类高分子聚合物、含氨基类高分子聚合物、含羟基类高分子聚合物、聚酯类高分子聚合物、聚醚类高分子聚合物、聚酰胺类高分子聚合物、蛋白质、多肽、多糖中的任意一种或两种以上的共聚物或混合物。本发明将钆离子与大分子通过螯合作用形成钆螯合物，为水溶性大分子药物，可提高纵向弛豫率r1，降低r2/r1比值，水溶性好，稳定性高，同时能够在短时间内呈现良好的成像效果，缩短MRI时间。

Description

一种钆螯合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及生物医用材料技术领域，尤其涉及一种钆螯合物及其制备方法和应用。
背景技术
磁共振成像(MRI)能够灵敏地检测出微小或特异性病灶，降低漏诊或误诊率。MRI对比剂作为一种可提高MRI图像质量的化学制剂，现已成为MRI检查的重要补充。T1(纵向弛豫时间)和T2(横向弛豫时间)是MRI的重要组织特征参数，样品中顺磁性物质(如钆、铁、锰等)接近共振中的氢原子时，能有效地改变质子所处的磁场，缩短组织弛豫时间T1、T2，从而使影像增强区信号加强，提高组织信噪比(ΔSNR)，使用对比剂来增强MRI组织对比度就是利用了此性质。MRI技术的临床适用范围因MRI对比剂的加入也得到了极大拓展，在临床诊断领域有着十分重要的应用价值。
临床上，T1加权成像、T2加权成像和T2 *加权成像是获取组织图像最常采用的成像序列。相对应地，MRI对比剂按其增强特点主要分两种类型：阳性对比剂(T1对比剂)与阴性对比剂(T2对比剂)。由于T2对比剂具有成像较暗且易产生磁敏感伪影等特点，而T1对比剂使图像病灶区增亮的效果更加突出，因此T1对比剂在软组织检测方面展现出了非常明显的优势。弛豫率是衡量MRI对比剂性能的关键评价指标之一(纵向弛豫率r1，横向弛豫率r2)。通常，r1值越大且r2/r1值越小，越利于T1加权成像，同剂量下图像的信噪比越高；反之，r2值越大且r2/r1值越大，越利于T2加权成像。目前市售的T1对比剂以钆基对比剂为主，包括环状螯合物与线状螯合物。环状螯合物如
Figure BDA00029872969800000115
(
Figure BDA0002987296980000012
Gd-BT-DO3A)、
Figure BDA00029872969800000116
(
Figure BDA0002987296980000014
Gd-DOTA)和
Figure BDA00029872969800000117
(
Figure BDA0002987296980000016
Gd-HP-DO3A)等，线状螯合物如
Figure BDA00029872969800000118
(
Figure BDA0002987296980000018
Gd-DTPA)、
Figure BDA00029872969800000119
(
Figure BDA00029872969800000110
Gd-DTPA-BMA)、
Figure BDA00029872969800000120
(
Figure BDA00029872969800000112
Gd-EOB-DTPA)和
Figure BDA00029872969800000121
(
Figure BDA00029872969800000114
Gd-BOTPA)等。这些市售钆基对比剂均为小分子，展现出来的弛豫性能非常有限，提供的r1值均在4～7mM-1s-1之间。
线性和大环类钆基对比剂均会在大脑和其它组织发生痕量钆沉积，在临床扫描中使用大剂量的钆基对比剂来增强正常组织和病变组织之间的对比度，这可能会在某些患者群体中带来肾毒性等潜在风险。为实现更高灵敏度的病灶检测，同时考虑剂量限制，目前临床诊断所用对比剂的剂量通常在克级。降低对比剂使用剂量是一种非常可取的提高图像信噪比的途径，因为高弛豫性的化合物可在低剂量时检测到，或在等效剂量时与低弛豫性的化合物形成更大对比，造影效果更佳。
发明内容
本发明旨在至少解决现有技术中存在的技术问题之一。为此，本发明提出一种钆螯合物，具有极高的纵向弛豫率r1和极低的r2/r1比值，水溶性好，稳定性高，能够在短时间内呈现良好的成像效果，缩短MRI时间。
本发明同时还提供所述钆螯合物的制备方法和应用。
具体地，本发明采取的技术方案具体如下：
本发明的第一方面是提供一种钆螯合物，所述钆螯合物为钆离子与大分子通过螯合作用形成的配合物，所述大分子包括含羧酸类高分子聚合物、含氨基类高分子聚合物、含羟基类高分子聚合物、聚酯类高分子聚合物、聚醚类高分子聚合物、聚酰胺类高分子聚合物、蛋白质、多肽、多糖中的任意一种或两种以上的共聚物或混合物。
根据本发明第一方面的钆螯合物，至少包括如下有益效果：
本发明将钆离子与大分子通过螯合作用形成钆螯合物，为水溶性大分子药物，相较相关技术利用大分子对钆离子或钆氧化物进行包裹形成的网络交联结构或核壳结构，可提高纵向弛豫率r1，降低r2/r1比值，水溶性好，稳定性高，同时能够在短时间内呈现良好的成像效果，缩短MRI时间。
在本发明的一些实施方式中，所述大分子的分子量为1000～1000000，并可由具体情况选择合适的大分子。
在本发明的一些实施方式中，所述含羧酸类高分子聚合物包括聚丙烯酸、聚马来酸、聚甲基丙烯酸、聚(2-乙基丙烯酸)、聚谷氨酸、聚天冬氨酸中的任意一种或多种。
在本发明的一些实施方式中，所述含氨基类高分子聚合物包括聚赖氨酸、聚精氨酸、聚组氨酸、聚乙烯亚胺中的任意一种或多种。
在本发明的一些实施方式中，所述含羟基类高分子聚合物包括聚丝氨酸、聚苏氨酸、聚酪氨酸、聚乙烯醇中的任意一种或多种。
在本发明的一些实施方式中，所述聚酯类高分子聚合物包括聚乳酸、聚乙醇酸、聚己内酯、聚甲基丙烯酸-2-羟乙酯中的任意一种或多种。
在本发明的一些实施方式中，所述聚醚类高分子聚合物包括聚乙二醇、聚丙二醇、聚丁二醇中的任意一种或多种。
在本发明的一些实施方式中，所述聚酰胺类高分子聚合物包括聚谷氨酰胺、聚天冬酰胺、聚丙烯酰胺、聚甲基丙烯酰胺中的任意一种或多种。
在本发明的一些实施方式中，所述蛋白质包括人源蛋白、动物蛋白、植物蛋白、重组蛋白中的任意一种或多种。
在本发明的一些实施方式中，所述多肽包括RGD肽、β-淀粉样多肽中的任意一种或多种。
在本发明的一些实施方式中，所述多糖包括壳聚糖、海藻酸钠中的任意一种或多种。
在本发明的一些实施方式中，所述钆离子为三价钆离子。
本发明的第二方面是提供上述钆螯合物的制备方法，包括如下步骤：
使钆离子与大分子进行螯合反应，得到钆螯合物。
更具体地，将钆离子溶液与大分子溶液混合进行螯合反应，得到钆螯合物。
在本发明的一些实施方式中，所述钆离子溶液的浓度为10～1000mM，优选50～250mM。
在本发明的一些实施方式中，所述大分子溶液浓度为0.1～50mg/mL，优选2.0～10mg/mL。
在本发明的一些实施方式中，所述大分子溶液和钆离子溶液的体积比为1～1000：1，优选为25～50：1。
在本发明的一些实施方式中，所述钆离子溶液和大分子溶液均为水溶液。
在本发明的一些实施方式中，所述钆离子溶液包括硝酸钆、氟化钆、氯化钆、溴化钆、碘化钆中的任意一种或两种以上的混合溶液，优选硝酸钆或氯化钆溶液。
在本发明的一些实施方式中，所述钆离子溶液和大分子溶液混合后的反应溶液的pH为2.0～12.0，优选为约10。
在本发明的一些实施方式中，所述反应温度为25～100℃，优选为100℃。
在本发明的一些实施方式中，所述反应时间>10min，优选为30～120min。
本发明的第三方面是提供上述钆螯合物在制备磁共振成像对比剂(MRI对比剂)中的应用。
相对于现有技术，本发明具有如下有益效果：
本发明的钆螯合物具有极高的r1值(>80mM-1s-1，1.5T；≥29mM-1s-1，3.0T)，远远高于临床普遍使用的MRI对比剂(r1＝4～7mM-1s-1，1.5T)，也高于相关技术中采用高分子聚合物包裹氧化钆的MRI对比剂(>50mM-1s-1，1.5T)以及由钆离子和聚合物制成的聚合物网络微球对比剂(14mM-1s-1，3.0T)，而且r2/r1比值极低(r2/r1<2.0，1.5T)。作为一种新型MRI对比剂，本发明的钆螯合物不仅能够显著提升MRI图像的信噪比，还具有优良的水溶性、7天内钆(Ш)离子释放率超低、稳定有效等优点，并在低剂量下实现快速成像效果，缩短成像时间，具有很强的实用性。
附图说明
图1为实施例1中的Gd-PAA的MRI弛豫率图；
图2为实施例1中的Gd-PAA在pH＝7.4的条件下1～7天的钆离子释放率；
图3为实施例1中的Gd-PAA、市售对比剂Gadavist以及纯水的T1加权MRI成像图与其相对MRI信号强度；
图4为实施例1中制备得到的Gd-PAA的红外吸收谱图；
图5为实施例1中Gd-PAA注射到荷瘤小鼠体内的MRI成像图；
图6为实施例2中的Gd-PASP的弛豫率图；
图7为实施例2中的Gd-PASP在pH＝7.4的条件下1～7天的钆离子释放率；
图8为实施例2中的Gd-PASP、市售对比剂Gadavist以及纯水的T1加权MRI成像图与其相对MRI信号强度；
图9为实施例3中的Gd-HPMA的弛豫率图；
图10为实施例4中的Gd-PMAA的弛豫率图；
图11为实施例5中的Gd-PEAA的弛豫率图；
图12为实施例6中的Gd-γ-PGA的弛豫率图；
图13为实施例7中的Gd-ε-PL的弛豫率图；
图14为实施例8中的Gd-PLR的弛豫率图；
图15为实施例9中的Gd-PLH的弛豫率图；
图16为实施例10中的Gd-PEI的弛豫率图；
图17为实施例11中的Gd-PSer的弛豫率图；
图18为实施例12中的Gd-PThr的弛豫率图；
图19为实施例13中的Gd-PTyr的弛豫率图；
图20为实施例14中的Gd-PVA的弛豫率图；
图21为实施例15中的Gd-PLA的弛豫率图；
图22为实施例16中的Gd-PGA的弛豫率图；
图23为实施例17中的Gd-PCL的弛豫率图；
图24为实施例18中的Gd-PHEMA的弛豫率图；
图25为实施例19中的Gd-PEG的弛豫率图；
图26为实施例20中的Gd-PPG的弛豫率图；
图27为实施例21中的Gd-PTMG的弛豫率图；
图28为实施例22中的Gd-PolyQ的弛豫率图；
图29为实施例23中的Gd-PHEA的弛豫率图；
图30为实施例24中的Gd-PAM的弛豫率图；
图31为实施例25中的Gd-PMAM的弛豫率图；
图32为实施例26中的Gd-HSA的弛豫率图；
图33为实施例27中的Gd-BSA的弛豫率图；
图34为实施例28中的Gd-RGD的弛豫率图；
图35为实施例29中的Gd-Aβ的弛豫率图；
图36为实施例30中的Gd-CS的弛豫率图；
图37为实施例31中的Gd-SA的弛豫率图；
图38为实施例32中的Gd-PAA-PLA的弛豫率图；
图39为实施例33中的Gd-PGA-PEG的弛豫率图；
图40为实施例34中的Gd-PAA/PASP的弛豫率图；
图41为实施例35中的Gd-γ-PGA/PASP的弛豫率图。
具体实施方式
以下结合具体的实施例进一步说明本发明的技术方案。
实施例1
钆螯合物(Gd-PAA)的制备
配置40mL浓度为4.0mg/mL的聚丙烯酸(Mw＝2000)溶液，在100℃下将聚合物溶液加热至回流。随即加入0.8mL浓度为125mM的硝酸钆溶液于反应体系中，并在100℃及磁力搅拌下持续反应60分钟。将溶液冷却至室温后经膜透析纯化，最终获得的产物标记为Gd-PAA。
对实施例1提供的样品进行表征与性能测试。对实施例1制备的样品计算其钆回收率，高于90％，表明螯合效果好，且原料利用率高。将实施例1制备的样品、市售对比剂Magnevist、Gadavist以及硝酸钆溶液分别配制至少5种不同浓度的水溶液，分别在1.5T、3.0T临床MRI系统与7.0T小动物MRI系统进行体外成像并测定其纵向弛豫时间与横向弛豫时间(T1，T2)。通过下式(c为对比剂中磁性物质的浓度，T为弛豫时间，其中i＝1或2)计算纵向弛豫率与横向弛豫率(r1，r2)，结果见表1。
Figure BDA0002987296980000061
表1 Gd-PAA的合成情况与MRI表征结果
Figure BDA0002987296980000062
具体地，图1为实施例1中的样品Gd-PAA作为MRI对比剂时的弛豫率图(采用3份样品Gd-PAA-1、Gd-PAA-2、Gd-PAA-3进行3次平行测试)，1/Ti随钆浓度的变化关系中，拟合直线的斜率即为Ti弛豫率(i＝1或2)。可见，在3.0T临床MRI扫描系统(Philips，Ingenia)上，钆螯合物Gd-PAA的纵向弛豫率为56.23±1.69mM-1s-1，是市售钆基对比剂r1值(r1＝4～7mM- 1s-1)的十倍多，且明显高于毒性极高的游离钆离子溶液。另外，通过1.5T MRI扫描系统测试得到Gd-PAA的r1值为82.76±0.81mM-1s-1，同时也具有极低的r2/r1比值(1.12±0.00)，呈现出的MRI造影效果尤为突出。
图2为样品Gd-PAA在pH＝7.4条件下1～7天的钆(Ш)离子释放情况。样品Gd-PAA几乎不释放(<0.2％)，可见实施例1中提供的样品用于MRI对比剂时稳定性高。
综合表1中的r1值、r2/r1比值与钆离子释放率，以样品Gd-PAA为典型代表，在7.0T磁场下Gd-PAA-a、市售对比剂Gadavist以及纯水的T1加权MRI图像如图3所示，其中(a)中TR＝300ms，TE＝6.5ms；(b)中TR＝100ms，TE＝6.5ms；(c)为Gd-PAA、Gadavist以及纯水的相对MRI信号强度，****p<0.0001。结果表明，Gd-PAA的MRI信号强度远远高于商用对比剂Gadavist。
参见图4，为典型样品Gd-PAA的红外吸收谱图。聚丙烯酸在3405cm-1处的强宽吸收峰为O-H的伸缩振动峰，而样品Gd-PAA的O-H伸缩振动峰移动至3432cm-1，吸收峰变窄且强度减弱，说明此处的O-H及氢键发生断裂并与Gd3+发生反应。聚丙烯酸在1571cm-1与1409cm-1处出现羧基的反对称和对称伸缩振动吸收峰。样品Gd-PAA在1717cm-1处出现了新的C＝O伸缩振动吸收峰，说明聚丙烯酸羧基中的氧与钆离子是配位的，由此证明钆螯合物Gd-PAA的生成。
图5为荷瘤小鼠尾静脉注射Gd-PAA螯合物后在不同时间段的MRI成像图(注射剂量5mg/kg)。其中(a)为尾静脉注射前；(b)为尾静脉注射15分钟时MRI成像图；(c)为尾静脉注射30分钟的MRI成像图；(d)为注射Gd-PAA螯合物后45分钟的MRI成像图。可见，肿瘤部位的MRI信号在静脉注射30min时达到最强，表明此大分子螯合物不仅能显著提升肿瘤组织成像对比度，而且成像时间较短，有利于临床推广。
实施例2
钆螯合物(Gd-PASP)的制备
配置40mL浓度为4.0mg/mL的聚天冬氨酸(Mw＝2000)溶液，在100℃下将聚合物溶液加热至回流。随即加入0.8mL浓度为125mM的硝酸钆溶液于反应体系中，并在100℃及磁力搅拌下持续反应60分钟。将溶液冷却至室温后经膜透析纯化，最终获得的产物标记为Gd-PASP。
对实施例2提供的样品进行表征与性能测试。实施例2制备的样品其钆回收率高于90％，原料利用率高。将实施例2制备的样品配制至少5种不同浓度的水溶液，分别在3.0T临床MRI系统与7.0T MRI系统进行体外成像并测定其纵向弛豫时间与横向弛豫时间(T1，T2)。计算纵向弛豫率与横向弛豫率(r1，r2)的结果见表2。
表2 Gd-PASP的合成情况与MRI表征结果
Figure BDA0002987296980000071
具体地，图6为实施例2中的样品Gd-PASP作为MRI对比剂时的弛豫率图(采用3份样品Gd-PASP-1、Gd-PASP-2、Gd-PASP-3进行3次平行测试)，1/Ti随钆浓度的变化关系中，拟合直线的斜率即为Ti弛豫率(i＝1或2)。可见，在3.0T临床MRI扫描系统(Philips，Ingenia)上，钆螯合物Gd-PASP的r1值为56.70±1.34mM-1s-1，远高于市售钆基对比剂r1值(r1＝4～7mM-1s-1)，且明显高于毒性极高的游离钆离子溶液，同时也具有较低的r2/r1比值，呈现出的MRI造影效果更佳。
图7为样品Gd-PASP在pH＝7.4的条件下1～7天的钆离子释放情况。样品Gd-PASP几乎不释放(<0.1％)，可见Gd-PASP用于MRI对比剂时稳定性好。
图8为Gd-PASP、市售对比剂Gadavist以及纯水的T1加权MRI图像与相应的MRI相对信号强度。测量磁场为7.0T(Bruker，PharmaScan 70/16US)。其中(a)中TR＝300ms，TE＝6.5ms；(b)中TR＝100ms，TE＝6.5ms；(c)为Gd-PASP、Gadavist以及纯水的相对MRI信号强度，****p<0.0001。结果表明，Gd-PASP的MRI信号强度远远高于Gadavist。
实施例3
钆螯合物(Gd-HPMA)的制备
配置40mL浓度为4.0mg/mL的聚马来酸(Mw＝2000)溶液，在100℃下将聚合物溶液加热至回流。随即加入0.8mL浓度为125mM的硝酸钆溶液于反应体系中，并在100℃及磁力搅拌下持续反应60分钟。将溶液冷却至室温后经膜透析纯化，最终获得的产物标记为Gd-HPMA。
对实施例3提供的样品进行表征与性能测试。实施例3制备的样品其钆回收率较高，原料利用率高。将实施例3制备的样品配制至少5种不同浓度的水溶液，通过3.0T临床MRI系统进行体外成像并测定其纵向弛豫时间与横向弛豫时间(T1，T2)，计算的纵向弛豫率与横向弛豫率(r1，r2)结果见表3。
表3 Gd-HPMA的合成情况与MRI表征结果
Figure BDA0002987296980000081
具体地，图9为实施例3中的样品Gd-HPMA作为MRI对比剂时的弛豫率图(采用3份样品Gd-HPMA-1、Gd-HPMA-2、Gd-HPMA-3进行3次平行测试)，1/Ti随钆浓度的变化关系中，拟合直线的斜率即为Ti弛豫率(i＝1或2)。可见，在3.0T临床MRI扫描系统(Philips，Ingenia)上，钆螯合物Gd-HPMA的r1值为60.86±1.65mM-1s-1，远高于市售钆基对比剂r1值(r1＝4～7mM-1s-1)，且明显高于毒性极高的游离钆离子溶液，同时也具有较低的r2/r1比值，呈现出的MRI造影效果更佳。
实施例4
钆螯合物(Gd-PMAA)的制备
配置40mL浓度为4.0mg/mL的聚甲基丙烯酸(Mw＝2000)溶液，在100℃下将聚合物溶液加热至回流。随即加入0.8mL浓度为125mM的硝酸钆溶液于反应体系中，并在100℃及磁力搅拌下持续反应60分钟。将溶液冷却至室温后经膜透析纯化，最终获得的产物标记为Gd-PMAA。
对实施例4提供的样品进行表征与性能测试。实施例4制备的样品其钆回收率较高，原料利用率高。将实施例4制备的样品配制至少5种不同浓度的水溶液，通过3.0T临床MRI系统进行体外成像并测定其纵向弛豫时间与横向弛豫时间(T1，T2)，计算的纵向弛豫率与横向弛豫率(r1，r2)结果见表4。
表4 Gd-PMAA的合成情况与MRI表征结果
Figure BDA0002987296980000091
具体地，图10为实施例4中的样品Gd-PMAA作为MRI对比剂时的弛豫率图(采用3份样品Gd-PMAA-1、Gd-PMAA-2、Gd-PMAA-3进行3次平行测试)，1/Ti随钆浓度的变化关系中，拟合直线的斜率即为Ti弛豫率(i＝1或2)。可见，在3.0T临床MRI扫描系统(Philips，Ingenia)上，钆螯合物Gd-PMAA的r1值为54.63±1.11mM-1s-1，远高于市售钆基对比剂r1值(r1＝4～7mM-1s-1)，且明显高于毒性极高的游离钆离子溶液，同时也具有较低的r2/r1比值，呈现出的MRI造影效果更佳。
实施例5
钆螯合物(Gd-PEAA)的制备
配置40mL浓度为4.0mg/mL的聚(2-乙基丙烯酸)(Mw＝2000)溶液，在100℃下将聚合物溶液加热至回流。随即加入0.8mL浓度为125mM的硝酸钆溶液于反应体系中，并在100℃及磁力搅拌下持续反应60分钟。将溶液冷却至室温后经膜透析纯化，最终获得的产物标记为Gd-PEAA。
对实施例5提供的样品进行表征与性能测试。实施例5制备的样品其钆回收率较高，原料利用率高。将实施例5制备的样品配制至少5种不同浓度的水溶液，通过3.0T临床MRI系统进行体外成像并测定其纵向弛豫时间与横向弛豫时间(T1，T2)，计算的纵向弛豫率与横向弛豫率(r1，r2)结果见表5。
表5 Gd-PEAA的合成情况与MRI表征结果
Figure BDA0002987296980000092
具体地，图11为实施例5中的样品Gd-PEAA作为MRI对比剂时的弛豫率图(采用3份样品Gd-PEAA-1、Gd-PEAA-2、Gd-PEAA-3进行3次平行测试)，1/Ti随钆浓度的变化关系中，拟合直线的斜率即为Ti弛豫率(i＝1或2)。可见，在3.0T临床MRI扫描系统(Philips，Ingenia)上，钆螯合物Gd-PEAA的r1值为53.13±0.64mM-1s-1，远高于市售钆基对比剂r1值(r1＝4～7mM-1s-1)，且明显高于毒性极高的游离钆离子溶液，同时也具有较低的r2/r1比值，呈现出的MRI造影效果更佳。
实施例6
钆螯合物(Gd-γ-PGA)的制备
配置40mL浓度为4.0mg/mL的聚谷氨酸(Mw＝2000)溶液，在100℃下将聚合物溶液加热至回流。随即加入0.8mL浓度为125mM的硝酸钆溶液于反应体系中，并在100℃及磁力搅拌下持续反应60分钟。将溶液冷却至室温后经膜透析纯化，最终获得的产物标记为Gd-γ-PGA。
对实施例6提供的样品进行表征与性能测试。实施例6制备的样品其钆回收率较高，原料利用率高。将实施例6制备的样品配制至少5种不同浓度的水溶液，通过3.0T临床MRI系统进行体外成像并测定其纵向弛豫时间与横向弛豫时间(T1，T2)，计算的纵向弛豫率与横向弛豫率(r1，r2)结果见表6。
表6 Gd-γ-PGA的合成情况与MRI表征结果
Figure BDA0002987296980000101
具体地，图12为实施例6中的样品Gd-γ-PGA作为MRI对比剂时的弛豫率图(采用3份样品Gd-γ-PGA-1、Gd-γ-PGA-2、Gd-γ-PGA-3进行3次平行测试)，1/Ti随钆浓度的变化关系中，拟合直线的斜率即为Ti弛豫率(i＝1或2)。可见，在3.0T临床MRI扫描系统(Philips，Ingenia)上，钆螯合物Gd-γ-PGA的r1值为45.59±1.23mM-1s-1，远高于市售钆基对比剂r1值(r1＝4～7mM-1s-1)，且明显高于毒性极高的游离钆离子溶液，同时也具有较低的r2/r1比值，呈现出的MRI造影效果更佳。
实施例7
钆螯合物(Gd-ε-PL)的制备
配置40mL浓度为4.0mg/mL的聚赖氨酸(Mw＝2000)溶液，在100℃下将聚合物溶液加热至回流。随即加入0.8mL浓度为125mM的硝酸钆溶液于反应体系中，并在100℃及磁力搅拌下持续反应60分钟。将溶液冷却至室温后经膜透析纯化，最终获得的产物标记为Gd-ε-PL。
对实施例7提供的样品进行表征与性能测试。实施例7制备的样品其钆回收率较高，原料利用率较高。将实施例7制备的样品配制至少5种不同浓度的水溶液，通过3.0T临床MRI系统进行体外成像并测定其纵向弛豫时间与横向弛豫时间(T1，T2)，最后计算出纵向弛豫率与横向弛豫率(r1，r2)结果见表7。
表7 Gd-ε-PL的合成情况与MRI表征结果
Figure BDA0002987296980000111
具体地，图13为实施例7中的样品Gd-ε-PL作为MRI对比剂时的弛豫率图(采用3份样品Gd-ε-PL-1、Gd-ε-PL-2、Gd-ε-PL-3进行3次平行测试)，1/Ti随钆浓度的变化关系中，拟合直线的斜率即为Ti弛豫率(i＝1或2)。可见，在3.0T临床MRI扫描系统(Philips，Ingenia)上，钆螯合物Gd-ε-PL的r1值为41.61±1.20mM-1s-1，远高于市售钆基对比剂r1值(r1＝4～7mM-1s-1)，且明显高于毒性极高的游离钆离子溶液，同时也具有较低的r2/r1比值，呈现出的MRI造影效果更佳。
实施例8
钆螯合物(Gd-PLR)的制备
配置40mL浓度为4.0mg/mL的聚精氨酸(Mw＝2000)溶液，在100℃下将聚合物溶液加热至回流。随即加入0.8mL浓度为125mM的硝酸钆溶液于反应体系中，并在100℃及磁力搅拌下持续反应60分钟。将溶液冷却至室温后经膜透析纯化，最终获得的产物标记为Gd-PLR。
对实施例8提供的样品进行表征与性能测试。实施例8制备的样品其钆回收率较高，原料利用率较高。将实施例8制备的样品配制至少5种不同浓度的水溶液，通过3.0T临床MRI系统进行体外成像并测定其纵向弛豫时间与横向弛豫时间(T1，T2)，最后计算出纵向弛豫率与横向弛豫率(r1，r2)结果见表8。
表8 Gd-PLR的合成情况与MRI表征结果
Figure BDA0002987296980000112
具体地，图14为实施例8中的样品Gd-PLR作为MRI对比剂时的弛豫率图(采用3份样品Gd-PLR-1、Gd-PLR-2、Gd-PLR-3进行3次平行测试)，1/Ti随钆浓度的变化关系中，拟合直线的斜率即为Ti弛豫率(i＝1或2)。可见，在3.0T临床MRI扫描系统(Philips，Ingenia)上，钆螯合物Gd-PLR的r1值为38.90±0.78mM-1s-1，远高于市售钆基对比剂r1值(r1＝4～7mM-1s-1)，且明显高于毒性极高的游离钆离子溶液，同时也具有较低的r2/r1比值，呈现出的MRI造影效果更佳。
实施例9
钆螯合物(Gd-PLH)的制备
配置40mL浓度为4.0mg/mL的聚组氨酸(Mw＝2000)溶液，在100℃下将聚合物溶液加热至回流。随即加入0.8mL浓度为125mM的硝酸钆溶液于反应体系中，并在100℃及磁力搅拌下持续反应60分钟。将溶液冷却至室温后经膜透析纯化，最终获得的产物标记为Gd-PLH。
对实施例9提供的样品进行表征与性能测试。实施例9制备的样品其钆回收率较高，原料利用率较高。将实施例9制备的样品配制至少5种不同浓度的水溶液，通过3.0T临床MRI系统进行体外成像并测定其纵向弛豫时间与横向弛豫时间(T1，T2)，最后计算出纵向弛豫率与横向弛豫率(r1，r2)结果见表9。
表9 Gd-PLH的合成情况与MRI表征结果
Figure BDA0002987296980000121
具体地，图15为实施例9中的样品Gd-PLH作为MRI对比剂时的弛豫率图(采用3份样品Gd-PLH-1、Gd-PLH-2、Gd-PLH-3进行3次平行测试)，1/Ti随钆浓度的变化关系中，拟合直线的斜率即为Ti弛豫率(i＝1或2)。可见，在3.0T临床MRI扫描系统(Philips，Ingenia)上，钆螯合物Gd-PLH的r1值为45.46±0.95mM-1s-1，远高于市售钆基对比剂r1值(r1＝4～7mM-1s-1)，且明显高于毒性极高的游离钆离子溶液，同时也具有较低的r2/r1比值，呈现出的MRI造影效果更佳。
实施例10
钆螯合物(Gd-PEI)的制备
配置40mL浓度为4.0mg/mL的聚乙烯亚胺(Mw＝2000)溶液，在100℃下将聚合物溶液加热至回流。随即加入0.8mL浓度为125mM的硝酸钆溶液于反应体系中，并在100℃及磁力搅拌下持续反应60分钟。将溶液冷却至室温后经膜透析纯化，最终获得的产物标记为Gd-PEI。
对实施例10提供的样品进行表征与性能测试。实施例10制备的样品其钆回收率高于90％，原料利用率高。将实施例10制备的样品配制至少5种不同浓度的水溶液，通过3.0T临床MRI系统进行体外成像并测定其纵向弛豫时间与横向弛豫时间(T1，T2)，计算的纵向弛豫率与横向弛豫率(r1，r2)结果见表10。
表10 Gd-PEI的合成情况与MRI表征结果
Figure BDA0002987296980000131
具体地，图16为实施例10中的样品Gd-PEI作为MRI对比剂时的弛豫率图(采用3份样品Gd-PEI-1、Gd-PEI-2、Gd-PEI-3进行3次平行测试)，1/Ti随钆浓度的变化关系中，拟合直线的斜率即为Ti弛豫率(i＝1或2)。可见，在3.0T临床MRI扫描系统(Philips，Ingenia)上，钆螯合物Gd-PEI的r1值为41.09±0.77mM-1s-1，远高于市售钆基对比剂r1值(r1＝4～7mM-1s-1)，且明显高于毒性极高的游离钆离子溶液，同时r2/r1比值也较低，呈现出的MRI造影效果更佳。
实施例11
钆螯合物(Gd-PSer)的制备
配置40mL浓度为4.0mg/mL的聚丝氨酸(Mw＝2000)溶液，在100℃下将聚合物溶液加热至回流。随即加入0.8mL浓度为125mM的硝酸钆溶液于反应体系中，并在100℃及磁力搅拌下持续反应60分钟。将溶液冷却至室温后经膜透析纯化，最终获得的产物标记为Gd-PSer。
对实施例11提供的样品进行表征与性能测试。实施例11制备的样品钆回收率为88.3％，原料利用率较高。将实施例11制备的样品配制至少5种不同浓度的水溶液，通过3.0T临床MRI系统(Philips，Ingenia)进行体外成像并测定其纵向弛豫时间与横向弛豫时间(T1，T2)(采用3份样品Gd-PSer-1、Gd-PSer-2、Gd-PSer-3进行3次平行测试)。如图17所示，绘制1/Ti随钆浓度的变化关系，拟合直线的斜率即为Ti弛豫率(i＝1或2)。可见，在3.0T MRI扫描系统上，钆螯合物Gd-PSer的r1值为50.45±1.28mM-1s-1，r2值85.90±1.80mM-1s-1，r2/r1为1.70±0.01。其r1值远高于市售钆基对比剂r1值(r1＝4～7mM-1s-1)，且明显高于毒性极高的游离钆离子溶液，同时也具有较低的r2/r1比值，呈现出的MRI造影效果更佳。
实施例12
钆螯合物(Gd-PThr)的制备
配置40mL浓度为4.0mg/mL的聚苏氨酸(Mw＝2000)溶液，在100℃下将聚合物溶液加热至回流。随即加入0.8mL浓度为125mM的硝酸钆溶液于反应体系中，并在100℃及磁力搅拌下持续反应60分钟。将溶液冷却至室温后经膜透析纯化，最终获得的产物标记为Gd-PThr。
对实施例12提供的样品进行表征与性能测试。实施例12制备的样品钆回收率为88.3％，原料利用率较高。将实施例12制备的样品配制至少5种不同浓度的水溶液，通过3.0T临床MRI系统(Philips，Ingenia)进行体外成像并测定其纵向弛豫时间与横向弛豫时间(T1，T2)(采用3份样品Gd-PThr-1、Gd-PThr-2、Gd-PThr-3进行3次平行测试)。如图18所示，绘制1/Ti随钆浓度的变化关系，拟合直线的斜率即为Ti弛豫率(i＝1或2)。可见，在3.0T MRI扫描系统上，钆螯合物Gd-PThr的r1值为48.21±0.96mM-1s-1，r2值81.42±1.68mM-1s-1，r2/r1为1.69±0.00。其r1值远高于市售钆基对比剂r1值(r1＝4～7mM-1s-1)，且明显高于毒性极高的游离钆离子溶液，同时也具有较低的r2/r1比值，呈现出的MRI造影效果更佳。
实施例13
钆螯合物(Gd-PTyr)的制备
配置40mL浓度为4.0mg/mL的聚酪氨酸(Mw＝2000)溶液，在100℃下将聚合物溶液加热至回流。随即加入0.8mL浓度为125mM的硝酸钆溶液于反应体系中，并在100℃及磁力搅拌下持续反应60分钟。将溶液冷却至室温后经膜透析纯化，最终获得的产物标记为Gd-PTyr。
对实施例13提供的样品进行表征与性能测试。实施例13制备的样品钆回收率为88.3％，原料利用率较高。将实施例13制备的样品配制至少5种不同浓度的水溶液，通过3.0T临床MRI系统(Philips，Ingenia)进行体外成像并测定其纵向弛豫时间与横向弛豫时间(T1，T2)(采用3份样品Gd-PTyr-1、Gd-PTyr-2、Gd-PTyr-3进行3次平行测试)。如图19所示，绘制1/Ti随钆浓度的变化关系，拟合直线的斜率即为Ti弛豫率(i＝1或2)。可见，在3.0T MRI扫描系统上，钆螯合物Gd-PTyr的r1值为45.31±1.42mM-1s-1，r2值78.51±1.61mM-1s-1，r2/r1为1.73±0.02。其r1值远高于市售钆基对比剂r1值(r1＝4～7mM-1s-1)，且明显高于毒性极高的游离钆离子溶液，同时也具有较低的r2/r1比值，呈现出的MRI造影效果更佳。
实施例14
钆螯合物(Gd-PVA)的制备
配置40mL浓度为4.0mg/mL的聚乙烯醇(Mw＝2000)溶液，在100℃下将聚合物溶液加热至回流。随即加入0.8mL浓度为125mM的硝酸钆溶液于反应体系中，并在100℃及磁力搅拌下持续反应60分钟。将溶液冷却至室温后经膜透析纯化，最终获得的产物标记为Gd-PVA。
对实施例14提供的样品进行表征与性能测试。实施例14制备的样品钆回收率为88.3％，原料利用率较高。将实施例14制备的样品配制至少5种不同浓度的水溶液，通过3.0T临床MRI系统(Philips，Ingenia)进行体外成像并测定其纵向弛豫时间与横向弛豫时间(T1，T2)(采用3份样品Gd-PVA-1、Gd-PVA-2、Gd-PVA-3进行3次平行测试)。如图20所示，绘制1/Ti随钆浓度的变化关系，拟合直线的斜率即为Ti弛豫率(i＝1或2)。可见，在3.0T MRI扫描系统上，钆螯合物Gd-PVA的r1值为45.05±1.21mM-1s-1，r2值76.01±1.41mM-1s-1，r2/r1为1.69±0.02。其r1值远高于市售钆基对比剂r1值(r1＝4～7mM-1s-1)，且明显高于毒性极高的游离钆离子溶液，同时也具有较低的r2/r1比值，呈现出的MRI造影效果更佳。
实施例15
钆螯合物(Gd-PLA)的制备
配置40mL浓度为4.0mg/mL的聚乳酸(Mw＝2000)溶液，在100℃下将聚合物溶液加热至回流。随即加入0.8mL浓度为125mM的硝酸钆溶液于反应体系中，并在100℃及磁力搅拌下持续反应60分钟。将溶液冷却至室温后经膜透析纯化，最终获得的产物标记为Gd-PLA。
对实施例15提供的样品进行表征与性能测试。实施例15制备的样品钆回收率为89.3％，原料利用率较高。将实施例15制备的样品配制至少5种不同浓度的水溶液，通过3.0T临床MRI系统(Philips，Ingenia)进行体外成像并测定其纵向弛豫时间与横向弛豫时间(T1，T2)(采用3份样品Gd-PLA-1、Gd-PLA-2、Gd-PLA-3进行3次平行测试)。如图21所示，绘制1/Ti随钆浓度的变化关系，拟合直线的斜率即为Ti弛豫率(i＝1或2)。可见，在3.0T MRI扫描系统上，钆螯合物Gd-PLA的r1值为40.41±0.90mM-1s-1，r2值为66.25±1.12mM-1s-1，r2/r1为1.64±0.02。其r1值远高于市售钆基对比剂r1值(r1＝4～7mM-1s-1)，且明显高于毒性极高的游离钆离子溶液，同时也具有较低的r2/r1比值，呈现出的MRI造影效果更佳。
实施例16
钆螯合物(Gd-PGA)的制备
配置40mL浓度为4.0mg/mL的聚乙醇酸(Mw＝2000)溶液，在100℃下将聚合物溶液加热至回流。随即加入0.8mL浓度为125mM的硝酸钆溶液于反应体系中，并在100℃及磁力搅拌下持续反应60分钟。将溶液冷却至室温后经膜透析纯化，最终获得的产物标记为Gd-PGA。
对实施例16提供的样品进行表征与性能测试。实施例16制备的样品钆回收率为90.9％，原料利用率较高。将实施例16制备的样品配制至少5种不同浓度的水溶液，通过3.0T临床MRI系统(Philips，Ingenia)进行体外成像并测定其纵向弛豫时间与横向弛豫时间(T1，T2)(采用3份样品Gd-PGA-1、Gd-PGA-2、Gd-PGA-3进行3次平行测试)。如图22所示，绘制1/Ti随钆浓度的变化关系，拟合直线的斜率即为Ti弛豫率(i＝1或2)。可见，在3.0T MRI扫描系统上，钆螯合物Gd-PGA的r1值为43.81±0.98mM-1s-1，r2值为71.22±0.26mM-1s-1，r2/r1为1.63±0.03。其r1值远高于市售钆基对比剂r1值(r1＝4～7mM-1s-1)，且明显高于毒性极高的游离钆离子溶液，同时也具有较低的r2/r1比值，呈现出的MRI造影效果更佳。
实施例17
钆螯合物(Gd-PCL)的制备
配置40mL浓度为4.0mg/mL的聚己内酯(Mw＝2000)溶液，在100℃下将聚合物溶液加热至回流。随即加入0.8mL浓度为125mM的硝酸钆溶液于反应体系中，并在100℃及磁力搅拌下持续反应60分钟。将溶液冷却至室温后经膜透析纯化，最终获得的产物标记为Gd-PCL。
对实施例17提供的样品进行表征与性能测试。实施例17制备的样品钆回收率为86.6％，原料利用率较高。将实施例17制备的样品配制至少5种不同浓度的水溶液，通过3.0T临床MRI系统(Philips，Ingenia)进行体外成像并测定其纵向弛豫时间与横向弛豫时间(T1，T2)(采用3份样品Gd-PCL-1、Gd-PCL-2、Gd-PCL-3进行3次平行测试)。如图23所示，绘制1/Ti随钆浓度的变化关系，拟合直线的斜率即为Ti弛豫率(i＝1或2)。可见，在3.0T MRI扫描系统上，钆螯合物Gd-PCL的r1值为42.10±0.65mM-1s-1，r2值69.42±0.81mM-1s-1，r2/r1为1.65±0.01。其r1值远高于市售钆基对比剂r1值(r1＝4～7mM-1s-1)，且明显高于毒性极高的游离钆离子溶液，同时也具有较低的r2/r1比值，呈现出的MRI造影效果更佳。
实施例18
钆螯合物(Gd-PHEMA)的制备
配置40mL浓度为4.0mg/mL的聚甲基丙烯酸-2-羟乙酯(Mw＝2000)溶液，在100℃下将聚合物溶液加热至回流。随即加入0.8mL浓度为125mM的硝酸钆溶液于反应体系中，并在100℃及磁力搅拌下持续反应60分钟。将溶液冷却至室温后经膜透析纯化，最终获得的产物标记为Gd-PHEMA。
对实施例18提供的样品进行表征与性能测试。实施例18制备的样品钆回收率为87.2％，原料利用率较高。将实施例18制备的样品配制至少5种不同浓度的水溶液，通过3.0T临床MRI系统(Philips，Ingenia)进行体外成像并测定其纵向弛豫时间与横向弛豫时间(T1，T2)(采用3份样品Gd-PHEMA-1、Gd-PHEMA-2、Gd-PHEMA-3进行3次平行测试)。如图24所示，绘制1/Ti随钆浓度的变化关系，拟合直线的斜率即为Ti弛豫率(i＝1或2)。可见，在3.0TMRI扫描系统上，钆螯合物Gd-PHEMA的r1值为40.46±0.99mM-1s-1，r2值67.93±0.83mM-1s-1，r2/r1为1.68±0.02。其r1值远高于市售钆基对比剂r1值(r1＝4～7mM-1s-1)，且明显高于毒性极高的游离钆离子溶液，同时也具有较低的r2/r1比值，呈现出的MRI造影效果更佳。
实施例19
钆螯合物(Gd-PEG)的制备
配置40mL浓度为4.0mg/mL的聚乙二醇(Mw＝2000)溶液，在100℃下将聚合物溶液加热至回流。随即加入0.8mL浓度为125mM的硝酸钆溶液于反应体系中，并在100℃及磁力搅拌下持续反应60分钟。将溶液冷却至室温后经膜透析纯化，最终获得的产物标记为Gd-PEG。
对实施例19提供的样品进行表征与性能测试。实施例19制备的样品钆回收率为94.5％，原料利用率高。将实施例19制备的样品配制至少5种不同浓度的水溶液，通过3.0T临床MRI系统(Philips，Ingenia)进行体外成像并测定其纵向弛豫时间与横向弛豫时间(T1，T2)(采用3份样品Gd-PEG-1、Gd-PEG-2、Gd-PEG-3进行3次平行测试)。如图25所示，绘制1/Ti随钆浓度的变化关系，拟合直线的斜率即为Ti弛豫率(i＝1或2)。可见，在3.0T MRI扫描系统上，钆螯合物Gd-PEG的r1值为34.93±0.50mM-1s-1，r2值为55.53±0.77mM-1s-1，r2/r1为1.59±0.01。其r1值远高于市售钆基对比剂r1值(r1＝4～7mM-1s-1)，且明显高于毒性极高的游离钆离子溶液，同时也具有较低的r2/r1比值，呈现出的MRI造影效果更佳。
实施例20
钆螯合物(Gd-PPG)的制备
配置40mL浓度为4.0mg/mL的聚丙二醇(Mw＝2000)溶液，在100℃下将聚合物溶液加热至回流。随即加入0.8mL浓度为125mM的硝酸钆溶液于反应体系中，并在100℃及磁力搅拌下持续反应60分钟。将溶液冷却至室温后经膜透析纯化，最终获得的产物标记为Gd-PPG。
对实施例20提供的样品进行表征与性能测试。实施例20制备的样品钆回收率为89.2％，原料利用率较高。将实施例20制备的样品配制至少5种不同浓度的水溶液，通过3.0T临床MRI系统(Philips，Ingenia)进行体外成像并测定其纵向弛豫时间与横向弛豫时间(T1，T2)(采用3份样品Gd-PPG-1、Gd-PPG-2、Gd-PPG-3进行3次平行测试)。如图26所示，绘制1/Ti随钆浓度的变化关系，拟合直线的斜率即为Ti弛豫率(i＝1或2)。可见，在3.0T MRI扫描系统上，钆螯合物Gd-PPG的r1值为35.94±0.76mM-1s-1，r2值57.52±0.90mM-1s-1，r2/r1为1.60±0.01。其r1值远高于市售钆基对比剂r1值(r1＝4～7mM-1s-1)，且明显高于毒性极高的游离钆离子溶液，同时也具有较低的r2/r1比值，呈现出的MRI造影效果更佳。
实施例21
钆螯合物(Gd-PTMG)的制备
配置40mL浓度为4.0mg/mL的聚丁二醇(Mw＝2000)溶液，在100℃下将聚合物溶液加热至回流。随即加入0.8mL浓度为125mM的硝酸钆溶液于反应体系中，并在100℃及磁力搅拌下持续反应60分钟。将溶液冷却至室温后经膜透析纯化，最终获得的产物标记为Gd-PTMG。
对实施例21提供的样品进行表征与性能测试。实施例21制备的样品钆回收率为86.4％，原料利用率较高。将实施例21制备的样品配制至少5种不同浓度的水溶液，通过3.0T临床MRI系统(Philips，Ingenia)进行体外成像并测定其纵向弛豫时间与横向弛豫时间(T1，T2)(采用3份样品Gd-PTMG-1、Gd-PTMG-2、Gd-PTMG-3进行3次平行测试)。如图27所示，绘制1/Ti随钆浓度的变化关系，拟合直线的斜率即为Ti弛豫率(i＝1或2)。可见，在3.0T MRI扫描系统上，钆螯合物Gd-PTMG的r1值为34.47±0.65mM-1s-1，r2值55.34±0.92mM-1s-1，r2/r1为1.61±0.00。其r1值远高于市售钆基对比剂r1值(r1＝4～7mM-1s-1)，且明显高于毒性极高的游离钆离子溶液，同时也具有较低的r2/r1比值，呈现出的MRI造影效果更佳。
实施例22
钆螯合物(Gd-PolyQ)的制备
配置40mL浓度为4.0mg/mL的聚谷氨酰胺PolyQ(Mw＝2000)溶液，在100℃下将聚合物溶液加热至回流。随即加入0.8mL浓度为125mM的硝酸钆溶液于反应体系中，并在100℃及磁力搅拌下持续反应60分钟。将溶液冷却至室温后经膜透析纯化，最终获得的产物标记为Gd-PolyQ。
对实施例22提供的样品进行表征与性能测试。实施例22制备的样品钆回收率为88.7％，原料利用率较高。将实施例22制备的样品配制至少5种不同浓度的水溶液，通过3.0T临床MRI系统(Philips，Ingenia)进行体外成像并测定其纵向弛豫时间与横向弛豫时间(T1，T2)(采用3份样品Gd-PolyQ-1、Gd-PolyQ-2、Gd-PolyQ-3进行3次平行测试)。如图28所示，绘制1/Ti随钆浓度的变化关系，拟合直线的斜率即为Ti弛豫率(i＝1或2)。可见，在3.0TMRI扫描系统上，钆螯合物Gd-PolyQ的r1值为39.05±0.23mM-1s-1，r2值60.79±0.82mM-1s-1，r2/r1为1.56±0.01。其r1值远高于市售钆基对比剂r1值(r1＝4～7mM-1s-1)，且明显高于毒性极高的游离钆离子溶液，同时也具有较低的r2/r1比值，呈现出的MRI造影效果更佳。
实施例23
钆螯合物(Gd-PHEA)的制备
配置40mL浓度为4.0mg/mL的聚天冬酰胺(Mw＝2000)溶液，在100℃下将聚合物溶液加热至回流。随即加入0.8mL浓度为125mM的硝酸钆溶液于反应体系中，并在100℃及磁力搅拌下持续反应60分钟。将溶液冷却至室温后经膜透析纯化，最终获得的产物标记为Gd-PHEA。
对实施例23提供的样品进行表征与性能测试。实施例23制备的样品钆回收率为91.2％，原料利用率较高。将实施例23制备的样品配制至少5种不同浓度的水溶液，通过3.0T临床MRI系统(Philips，Ingenia)进行体外成像并测定其纵向弛豫时间与横向弛豫时间(T1，T2)(采用3份样品Gd-PHEA-1、Gd-PHEA-2、Gd-PHEA-3进行3次平行测试)。如图29所示，绘制1/Ti随钆浓度的变化关系，拟合直线的斜率即为Ti弛豫率(i＝1或2)。可见，在3.0T MRI扫描系统上，钆螯合物Gd-PHEA的r1值为46.50±0.63mM-1s-1，r2值69.72±0.83mM-1s-1，r2/r1为1.50±0.01。其r1值远高于市售钆基对比剂r1值(r1＝4～7mM-1s-1)，且明显高于毒性极高的游离钆离子溶液，同时也具有较低的r2/r1比值，呈现出的MRI造影效果更佳。
实施例24
钆螯合物(Gd-PAM)的制备
配置40mL浓度为4.0mg/mL的聚丙烯酰胺(Mw＝2000)溶液，在100℃下将聚合物溶液加热至回流。随即加入0.8mL浓度为125mM的硝酸钆溶液于反应体系中，并在100℃及磁力搅拌下持续反应60分钟。将溶液冷却至室温后经膜透析纯化，最终获得的产物标记为Gd-PAM。
对实施例24提供的样品进行表征与性能测试。实施例24制备的样品钆回收率为90.6％，原料利用率较高。将实施例24制备的样品配制至少5种不同浓度的水溶液，通过3.0T临床MRI系统(Philips，Ingenia)进行体外成像并测定其纵向弛豫时间与横向弛豫时间(T1，T2)(采用3份样品Gd-PAM-1、Gd-PAM-2、Gd-PAM-3进行3次平行测试)。如图30所示，绘制1/Ti随钆浓度的变化关系，拟合直线的斜率即为Ti弛豫率(i＝1或2)。可见，在3.0T MRI扫描系统上，钆螯合物Gd-PAM的r1值为49.40±0.61mM-1s-1，r2值78.21±0.63mM-1s-1，r2/r1为1.58±0.01。其r1值远高于市售钆基对比剂r1值(r1＝4～7mM-1s-1)，且明显高于毒性极高的游离钆离子溶液，同时也具有较低的r2/r1比值，呈现出的MRI造影效果更佳。
实施例25
钆螯合物(Gd-PMAM)的制备
配置40mL浓度为4.0mg/mL的聚甲基丙烯酰胺(Mw＝2000)溶液，在100℃下将聚合物溶液加热至回流。随即加入0.8mL浓度为125mM的硝酸钆溶液于反应体系中，并在100℃及磁力搅拌下持续反应60分钟。将溶液冷却至室温后经膜透析纯化，最终获得的产物标记为Gd-PMAM。
对实施例25提供的样品进行表征与性能测试。实施例25制备的样品钆回收率为87.7％，原料利用率较高。将实施例25制备的样品配制至少5种不同浓度的水溶液，通过3.0T临床MRI系统(Philips，Ingenia)进行体外成像并测定其纵向弛豫时间与横向弛豫时间(T1，T2)(采用3份样品Gd-PMAM-1、Gd-PMAM-2、Gd-PMAM-3进行3次平行测试)。如图31所示，绘制1/Ti随钆浓度的变化关系，拟合直线的斜率即为Ti弛豫率(i＝1或2)。可见，在3.0T MRI扫描系统上，钆螯合物Gd-PMAM的r1值为42.81±1.19mM-1s-1，r2值65.14±1.21mM-1s-1，r2/r1为1.52±0.02。其r1值远高于市售钆基对比剂r1值(r1＝4～7mM-1s-1)，且明显高于毒性极高的游离钆离子溶液，同时也具有较低的r2/r1比值，呈现出的MRI造影效果更佳。
实施例26
钆螯合物(Gd-HSA)的制备
配置40mL浓度为4.0mg/mL的人血清白蛋白(Mw＝2000)溶液，在100℃下将聚合物溶液加热至回流。随即加入0.8mL浓度为125mM的硝酸钆溶液于反应体系中，并在100℃及磁力搅拌下持续反应60分钟。将溶液冷却至室温后经膜透析纯化，最终获得的产物标记为Gd-HSA。
对实施例26提供的样品进行表征与性能测试。实施例26制备的样品钆回收率为90.2％，原料利用率较高。将实施例26制备的样品配制至少5种不同浓度的水溶液，通过3.0T临床MRI系统(Philips，Ingenia)进行体外成像并测定其纵向弛豫时间与横向弛豫时间(T1，T2)(采用3份样品Gd-HSA-1、Gd-HSA-2、Gd-HSA-3进行3次平行测试)。如图32所示，绘制1/Ti随钆浓度的变化关系，拟合直线的斜率即为Ti弛豫率(i＝1或2)。可见，在3.0T MRI扫描系统上，钆螯合物Gd-HSA的r1值为34.43±0.54mM-1s-1，r2值为59.92±1.57mM-1s-1，r2/r1为1.74±0.02。其r1值远高于市售钆基对比剂r1值(r1＝4～7mM-1s-1)，且明显高于毒性极高的游离钆离子溶液，同时也具有较低的r2/r1比值，呈现出的MRI造影效果更佳。
实施例27
钆螯合物(Gd-BSA)的制备
配置40mL浓度为4.0mg/mL的牛血清白蛋白(Mw＝2000)溶液，在100℃下将聚合物溶液加热至回流。随即加入0.8mL浓度为125mM的硝酸钆溶液于反应体系中，并在100℃及磁力搅拌下持续反应60分钟。将溶液冷却至室温后经膜透析纯化，最终获得的产物标记为Gd-BSA。
对实施例27提供的样品进行表征与性能测试。实施例27制备的样品钆回收率为85.6％，原料利用率较高。将实施例27制备的样品配制至少5种不同浓度的水溶液，通过3.0T临床MRI系统(Philips，Ingenia)进行体外成像并测定其纵向弛豫时间与横向弛豫时间(T1，T2)(采用3份样品Gd-BSA-1、Gd-BSA-2、Gd-BSA-3进行3次平行测试)。如图33所示，绘制1/Ti随钆浓度的变化关系，拟合直线的斜率即为Ti弛豫率(i＝1或2)。可见，在3.0T MRI扫描系统上，钆螯合物Gd-HSA的r1值为34.88±1.06mM-1s-1，r2值为59.92±1.57mM-1s-1，r2/r1为1.72±0.02。其r1值远高于市售钆基对比剂r1值(r1＝4～7mM-1s-1)，且明显高于毒性极高的游离钆离子溶液，同时也具有较低的r2/r1比值，呈现出的MRI造影效果更佳。
实施例28
钆螯合物(Gd-RGD)的制备
配置40mL浓度为4.0mg/mL的RGD肽(Mw＝2000)溶液，在100℃下将聚合物溶液加热至回流。随即加入0.8mL浓度为125mM的硝酸钆溶液于反应体系中，并在100℃及磁力搅拌下持续反应60分钟。将溶液冷却至室温后经膜透析纯化，最终获得的产物标记为Gd-RGD。
对实施例28提供的样品进行表征与性能测试。实施例28制备的样品钆回收率为82.0％，原料利用率较高。将实施例28制备的样品配制至少5种不同浓度的水溶液，通过3.0T临床MRI系统(Philips，Ingenia)进行体外成像并测定其纵向弛豫时间与横向弛豫时间(T1，T2)(采用3份样品Gd-RGD-1、Gd-RGD-2、Gd-RGD-3进行3次平行测试)。如图34所示，绘制1/Ti随钆浓度的变化关系，拟合直线的斜率即为Ti弛豫率(i＝1或2)。可见，在3.0T MRI扫描系统上，钆螯合物Gd-RGD的r1值为38.81±0.34mM-1s-1，r2值为61.61±0.35mM-1s-1，r2/r1为1.59±0.01。其r1值远高于市售钆基对比剂r1值(r1＝4～7mM-1s-1)，且明显高于毒性极高的游离钆离子溶液，同时也具有较低的r2/r1比值，呈现出的MRI造影效果更佳。
实施例29
钆螯合物(Gd-Aβ)的制备
配置40mL浓度为4.0mg/mL的β-淀粉样多肽(Mw＝2000)溶液，在100℃下将聚合物溶液加热至回流。随即加入0.8mL浓度为125mM的硝酸钆溶液于反应体系中，并在100℃及磁力搅拌下持续反应60分钟。将溶液冷却至室温后经膜透析纯化，最终获得的产物标记为Gd-Aβ。
对实施例29提供的样品进行表征与性能测试。实施例29制备的样品钆回收率为84.4％，原料利用率较高。将实施例29制备的样品配制至少5种不同浓度的水溶液，通过3.0T临床MRI系统(Philips，Ingenia)进行体外成像并测定其纵向弛豫时间与横向弛豫时间(T1，T2)(采用3份样品Gd-Aβ-1、Gd-Aβ-2、Gd-Aβ-3进行3次平行测试)。如图35所示，绘制1/Ti随钆浓度的变化关系，拟合直线的斜率即为Ti弛豫率(i＝1或2)。可见，在3.0T MRI扫描系统上，钆螯合物Gd-Aβ的r1值为41.47±1.01mM-1s-1，r2值64.85±0.64mM-1s-1，r2/r1为1.56±0.03。其r1值远高于市售钆基对比剂r1值(r1＝4～7mM-1s-1)，且明显高于毒性极高的游离钆离子溶液，同时也具有较低的r2/r1比值，呈现出的MRI造影效果更佳。
实施例30
钆螯合物(Gd-CS)的制备
配置40mL浓度为4.0mg/mL的壳聚糖(Mw＝2000)溶液，在100℃下将聚合物溶液加热至回流。随即加入0.8mL浓度为125mM的硝酸钆溶液于反应体系中，并在100℃及磁力搅拌下持续反应60分钟。将溶液冷却至室温后经膜透析纯化，最终获得的产物标记为Gd-CS。
对实施例30提供的样品进行表征与性能测试。实施例30制备的样品钆回收率为83.6％，原料利用率较高。将实施例30制备的样品配制至少5种不同浓度的水溶液，通过3.0T临床MRI系统(Philips，Ingenia)进行体外成像并测定其纵向弛豫时间与横向弛豫时间(T1，T2)(采用3份样品Gd-CS-1、Gd-CS-2、Gd-CS-3进行3次平行测试)。如图36所示，绘制1/Ti随钆浓度的变化关系，拟合直线的斜率即为Ti弛豫率(i＝1或2)。可见，在3.0T MRI扫描系统上，钆螯合物Gd-CS的r1值为35.75±1.10mM-1s-1，r2值为60.30±0.72mM-1s-1，r2/r1为1.69±0.03。其r1值远高于市售钆基对比剂r1值(r1＝4～7mM-1s-1)，且明显高于毒性极高的游离钆离子溶液，同时也具有较低的r2/r1比值，呈现出的MRI造影效果更佳。
实施例31
钆螯合物(Gd-SA)的制备
配置40mL浓度为4.0mg/mL的海藻酸钠(Mw＝2000)溶液，在100℃下将聚合物溶液加热至回流。随即加入0.8mL浓度为125mM的硝酸钆溶液于反应体系中，并在100℃及磁力搅拌下持续反应60分钟。将溶液冷却至室温后经膜透析纯化，最终获得的产物标记为Gd-SA。
对实施例31提供的样品进行表征与性能测试。实施例31制备的样品钆回收率为82.5％，原料利用率较高。将实施例31制备的样品配制至少5种不同浓度的水溶液，通过3.0T临床MRI系统(Philips，Ingenia)进行体外成像并测定其纵向弛豫时间与横向弛豫时间(T1，T2)(采用3份样品Gd-SA-1、Gd-SA-2、Gd-SA-3进行3次平行测试)。如图37所示，绘制1/Ti随钆浓度的变化关系，拟合直线的斜率即为Ti弛豫率(i＝1或2)。可见，在3.0T MRI扫描系统上，钆螯合物Gd-SA的r1值为36.65±0.92mM-1s-1，r2值为60.84±0.66mM-1s-1，r2/r1为1.67±0.03。其r1值远高于市售钆基对比剂r1值(r1＝4～7mM-1s-1)，且明显高于毒性极高的游离钆离子溶液，同时也具有较低的r2/r1比值，呈现出的MRI造影效果更佳。
实施例32
钆螯合物(Gd-PAA-PLA)的制备
配置40mL浓度为4.0mg/mL的聚丙烯酸-聚乳酸(Mw＝2000)共聚物溶液，在100℃下将聚合物溶液加热至回流。随即加入0.8mL浓度为125mM的硝酸钆溶液于反应体系中，并在100℃及磁力搅拌下持续反应60分钟。将溶液冷却至室温后经膜透析纯化，最终获得的产物标记为Gd-PAA-PLA。
对实施例32提供的样品进行表征与性能测试。实施例32制备的样品钆回收率为88.6％，原料利用率较高。将实施例32制备的样品配制至少5种不同浓度的水溶液，通过3.0T临床MRI系统进行体外成像并测定其纵向弛豫时间与横向弛豫时间(T1，T2)(采用3份样品Gd-PAA-PLA-1、Gd-PAA-PLA-2、Gd-PAA-PLA-3进行3次平行测试)。如图38所示，绘制1/Ti随钆浓度的变化关系，拟合直线的斜率即为Ti弛豫率(i＝1或2)。可见，在3.0T MRI扫描系统(Philips，Ingenia)上，钆螯合物Gd-PAA-PLA的r1值为40.63±1.17mM-1s-1，r2值为62.67±0.91mM-1s-1，r2/r1为1.54±0.02。其r1值远高于市售钆基对比剂r1值(r1＝4～7mM-1s-1)，且明显高于毒性极高的游离钆离子溶液，同时也具有较低的r2/r1比值，呈现出的MRI造影效果更佳。
实施例33
钆螯合物(Gd-PGA-PEG)的制备
配置40mL浓度为4.0mg/mL的聚乙醇酸-聚乙二醇(Mw＝2000)共聚物溶液，在100℃下将聚合物溶液加热至回流。随即加入0.8mL浓度为125mM的硝酸钆溶液于反应体系中，并在100℃及磁力搅拌下持续反应60分钟。将溶液冷却至室温后经膜透析纯化，最终获得的产物标记为Gd-PGA-PEG。
对实施例33提供的样品进行表征与性能测试。实施例33制备的样品钆回收率为92.3％，原料利用率较高。将实施例33制备的样品配制至少5种不同浓度的水溶液，通过3.0T临床MRI系统进行体外成像并测定其纵向弛豫时间与横向弛豫时间(T1，T2)(采用3份样品Gd-PGA-PEG-1、Gd-PGA-PEG-2、Gd-PGA-PEG-3进行3次平行测试)。如图39所示，绘制1/Ti随钆浓度的变化关系，拟合直线的斜率即为Ti弛豫率(i＝1或2)。可见，在3.0T MRI扫描系统(Philips，Ingenia)上，钆螯合物Gd-PGA-PEG的r1值为42.13±1.19mM-1s-1，r2值为63.67±0.56mM-1s-1，r2/r1为1.51±0.03。其r1值远高于市售钆基对比剂r1值(r1＝4～7mM-1s-1)，且明显高于毒性极高的游离钆离子溶液，同时也具有较低的r2/r1比值，呈现出的MRI造影效果更佳。
实施例34
钆螯合物(Gd-PAA/PASP)的制备
配置40mL浓度为4.0mg/mL的聚丙烯酸/聚天冬氨酸(Mw均为2000)混合物(1：1)溶液，在100℃下将聚合物溶液加热至回流。随即加入0.8mL浓度为125mM的硝酸钆溶液于反应体系中，并在100℃及磁力搅拌下持续反应60分钟。将溶液冷却至室温后经膜透析纯化，最终获得的产物标记为Gd-PAA/PASP。
对实施例34提供的样品进行表征与性能测试。实施例34制备的样品钆回收率为92.9％，原料利用率较高。将实施例34制备的样品配制至少5种不同浓度的水溶液，通过3.0T临床MRI系统(Philips，Ingenia)进行体外成像并测定其纵向弛豫时间与横向弛豫时间(T1，T2)(采用3份样品Gd-PAA/PASP-1、Gd-PAA/PASP-2、Gd-PAA/PASP-3进行3次平行测试)。如图40所示，绘制1/Ti随钆浓度的变化关系，拟合直线的斜率即为Ti弛豫率(i＝1或2)。可见，在3.0T MRI扫描系统(Philips，Ingenia)上，钆螯合物Gd-PAA/PASP的r1值为45.47±0.82mM-1s-1，r2值为68.18±0.65mM-1s-1，r2/r1为1.50±0.02。其r1值远高于市售钆基对比剂r1值(r1＝4～7mM-1s-1)，且明显高于毒性极高的游离钆离子溶液，同时也具有较低的r2/r1比值，呈现出的MRI造影效果更佳。
实施例35
钆螯合物(Gd-γ-PGA/PASP)的制备
配置40mL浓度为4.0mg/mL的聚谷氨酸/聚天冬氨酸(Mw均为2000)混合物(1：1)溶液，在100℃下将聚合物溶液加热至回流。随即加入0.8mL浓度为125mM的硝酸钆溶液于反应体系中，并在100℃及磁力搅拌下持续反应60分钟。将溶液冷却至室温后经膜透析纯化，最终产物标记为Gd-γ-PGA/PASP。
对实施例35提供的样品进行表征与性能测试。实施例35制备的样品钆回收率为82.8％，原料利用率较高。将实施例35制备的样品配制至少5种不同浓度的水溶液，通过3.0T临床MRI系统(Philips，Ingenia)进行体外成像并测定其纵向弛豫时间与横向弛豫时间(T1，T2)(采用3份样品Gd-γ-PGA/PASP-1、Gd-γ-PGA/PASP-2、Gd-γ-PGA/PASP-3进行3次平行测试)。如图41所示，绘制1/Ti随钆浓度的变化关系，拟合直线的斜率即为Ti弛豫率(i＝1或2)。可见，在3.0T MRI扫描系统(Philips，Ingenia)上，钆螯合物Gd-γ-PGA/PASP的r1值为29.47±1.65mM-1s-1，r2值为54.55±2.32mM-1s-1，r2/r1为1.85±0.03。其r1值远高于市售钆基对比剂r1值(r1＝4～7mM-1s-1)，且明显高于毒性极高的游离钆离子溶液，同时也具有较低的r2/r1比值，呈现出的MRI造影效果更佳。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (2)

1.钆螯合物在作为磁共振成像对比剂中的应用，其特征在于：所述钆螯合物为钆离子与大分子通过螯合作用形成的配合物，所述大分子为聚丙烯酸、聚马来酸、聚甲基丙烯酸、聚(2-乙基丙烯酸)、聚谷氨酸、聚天冬氨酸、聚赖氨酸、聚精氨酸、聚组氨酸、聚乙烯亚胺、聚丝氨酸、聚苏氨酸、聚酪氨酸、聚乙烯醇、聚乳酸、聚乙醇酸、聚己内酯、聚甲基丙烯酸-2-羟乙酯、聚乙二醇、聚丙二醇、聚丁二醇、聚谷氨酰胺、聚天冬酰胺、聚丙烯酰胺、聚甲基丙烯酰胺、人源蛋白、动物蛋白、植物蛋白、重组蛋白、RGD肽、β-淀粉样多肽、壳聚糖、海藻酸钠中的任意一种或多种；所述钆螯合物的制备方法为：使钆离子与大分子进行螯合反应，得到所述钆螯合物。
2.根据权利要求1所述钆螯合物在作为磁共振成像对比剂中的应用，其特征在于：所述大分子的分子量为1000～1000000。
CN202110303742.1A 2021-03-22 2021-03-22 一种钆螯合物及其制备方法和应用 Active CN112940157B (zh)

Priority Applications (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110303742.1A CN112940157B (zh) 2021-03-22 2021-03-22 一种钆螯合物及其制备方法和应用
EP21932636.0A EP4317206A1 (en) 2021-03-22 2021-11-01 Gadolinium chelate, preparation method therefor, and application thereof
PCT/CN2021/127915 WO2022199028A1 (zh) 2021-03-22 2021-11-01 一种钆螯合物及其制备方法和应用
US18/279,528 US20240139349A1 (en) 2021-03-22 2021-11-01 Gadolinium chelate, preparation method therefor, and application thereof
JP2023547543A JP2024506891A (ja) 2021-03-22 2021-11-01 ガドリニウムキレート及びその調製方法と使用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110303742.1A CN112940157B (zh) 2021-03-22 2021-03-22 一种钆螯合物及其制备方法和应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN112940157A CN112940157A (zh) 2021-06-11
CN112940157B true CN112940157B (zh) 2023-01-10

Family

ID=76228470

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202110303742.1A Active CN112940157B (zh) 2021-03-22 2021-03-22 一种钆螯合物及其制备方法和应用

Country Status (5)

Country Link
US (1) US20240139349A1 (zh)
EP (1) EP4317206A1 (zh)
JP (1) JP2024506891A (zh)
CN (1) CN112940157B (zh)
WO (1) WO2022199028A1 (zh)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112940157B (zh) * 2021-03-22 2023-01-10 南方医科大学 一种钆螯合物及其制备方法和应用
CN113318243B (zh) * 2021-05-24 2022-03-15 南方医科大学 一种有机钆纳米粒及其制备方法和应用
CN115317628B (zh) * 2022-03-15 2023-10-17 华中科技大学同济医学院附属协和医院 一种具有高弛豫率长循环时间的钆基磁共振对比剂合成方法及应用
CN114767885A (zh) * 2022-03-15 2022-07-22 华中科技大学同济医学院附属协和医院 一种新型高效白蛋白钆基对比剂用于活体多功能磁共振成像

Citations (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1943791A (zh) * 2006-10-27 2007-04-11 华东师范大学 肝靶向性高分子磁共振成像造影剂及其合成方法及应用
CN101757642A (zh) * 2010-03-03 2010-06-30 天津科技大学 一种含钆纳米粒子的制备方法
KR20100102345A (ko) * 2009-03-11 2010-09-24 한국화학연구원 생체적합성 고분자를 이용한 다기능성 조영제 및 이의 제조방법
CN101912624A (zh) * 2010-06-28 2010-12-15 山东大学 主动靶向聚合物纳米粒磁共振对比剂及其制备方法
CN102803270A (zh) * 2009-05-07 2012-11-28 加图立大学校产学协力团 钆配位化合物、其制造方法、以及含有它的mri造影剂
CN103041407A (zh) * 2012-12-19 2013-04-17 深圳先进技术研究院 核-壳型纳米造影剂、其制备方法及应用
CN103394101A (zh) * 2013-06-27 2013-11-20 浙江大学 一种基于赖氨酸的高分子mri造影剂及其制备方法
CN103877597A (zh) * 2014-03-19 2014-06-25 中国人民解放军第二军医大学 聚乙二醇化聚乙烯亚胺高分子磁共振成像造影剂及其制备方法
CN105749302A (zh) * 2014-12-16 2016-07-13 中国科学院苏州纳米技术与纳米仿生研究所 一种基于壳聚糖的mri造影剂及制备方法
CN105963718A (zh) * 2016-04-28 2016-09-28 东华大学 一种麦芽糖修饰的钆基螯合物mr造影剂的制备方法
CN109503770A (zh) * 2018-10-18 2019-03-22 合肥工业大学 一种具有高弛豫率的水溶性交联纳米聚合物及其合成方法和用途
CN111632155A (zh) * 2020-06-01 2020-09-08 西南大学 丝胶-钆pH响应性靶向肿瘤核磁共振造影剂的制备方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5466439A (en) * 1992-11-12 1995-11-14 Magnetic Research, Inc. Polymeric contrast enhancing agents for magnetic resonance images
CN100355806C (zh) * 2005-03-04 2007-12-19 华东师范大学 端氨基嵌段聚氧乙烯改性的钆配合物及其合成方法
CN101401943B (zh) * 2008-10-10 2011-04-13 广东工业大学 一种寡聚含芳酰胺顺磁性金属螯合物造影剂的合成方法
CN103055328B (zh) * 2012-12-28 2014-10-29 浙江大学 一种可降解树枝状大分子磁共振造影剂及其制备方法
CN111892645B (zh) * 2020-06-16 2021-12-21 南方科技大学 有机配位化合物及其制备方法与应用、探针
CN112940157B (zh) * 2021-03-22 2023-01-10 南方医科大学 一种钆螯合物及其制备方法和应用
CN113318243B (zh) * 2021-05-24 2022-03-15 南方医科大学 一种有机钆纳米粒及其制备方法和应用

Patent Citations (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1943791A (zh) * 2006-10-27 2007-04-11 华东师范大学 肝靶向性高分子磁共振成像造影剂及其合成方法及应用
KR20100102345A (ko) * 2009-03-11 2010-09-24 한국화학연구원 생체적합성 고분자를 이용한 다기능성 조영제 및 이의 제조방법
CN102803270A (zh) * 2009-05-07 2012-11-28 加图立大学校产学协力团 钆配位化合物、其制造方法、以及含有它的mri造影剂
CN101757642A (zh) * 2010-03-03 2010-06-30 天津科技大学 一种含钆纳米粒子的制备方法
CN101912624A (zh) * 2010-06-28 2010-12-15 山东大学 主动靶向聚合物纳米粒磁共振对比剂及其制备方法
CN103041407A (zh) * 2012-12-19 2013-04-17 深圳先进技术研究院 核-壳型纳米造影剂、其制备方法及应用
CN103394101A (zh) * 2013-06-27 2013-11-20 浙江大学 一种基于赖氨酸的高分子mri造影剂及其制备方法
CN103877597A (zh) * 2014-03-19 2014-06-25 中国人民解放军第二军医大学 聚乙二醇化聚乙烯亚胺高分子磁共振成像造影剂及其制备方法
CN105749302A (zh) * 2014-12-16 2016-07-13 中国科学院苏州纳米技术与纳米仿生研究所 一种基于壳聚糖的mri造影剂及制备方法
CN105963718A (zh) * 2016-04-28 2016-09-28 东华大学 一种麦芽糖修饰的钆基螯合物mr造影剂的制备方法
CN109503770A (zh) * 2018-10-18 2019-03-22 合肥工业大学 一种具有高弛豫率的水溶性交联纳米聚合物及其合成方法和用途
CN111632155A (zh) * 2020-06-01 2020-09-08 西南大学 丝胶-钆pH响应性靶向肿瘤核磁共振造影剂的制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Exceedingly Small Gadolinium Oxide Nanoparticles with Remarkable Relaxivities for Magnetic Resonance Imaging of Tumors;Zheyu Shen等;《SMALL》;20190909;第15卷(第41期);第1903422(1 of 9)-1903422(9 of 9)、S2页 *

Also Published As

Publication number Publication date
JP2024506891A (ja) 2024-02-15
CN112940157A (zh) 2021-06-11
WO2022199028A1 (zh) 2022-09-29
US20240139349A1 (en) 2024-05-02
EP4317206A1 (en) 2024-02-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN112940157B (zh) 一种钆螯合物及其制备方法和应用
AU687690B2 (en) Polymers as contrast media for magnetic resonance imaging
CN108324962B (zh) 一种团簇结构的四氧化三铁纳米颗粒的制备方法
CA2827752C (en) Mri contrast agent for lymphography based on iron oxide nanoparticles and method for imaging lymph node using the same
EP1034796A1 (en) Mri contrast media recognizing minor environmental changes
JPH05506227A (ja) 磁気共鳴画像用造影剤としてのポリマー
Kimura et al. Ultra-small size gelatin nanogel as a blood brain barrier impermeable contrast agent for magnetic resonance imaging
CN113318243B (zh) 一种有机钆纳米粒及其制备方法和应用
Blanquer et al. New magnetic-resonance-imaging-visible poly (ε-caprolactone)-based polyester for biomedical applications
Cyran et al. New macromolecular polymeric MRI contrast agents for application in the differentiation of cancer from benign soft tissues
KR101059285B1 (ko) 가돌리늄 착물, 그 제조방법, 및 그것을 포함하는 ｍｒｉ 조영제
US9682157B2 (en) PH-sensitive imaging agents
Cheng et al. A facile synthetic approach to a biodegradable polydisulfide MRI contrast agent
Jiang et al. Ultra-small manganese dioxide nanoparticles with high T 1 relaxivity for magnetic resonance angiography
Rebizak et al. Macromolecular contrast agents for magnetic resonance imaging: Influence of polymer content in ligand on the paramagnetic properties
Qu et al. Linear and core-crosslinked glycopolymer-gadolinium conjugates: Preparation and their behaviors as nanoscale magnetic resonance imaging contrast agents
Wu et al. Hyaluronic Acid‐Gadolinium Complex Nanospheres as Lymphatic System‐Specific Contrast Agent for Magnetic Resonance Imaging
CN114306650B (zh) 一种磁性四氧化三铁纳米粒及其制备方法和应用
WO2008059835A1 (fr) Complexe de type chélate métallique, agent améliorant la vitesse de relaxation de protons et agent de contraste en rm
CN109843337A (zh) 用作mri造影剂的四吡咯复合物
Zhang et al. Lactose-modified enzyme-sensitive branched polymers as a nanoscale liver cancer-targeting MRI contrast agent
CN115353635B (zh) 超支化聚合物金属螯合剂、金属螯合物及制备方法与应用
CN114042172B (zh) pH响应性T1-T2双激活纳米探针及其制备方法和应用
CN114805632B (zh) 一种基于透明质酸的磁共振对比剂及其制备方法和用途
CN118005917A (zh) 钆螯合物及其制备方法和在制备磁共振成像对比剂中的应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
TR01 Transfer of patent right
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20230705

Address after: Room 510, Building 4, No. 66 Wangmi Street, High tech Zone, Suzhou City, Jiangsu Province, 215011

Patentee after: Suzhou zeci Medical Technology Co.,Ltd.

Address before: 510515, No. 1023 Sha Sha Road, Baiyun District, Guangdong, Guangzhou

Patentee before: SOUTHERN MEDICAL University