CN115353635B - 超支化聚合物金属螯合剂、金属螯合物及制备方法与应用 - Google Patents

超支化聚合物金属螯合剂、金属螯合物及制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种超支化聚合物金属螯合剂poly‑DOTA、金属螯合物poly‑DOTA‑M及其制备方法与应用，本发明的超支化聚合物金属螯合剂的制备方法简单、可有效的螯合多种金属离子且具有良好的螯合动力学稳定性。该超支化聚合物金属螯合剂在磁共振成像(MRI)、正电子发射断层扫描成像(Positron emission computed tomography，PET)、单光子发射计算机断层成像(SPECT)以及荧光成像领域具有广泛的应用前景，本发明的金属螯合剂具有更高的螯合稳定性，其结构利用率更高，聚合物骨架以及表面含有更多的探针单元。

Description

超支化聚合物金属螯合剂、金属螯合物及制备方法与应用
技术领域
本发明属于高分子技术领域，具体涉及一种超支化聚合物金属螯合剂poly-DOTA、金属螯合物poly-DOTA-M及其制备方法与应用。
背景技术
如今，各种重大疾病（如癌症、心血管疾病以及肝肾功能疾病等）发病率越来越高，到达中晚期，这些疾病患者的生存率极低且饱受病魔折磨。因此对于这些疾病的早期诊断具有重要临床意义。分子影像是临床疾病诊断的重要医学技术。现如今，多种分子影像手段及技术得到了飞速发展，并在临床上得到了越来越广泛的应用。例如磁共振成像（Magneticresonance imaging，MRI）、正电子发射断层扫描成像(Positron emission computedtomography，PET)以及荧光成像等。这些成像技术往往需要相应的造影剂来保证其成像及诊断的准确性和精度，特别是一些小的早期病灶，尤为依赖造影剂的使用。随着分子成像技术的不断发展，其相应的成像探针的开发也越来越广泛和智能。
分子成像探针的许多特性，如生物相容性、稳定性、体内半衰期、灵敏度、特异性及靶向性都会影响成像效果和诊断精度。现有的成像探针虽然不断在发展，但是依然不能满足现有多种疾病诊断的需求。例如，目前临床MRI探针主要是小分子钆螯合物（如二亚乙基二胺五乙酸钆螯合物（Gd-diethylenediaminepentaacetic acid，Gd-DTPA）、1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四羧酸钆螯合物（Gd-1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetracarboxy-lic acid，Gd-DOTA）。然而，这些小分子探针具有弛豫效能低、代谢快以及无特异性等缺点。另外，多模式探针如MRI/PET、MRI/荧光探针等可以克服单模式探针的不足之处，从而提高灵敏度和准确率。然而，临床上的小分子螯合物如DOTA，DTPA等无法实现将多个探针整合到单个系统中。因此，更具潜力的成像探针的开发刻不容缓。
鉴于以上原因，特提出本发明。
发明内容
为了解决现有技术存在的以上问题，本发明提供了一种超支化聚合物金属螯合剂poly-DOTA、金属螯合物poly-DOTA-M及其制备方法与应用，本发明所述的金属螯合物具有更高的螯合稳定性，结果利用率更高，聚合物骨架以及表面含有更多的探针单元，且制备方法简单、高效，更具临床转化潜力。
本发明的第一目的，提供了一种超支化聚合物金属螯合剂poly-DOTA ，所述的金属螯合剂poly-DOTA 化学式如式I所示：
式I；
其中，所述的金属螯合剂poly-DOTA的数均分子量为1000-20000，聚合物分散系数为1-10。
本发明的第二目的，提供一种所述的超支化聚合物金属螯合剂poly-DOTA 的制备方法，包括如下步骤：将1,4,7,10-四氮杂环十二烷、乙二胺四乙酸二酐、无水二甲亚砜和无水三乙胺混合进行反应，透析，冷冻干燥，得到所述的超支化聚合物金属螯合剂poly-DOTA。
进一步的，1,4,7,10-四氮杂环十二烷、乙二胺四乙酸二酐、无水二甲亚砜和无水三乙胺的摩尔比为2:1:10~100:1~10。
进一步的，反应的温度为40-50℃，反应时间为1-5天。
进一步的，所述的透析为先碱性透析2天，再酸性透析1天。
本发明的第三目的，提供了一种超支化聚合物金属螯合物poly-DOTA -M，包括超支化聚合物金属螯合剂poly-DOTA和金属离子M。
进一步的，所述的金属离子M选自顺磁性金属离子、正电子发射断层扫描成像探针、单光子发射计算机断层成像探针或镧系发光金属离子。
进一步的，顺磁性金属离子包括Gd3+、Mn2+或Fe3+，所述的正电子发射断层扫描成像探针包括64Cu、68Ga、89Zr，所述的单光子发射计算机断层成像探针包括99Te，所述的镧系发光金属离子包括Tb、Nd或Eu。
本发明的第四目的，提供了一种所述的超支化聚合物金属螯合物poly-DOTA -M的制备方法，包括如下步骤：将所述的超支化聚合物金属螯合剂poly-DOTA和金属离子M按照摩尔比1:10~200溶解在去离子水中，加热到60~80℃螯合12-24小时，透析去掉未螯合的金属离子M，冻干，得到所述的超支化聚合物金属螯合物poly-DOTA -M。
本发明中DOTA为1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四羧酸类似物。
本发明的第五目的，提供了一种所述的超支化聚合物金属螯合物poly-DOTA -M在影像探针中的应用。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
（1）本发明的金属螯合剂具有更高的螯合稳定性，其结构利用率更高，聚合物骨架以及表面含有更多的探针单元，所述的螯合物螯合顺磁性金属离子用于MRI探针时，支化大分子的刚性三维结构可以有效的限制MRI造影剂的分子内旋转，从而提高其弛豫效能和稳定性；将多个小分子MRI造影剂整合到单个支化大分子系统中可以进一步提高弛豫效能；大分子尺寸特性可以提高MRI造影剂的体内循环时间以及特异性；支化大分子表面具有大量活性基团，可通过修饰提高MRI造影剂的特异性和灵敏度；支化大分子良好的生物相容性、极好的水分散性有助于它们的临床转化；该支化大分子可以同时螯合PET探针或荧光探针，用于制备MRI/PET和MRI/荧光双模式探针；
（2）本发明的螯合剂的制备方法简单、高效、更具有临床转化潜力，该超支化聚合物金属螯合剂在磁共振成像（MRI）、正电子发射断层扫描成像（Positron emissioncomputed tomography，PET）、单光子发射计算机断层成像（SPECT）以及荧光成像领域。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1是本发明实施例1制备的超支化聚合物金属螯合剂poly-DOTA的核磁共振氢谱（1H NMR）图；
图2是本发明实施例1制备的超支化聚合物金属螯合剂poly-DOTA的凝胶渗透色谱（GPC）谱；
图3是本发明实施例1制备的超支化聚合物金属螯合剂poly-DOTA的傅里叶红外（FTIR）图；
图4是本发明实施例2制备的超支化聚合物poly-DOTA钆螯合物T1弛豫效能图；
图5是本发明实施例2制备的支化聚合物poly-DOTA的钆螯合物的动力学稳定性图；
图6是本发明实施例2制备的超支化聚合物poly-DOTA的钆螯合物体内血管磁共振图像。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明的技术方案进行详细的描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所得到的所有其它实施方式，都属于本发明所保护的范围。
实施例1
超支化聚合物金属螯合剂poly-DOTA的制备
具体方法如下：分别称取1,4,7,10-四氮杂环十二烷（200 mg, 1.16 mmol）和 乙二胺四乙酸二酐（595 mg，2.32 mmol）加入到5 mL离心管中，然后分别用3 mL的无水二甲亚砜（DMSO）溶解并加入到50 mL的圆底反应瓶中。在45℃和少量无水三乙胺（TEA）的催化下搅拌反应，并在反应终止前2 h加入100 mg的乙二胺四乙酸二酐进行封端。最后通过透析（先碱性透析两天，再酸化后透析1天）和冷冻干燥获得纯净的超支化聚合物金属螯合剂poly-DOTA，产率84%。
1H NMR (400 MHz，D2O, δ, ppm): 2.5-4.5 (m, -CH2COOH, -CH2CON, -CH2CH2-)，结果如图1所示，归属于DOTA以及乙二胺四乙酸的特征峰位于2.5-4.5 ppm。
实施例2
超支化聚合物poly-DOTA钆螯合物制备
将100 mg实施例1制备的超支化聚合物poly-DOTA溶于去离子水中，终浓度为5mg/mL。随后将过量的氯化钆（GdCl3）溶解在2 mL去离子中，并缓慢滴加入不断搅拌的超支化聚合物poly-DOTA溶液中。期间，用1 M的氢氧化钠保持溶液的pH值在7.4左右。在70 ℃条件下搅拌螯合24 h后，通过透析（3 kDa）、浓缩获得超支化聚合物poly-DOTA的钆螯合物，可用于磁共振成像。
实施例3
超支化聚合物poly-DOTA的 68Ga螯合物制备
将20 mg实施例1制备的超支化聚合物poly-DOTA溶于pH 4-5的醋酸缓冲液中，终浓度为10 mg/mL。随后将少量68GaCl3母液（100 μL）滴加入不断搅拌的超支化聚合物poly-DOTA溶液中，80℃螯合30 min，螯合效率在90%-95%。随后用0.1M氢氧化钠调节pH至7.4，用于PET成像。
实施例4
超支化聚合物poly-DOTA 的99Te螯合物制备
将20 mg实施例1制备的超支化聚合物poly-DOTA溶于pH 5-6的醋酸缓冲液中，终浓度为10 mg/mL。随后将少量99Te母液（100 μL）滴加入不断搅拌的超支化聚合物poly-DOTA溶液中，80-100℃螯合20 min，螯合效率在90%以上。随后用0.1M氢氧化钠调节pH至7.4，用于SPET成像。
实施例5
超支化聚合物poly-DOTA 的Tb螯合物制备
将100 mg实施例1制备的超支化聚合物poly-DOTA溶于去离子水中，终浓度为5mg/mL。随后将过量的氯化铽（TbCl3）溶解在2 mL去离子中，并缓慢滴加入不断搅拌的超支化聚合物poly-DOTA溶液中。期间，用1 M的氢氧化钠保持溶液的pH值在7.4左右。在70 ℃条件下搅拌螯合24 h后，通过透析（3 kDa）、浓缩获得超支化聚合物poly-DOTA的Tb螯合物，可用于荧光成像。
实施例6
超支化聚合物poly-DOTA 的Gd和Tb螯合物制备
将100 mg实施例1制备的超支化聚合物poly-DOTA溶于去离子水中，终浓度为5mg/mL。随后将等摩尔量的氯化铽（TbCl3）和氯化钆（GdCl3）分别溶解在1 mL去离子中，并依次缓慢滴加入不断搅拌的超支化聚合物poly-DOTA溶液中。期间，用1 M的氢氧化钠保持溶液的pH值在7.4左右。在70 ℃条件下搅拌螯合24 h后，通过透析（3 kDa）、浓缩获得超支化聚合物poly-DOTA的Gd和Tb螯合物，可用于磁共振和荧光双模式成像。
试验例1
1、将实施例1制备的超支化聚合物金属螯合剂poly-DOTA的分子量及其分布进行检测
取超支化聚合物金属螯合剂poly-DOTA用DMF溶解，终浓度为2 mg/mL,用孔径为0.45 μm有机相滤头过滤后，通过Waters 1515 GPC检测聚合物的分子量及其分布，其中以DMF为流动相，流速为1 mL/min，进样量为20 μL，结果如图2所示，其数均分子量（Mn）和重均分子量（Mw）分别为13.1 kDa和24.0 kDa，且具有较低的分子量分布。
2、将实施例1制备的超支化聚合物金属螯合剂poly-DOTA进行红外检测：
将少量（2-3 mg）超支化聚合物金属螯合剂poly-DOTA与溴化钾混合，然后研磨并压制成透明薄片，在傅立叶红外光谱仪上进行定性分析。结果如图3所示，在1650 cm-1处为酰胺键特征峰，表明聚合反应的成功进行。
试验例2
1、将实施例2制备的超支化聚合物poly-DOTA钆螯合物进行驰豫效能评估
将超支化聚合物poly-DOTA钆螯合物通过电感耦合等离子（Inductive coupledplasma，ICP）光谱仪检测钆离子浓度。用去离子水分别稀释超支化聚合物poly-DOTA钆螯合物和商品化DOTA-Gd母液，得到钆离子浓度不同的8个样品（0.5、0.4、0.3、0.25、0.15、0.1、0.06和0.01 mM），然后用1.5 T临床磁共振扫描系统（Siemens）检测各样品的T1弛豫效能，具体如下：首先将配置好的样品固定在磁共振仪的头部线圈内，随后通过反转恢复（Inversion recovery，IR）序列扫描（TE = 11.7 ms，TR = 30～3300 ms）获取各样品的T1-加权图像，并通过圈值获得不同TR时间下各样品的磁共振信号值。将这些信号值导入软件，通过公式计算出各样品在上述浓度梯度下的T1弛豫时间，最后以T1弛豫时间的倒数（1/T1，s-1）对样品浓度（mM）作线性拟合，得到拟合曲线，曲线的斜率即为样品的弛豫效能（r1，mM- 1s-1），结果如图4所示，相比于小分子DOTA钆螯合物（r1为3.9 mM-1s-1），超支化聚合物poly-DOTA钆螯合物的弛豫效能得到了显著提高（r1为30.7 mM-1s-1）。
2、将实施例2制备的超支化聚合物poly-DOTA钆螯合物进行动力学稳定性评估
首先配制超支化聚合物poly-DOTA钆螯合物和锌离子母液，浓度分别为10-4M和10-3M。分别取1 mL两种母液混合，终浓度分别为5×10-4M和5×10-3M，锌离子浓度是钆离子的10倍。然后用1 M盐酸和1 M氢氧化钠调节混合液的pH为5.0和7.4，加入量少于10 μL。在不同时间点，取出混合液加入到500 Da分子量的透析袋中透析48 h，从而去除被锌离子置换出来的钆离子。最后冻干透析液，王水消解后用ICP检测钆离子的含量，从而得出未被锌离子置换的钆离子。结果如图5所示，在pH7.4和5.0条件下，168h后有超过90%的钆离子未发生解离，表明超支化聚合物poly-DOTA钆螯合物具有较好的钆螯合稳定性。
3、将实施例2制备的超支化聚合物poly-DOTA钆螯合物进行体内血管成像评估
通过尾静脉注射超支化聚合物poly-DOTA钆螯合物（剂量为: 0.05 mmol Gd/kgSD大鼠（180-200 g））评估其体内MRI效果，对照组注射商品化的DOTA-Gd（钆特酸，0.05mmol Gd/kg），具体步骤如下：首先给SD大鼠安置留置针，并获得注射前SD大鼠的血管MRI信号图（3.0 T磁共振扫描系统，Siemens），在通过留置针注射超支化聚合物poly-DOTA钆螯合物和DOTA-Gd后，再次获得SD大鼠的血管MRI信号图。结果如图6所示，相比于小分子DOTA钆螯合物，超支化聚合物poly-DOTA钆螯合物具有非常清晰的血管成像效果。图6中a图为超支化聚合物poly-DOTA钆螯合物（a）的血管磁共振成像效果图，b为商品化DOTA-Gd（b）的血管磁共振成像效果图。
本发明人对其他实施例也做了上述试验，结果基本一致，由于篇幅有限，不再一一列举。
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应以所述权利要求的保护范围为准。

Claims (10)

1.一种超支化聚合物金属螯合剂poly-DOTA ，其特征在于，所述的金属螯合剂poly-DOTA 化学式如式I所示：
式I；
其中，所述的金属螯合剂poly-DOTA的数均分子量为1000-20000，聚合物分散系数为1-10。
2.一种权利要求1所述的超支化聚合物金属螯合剂poly-DOTA 的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将1,4,7,10-四氮杂环十二烷、乙二胺四乙酸二酐、无水二甲亚砜和无水三乙胺混合进行反应，透析，冷冻干燥，得到所述的超支化聚合物金属螯合剂poly-DOTA。
3.根据权利要求2所述的超支化聚合物金属螯合剂poly-DOTA 的制备方法，其特征在于，1,4,7,10-四氮杂环十二烷、乙二胺四乙酸二酐、无水二甲亚砜和无水三乙胺的摩尔比为2:1:10~100:1~10。
4.根据权利要求2所述的超支化聚合物金属螯合剂poly-DOTA 的制备方法，其特征在于，反应的温度为40-50℃，反应时间为1-5天。
5.根据权利要求2所述的超支化聚合物金属螯合剂poly-DOTA 的制备方法，其特征在于，所述的透析为先碱性透析2天，再酸性透析1天。
6.一种超支化聚合物金属螯合物poly-DOTA -M，其特征在于，包括权利要求1所述的超支化聚合物金属螯合剂poly-DOTA或权利要求2-5任一项所述的制备方法制备得到的超支化聚合物金属螯合剂poly-DOTA和金属离子M。
7.根据权利要求6所述的超支化聚合物金属螯合物poly-DOTA -M，其特征在于，所述的金属离子M选自顺磁性金属离子、正电子发射断层扫描成像探针、单光子发射计算机断层成像探针或镧系发光金属离子。
8.根据权利要求7所述的超支化聚合物金属螯合物poly-DOTA -M，其特征在于，顺磁性金属离子包括Gd3+、Mn2+或Fe3+，所述的正电子发射断层扫描成像探针包括64Cu、68Ga、89Zr，所述的单光子发射计算机断层成像探针包括99Te，所述的镧系发光金属离子包括Tb、Nd或Eu。
9.一种权利要求6-8任意一项所述的超支化聚合物金属螯合物poly-DOTA -M的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将所述的超支化聚合物金属螯合剂poly-DOTA和金属离子M按照摩尔比1:10~200溶解在去离子水中，加热到60~80℃螯合12-24小时，透析去掉未螯合的金属离子M，冻干，得到所述的超支化聚合物金属螯合物poly-DOTA -M。
10.一种权利要求6-8任意一项所述的超支化聚合物金属螯合物poly-DOTA -M在影像探针中的应用。
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