CN101912624A - 主动靶向聚合物纳米粒磁共振对比剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了主动靶向聚合物纳米粒磁共振对比剂及其制备方法，该种磁共振对比剂是二乙三胺五乙酸-聚赖氨酸-聚乙二醇-聚乳酸共聚物纳米粒与氯化钆GdCl3螯合，再利用聚赖氨酸的多氨基连接靶向因子而制得；二乙三胺五乙酸-聚赖氨酸-聚乙二醇-聚乳酸共聚物的结构式如说明书，靶向因子和螯合离子连在上述共聚物的聚赖氨酸段的氨基上。本发明磁共振对比剂具有显著的增强显影功能，主动靶向显影具有特异性、选择性、和生物效应明显等特点。利用PLA-PEG-PLL-g-DTPA-Gd纳米粒为DTPA-Gd的载体，通过主动靶向作用，增加对比剂在肿瘤部位的局部浓度、提高诊断效果，降低毒副作用，达到主动靶向显影目的。
Description
技术领域
本发明涉及一种靶向因子介导的主动靶向磁共振对比剂，特别涉及一种在磁共振成像中能特异性主动靶向于肝脏显影的聚合物靶向纳米粒对比剂及其制备方法。
背景技术
临床磁共振成像(Magnetic Resonance Imaging，MRI)中应用普通对比剂进行动态增强能够提高肝癌诊断的准确性，目前临床使用的对比剂为小分子对比剂，如钆喷酸葡铵注射液(商品名：马根维显)，它是以结节或肿块内血管密度为基础的，反映的是病变的血供特点，不是特征性的，对肝癌的早期诊断未能达到理想的效果。在我们前期申请的专利(CN101612407A)中，发明了一种被动靶向的磁共振对比剂，其通过控制纳米粒磁共振对比剂的粒径大小达到肝脏被动靶向作用，具有良好的被动靶向效率，但是主动靶向相比，其对肿瘤的靶向效率有待改进，因此，我们研究发明了这张主动靶向的纳米粒磁共振对比剂。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术不足，提供一种抗体等靶向因子介导的主动靶向聚合物纳米粒磁共振对比剂，该对比剂利用主动靶向因子介导的主动靶向特性来实现靶向显影，特异性、选择性、增强效果好，毒副作用低。
本发明的另一目的是提供该种主动靶向聚合物纳米粒磁共振对比剂的制备方法。
本发明解决问题采取的技术方案为：
主动靶向聚合物纳米粒磁共振对比剂，它是二乙三胺五乙酸-聚赖氨酸-聚乙二醇-聚乳酸共聚物纳米粒(PLA-PEG-PLL-g-DTPA，二乙三胺五乙酸-聚赖氨酸嵌段分子量为1500～4500，聚乙二醇嵌段分子量为3000～7000，聚乳酸嵌段分子量为8000～20000)与氯化钆GdCl3螯合，再利用聚赖氨酸的多氨基经化学合成方法连接靶向因子而制得；二乙三胺五乙酸-聚赖氨酸-聚乙二醇-聚乳酸共聚物的结构式为：
(x，y，z，w为正整数)；
主动靶向聚合物纳米粒磁共振对比剂结构示意图如说明书附图。
钆标记主动靶向
PLA-PEG-PLL纳米粒磁共振对比剂
所述的靶向因子为甲胎蛋白抗体(AFP抗体)、血管内皮生长因子抗体(VEGF抗体)或小分子肽等。
所述的主动靶向聚合物纳米粒磁共振对比剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)二乙三胺五乙酸(DTPA)环酐的合成
将二乙三胺五乙酸与乙酸酐在无水吡啶中65℃～70℃下反应24～30小时，然后过滤，将得到的固体再用无水乙醚洗涤，真空干燥，得白色固体二乙三胺五乙酸环酐；
(2)二乙三胺五乙酸-聚赖氨酸-聚乙二醇-聚乳酸共聚物(PLA-PEG-PLL-g-DTPA)的合成
①聚赖氨酸-聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物(PLA-PEG-PLL嵌段共聚物)由山东大学化学院按公开号为CN 101565497A的专利方法合成；
②取聚赖氨酸-聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物和步骤(1)制得的二乙三胺五乙酸环酐置于圆底烧瓶中，通入氮气，室温下反应24～36小时，取出反应后混合液，采用透析法除去游离 的二乙三胺五乙酸，将聚合物真空干燥得二乙三胺五乙酸-g-聚赖氨酸-聚乙二醇-聚乳酸(PLA-PEG-PLL-g-DTPA)共聚物；
(3)二乙三胺五乙酸-g-聚赖氨酸-聚乙二醇-聚乳酸共聚物(PLA-PEG-PLL-g-DTPA)纳米粒的制备
取步骤(2)制得的二乙三胺五乙酸-g-聚赖氨酸-聚乙二醇-聚乳酸共聚物和聚赖氨酸-聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物混合溶于N，N-二甲基甲酰胺或者二甲基亚砜，再以12～20ml/h的速度将混合物滴加到搅拌状态的去离子水中，搅拌速度为400～450rpm，室温搅拌1h～2h，以截留量为3500的透析袋透析36-48小时，除去有机溶剂即得PLA-PEG-PLL-g-DTPA纳米粒溶液；
(4)PLA-PEG-PLL-g-DTPA-Gd纳米粒的制备
将Gd2O3加入到0.1mol/L HCl溶液中，加热至60～70℃，持续反应10～20min，等溶液完全澄清后，蒸发多余的HCl即得到GdCl3的溶液，将制备的GdCl3溶液加入到步骤(3)制备的PLA-PEG-PLL-g-DTPA纳米粒溶液，搅拌1～1.5h，采用透析法除去游离的Gd3+，制备成PLA-PEG-PLL-g-DTPA-Gd纳米粒；
(5)主动靶向聚合物纳米粒磁共振对比剂的制备
取(4)所制备的PLA-PEG-PLL-g-DTPA-Gd纳米粒，加入25％(wt％)戊二醛使戊二醛最终浓度为5％，室温搅拌1小时，离心15000rpm 20min，弃上清，得到沉淀用双蒸水复溶，与20～50μL主动靶向因子4℃孵育12小时即得主动靶向聚合物纳米粒磁共振对比剂。
所述的主动靶向聚合物纳米粒磁共振对比剂的制备方法，步骤(1)所述的二乙三胺五乙酸与乙酸酐与无水吡啶的物质的量之比为1∶5∶7。
所述的主动靶向聚合物纳米粒磁共振对比剂的制备方法，步骤(2)②中所述的PLA-PEG-PLL嵌段共聚物与二乙三胺五乙酸环酐的物质的量比为1∶10。
所述的主动靶向聚合物纳米粒磁共振对比剂的制备方法，步骤(3)中，二乙三胺五乙酸-g-聚赖氨酸-聚乙二醇-聚乳酸共聚物与N，N-二甲基甲酰胺的用量为每毫升N，N-二甲基甲酰胺加20mg二乙三胺五乙酸-g-聚赖氨酸-聚乙二醇-聚乳酸共聚物，二乙三胺五乙酸-g-聚赖氨酸-聚乙二醇-聚乳酸共聚物与二甲基亚砜的用量为每毫升二甲基亚砜加20mg二乙三胺五乙酸-g-聚赖氨酸-聚乙二醇-聚乳酸共聚物；二乙三胺五乙酸-g-聚赖氨酸-聚乙二醇-聚乳酸共聚物和聚赖氨酸-聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物质量比为1∶0.4～2.3；去离子水的用量为N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜体积的5～10倍。
所述的主动靶向聚合物纳米粒磁共振对比剂的制备方法，步骤(4)中Gd2O3与0.1mol/L HCl 溶液的用量为每100mlHCl溶液加0.25g Gd2O3，Gd2O3与二乙三胺五乙酸-g-聚赖氨酸-聚乙二醇-聚乳酸共聚物的质量比为25∶1～4。
所述的主动靶向聚合物纳米粒磁共振对比剂的制备方法，步骤(5)中主动靶向因子与PLA-PEG-PLL-g-DTPA-Gd纳米粒的质量比为1∶1～4。
本发明主动靶向聚合物纳米粒磁共振对比剂制备路线示意图如附图1。
本发明的有益效果是：主动靶向聚合物纳米粒磁共振对比剂具有显著的增强显影功能，利用靶向因子修饰主动靶向PLA-PEG-PLL-g-DTPA-Gd纳米粒的特性来实验靶向显影，是主动靶向给药系统，具有特异性、选择性、和生物效应明显等特点。利用PLA-PEG-PLL纳米粒为DTPA-Gd的载体，通过靶向因子主动靶向作用，增加药物在肿瘤的局部浓度、提高疗效，降低毒副作用，达到靶向显影目的。
与被动靶向对比剂相比，本发明使用PLA-PEG-PLL，其中PLL是聚赖氨酸，其链上含有10个氨基，能够与更多的DTPA相结合，因此能够结合更多的Gd3+从而显著增加磁共振显影的强度，使肿瘤的显影诊断具有更好的灵敏度；本发明的氨基上可以用于接连主动靶向因子，从而使磁共振对比剂能够主动靶向分布于肿瘤部位，增加纳米粒在肿瘤的局部浓度，提高疗效，降低毒副作用，达到靶向显影目的。
附图说明
图1为本发明主动靶向PLA-PEG-PLL-g-DTPA-Gd纳米粒磁共振对比剂制备示意图：(a)是PLA-PEG-PLL-g-DTPA的合成，(b)是抗体修饰主动靶向PLA-PEG-PLL-g-DTPA-Gd纳米粒制备；
图2为本发明的体外显影；
图3为本发明的体内肿瘤靶向显影。
图4为主动靶向聚合物纳米粒磁共振对比剂结构示意图。
具体实施方式
实施例1
聚赖氨酸-聚乙二醇-聚乳酸共聚物(PLA-PEG-PLL嵌段共聚物)的合成
(1)在氩气气氛下，依次将15g的THF(四氢呋喃)、1.5g的KHMDS(六甲基二硅基胺基钾)、4g的EO(环氧乙烷)加入反应瓶中，冰浴下反应3天，继而将3.5g的D，L-LA(D，L-丙交酯)加入反应瓶中，反应8小时后，向反应瓶内滴加1g体积比1∶6的冰醋酸与丙酮混合液，室温搅拌30min，终止和酸解产物，将产物滴入200g无水乙醚中沉淀纯化处理，得H2N-PEG-b-PLA。
(2)取4gH2N-PEG-b-PLA放入三口瓶中，加入20g DMF，通入干燥的氩气、搅拌、然后加入1.2gLys(z)-NCA，室温反应30小时，减压蒸出溶剂后用20g二氯甲烷溶解，然后用300g的无水乙醚沉淀，过滤，真空室温抽干，得产物。
(3)将上述产物1g溶解于10g三氟乙酸中，氩气保护，加入3g质量分数为50％溴化氢的冰醋酸溶液，冰浴反应4小时，将溶液倾入150g体积比为3∶1的HAc/MeOH的混合溶液中，抽虑得白色固体，即为PLL-b-PEG-b-PLA。
实施例2
主动靶向聚合物纳米粒磁共振对比剂的制备方法：
(1)二乙三胺五乙酸(DTPA)环酐的合成
将0.1mol的二乙三胺五乙酸与0.5mol乙酸酐在0.7mol无水吡啶中65℃下反应24小时，然后过滤，将固体再用无水乙醚洗涤，真空干燥，得白色固体二乙三胺五乙酸环酐；
(2)二乙三胺五乙酸-聚赖氨酸-聚乙二醇-聚乳酸共聚物(PLA-PEG-PLL-g-DTPA)的合成
①PLA-PEG-PLL嵌段共聚物的合成，采用的是按专利公开号CN 101565497A的方法合成(如实施例1)；
②将上述①制得的PLA-PEG-PLL嵌段共聚物和步骤(1)制得的二乙三胺五乙酸环酐置于圆底烧瓶中，通入氮气，室温下反应24～36小时，取出反应后混合液，采用透析法除去游离的二乙三胺五乙酸，将聚合物真空干燥得二乙三胺五乙酸-聚赖氨酸-聚乙二醇-聚乳酸共聚物；
(3)二乙三胺五乙酸-聚赖氨酸-聚乙二醇-聚乳酸共聚物(PLA-PEG-PLL-g-DTPA)纳米粒制备
取步骤(2)制得的二乙三胺五乙酸-聚赖氨酸-聚乙二醇-聚乳酸共聚物和PLA-PEG-PLL嵌段共聚物各20mg溶于2mlN，N-二甲基甲酰胺，再将其以12ml/h的速度滴加到搅拌状态的去离子水20mL中，搅拌速度为400rpm，室温搅拌1h，以截留量为3500的透析袋透析48小时，除去有机溶剂即得PLA-PEG-PLL-g-DTPA(二乙三胺五乙酸-聚赖氨酸嵌段分子量为2000，聚乙二醇嵌段分子量为5000，聚乳酸嵌段分子量为10000)纳米粒溶液；
(4)PLA-PEG-DTPA-Gd纳米粒的制备
将Gd2O30.5g加入到0.1mol/L HCl溶液200ml中，加热至60℃，持续反应10min，等溶液完全澄清后，蒸发多余的HCl即得到GdCl3的溶液，将制备的GdCl3溶液加入到步骤(3)制备的PLA-PEG-PLL-g-DTPA纳米粒溶液，搅拌1h，采用透析法除去游离的Gd3+，制备成PLA-PEG-PLL-g-DTPA-Gd纳米粒。
(5)主动靶向PLA-PEG-PLL-g-DTPA-Gd纳米粒的制备
取(4)所制备的纳米粒样品，加入25％戊二醛使戊二醛最终浓度为5％，室温搅拌1小时，离心15000rpm 20min，弃上清，沉淀用双蒸水复溶，与50μL抗体(VEGF)在4℃孵育 12小时即得抗体修饰的主动靶向PLA-PEG-PLL-g-DTPA-Gd纳米粒。
实施例3
主动靶向聚合物纳米粒磁共振对比剂的制备：
(1)二乙三胺五乙酸(DTPA)环酐的合成
将0.1mol的二乙三胺五乙酸与0.5mol乙酸酐在0.7mol无水吡啶中65℃下反应24小时，然后过滤，将固体再用无水乙醚洗涤，真空干燥，得白色固体二乙三胺五乙酸环酐；
(2)二乙三胺五乙酸-聚乙二醇-聚乳酸共聚物(PLA-PEG-DTPA)的合成
①PLA-PEG-PLL嵌段共聚物的合成，采用的是按专利公开号CN 101565497A的方法合成(如实施例1)；
②将上述①制得的PLA-PEG-PLL嵌段共聚物和步骤(1)制得的二乙三胺五乙酸环酐置于圆底烧瓶中，通入氮气，室温下反应24～36小时，取出反应后混合液，采用透析法除去游离的二乙三胺五乙酸，将聚合物真空干燥得二乙三胺五乙酸-聚赖氨酸-聚乙二醇-聚乳酸共聚物；
3)二乙三胺五乙酸-聚赖氨酸-聚乙二醇-聚乳酸共聚物(PLA-PEG-PLL-g-DTPA)纳米粒制备
取步骤(2)制得的聚合物PLA-PEG-PLL-g-DTPA 40mg和PLA-PEG-PLL20mg溶于3ml二甲基亚砜，以20ml/h的速度滴加到搅拌状态的去离子水20ml中，搅拌速度为450rpm，室温搅拌1h，以截留量为3500的透析袋透析48小时，除去有机溶剂即得PLA-PEG-PLL-g-DTPA纳米粒溶液；
4)PLA-PEG-DTPA-Gd纳米粒的制备
将Gd2O30.5g加入到0.1mol/L HCl溶液200ml中，加热至60℃，持续反应10min，等溶液完全澄清后，蒸发多余的HCl即得到GdCl3的溶液，将制备的GdCl3溶液加入到步骤(3)制备的PLA-PEG-PLL-g-DTPA纳米粒溶液，搅拌1h，采用透析法除去游离的Gd3+，制备成PLA-PEG-PLL-g-DTPA-Gd纳米粒。
(5)主动靶向PLA-PEG-PLL-g-DTPA-Gd纳米粒的制备
取(4)所制备的纳米粒样品，加入25％戊二醛使戊二醛最终浓度为5％，室温搅拌1小时，离心15000rpm 20min，弃上清，沉淀用双蒸水复溶，与20μL小分子肽4℃孵育12小时即得肽修饰的主动靶向PLA-PEG-PLL-g-DTPA-Gd纳米粒。
实施例4
本发明主动靶向聚合物纳米粒磁共振对比剂(VEGF抗体修饰主动靶向 PLA-PEG-PLL-g-DTPA-Gd纳米粒)体外表征：
1.Gd3+含量测定：采用高频电感藕合等离子体发射光谱法测量。电感藕极等离子体发射光谱法测定抗体-钆标记纳米粒钆浓度为6μM。
2.实施例2做制备纳米粒的体外显影结果显示：PLA-PEG-PLL-g-DTPA-Gd纳米粒具有显著的增强显影功能，见图2。
实施例5
本发明实施例2所制备主动靶向聚合物纳米粒磁共振对比剂(VEGF抗体修饰主动靶向PLA-PEG-PLL-g-DTPA-Gd纳米粒)小鼠体内肿瘤显影结果：
1.将昆明小鼠接种H22肝癌移植瘤用于MRI实验。实验前12小时禁食，实验时，先在3.0T超导高场MR扫描仪，行平扫。在完成平扫后，通过尾静脉注射装置将抗体修饰主动靶向PLA-PEG-PLL-g-DTPA-Gd纳米粒和DTPA-Gd分别注射，行各时间点扫描。注射后扫描时间点为0-5min，10min，15min，30min，1h，1.5h，2.0h，3h，4h，5h。
2.MR信号值测量方法
尽量取相同层面的图像，分别测定肝脏，肌肉，心脏，肾脏，肺，膀胱的ROI值。结果发现，肿瘤部位信号在注射抗体修饰主动靶向PLA-PEG-PLL-g-DTPA-Gd纳米粒后，呈明显强化效果，并随时间延长，峰值出现在2h，最大靶向效率为46.9，见图3。
体内靶向效率结果如表1：
表1H22移植瘤小鼠体内肿瘤显影靶向效率结果
结果显示，所制备的主动靶向纳米粒磁共振对比剂对肿瘤的靶向效率为46.9，远远大于CN101612407A专利制备的被动靶向磁共振对比剂对肝脏的靶向效率(14.5)，说明所制备的主动靶向磁共振对比剂具有更好的肿瘤靶向效率，更利于提高肿瘤的诊断，为肿瘤早期诊断，及时治疗提供良好的诊断基础。
本发明利用主动靶向因子修饰主动靶向PLA-PEG-PLL-g-DTPA-Gd纳米粒的特性来实验靶向显影，是主动靶向给药系统，具有特异性、选择性、和生物效应明显等特点。利用抗体修饰主动靶向PLA-PEG-PLL-g-DTPA-Gd纳米粒为DTPA-Gd的载体，通过抗体主动靶向作用，增加药物在肿瘤的局部浓度、提高诊断效果，降低毒副作用，达到靶向显影目的。
Claims (8)
1.主动靶向聚合物纳米粒磁共振对比剂，其特征是，它是二乙三胺五乙酸-聚赖氨酸-聚乙二醇-聚乳酸共聚物纳米粒与氯化钆GdCl3螯合，再利用聚赖氨酸的多氨基连接靶向因子而制得；二乙三胺五乙酸-聚赖氨酸-聚乙二醇-聚乳酸共聚物的结构式为：
x，y，z，w为正整数，靶向因子和螯合离子连在上述共聚物的聚赖氨酸段的氨基上。
2.按照权利要求1所述的主动靶向聚合物纳米粒磁共振对比剂，其特征是，所述的靶向因子为甲胎蛋白抗体、血管内皮生长因子抗体或小分子肽。
3.按照权利要求1所述的主动靶向聚合物纳米粒磁共振对比剂的制备方法，其特征是，包括以下步骤：
(1)二乙三胺五乙酸环酐的合成
将二乙三胺五乙酸与乙酸酐在无水吡啶中65℃～70℃下反应24～30小时，然后过滤，将得到的固体再用无水乙醚洗涤，真空干燥，得白色固体二乙三胺五乙酸环酐；
(2)二乙三胺五乙酸-聚赖氨酸-聚乙二醇-聚乳酸共聚物的合成
①聚赖氨酸-聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物的合成；
②取聚赖氨酸-聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物和步骤(1)制得的二乙三胺五乙酸环酐置于圆底烧瓶中，通入氮气，室温下反应24～36小时，取出反应后混合液，采用透析法除去游离的二乙三胺五乙酸，将聚合物真空干燥得二乙三胺五乙酸-g-聚赖氨酸-聚乙二醇-聚乳酸共聚物；
(3)二乙三胺五乙酸-g-聚赖氨酸-聚乙二醇-聚乳酸共聚物纳米粒的制备
取步骤(2)制得的二乙三胺五乙酸-g-聚赖氨酸-聚乙二醇-聚乳酸共聚物和聚赖氨酸-聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物混合溶于N，N-二甲基甲酰胺或者二甲基亚砜，再以12～20ml/h的速度将混合物滴加到搅拌状态的去离子水中，搅拌速度为400～450rpm，室温搅拌1h～2h，以截留量为3500的透析袋透析36-48小时，除去有机溶剂即得二乙三胺五乙酸-g-聚赖氨酸-聚乙二醇-聚乳酸共聚物纳米粒溶液；
(4)PLA-PEG-PLL-g-DTPA-Gd纳米粒的制备
将Gd2O3加入到0.1mol/L HCl溶液中，加热至60～70℃，持续反应10～20min，等溶液完全澄清后，蒸发多余的HCl即得到GdCl3的溶液，将制备的GdCl3溶液加入到步骤(3)制备的二乙三胺五乙酸-g-聚赖氨酸-聚乙二醇-聚乳酸共聚物纳米粒溶液，搅拌1～1.5h，采用透析法除去游离的Gd3+，制备成PLA-PEG-PLL-g-DTPA-Gd纳米粒；
(5)主动靶向聚合物纳米粒磁共振对比剂的制备
取(4)所制备的PLA-PEG-PLL-g-DTPA-Gd纳米粒，加入25％戊二醛使戊二醛最终浓度为5％，室温搅拌1小时，离心15000rpm 20min，弃上清，得到沉淀用双蒸水复溶，与20～50μL主动靶向因子4℃孵育12小时即得主动靶向聚合物纳米粒磁共振对比剂。
4.按照权利要求3所述的主动靶向聚合物纳米粒磁共振对比剂的制备方法，其特征是，步骤(1)所述的二乙三胺五乙酸与乙酸酐与无水吡啶的物质的量之比为1∶5∶7。
5.按照权利要求3所述的主动靶向聚合物纳米粒磁共振对比剂的制备方法，其特征是，步骤(2)②中所述的聚赖氨酸-聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物与二乙三胺五乙酸环酐的物质的量比为1∶10。
6.按照权利要求3所述的主动靶向聚合物纳米粒磁共振对比剂的制备方法，其特征是，步骤(3)中，二乙三胺五乙酸-g-聚赖氨酸-聚乙二醇-聚乳酸共聚物与N，N-二甲基甲酰胺的用量为每毫升N，N-二甲基甲酰胺加20mg二乙三胺五乙酸-g-聚赖氨酸-聚乙二醇-聚乳酸共聚物，二乙三胺五乙酸-g-聚赖氨酸-聚乙二醇-聚乳酸共聚物与二甲基亚砜的用量为每毫升二甲基亚砜加20mg二乙三胺五乙酸-g-聚赖氨酸-聚乙二醇-聚乳酸共聚物；二乙三胺五乙酸-g-聚赖氨酸-聚乙二醇-聚乳酸共聚物和聚赖氨酸-聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物质量比为1∶0.4～2.3；去离子水的用量为N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜体积的5～10倍。
7.按照权利要求3所述的主动靶向聚合物纳米粒磁共振对比剂的制备方法，其特征是，步骤(4)中，Gd2O3与0.1mol/L HCl溶液的用量为每100mlHCl溶液加0.25g Gd2O3，Gd2O3与二乙三胺五乙酸-g-聚赖氨酸-聚乙二醇-聚乳酸共聚物的质量比为25∶1～4。
8.按照权利要求3所述的主动靶向聚合物纳米粒磁共振对比剂的制备方法，其特征是，步骤(5)中主动靶向因子与PLA-PEG-PLL-g-DTPA-Gd纳米粒的质量比为1∶1～4。
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