CN101612407A - 聚合物纳米粒磁共振对比剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种聚合物纳米粒磁共振对比剂，它是二乙三胺五乙酸－聚乙二醇－聚乳酸共聚物纳米粒与氯化钆GdCl3螯合制得，结构式如右所示，m，n为整数；二乙三胺五乙酸－聚乙二醇－聚乳酸共聚物纳米粒分子量为10000－50000。该种聚合物纳米粒磁共振对比剂具有显著的增强显影功能，利用PLA－PEG－DTPA－Gd纳米粒的特性来实验靶向显影，是被动靶向给药系统，具有特异性、选择性、和生物效应明显等特点。利用PLA－PEG纳米粒为DTPA－Gd的载体，通过RES作用，增加药物在肝脏的局部浓度、提高疗效，降低毒副作用，达到靶向显影目的。
Description
技术领域
本发明涉及一种磁共振对比剂，特别涉及一种在磁共振成像中能特异性使肝脏显影的聚合物靶向纳米粒对比剂及其制备方法。
背景技术
临床磁共振成像(Magnetic Resonance Imaging，MRI)中应用普通对比剂进行动态增强能够提高肝癌诊断的准确性，目前临床使用的对比剂为小分子对比剂，如钆喷酸葡铵注射液(商品名：马根维显)，它是以结节或肿块内血管密度为基础的，反映的是病变的血供特点，不是特征性的，对肝癌的早期诊断未能达到理想的效果。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术不足，提供一种聚合物纳米粒磁共振对比剂，该对比剂利用纳米粒的被动靶向特性来实现靶向显影，特异性、选择性、增强效果好，毒副作用低。
本发明的另一目的是提供该种聚合物纳米粒磁共振对比剂的制备方法。
本发明解决问题采取的技术方案为：
聚合物纳米粒磁共振对比剂，它是二乙三胺五乙酸-聚乙二醇-聚乳酸共聚物(分子量10000-50000)纳米粒与氯化钆GdCl3螯合制得，结构式为：
(m，n为整数)。
所述的聚合物纳米粒磁共振对比剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)二乙三胺五乙酸(DTPA)环酐的合成
将二乙三胺五乙酸与乙酸酐在无水吡啶中65℃～70℃下反应24～30小时，然后过滤，将固体再用无水乙醚洗涤，真空干燥，得白色固体二乙三胺五乙酸环酐；
(2)二乙三胺五乙酸-聚乙二醇-聚乳酸共聚物(PLA-PEG-DTPA)的合成
①PLA-PEG-NH2嵌段共聚物的合成，采用的是阴离子开环聚合法，在氩气气氛下，用KHMDS作引发剂在25℃下THF中依次引发环氧乙烷、丙交酯开环聚合，然后加入乙酸终止反应，并加入盐酸脱除保护基团；
具体的反应路线如下：
链引发：
大分子引发剂(Me3Si)2N-PEG-O-K+的合成：
嵌段聚合物(Me3Si)2N-PEG-PLA-O-K+的合成：
链终止：
保护基团Me3Si-的脱除：
②取PLA-PEG-NH2嵌段共聚物和步骤(1)制得的二乙三胺五乙酸环酐置于圆底烧瓶中，通入氮气，室温下反应24～36小时，取出反应后混合液，采用透析法除去游离的二乙三胺五乙酸，将聚合物真空干燥得二乙三胺五乙酸-聚乙二醇-聚乳酸共聚物；
(3)二乙三胺五乙酸-聚乙二醇-聚乳酸共聚物(PLA-PEG-DTPA)纳米粒的制备
取步骤(2)制得的二乙三胺五乙酸-聚乙二醇-聚乳酸共聚物溶于丙酮或乙腈，以12～20ml/h的速度滴加到搅拌状态的去离子水中，搅拌速度为700～750rpm，室温搅拌6h～7h，室温挥发除去有机溶剂即得PLA-PEG-DTPA纳米粒溶液；
(4)PLA-PEG-DTPA-Gd纳米粒的制备
将Gd2O3加入到0.1mol/L HCl溶液中，加热至60～70℃，持续反应10～20min，等溶液完全澄清后，蒸发多余的HCl即得到GdCl3的溶液，将制备的GdCl3溶液加入到步骤(3)制备的PLA-PEG-DTPA纳米粒溶液，搅拌1～1.5h，采用透析法除去游离的Gd3+，制备成PLA-PEG-DTPA-Gd纳米粒。
所述的聚合物纳米粒磁共振对比剂的制备方法，步骤(1)中二乙三胺五乙酸与乙酸酐与无水吡啶的物质的量之比为：1∶5∶7。
所述的聚合物纳米粒磁共振对比剂的制备方法，步骤(2)的①中所述的引发剂、环氧乙烷、丙交酯、乙酸和盐酸的用量为每摩尔引发剂用90mol环氧乙烷、200g丙交酯、50ml乙酸和10ml盐酸；②中所述的PLA-PEG-NH2嵌段共聚物的质量与二乙三胺五乙酸环酐的物质的量比为1g/1.5mol。
所述的聚合物纳米粒磁共振对比剂的制备方法，步骤(3)中聚合物PLA-PEG-DTPA与丙酮的用量为每毫升丙酮加10mg聚合物PLA-PEG-DTPA，聚合物PLA-PEG-DTPA与乙腈的用量为每毫升乙腈加20mg聚合物PLA-PEG-DTPA。
所述的聚合物纳米粒磁共振对比剂的制备方法，步骤(4)中Gd2O3与0.1mol/L HCl溶液的用量为每100mlHCl溶液加0.25g Gd2O3，Gd2O3与聚合物PLA-PEG-DTPA的质量比为25∶1～4。
本发明聚合物纳米粒磁共振对比剂制备示意图如附图1。
本发明的有益效果是：PLA-PEG-DTPA-Gd纳米粒具有显著的增强显影功能，利用PLA-PEG-DTPA-Gd纳米粒的特性来实验靶向显影，是被动靶向给药系统，具有特异性、选择性、和生物效应明显等特点。利用PLA-PEG纳米粒为DTPA-Gd的载体，通过RES作用，增加药物在肝脏的局部浓度、提高疗效，降低毒副作用，达到靶向显影目的。
附图说明
图1为本发明聚合物纳米粒磁共振对比剂制备示意图；
图2为本发明的体外显影；
图3为本发明的体内显影。
具体实施方式
实施例1
聚合物纳米粒磁共振对比剂的制备方法：
(1)二乙三胺五乙酸(DTPA)环酐的合成
将0.1mol的二乙三胺五乙酸与0.5mol乙酸酐在0.7mol无水吡啶中65℃下反应24小时，然后过滤，将固体再用无水乙醚洗涤，真空干燥，得白色固体二乙三胺五乙酸环酐；
(2)二乙三胺五乙酸-聚乙二醇-聚乳酸共聚物(PLA-PEG-DTPA)的合成
①PLA-PEG-NH2嵌段共聚物的合成，采用的是阴离子开环聚合法，在氩气气氛下，用KHMDS作引发剂在25℃下THF中依次引发环氧乙烷、丙交酯开环聚合，然后加入乙酸终止反应，并加入盐酸脱除保护基团，环氧乙烷用9mol，引发剂用0.1mol、丙交酯为20g、乙酸为5ml、盐酸为1ml；
②将上述①制得的PLA-PEG-NH2嵌段共聚物和步骤(1)制得的二乙三胺五乙酸环酐置于圆底烧瓶中，通入氮气，室温下反应24～36小时，取出反应后混合液，采用透析法除去游离的二乙三胺五乙酸，将聚合物真空干燥得二乙三胺五乙酸-聚乙二醇-聚乳酸共聚物；
(3)二乙三胺五乙酸-聚乙二醇-聚乳酸共聚物(PLA-PEG-DTPA)纳米粒制备
取步骤(2)制得的聚合物PLA-PEG-DTPA20mg溶于2ml丙酮，以12ml/h的速度滴加到搅拌状态的去离子水中，搅拌速度为700rpm，室温搅拌6h，室温挥发除去有机溶剂即得PLA-PEG-DTPA纳米粒溶液；
(4)PLA-PEG-DTPA-Gd纳米粒的制备
将Gd2O30.5g加入到0.1mol/L HCl溶液200ml中，加热至60℃，持续反应10min，等溶液完全澄清后，蒸发多余的HCl即得到GdCl3的溶液，将制备的GdCl3溶液加入到步骤(3)制备的PLA-PEG-DTPA纳米粒溶液，搅拌1h，采用透析法除去游离的Gd3+，制备成PLA-PEG-DTPA-Gd纳米粒。
实施例2
聚合物纳米粒磁共振对比剂的制备：
(1)二乙三胺五乙酸(DTPA)环酐的合成
将0.1mol的二乙三胺五乙酸与0.5mol乙酸酐在0.7mol无水吡啶中65℃下反应24小时，然后过滤，将固体再用无水乙醚洗涤，真空干燥，得白色固体二乙三胺五乙酸环酐；
(2)二乙三胺五乙酸-聚乙二醇-聚乳酸共聚物(PLA-PEG-DTPA)的合成
①PLA-PEG-NH2嵌段共聚物的合成，采用的是阴离子开环聚合法，在氩气气氛下，用KHMDS作引发剂在25℃下THF中依次引发环氧乙烷、丙交酯开环聚合，然后加入乙酸终止反应，并加入盐酸脱除保护基团，环氧乙烷用9mol，引发剂用0.1mol、丙交酯为20g、乙酸为5ml、盐酸为1ml；
②将上述①制得的PLA-PEG-NH2嵌段共聚物和步骤(1)制得的二乙三胺五乙酸环酐置于圆底烧瓶中，通入氮气，室温下反应24～36小时，取出反应后混合液，采用透析法除去游离的二乙三胺五乙酸，将聚合物真空干燥得二乙三胺五乙酸-聚乙二醇-聚乳酸共聚物；
3)二乙三胺五乙酸-聚乙二醇-聚乳酸共聚物(PLA-PEG-DTPA)纳米粒制备
取步骤(2)制得的聚合物PLA-PEG-DTPA 40mg溶于2ml乙腈，以20ml/h的速度滴加到搅拌状态的去离子水中，搅拌速度为700rpm，室温搅拌6h，室温挥发除去有机溶剂即得PLA-PEG-DTPA纳米粒溶液；
4)PLA-PEG-DTPA-Gd纳米粒的制备
将Gd2O30.25g加入到0.1mol/L HCl溶液100ml中，加热至60℃，持续反应10min，等溶液完全澄清后，蒸发多余的HCl即得到GdCl3的溶液，将制备的GdCl3溶液加入到步骤(3)制备的PLA-PEG-DTPA纳米粒溶液，搅拌1.5小时，采用透析法除去游离的Gd3+，制备成PLA-PEG-DTPA-Gd纳米粒。
实施例3
本发明PLA-PEG-DTPA-Gd纳米粒体外表征：
1.Gd3+含量测定：采用高频电感藕合等离子体发射光谱法测量。
2.纳米粒的体外显影结果显示：PLA-PEG-DTPA-Gd纳米粒具有显著的增强显影功能，
见图2。
实施例4
PLA-PEG-DTPA-Gd纳米粒体内显影组织分布：
1.将SD大鼠用于MRI实验。实验前12小时禁食，实验时，先在3.0T超导高场MR扫描仪，行平扫。在完成平扫后，通过尾静脉注射装置将PLA-PEG-DTPA-Gd纳米粒和DTPA-Gd分别注射，行各时间点扫描。注射后扫描时间点为0-5min，10min，15min，30min，1h，1.5h，2.0h，3h，4h，5h。
2.MR信号值测量方法
尽量取相同层面的图像，分别测定肝脏，肌肉，心脏，肾脏，肺，膀胱的ROI值。结果发现，肝脏信号在注射PLA-PEG-DTPA-Gd纳米粒后，呈明显强化效果，并随时间延长，PLA-PEG-DTPA-Gd纳米粒有向肝脏局部聚集的趋势，峰值出现在2h，最大强化率为，见图3。
体内靶向效率结果如表1：
表1
本发明利用PLA-PEG-DTPA-Gd纳米粒的特性来实验靶向显影，是被动靶向给药系统，具有特异性、选择性、和生物效应明显等特点。利用PLA-PEG纳米粒为DTPA-Gd的载体，通过RES作用，增加药物在肝脏的局部浓度、提高疗效，降低毒副作用，达到靶向显影目的。
Claims (6)
1、聚合物纳米粒磁共振对比剂，其特征是，它是二乙三胺五乙酸-聚乙二醇-聚乳酸共聚物纳米粒与氯化钆GdCl3螯合制得，结构式为：
m，n为整数；二乙三胺五乙酸-聚乙二醇-聚乳酸共聚物纳米粒分子量为10000-50000。
2、按照权利要求1所述的聚合物纳米粒磁共振对比剂的制备方法，其特征是，包括以下步骤：
(1)二乙三胺五乙酸环酐的合成
将二乙三胺五乙酸与乙酸酐在无水吡啶中65℃～70℃下反应24～30小时，然后过滤，将固体用无水乙醚洗涤，真空干燥，得白色固体二乙三胺五乙酸环酐；
(2)二乙三胺五乙酸-聚乙二醇-聚乳酸共聚物的合成
①PLA-PEG-NH2嵌段共聚物的合成，采用的是阴离子开环聚合法，在氩气气氛下，用KHMDS作引发剂在25℃下THF中依次引发环氧乙烷、丙交酯开环聚合，然后加入乙酸终止反应，并加入盐酸脱除保护基团；
②取PLA-PEG-NH2嵌段共聚物和步骤(1)制得的二乙三胺五乙酸环酐置于圆底烧瓶中，通入氮气，室温下反应24～36小时，取出反应后混合液，采用透析法除去游离的二乙三胺五乙酸，将聚合物真空干燥得二乙三胺五乙酸-聚乙二醇-聚乳酸共聚物；
(3)二乙三胺五乙酸-聚乙二醇-聚乳酸共聚物纳米粒的制备
取步骤(2)制得的二乙三胺五乙酸-聚乙二醇-聚乳酸共聚物溶于丙酮或乙腈，以12～20ml/h的速度滴加到搅拌状态的去离子水中，搅拌速度为700～750rpm，室温搅拌6h～7h，室温挥发除去有机溶剂即得PLA-PEG-DTPA纳米粒溶液；
(4)PLA-PEG-DTPA-Gd纳米粒的制备
将Gd2O3加入到0.1mol/L HCl溶液中，加热至60～70℃，持续反应10～20min，等溶液完全澄清后，蒸发多余的HCl即得到GdCl3的溶液，将制备的GdCl3溶液加入到步骤(3)制备的PLA-PEG-DTPA纳米粒溶液，搅拌1～1.5h，采用透析法除去游离的Gd3+，制备成PLA-PEG-DTPA-Gd纳米粒。
3、按照权利要求2所述的聚合物纳米粒磁共振对比剂的制备方法，其特征是，步骤(1)中二乙三胺五乙酸与乙酸酐与无水吡啶的物质的量之比为：1∶5∶7。
4、按照权利要求2所述的聚合物纳米粒磁共振对比剂的制备方法，其特征是，步骤(2)的①中所述的引发剂、环氧乙烷、丙交酯、乙酸和盐酸的用量为每摩尔引发剂用90mol环氧乙烷、200g丙交酯、50ml乙酸和10ml盐酸；②中所述的PLA-PEG-NH2嵌段共聚物的质量与二乙三胺五乙酸环酐的物质的量比为1g/1.5mol。
5、按照权利要求2所述的聚合物纳米粒磁共振对比剂的制备方法，其特征是，步骤(3)中二乙三胺五乙酸-聚乙二醇-聚乳酸共聚物与丙酮的用量为每毫升丙酮加10mg二乙三胺五乙酸-聚乙二醇-聚乳酸共聚物，二乙三胺五乙酸-聚乙二醇-聚乳酸共聚物与乙腈的用量为每毫升乙腈加20mg二乙三胺五乙酸-聚乙二醇-聚乳酸共聚物。
6、按照权利要求2所述的聚合物纳米粒磁共振对比剂的制备方法，其特征是，步骤(4)中Gd2O3与0.1mol/LHCl溶液的用量为每100mlHCl溶液加0.25g Gd2O3，Gd2O3与二乙三胺五乙酸-聚乙二醇-聚乳酸共聚物的质量比为25∶1～4。
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