CN113679854B - 一种磁共振造影剂及其制备和应用 - Google Patents

一种磁共振造影剂及其制备和应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于生物医学领域，公开了一种磁共振造影剂及其制备和应用，所述磁共振造影剂，包括NaGdF4纳米晶体和包覆在所述NaGdF4纳米晶体表面的两亲性刷状聚合物，所述NaGdF4纳米晶体的粒径为1‑5nm。本发明磁共振造影剂尺寸超小且均一、水分散性好、磁学性质可调、纵向弛豫性能相较于临床造影剂Gd‑DTPA显著增强。

Description

一种磁共振造影剂及其制备和应用
技术领域
本发明属于生物医学领域，涉及一种磁共振造影剂及其制备和应用，具体来说是一种具有高灵敏度磁共振血管造影功能的高性能超小磁共振造影剂。
背景技术
高分辨率、高灵敏度的血管造影对于血栓、动脉粥样硬化和脑血管紊乱等血管相关疾病的早期预防和有效治疗至关重要。凭借高空间分辨率和无组织穿透深度限制的优势，磁共振成像已成为一种不可或缺的可视化血管异常的成像方式。虽然通过特定的成像序列可以获得局部诊断信息，但鉴于磁共振成像本身灵敏度较低，需要引入外源性造影剂来揭示血管的解剖结构、功能和分布。目前共有三种类型磁共振造影剂，分别是：T1加权造影剂，T2加权造影剂和T1/T2双模造影剂。相比于T2加权造影剂，钆基小分子螯合物作为最常使用的T1加权造影剂，在临床应用中更受青睐。然而，这些小分子钆螯合物的广泛应用极大地受限于下列问题：1、由于其T1弛豫率较低(例如Gd-DTPA在3.0T磁场下弛豫率约为3.5mM- 1s-1左右)，因此需要较大的剂量才能达到有效的造影效果，而较大的剂量却会带来较高的安全风险。2、钆螯合物的血液循环时间短，不能用于长时间检测病灶区域的变化。3、这些小分子钆螯合物在体内复杂的生理条件下会发生Gd3+离子泄漏，对肾功能不全的患者造成肾源性纤维化(Nephrogenic systemic fibrosis，NSF)。因此，研发具有较高T1弛豫率和生物安全性的新型磁共振血管造影剂，对于各类疾病的准确诊断和预后具有重要的临床意义。
相比而言，钆基纳米晶体具有更高的弛豫率和更长的血液循环时间，已被广泛用于临床前磁共振成像造影剂。通过精心优化这些磁性纳米晶体的结构、组成和尺寸可有效提高其T1弛豫率，用于活体磁共振成像。然而，仅仅调节磁性纳米晶体的大小、结构和组成并不能保证其稳定性和生物安全性，尤其对于超小尺寸的纳米晶体。因此，运用多种表面配体对磁性纳米晶体进行表面功能化是一种重要策略，不仅可以使其具有良好的溶剂分散性和胶体稳定性，而且还可以使其弛豫率进一步提高。此外，通过表面配体特定的官能团还能有效阻止Gd3+离子泄漏，提高磁性纳米晶体的生物安全性。
为了构建这类磁共振造影增强剂，申请号为CN201910735220.1的专利公开了一种磷脂聚乙二醇修饰的NaNdF4@NaGdF4稀土核壳结构纳米晶体及其制备方法和应用，所制备的纳米晶体的纵向弛豫率仅为1.34mM-1s-1。申请号为CN202011237671.1的专利公开了一种麦芽低聚糖修饰的Gd2O3纳米晶体及其制备方法和应用，所制备的磁共振成像造影剂可以对细菌病灶进行特异性靶向，但尚未用于活体成像应用。申请号为CN202110402999.2的专利公开了一种聚乙烯亚胺修饰的NaGdF4纳米磁共振造影剂及其制备方法，该方法制备的磁共振造影剂纵向弛豫增强效果较弱。申请号为CN109529058A的专利公开了一种嵌段共聚物修饰的NaGdF4团簇状纳米磁共振造影剂及其制备方法，所用的嵌段共聚物含有羧基(-COOH)，与NaGdF4表面的Gd3+离子配位能力较弱，不能有效阻止造影剂中的Gd3+离子泄漏。此外，所得的纳米团簇造影剂尺寸较大，不利于肾代谢，存在体内蓄积的安全风险。总之，上述这些专利均未涉及钆基纳米造影剂的体内安全性和潜在NSF危害。
发明内容
本发明旨在解决上述技术问题，提供了一种磁共振造影剂及其制备和应用，制备方法简单、T1弛豫率高、血液循环时间长、生物安全性高，极大地克服了临床造影剂Gd-DTPA弛豫率低、血液循环时间短和潜在NSF的问题。
按照本发明的技术方案，所述磁共振造影剂，包括NaGdF4纳米晶体和包覆在所述NaGdF4纳米晶体表面的两亲性刷状聚合物，所述NaGdF4纳米晶体的粒径为1-5nm。
具体的，两亲性刷状聚合物与NaGdF4纳米晶体之间通过配位作用结合，两亲性刷状聚合物能有效提高超小NaGdF4纳米晶体的纵向弛豫率和稳定性。
因为晶体的尺寸与其本身的T1弛豫率密切相关，尺寸越小比表面积越大，有更多的Gd3+离子与水分子进行配位和化学交换作用，优选的，NaGdF4纳米晶体的粒径为2-4nm。
进一步的，所述两亲性刷状聚合物与所述NaGdF4纳米晶体的摩尔比为1：1.5-10。
进一步的，所述两亲性刷状聚合物的结构式如下：
Figure BDA0003245765120000031
其中，R1为
Figure BDA0003245765120000032
或-COOH，R3为
Figure BDA0003245765120000033
或-SH；
a为1-20中任意整数，b为1-20中任意整数，n为1-25中任意整数。
具体来说，由于过长的主链会降低纳米晶体在水中的分散性，所述两亲性刷状聚合物主链具有10-100个碳原子，优选具有20-56个碳原子的主链；
两亲性刷状聚合物侧链数目为2-50个，优选7-25个；
两亲性刷状聚合物侧链官能团为羟肟酸、巯基或磷酸中的任意一种，鉴于磷酸根与稀土离子之间的强相互作用，优选磷酸官能团；侧链磷酸官能团数目为0-10个，优选2-6个；
两亲性刷状聚合物末端官能团为琥珀酰亚胺或羧基中的任意一种，由于羧基的亲水性更强，为了更好的提高纳米晶体的纵向弛豫率，所以优选羧基官能团。
进一步的，所述两亲性刷状聚合物为无规共聚物或嵌段聚合物，优选刷状嵌段聚合物。
进一步的，所述两亲性刷状聚合物的制备方法，包括以下步骤：
SS1：将聚(乙二醇)甲基醚甲基丙烯酸酯(OEGMA)、化合物A(CTA-R1)和引发剂溶于溶剂I中，聚合反应得到中间产物；
SS2：将所述中间产物、化合物B(OEGMA-R2)和引发剂溶于溶剂I中，聚合反应，制得所述两亲性刷状聚合物；或
SS2'：将所述中间产物、化合物B和引发剂溶于溶剂I中，聚合反应后去除溶剂，加入三氯氧磷，反应制得所述两亲性刷状聚合物；或
SS2”：将所述中间产物、化合物B和引发剂溶于溶剂I中，聚合反应后去除溶剂，加入锌粉和氯化铵，反应制得所述两亲性刷状聚合物；
所述化合物A和化合物B的结构式分别如下：
Figure BDA0003245765120000041
其中，R1为
Figure BDA0003245765120000042
或-COOH，R2为-OH、-NO2或-SH。
进一步的，所述聚(乙二醇)甲基醚甲基丙烯酸酯、化合物A和化合物B的摩尔比为3.5-70：1：2-6，优选为7-35：1：2-6；
三氯氧磷与化合物A的摩尔比为40-80：1；
锌粉、氯化铵与化合物A的摩尔比为40-80：40-80：1。
进一步的，所述引发剂为AIBN(偶氮二异丁腈)，所述溶剂I为1,4-二氧六环。
进一步的，为了使纳米晶体在具有较高纵向弛豫率的同时，还具有较好的可肾清除性能，所述磁共振造影剂的水合粒径为2-30nm，优选2-10nm。
本发明的第二方面提供了上述磁共振造影剂的制备方法，包括以下步骤，
S1：制备NaGdF4纳米簇；
S2：将所述NaGdF4纳米簇加入含有稳定剂的溶剂II中，晶化制得粒径为1-5nm的NaGdF4纳米晶体；
S3：去除所述NaGdF4纳米晶体表面的疏水性配体；
S4：将两亲性刷状聚合物与去除表面疏水性配体的NaGdF4纳米晶体溶于水中，搅拌反应制得所述磁共振造影剂。
进一步的，所述步骤S1中，NaGdF4纳米簇在室温(25±5℃)条件下制备，制备方法如下：将钆盐(氯化钆或硝酸钆)水溶液与氢氧化钠水溶液、氟化钠或氟化铵水溶液、短链醇(甲醇、乙醇、丙醇)和长链烷基酸(8-18碳链长度)混合，室温搅拌反应。其中，钆离子和碱金属氟化物的摩尔比为1：4。
进一步的，所述步骤S2中，稳定剂为C8-C18的长链烷基酸(如油酸)，溶剂II为非极性的高沸点溶剂(如十八烯、二苯醚)，稳定剂和溶剂II的体积比为1-5：2-8，优选3：5。
进一步的，为了得到结晶度较高且尺寸较小的纳米晶体，所述步骤S2中，晶化的温度为250-300℃，优选260-280℃；时间为1min-2h，高温成核过程中加热时间对于晶体的尺寸大小至关重要，时间越短尺寸越小，优选1-30min。
进一步的，为了减少表面油酸配体对纳米晶体弛豫率的影响、提高最终纳米造影剂的生物安全性，因此优选配体剥离方式修饰超小NaGdF4纳米晶体。
进一步的，所述步骤S3中，将NaGdF4纳米晶体与四氟硼酸亚硝或三甲基氧鎓四氟硼酸盐(C3H9OBF4)混合于溶剂(N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮或α-吡咯烷酮等)中去除其表面疏水性配体(油酸配体等)。
进一步的，所述步骤S4中，两亲性刷状聚合物与去除表面疏水性配体的NaGdF4纳米晶体的摩尔比为2.5-20：1。
进一步的，所述步骤S4中，搅拌反应后，超滤纯化得到所述磁共振造影剂。
本发明可“一锅法”制备大量的超小NaGdF4纳米晶体，同时利用可逆加成断链转移聚合方法制备的两亲性刷状聚合物(OCOPn)，可用于修饰超小NaGdF4纳米晶体(以下简记为Gd-OCOPn，其结构如图1所示)；磁性纳米晶体表面亲水环境的变化可对其本身的磁学性质产生较大的影响。因此，通过调控OCOPn的结构、官能团种类和数目及表面修饰方法可以实现超小NaGdF4纳米晶体纵向弛豫增强的效果。所述超小NaGdF4纳米晶体经OCOPn表面修饰后，尺寸超小且分布均一、稳定性好、磁学性质可调，纵向弛豫性能相较于临床造影剂Gd-DTPA显著增强；同时Gd-OCOPn的生物相容性优异，血液循环时间长，可作为潜在的临床高性能磁共振造影剂。
本发明的第三方面提供了上述磁共振造影剂的在核磁共振成像中的应用。
进一步的，所述核磁共振成像包括高灵敏度磁共振血管造影和组织造影。
进一步的，使用所述磁共振造影剂的磁共振血管造影可在磁场强度为0.5-7.0T的磁共振成像设备下进行，优选磁场强度为1-3T的磁共振成像设备。
本发明的技术方案相比现有技术具有以下优点：
本发明的超小高性能磁共振造影剂由刷状嵌段聚合物与超小NaGdF4纳米晶体反应制得，制备方法简单，与现有技术中的嵌段聚合物相比，所述精心设计的刷状嵌段聚合物侧链带有多个磷酸官能团，而磷酸根与稀土Gd3+离子之间具有强配位作用，能够捕获复杂生理环境下释放的Gd3+离子。此外，两亲性刷状聚合物的这种对超小NaGdF4纳米晶体的高亲和力还有利于在纳米晶体表面形成致密的聚合物层，保持较小的水合粒径，从而极大地提高了超小高性能磁共振造影剂的肾代谢性和体内生物安全性。
本发明的超小NaGdF4纳米晶体通过“室温成核、高温生长”法制得，可以“一锅法”简易地实现大量超小纳米晶体的制备，所制备的超小NaGdF4纳米晶体尺寸不超过5nm且均一分布。与专利申请号CN107789635A报道的大尺寸NaGdF4(100-200nm)T2造影剂相比，本发明的超小尺寸的纳米造影剂可以显著缩短水质子的弛豫时间，提高T1成像能力，极大地克服了T2造影剂产生的暗信号对诊断干扰的问题。
本发明的超小高性能磁共振造影剂通过配体剥离方法制得，与现有技术中的NaGdF4造影剂较为复杂的修饰方法相比，此方法仅需将NaGdF4纳米晶体表面配体(如油酸)去除后与聚合物在水中混匀搅拌即可得到超小高性能磁共振造影剂，所制备的造影剂水合粒径仅2-10nm且在水中均一分散，相比于大尺寸造影剂而言，更有利于通过肾脏快速代谢出体外，减少稀土Gd3+离子在体内的滞留时间，进一步提高了超小高性能磁共振造影剂的生物安全性。
本发明的超小高性能磁共振造影剂具有显著提高的T1弛豫率，r1值为6.3-11.8mM-1s-1，比现有技术中的NaGdF4造影剂更高，尤其高于临床常用的Gd-DTPA造影剂3倍以上，是一种T1成像性能优异的磁共振造影剂。
本发明的超小高性能磁共振造影剂具有较长的血液循环时间，在低磁场强度(1.0T)下可用于高灵敏度磁共振血管造影，延长血管造影的成像时间窗，在长时间监测血管异常方面具有较高的应用价值。
附图说明
图1为本发明中制备的造影剂Gd-OCOPn的结构示意图。
图2为本发明实施例1所得NaGdF4纳米晶体的透射电镜照片。
图3为本发明实施例1所得NaGdF4纳米晶体的粉末X射线衍射图谱。
图4为本发明实施例3所得Gd-OCOP7的透射电镜照片。
图5为本发明实施例3所得Gd-OCOP10的透射电镜照片。
图6为本发明实施例3所得Gd-OCOP14的透射电镜照片。
图7为本发明实施例3所得Gd-OCOP25的透射电镜照片。
图8为本发明实施例3所得Gd-OCOPn的水合粒径图。
图9为本发明实施例4所得Gd-OCOPn的体外T1加权磁共振成像图。
图10为本发明实施例4所得Gd-OCOPn的体外T1弛豫率图。
图11为本发明实施例5所得体外Gd3+离子释放情况图。
图12为本发明实施例6所得小鼠的磁共振血管显影图。
附图标记说明：1-颈静脉、2-颈动脉、3-肺动脉干、4-锁骨下静脉、5-主动脉弓、6-左心房、7-主动脉、8-肝门静脉、9-下腔静脉、10-肾静脉。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明作进一步说明，以使本领域的技术人员可以更好地理解本发明并能予以实施，但所举实施例不作为对本发明的限定。
实施例1：制备NaGdF4纳米晶体
将1.2g氢氧化钠完全溶于4mL水中，加入8mL无水乙醇和20mL(或40mL)油酸，搅拌5-10分钟。然后逐滴加入1mL的氯化钆水溶液(0.5mmol)。待氯化钆水溶液滴加完毕后，再向其中滴加4mL氟化钠水溶液(0.5mmol)，滴加完毕后室温搅拌1h，反应结束后用40mL无水乙醇沉淀，洗涤两次，得到NaGdF4纳米簇，复溶于环己烷中。
在100mL三口烧瓶中加入6mL油酸和10mL十八烯，并向烧瓶中加入制备的NaGdF4纳米簇溶液(0.5mmol，2mL)，在氮气氛围下除尽低沸点溶剂(环己烷)和氧气，10℃/min升温至260℃，随后立即冷却至室温，将反应液转移至50mL离心管用无水乙醇沉淀，即得到超小NaGdF4纳米晶体。附图2为所制备的超小NaGdF4纳米晶体透射电镜照片，附图3为所制备的NaGdF4纳米晶体的粉末X射线衍射图谱。
实施例2：制备不同侧链数目的OCOPn
第一步：将0.7-7mmol的OEGMA、0.2mmol的CTA-COOH和0.04mmol的AIBN混合充分溶解于15mL的1,4-二氧六环中，将混合溶液加入50mL Schlenk管中，在氮气氛围下进行冷冻-泵-解冻脱气三次循环，以完全去除氧气。随后，将Schlenk管置于70℃油浴中反应过夜，然后蒸发溶剂。第二步，将第一步的产物、0.6-1.8mmol的OEGMA-OH和0.04mmol的AIBN混合充分溶解于15mL的1,4-二氧六环中，与第一步一致的步骤进行聚合反应。待溶剂蒸发后，使用12mmol的三氯氧磷使聚合物侧链上的羟基被磷酸根取代，然后放入截留分子量为2kDA的透析袋中透析以充分去除杂质。最后将溶剂蒸发即得到OCOPn。OCOPn的合成路线图如下：
Figure BDA0003245765120000091
其中，R1为
Figure BDA0003245765120000092
或-COOH，R2为-OH、-NO2或-SH，
R3为
Figure BDA0003245765120000093
或-SH；
a为1-20中任意整数，b为1-20中任意整数，m为1-25中任意整数，n为1-25中任意整数。
实施例3：制备OCOPn包覆的超小NaGdF4纳米晶体(Gd-OCOPn)
将实施例1制备的超小NaGdF4纳米晶体与四氟硼酸亚硝混合于N,N-二甲基甲酰胺中去除其表面油酸配体，随后与实施例2制备的OCOPn以摩尔比为1：5的比例混合于水中，室温搅拌过夜，随后充分蒸发溶剂，在干燥后的产物中加入水震荡充分溶解，最后用截留分子量为30kDa的超滤管超滤除杂(5400rpm，3min)3次以充分除去未包裹上的聚合物和杂质，放入玻璃瓶中密封4℃存放。附图4-7为Gd-OCOPn的透射电镜照片(Gd-OCOP7：OEGMA 0.8mmol，OEGMA-OH 0.6mmol，NaGdF4纳米晶体与OCOP7的摩尔比5.9：1；Gd-OCOP10：OEGMA 1.4mmol，OEGMA-OH 0.6mmol，NaGdF4纳米晶体与OCOP10的摩尔比7.6：1；Gd-OCOP14：OEGMA2.8mmol，OEGMA-OH 0.6mmol，NaGdF4纳米晶体与OCOP14的摩尔比7.7：1；Gd-OCOP25：OEGMA 4.4mmol，OEGMA-OH0.6mmol，NaGdF4纳米晶体与OCOP25的摩尔比9.1：1)，附图8为Gd-OCOPn的水合粒径图。
实施例4：OCOPn包覆的超小NaGdF4纳米晶体体外弛豫率测试
取不同浓度梯度(0.1、0.2、0.4、0.6、0.8、1mM)实施例3制备的Gd-OCOPn溶液于特定容器中，在磁场强度为3.0T的磁共振成像设备中进行测试。扫描序列为自旋回波脉冲序列(FSE)，扫描参数设置如下：重复时间(TR)为700ms，回波时间(TE)为11ms，平均个数为5，回波序列长度为4，视野(FOV)为40×40×2cm，扫描次数(NS)为8，层厚为2mm，采集矩阵为256×252，翻转角度为90°。附图9为Gd-OCOPn的体外T1加权磁共振成像图，附图10为Gd-OCOPn的体外T1弛豫率图。
实施例5：Gd-OCOP14体外释放实验
取适量Gd-OCOP14的水溶液(浓度5mg/mL)5mL及Gd-DTPA(浓度5mg/mL)5mL各两份，放入截留分子量为200Da的透析袋中，随后分别浸泡于pH＝7.4或pH＝5.5的PBS溶液中，置于37℃恒温搅拌。取透析1、3、5天后的透析液1mL，冻干消解后使用ICP-MS检测透析液中Gd3+离子浓度。附图11为体外Gd3+离子释放情况图。
实施例6：Gd-OCOP14用于磁共振血管造影
取适量Gd-OCOP14的生理盐水溶液(浓度5mg/kg)，经尾静脉注射至处于气体麻醉状态的小鼠体内，使用Aspect M7核磁共振分析仪(磁体强度为1.0T，采用30mm的小鼠体线圈)对其进行扫描，观察纳米晶体注射后小鼠体内的动静脉血管。附图12为小鼠磁共振血管造影图，能清晰的看到小鼠全身各血管。
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引申出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。

Claims (8)

1.一种磁共振造影剂，其特征在于，包括NaGdF4纳米晶体和包覆在所述NaGdF4纳米晶体表面的两亲性刷状聚合物，所述NaGdF4纳米晶体的粒径为1-5nm；
所述两亲性刷状聚合物与所述NaGdF4纳米晶体的摩尔比为1：1.5-10；
所述两亲性刷状聚合物的结构式如下：
Figure 351071DEST_PATH_IMAGE001
，
其中，R1为-COOH，R3为
Figure 471473DEST_PATH_IMAGE002
；
a为1-20中任意整数，b为1-20中任意整数，n为1-25中任意整数。
2.如权利要求1所述的磁共振造影剂，其特征在于，所述两亲性刷状聚合物的制备方法，包括以下步骤：
SS1：将聚(乙二醇)甲基醚甲基丙烯酸酯、化合物A和引发剂溶于溶剂I中，聚合反应得到中间产物；
SS2：将所述中间产物、化合物B和引发剂溶于溶剂I中，聚合反应，制得所述两亲性刷状聚合物；或
SS2'：将所述中间产物、化合物B和引发剂溶于溶剂I中，聚合反应后去除溶剂，加入三氯氧磷，反应制得所述两亲性刷状聚合物；或
SS2''：将所述中间产物、化合物B和引发剂溶于溶剂I中，聚合反应后去除溶剂，加入锌粉和氯化铵，反应制得所述两亲性刷状聚合物；
所述化合物A和化合物B的结构式分别如下：
Figure 516790DEST_PATH_IMAGE003
Figure 380841DEST_PATH_IMAGE004
，
其中，R1为-COOH，R2为-OH、-NO2或-SH。
3.如权利要求2所述的磁共振造影剂，其特征在于，所述聚(乙二醇)甲基醚甲基丙烯酸酯、化合物A和化合物B的摩尔比为3.5-70：1：2-6。
4.如权利要求1所述的磁共振造影剂，其特征在于，所述磁共振造影剂的水合粒径为2-30nm。
5.如权利要求1-4中任一项所述的磁共振造影剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤，
S1：制备NaGdF4纳米簇；
S2：将所述NaGdF4纳米簇加入含有稳定剂的溶剂II中，晶化制得NaGdF4纳米晶体；
S3：去除所述NaGdF4纳米晶体表面的疏水性配体；
S4：将两亲性刷状聚合物与去除表面疏水性配体的NaGdF4纳米晶体溶于水中，搅拌反应制得所述磁共振造影剂。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S2中，稳定剂和溶剂II的体积比为1-5：2-8，晶化的温度为250-300°C，时间为1min-2h。
7.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S4中，两亲性刷状聚合物与去除表面疏水性配体的NaGdF4纳米晶体的摩尔比为2.5-20：1。
8.如权利要求1-4中任一项所述的磁共振造影剂在制备核磁共振成像药剂中的应用。
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