CN105776306A - 一种亚10纳米NaGdF4纳米晶的表面修饰方法及其在核磁共振中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种亚10纳米NaGdF4纳米晶的表面修饰方法及其在核磁共振中的应用，其特征在于：将均匀分散在环己烷中的油溶性亚10纳米NaGdF4纳米晶与分散在1,4‑二氧六环中的PEG‑PAA溶液混合，在一定温度下反应一段时间后旋转蒸发除去有机溶剂，得到水溶性亚10纳米NaGdF4纳米晶。本发明所提供的亚10纳米NaGdF4纳米晶的表面修饰方法，通过简单的搅拌、离心分离、旋蒸即可获得分散性非常好的水溶性NaGdF4纳米材料，并且这种纳米材料制成冻干粉后仍然具有非常好的水溶液分散性、生物相容性和纵向摩尔弛豫率r1，具有较大的临床应用价值。
Description
技术领域
本发明属于纳米材料表面修饰技术领域，涉及一种表面改性油溶性亚10纳米NaGdF4纳米晶的方法以及其作为T1造影剂在核磁共振成像中的应用。
背景技术
T1加权磁共振成像在临床上应用较为广泛。相比于目前临床使用的磁共振造影剂Gd-DTPA(马根唯显)，NaGdF4纳米晶表现出较高的纵向摩尔弛豫率r1，因此其具有更大的应用潜力。如果NaGdF4纳米晶的尺寸较小(如2.0nm)，在表面改性的过程中一方面不容易离心出来；另一方面颗粒也不稳定。如果纳米颗粒的尺寸太大比(如超过10nm)，颗粒获得较高的浓度又非常容易发生聚集而沉淀。所以，制备亚10nm(5-10nm)NaGdF4纳米晶T1磁共振分子影像探针，具有重要的意义。
目前比较成熟的方法是采用有机油相(油酸，1-十八烯)作为介质合成高质量的NaGdF4纳米晶，故所制备的纳米材料不具备亲水、生物兼容等性质，因而需对其进行水溶性表面修饰。但是不同的表面修饰方法所得到的材料的分散性不同，纵向摩尔弛豫率r1也不同，因此想使NaGdF4纳米晶表现出较高的纵向摩尔弛豫率r1就依赖合适的表面修饰方法。
英国《皇家化学会进展》(RSC advances，2013年，第3卷，第5386-5392页)，报道了通过不同的表面修饰方法，获得不同纵向摩尔弛豫率r1的β-NaGdF4纳米颗粒。修饰中采用了美国《纳米快报》(Nano letters，2011年，第11卷，第835-840页)报道的方法，运用盐酸剥离油溶性NaGdF4纳米晶表面油酸配体从而改善材料的水溶性。这种方法需要保持对盐酸的酸度、反应的温度、时间和所用盐酸量的精确控制，且剥离油酸表面配体后，纳米颗粒容易团聚沉淀，大大降低了材料本身的核磁性质，不适于推广使用。
德国《先进功能材料》(Advanced Functional Materials，2013，第23卷，第298-307页)采用反相微乳法和CTAB转相法将二氧化硅包覆在疏水上转换荧光纳米材料表面，获得了可在水中分散较好并具有良好生物相容性的纳米材料，该法目前较为成熟，被广泛应用于油溶性上转换纳米材料的表面改性，但操作过程较为繁琐，而且容易聚集，不能长时间稳定在水溶液中。
美国《美国化学会纳米》(ACS Nano，2013年，第23卷，第3714-3722页)报道了采用mal-PEG-mp对合成的NaGdF4纳米晶进行配体交换表面改性，改性后的纳米颗粒可很好地分散在水溶液中，但是由于mal-PEG-mp配体容易被1xPBS缓冲液中的磷酸根离子替换而导致颗粒在PBS缓冲液中容易快速凝聚，大大降低其本身的核磁性质，因此该方法不适合在生物体内应用。
综上所述，现有NaGdF4纳米晶的表面修饰方法，要么修饰之后纳米颗粒在水溶液中不能长时间稳定，容易团聚沉淀，导致纵向摩尔弛豫率r1大大降低；要么具有很好地水溶分散性但生物相容性不足，不适合在生物体内应用，不利于推广应用。
发明内容
本发明为解决现有技术所存在的不足之处，提供了一种改善油溶性亚10纳米NaGdF4纳米晶水溶性的表面修饰方法，解决的技术问题是现有表面修饰方法操作复杂、修饰之后材料不稳定容易团聚沉淀，影响材料的核磁性质，没有很好的生物相容性等缺点。
本发明为解决技术问题采用如下技术方案：
本发明亚10纳米NaGdF4纳米晶的表面修饰方法，其特点在于按如下步骤进行：
a、称取5～20mg的油溶性亚10纳米NaGdF4纳米晶于烧杯中，加入5～20mL的环己烷，分散均匀，得到溶液A；
b、称取5～50mg的PEG-PAA于烧杯中，加入5～20mL的1,4-二氧六环，分散均匀，得到溶液B；
c、向所述溶液B中加入所述溶液A，在20～80℃下搅拌2～24小时，得到反应液C；
d、将所述反应液C离心分离，所得固体产物用5～20mL由1,4-二氧六环与水构成的混合溶剂分散后旋蒸干燥，所得固体产物再分散于5～10mL水中，即完成所述油溶性亚10纳米NaGdF4纳米晶的表面修饰，获得水溶性亚10纳米NaGdF4纳米晶。
本发明亚10纳米NaGdF4纳米晶的表面修饰方法，其特点也在于：所述油溶性亚10纳米NaGdF4纳米晶的直径为5～10nm，制备方法参见中国专利201410735029.4。
在所述混合溶剂中1,4-二氧六环与水的体积比为2:1～2。
本发明还公开了经上述表面修饰方法对油溶性亚10纳米NaGdF4纳米晶进行修饰后，所获得的水溶性亚10纳米NaGdF4纳米晶，其具有较好的水溶液分散性、生物相容性和较高的纵向摩尔弛豫率r1，r1值为5.8-9.2mM-1S-1。
本发明进一步公开了上述水溶性亚10纳米NaGdF4纳米晶在核磁共振中的应用，即用于作为T1磁共振分子影像造影剂。
与已有技术相比，本发明的有益效果体现在：
1、本发明所提供的亚10纳米NaGdF4纳米晶的表面修饰方法，通过简单的搅拌、离心分离、旋转蒸发即可获得水溶液分散性非常好的纳米材料；
2、本发明所提供的亚10纳米NaGdF4纳米晶的表面修饰方法，纳米材料制成冻干粉后仍然具有非常好的水溶液分散性和生物相容性，且依然保持很好的纵向摩尔弛豫率r1；
3、本发明所获得的水溶性亚10纳米NaGdF4纳米晶低毒且无其它污染性杂质产生；
4、本发明所修饰的亚10纳米NaGdF4纳米晶大小为5-10nm，由于具有很好的水溶性、生物相容性且细胞毒性低，是较好的T1磁共振分子影像造影剂，在肿瘤检测、血管成像等领域具有很多重要的应用。
附图说明
图1为实施例1所采用的分散在环己烷中的油溶性亚10纳米NaGdF4纳米晶的透射电镜(TEM)照片；
图2为实施例1经表面修饰后所获得的水溶性亚10纳米NaGdF4纳米晶的透射电镜(TEM)照片；
图3为实施例1经表面修饰后所获得的水溶性亚10纳米NaGdF4纳米晶在水(图3b)及PBS缓冲液(pH＝7.4，0.02mol/L)(图3a)中的分散情况；
图4为实施例1经表面修饰后所获得的水溶性亚10纳米NaGdF4纳米晶与Gd-DTPA的纵向摩尔弛豫率r1对比图。
具体实施方式
实施例1
本实施例按如下步骤进行油溶性亚10纳米NaGdF4纳米晶的表面修饰：
a、称取5mg油溶性亚10纳米NaGdF4纳米晶于烧杯中，加入20mL的环己烷，分散均匀，得到溶液A；油溶性亚10纳米NaGdF4纳米晶的制备方法见中国专利201410735029.4。
b、称取5mg的PEG-PAA于烧杯中，加入20mL的1,4-二氧六环，分散均匀，得到溶液B；
c、向溶液B中加入溶液A，在20℃下搅拌24小时，得到反应液C；
d、将反应液C离心分离，去除反应液C中的液体，所得固体产物用20mL由1,4-二氧六环与水构成的混合溶剂(1,4-二氧六环与水体积比为2:1)分散后旋蒸干燥，所得固体产物再分散于5mL水中，即完成油溶性亚10纳米NaGdF4纳米晶的表面修饰，获得水溶性亚10纳米NaGdF4纳米晶。
图1为本实施例所用原料油溶性亚10纳米NaGdF4纳米材料分散在环己烷中的透射电子显微镜图(采用日立H-8010透射电子显微镜进行表征)，从图中可以看出本实施例所用的NaGdF4纳米材料的直径约为8nm。
图2为本实施例对油溶性亚10纳米NaGdF4纳米晶进行表面修饰后所获得的水溶性亚10纳米NaGdF4纳米晶的透射电子显微镜图(采用日立H-8010透射电子显微镜进行表征)，从图中可以看出本实施例所得水溶性亚10纳米NaGdF4纳米晶在水溶液中具有很好的分散性，纳米颗粒粒径约8nm，与修饰前的材料透射电子显微镜图1相比形貌没有明显差异，没有发生明显团聚。
图3为本实施例所获得的水溶性亚10纳米NaGdF4纳米晶在水(图3(b))及PBS缓冲液(pH＝7.4,0.02mol/L)(图3(a))中的分散情况，从图中可以看出本实施例所得水溶性亚10纳米NaGdF4纳米晶在水溶液及PBS缓冲液(pH＝7.4,0.02mol/L)中都具有很好的分散性，未出现明显的聚沉现象。
图4为本实施例所获得的水溶性亚10纳米NaGdF4纳米晶(NaGdF4@PEG-PAA)与已商业应用的T1型造影剂Gd-DTPA的纵向摩尔弛豫率r1对比图，从图中可以看出本实施例所获得的水溶性亚10纳米NaGdF4纳米晶纵向摩尔弛豫率r1达到6.076mM-1S-1，是已商业应用的T1型造影剂Gd-DTPA的1.7倍，具有很大的临床应用价值。
实施例2
本实施例按如下步骤进行油溶性亚10纳米NaGdF4纳米晶的表面修饰：
a、称取20mg的油溶性亚10纳米NaGdF4纳米晶于烧杯中，加入20mL的环己烷，分散均匀，得到溶液A；
b、称取50mg的PEG-PAA于烧杯中，加入20mL的1,4-二氧六环，分散均匀，得到溶液B；
c、向溶液B中加入溶液A，在80℃下搅拌2小时，得到反应液C；
d、将反应液C离心分离，去除反应液C中的液体，所得固体产物用5mL由1,4-二氧六环与水构成的混合溶剂(1,4-二氧六环与水体积比为1:1)分散后旋蒸干燥，所得固体再分散于5mL水中，即完成油溶性亚10纳米NaGdF4纳米晶的表面修饰，获得水溶性亚10纳米NaGdF4纳米晶。
经透射电子显微镜对样品进行表征(采用日立H-8010透射电子显微镜进行表征)，本实施例所选用的油溶性亚10纳米NaGdF4纳米材料的直径约为5nm。经透射电子显微镜对样品进行表征，表面修饰后的水溶性亚10纳米NaGdF4纳米晶在水溶液及PBS缓冲液(pH＝7.4,0.02mol/L)中都具有很好的分散性，纳米颗粒直径约为5nm，纵向摩尔弛豫率r1达到9.2mM-1S-1。
实施例3
本实施例按如下步骤进行油溶性亚10纳米NaGdF4纳米晶的表面修饰：
a、称取10mg的油溶性亚10纳米NaGdF4纳米晶于烧杯中，加入20mL的环己烷，分散均匀，得到溶液A；
b、称取20mg的PEG-PAA于烧杯中，加入20mL的1,4-二氧六环，分散均匀，得到溶液B；
c、向溶液B中加入溶液A，在40℃下搅拌4小时，得到反应液C；
d、将反应液C离心分离，去除反应液C中的液体，所得固体产物用20mL由1,4-二氧六环与水构成的混合溶剂(1,4-二氧六环与水体积比为2:1)分散后旋蒸干燥，所得固体再分散在10mL水中，即完成油溶性亚10纳米NaGdF4纳米晶的表面修饰，获得水溶性亚10纳米NaGdF4纳米晶。
经透射电子显微镜对样品进行表征(采用日立H-8010透射电子显微镜进行表征)，本实施例所选用的油溶性亚10纳米NaGdF4纳米材料的直径约为10nm。经透射电子显微镜对样品进行表征，表面修饰后的水溶性亚10纳米NaGdF4纳米晶在水溶液及PBS缓冲液(pH＝7.4,0.02mol/L)中都具有很好的分散性，纳米颗粒直径约为10nm，纵向摩尔弛豫率r1达到5.8mM-1S-1。
实施例4
本实施例按如下步骤进行油溶性亚10纳米NaGdF4纳米晶的表面修饰：
a、称取15mg的油溶性亚10纳米NaGdF4纳米晶于烧杯中，加入10mL的环己烷，分散均匀，得到溶液A；
b、称取20mg的PEG-PAA于烧杯中，加入10mL的1,4-二氧六环，分散均匀，得到溶液B；
c、向溶液B中加入溶液A，在60℃下搅拌8小时，得到反应液C；
d、将反应液C离心分离，去除反应液C中的液体，所得固体产物用由1,4-二氧六环与水构成的混合溶剂(1,4-二氧六环与水体积比为2:1)分散后旋蒸干燥，所得固体再分散于10mL水中，即完成油溶性亚10纳米NaGdF4纳米晶的表面修饰，获得水溶性亚10纳米NaGdF4纳米晶。
经透射电子显微镜对样品进行表征(采用日立H-8010透射电子显微镜进行表征)，本实施例所选用的油溶性亚10纳米NaGdF4纳米材料的直径约为9nm。经透射电子显微镜对样品进行表征，表面修饰后的水溶性亚10纳米NaGdF4纳米晶在水溶液及PBS缓冲液(PH＝7.4,0.02mol/L)都中具有很好的分散性，纳米颗粒直径约为9nm，纵向摩尔弛豫率r1达到5.93mM-1S-1。
实施例5
本实施例按如下步骤进行油溶性亚10纳米NaGdF4纳米晶的表面修饰：
a、称取10mg的油溶性亚10纳米NaGdF4纳米晶于烧杯中，加入10mL的环己烷，分散均匀，得到溶液A；
b、称取30mg的PEG-PAA于烧杯中，加入10mL的1,4-二氧六环，分散均匀，得到溶液B；
c、向溶液B中加入溶液A，在80℃下搅拌12小时，得到反应液C；
d、将反应液C离心分离，去除反应液C中的液体，由1,4-二氧六环与水构成的混合溶剂(1,4-二氧六环与水体积比为1:1)分散后旋蒸干燥，所得固体再分散于10mL水中，即完成油溶性亚10纳米NaGdF4纳米晶的表面修饰，获得水溶性亚10纳米NaGdF4纳米晶。
经透射电子显微镜对样品进行表征(采用日立H-8010透射电子显微镜进行表征)，本实施例所选用的油溶性亚10纳米NaGdF4纳米材料的直径约为6nm。经透射电子显微镜对样品进行表征，表面修饰后的水溶性亚10纳米NaGdF4纳米晶在水溶液及PBS缓冲液(pH＝7.4,0.02mol/L)中都具有很好的分散性，纳米颗粒直径约为6nm，纵向摩尔弛豫率r1达到7.61mM-1S-1。
Claims (6)
1.一种亚10纳米NaGdF4纳米晶的表面修饰方法，其特征在于按如下步骤进行：
a、称取5～20mg的油溶性亚10纳米NaGdF4纳米晶于烧杯中，加入5～20mL的环己烷，分散均匀，得到溶液A；
b、称取5～50mg的PEG-PAA于烧杯中，加入5～20mL的1,4-二氧六环，分散均匀，得到溶液B；
c、向所述溶液B中加入所述溶液A，在20～80℃下搅拌2～24小时，得到反应液C；
d、将所述反应液C离心分离，所得固体产物用5～20mL由1,4-二氧六环与水构成的混合溶剂分散后旋蒸干燥，所得固体产物再分散于5～10mL水中，即完成所述油溶性亚10纳米NaGdF4纳米晶的表面修饰，获得水溶性亚10纳米NaGdF4纳米晶。
2.根据权利要求1所述的亚10纳米NaGdF4纳米晶的表面修饰方法，其特征在于：所述油溶性亚10纳米NaGdF4纳米晶的直径为5～10nm。
3.根据权利要求1所述的亚10纳米NaGdF4纳米晶的表面修饰方法，其特征在于：在所述混合溶剂中1,4-二氧六环与水的体积比为2:1～2。
4.一种权利要求1～3中任意一项所述表面修改方法所获得的水溶性亚10纳米NaGdF4纳米晶。
5.根据权利要求4所述的水溶性亚10纳米NaGdF4纳米晶，其特征在于：所述的水溶性亚10纳米NaGdF4纳米晶具有较好的水溶液分散性、生物相容性和较高的纵向摩尔弛豫率r1，r1值为5.8-9.2mM-1S-1。
6.一种权利要求4所述的水溶性亚10纳米NaGdF4纳米晶在核磁共振中的应用，其特征在于：用于作为T1磁共振分子影像造影剂。
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