CN104436220A - 一种壳聚糖磁性纳米微球的制备方法及其用途 - Google Patents

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一种壳聚糖磁性纳米微球的制备方法及其用途，用水溶性壳聚糖紧密包封超顺磁性纳米粒子合成。本发明的壳聚糖磁性纳米微球合成简单、绿色、快捷，尺寸和磁性颗粒包覆量可以调控，具有较高的生物相容性和稳定性。从尺寸和弛豫率角度考虑，这种磁性壳聚糖纳米微球作为磁共振造影剂，在肿瘤早期诊断及影像跟踪疗效评估等医学领域具有较大的应用潜能。

Description

一种壳聚糖磁性纳米微球的制备方法及其用途
技术领域
本发明涉及一种纳米复合材料的制备，具体设计一种壳聚糖磁性纳米微球的制备方法及其用途。
背景技术
磁共振成像是一种用于疾病或组织坏死等无创实时检测的强大诊断工具，在病变的早期诊断方面可能很有用。尽管磁共振成像技术可以提供软组织高分辨率的解剖学图像，但正常组织与病变部位在质子弛豫时间上的较小的差别，导致纯粹图像难以支撑精确医学诊断。为此，增强图像对比度的材料—磁共振成像造影剂被开发，使得影像学图像细节对比更明显。通常顺磁性的钆配合物能够缩短质子纵向弛豫时间T1，从而引起更亮化的磁共振显影对比，是为正染色效应；另外，超顺磁性氧化铁基纳米粒子可以缩短质子横向弛豫时间T2，由暗化增加信号对比度，是为负染色效应。
由于卓越的磁性质和活体内较长的循环时间，超顺磁性纳米粒子成为下一代磁共振成像造影剂。从简化合成工艺、降低成本、提高磁化强度及成像效果角度考虑，超顺磁性氧化铁基纳米粒子无疑是一种最优化的选择。然而，这一类造影剂在组织成像应用中遭遇了定位性不足和灵敏性低的缺陷，进而由较高的次均注射量引起对正常组织的毒性。面临这一难题，涌现出了很多巧妙的设计和优异的工作，诸如：给纳米粒子表面修饰靶向基团或聚乙二醇(PEG)以提高其对病变组织尤其是癌细胞的富集能力，进而增强造影效果并降低毒性；优化条件合成高质量、大粒径的超顺磁性纳米颗粒，通过提高磁共振横向弛豫率(r2)来增加造影效能。但是，基于延长在体内循环时间、增加造影剂在肿瘤内被动靶向富集量的考虑，一般进入市场和临床试用较多的主要是由高分子包裹超顺磁性纳米颗粒簇所构造的一系列有效造影剂，如：Feridex(菲立磁)、Resovist及Endorem等。这些造影产品主要是由疏水高分子链段包覆磁性颗粒团簇成核，表面以亲水聚合物链段维持稳定。因此，造影剂粒径分布较难控制、横向弛豫率值r2提高有限，激起了科学工作者开发新产品的热情。
提取自虾蟹壳的壳聚糖是一种可生物降解聚多糖，无毒和生物相容性赋予了其在生物医药领域的广泛应用。与其他生物降解聚合物相比，聚阳离子的壳聚糖对细胞膜具有更强的亲和力并极易将各种功能材料内化入细胞。此外，膜黏着性延长了其在目标基质上的停留时间。丰富的官能团为进一步修饰壳聚糖提供了空间，若壳聚糖用作复合基质构造功能器件可以为功能材料形成稳定且足够大的封装空间，因此，该多糖将有为疾病诊断、生物活性分子传输和组织修复等领域搭建器件平台的巨大潜能。
发明内容
本发明提供一种壳聚糖磁性纳米微球的制备方法，用水溶性壳聚糖紧密包封超顺磁性纳米粒子团簇合成。
本发明还提供了一种壳聚糖磁性纳米微球的应用，作为一种造影剂，有超高的r2弛豫率值。
本发明提供的一种壳聚糖磁性纳米微球的制备方法，包括以下步骤：
(1)、制备超顺磁性氧化铁基纳米颗粒；
(2)、制备紧密包裹超顺磁性氧化铁纳米粒子团簇的壳聚糖微球。
步骤(1)所述超顺磁性氧化铁基纳米颗粒包括超顺磁性Fe3O4纳米粒子和超顺磁性MnFe2O4纳米粒子。
步骤(1)制备超顺磁性Fe3O4纳米粒子的步骤为：
进一步的，步骤(1)制备超顺磁性Fe3O4纳米粒子的步骤为：将2.12克乙酰丙酮铁与50毫升四甘醇的混合液在搅拌下110℃加热1小时，而后在210-295℃范围内持续加热回流3小时，氮气氛全程保护,产物于室温下用乙醚沉淀分离，并以乙醚与乙醇混合液洗涤两次，干燥得超顺磁性Fe3O4纳米粒子，粒径为7.7-10.4nm。
步骤(1)制备超顺磁性MnFe2O4纳米粒子的步骤为：将0.7克乙酰丙酮锰、1.41克乙酰丙酮铁与50毫升四甘醇的混合液在搅拌下110℃加热1小时，而后在210-295℃范围内持续加热回流3小时，氮气份全程保护，产物于室温下用乙醚沉淀分离，并以乙醚与乙醇混合液洗涤两次，干燥得超顺磁性MnFe2O4纳米粒子，粒径为5.1-7.5nm。
步骤(2)制备紧密包裹超顺磁性氧化铁纳米粒子团簇的壳聚糖微球：将水溶性壳聚糖溶于蒸馏水中，加入乙二胺四乙酸，混匀后，加入步骤(1)制备的超顺磁性氧化铁基纳米颗粒溶液，超声、搅拌，在搅拌条件下加入无水乙醇，过滤，用戊二醛交联，反应后，透析，得到壳聚糖紧密包裹超顺磁性氧化铁纳米粒子簇的微球。
步骤(2)中水溶性壳聚糖在蒸馏水中浓度为6.25g/L；加入的超顺磁性氧化铁基纳米颗粒溶液浓度为2.5-5g/L；超顺磁性氧化铁基纳米颗粒与水溶性壳聚糖的质量比为0.1-0.2:1；加入的乙二胺四乙酸、水溶性壳聚糖与无水乙醇的质量比1:2-10：90-160，乙二胺四乙酸、水溶性壳聚糖是质量数，单位是g,无水乙醇是体积数，单位是ml，无水乙醇的用量随水溶性壳聚糖用量的增加而增加；加入25％戊二醛含有的醛基与水溶性壳聚糖的氨基的摩尔比为1:4；所述超声时间为5-15min，所述搅拌时间为3-5h，所述透析是用Cut-off分子量为10000的透析袋，透析时间为36-60h,所获得的紧密包裹超顺磁性氧化铁纳米粒子壳聚糖微球粒径为175.8-419nm，超顺磁性氧化铁纳米粒子质量百分比为16％-45％，包覆效率为80％-96.3％。
本发明提供的一种壳聚糖磁性纳米微球的应用，作为一种磁共振成像造影剂。
本发明所涉及的超顺磁性纳米粒子、壳聚糖和乙二胺四乙酸均具有水溶性，能够在水中由不良溶剂辅助通过静电及氢键作用组装成紧密包裹磁性纳米团簇的大分子微球。每个微球内壳聚糖基质包裹数十颗磁性纳米粒子组成的团簇，没有颗粒间隙的存在。纳米微球内外都是亲水环境，极其有利于其作为造影剂的横向弛豫率的提升，从而获得较少见的、高达533.3Fe mM-1s-1的弛豫效率，极大的提高了诊断造影效果、降低了造影剂实际使用量，降低了医疗上的活体毒性。同时，减小的微球尺寸(200nm)结合高选择通透性和滞留性效应(EPR)，该类造影剂可以实现针对肿瘤的早期诊断，有效降低恶性肿瘤的致死率。此外，微球本身所携带丰富的氨基与羟基等官能团，可以负载药物进行控释(如：顺铂)，实现对肿瘤确诊后的同步治疗。
本发明利用水溶性壳聚糖紧密包封超顺磁性纳米粒子，合成简单、绿色、快捷，尺寸和磁性颗粒包覆量可以调控，该类纳米微球中同等投料量超顺磁性纳米颗粒的包覆量随微球尺寸的降低而增大，进而引起磁共振横向弛豫率的升高。
附图说明
图1为包覆量是45％的壳聚糖磁性纳米微球的投射电子显微镜图片；
图2为包覆量是45％的壳聚糖磁性纳米微球存储在水中三个月的水合粒径变化；
图3为各种造影剂微球及裸磁性颗粒溶液横向弛豫时间与铁离子浓度间的关系图，图中显示了它们的弛豫率；
图4为实施例7中载有顺铂的磁性壳聚糖微球的体外释放曲线；
图5为包覆量45％的造影剂微球及裸磁性颗粒在不同铁浓度下的体外T2磁共振成像图；
图6为包覆量45％的壳聚糖磁性纳米微球注入荷载H22固体瘤的小鼠，注射前及注射后8小时的活体磁共振成像图。
具体实施方法
实施例1
一种壳聚糖磁性纳米微球的制备方法，包括以下步骤：
(1)、制备超顺磁性氧化铁基纳米颗粒:
将2.12克乙酰丙酮铁与50毫升四甘醇的混合液在搅拌下110℃加热1小时，而后在210℃范围内持续加热回流3小时，氮气份全程保护。产物于室温下用乙醚沉淀分离，并以乙醚与乙醇混合液洗涤两次，干燥得超顺磁性Fe3O4纳米粒子。产品颗粒尺寸大约8.8nm。
(2)、紧密包裹超顺磁性氧化铁纳米粒子簇的壳聚糖微球:
取0.5克水溶性壳聚糖溶于80毫升蒸馏水中，加入乙二胺四乙酸，质量为壳聚糖的1/2，溶解后注入20毫升分散有0.1克Fe3O4纳米颗粒的水溶液。对混合液进行超声5分钟并搅拌4小时。之后，于搅拌下向体系中逐渐加入90毫升无水乙醇，得到显蓝光的乳液即产生了磁性复合微球。过滤后，用0.3毫升25％的戊二醛进行交联，室温搅拌反应4小时。反应后将所得溶液装入透析袋(Cut-off分子量为10000)中透析48小时以除去乙醇和小分子乙二胺四乙酸。动态光散射检测显示所得纳米微球粒径为419nm，而热重分析和电感耦合等离子光谱(ICP-AES)研究表明：该微球中超顺磁性氧化铁纳米颗粒的包覆效率和包覆量分别为80％及16％。
一种壳聚糖磁性纳米微球的应用，作为一种磁共振成像造影剂。
实施例2
一种壳聚糖磁性纳米微球的制备方法，包括以下步骤：
(1)、制备超顺磁性氧化铁基纳米颗粒:
将2.12克乙酰丙酮铁与50毫升四甘醇的混合液在搅拌下110℃加热1小时，而后在230℃范围内持续加热回流3小时，氮气份全程保护。产物于室温下用乙醚沉淀分离，并以乙醚与乙醇混合液洗涤两次，干燥得超顺磁性Fe3O4纳米粒子。产品颗粒尺寸大约8.8nm。
(2)、紧密包裹超顺磁性氧化铁纳米粒子簇的壳聚糖微球:
取0.5克水溶性壳聚糖溶于80毫升蒸馏水中，加入乙二胺四乙酸，质量为壳聚糖的1/3，溶解后注入20毫升分散有0.1克Fe3O4纳米颗粒的水溶液。对混合液进行超声15分钟并搅拌5小时。之后，于搅拌下向体系中逐渐加入120毫升无水乙醇，得到显蓝光的乳液即产生了磁性复合微球。过滤后，用0.3毫升25％的戊二醛进行交联，室温搅拌反应4小时。反应后将所得溶液装入透析袋(Cut-off分子量为10000)中透析48小时以除去乙醇和小分子乙二胺四乙酸。动态光散射检测显示所得纳米微球粒径为351nm，而ICP-AES研究表明：该微球中超顺磁性氧化铁纳米颗粒的包覆效率和包覆量分别为88.3％及22％。
一种壳聚糖磁性纳米微球的应用，作为一种磁共振成像造影剂。
实施例3
一种壳聚糖磁性纳米微球的制备方法，包括以下步骤：
(1)、制备超顺磁性氧化铁基纳米颗粒:
将0.7克乙酰丙酮锰、1.41克乙酰丙酮铁与50毫升四甘醇的混合液在搅拌下110℃加热1小时，而后在240℃范围内持续加热回流3小时，氮气份全程保护。产物于室温下用乙醚沉淀分离，并以乙醚与乙醇混合液洗涤两次，干燥得超顺磁性MnFe2O4纳米粒子。产品颗粒尺寸大约6.5nm。
(2)、紧密包裹超顺磁性氧化铁纳米粒子簇的壳聚糖微球:
取0.5克水溶性壳聚糖溶于80毫升蒸馏水中，加入乙二胺四乙酸，质量为壳聚糖的1/5，溶解后注入20毫升分散有0.1克MnFe2O4纳米颗粒的水溶液。对混合液进行超声10分钟并搅拌3小时。之后，于搅拌下向体系中逐渐加入140毫升无水乙醇，得到显蓝光的乳液即产生了磁性复合微球。过滤后，用0.3毫升25％的戊二醛进行交联，室温搅拌反应4小时。反应后将所得溶液装入透析袋(Cut-off分子量为10000)中透析48小时以除去乙醇和小分子乙二胺四乙酸。动态光散射检测显示所得纳米微球粒径为277nm，而ICP-AES研究表明：该微球中超顺磁性氧化铁纳米颗粒的包覆效率和包覆量分别为94％及30％。
一种壳聚糖磁性纳米微球的应用，作为一种磁共振成像造影剂。
实施例4
一种壳聚糖磁性纳米微球的制备方法，包括以下步骤：
(1)、制备超顺磁性氧化铁基纳米颗粒:
将2.12克乙酰丙酮铁与50毫升四甘醇的混合液在搅拌下110℃加热1小时，而后在280℃范围内持续加热回流3小时，氮气份全程保护。产物于室温下用乙醚沉淀分离，并以乙醚与乙醇混合液洗涤两次，干燥得超顺磁性Fe3O4纳米粒子。产品颗粒尺寸大约8.8nm。
(2)、紧密包裹超顺磁性氧化铁纳米粒子簇的壳聚糖微球:
取0.5克水溶性壳聚糖溶于80毫升蒸馏水中，加入乙二胺四乙酸，质量为壳聚糖的1/10，溶解后注入20毫升分散有0.1克Fe3O4纳米颗粒的水溶液。对混合液进行超声10分钟并搅拌4小时。之后，于搅拌下向体系中逐渐加入160毫升无水乙醇，得到显蓝光的乳液即产生了磁性复合微球。过滤后，用0.3毫升25％的戊二醛进行交联，室温搅拌反应4小时。反应后将所得溶液装入透析袋(Cut-off分子量为10000)中透析48小时以除去乙醇和小分子乙二胺四乙酸。动态光散射检测显示所得纳米微球粒径为200nm，而热重分析和ICP-AES研究表明：该微球中超顺磁性氧化铁纳米颗粒的包覆效率和包覆量分别为96.3％及45％。
一种壳聚糖磁性纳米微球的应用，作为一种磁共振成像造影剂。
实施例5
一种壳聚糖磁性纳米微球的制备方法，包括以下步骤：
(1)、制备超顺磁性氧化铁基纳米颗粒:
将0.7克乙酰丙酮锰、1.41克乙酰丙酮铁与50毫升四甘醇的混合液在搅拌下110℃加热1小时，而后在295℃范围内持续加热回流3小时，氮气份全程保护。产物于室温下用乙醚沉淀分离，并以乙醚与乙醇混合液洗涤两次，干燥得超顺磁性MnFe2O4纳米粒子。产品颗粒尺寸大约6.5nm。
(2)、紧密包裹超顺磁性氧化铁纳米粒子簇的壳聚糖微球:
取0.5克水溶性壳聚糖溶于80毫升蒸馏水中，加入乙二胺四乙酸，质量为壳聚糖的1/10，溶解后注入20毫升分散有0.075克MnFe2O4纳米颗粒的水溶液。对混合液进行超声10分钟并搅拌4小时。之后，于搅拌下向体系中逐渐加入160毫升无水乙醇，得到显蓝光的乳液即产生了磁性复合微球。过滤后，用0.3毫升25％的戊二醛进行交联，室温搅拌反应4小时。反应后将所得溶液装入透析袋(Cut-off分子量为10000)中透析48小时以除去乙醇和小分子乙二胺四乙酸。动态光散射检测显示所得纳米微球粒径为187nm，而热重分析和ICP-AES研究表明：该微球中超顺磁性氧化铁纳米颗粒的包覆效率和包覆量分别为95.1％及36％。
一种壳聚糖磁性纳米微球的应用，作为一种磁共振成像造影剂。
实施例6
一种壳聚糖磁性纳米微球的制备方法，包括以下步骤：
(1)、制备超顺磁性氧化铁基纳米颗粒:
将0.7克乙酰丙酮锰、1.41克乙酰丙酮铁与50毫升四甘醇的混合液在搅拌下110℃加热1小时，而后在275℃范围内持续加热回流3小时，氮气份全程保护。产物于室温下用乙醚沉淀分离，并以乙醚与乙醇混合液洗涤两次，干燥得超顺磁性MnFe2O4纳米粒子。产品颗粒尺寸大约6.5nm。
(2)、紧密包裹超顺磁性氧化铁纳米粒子簇的壳聚糖微球:
取0.5克水溶性壳聚糖溶于80毫升蒸馏水中，加入乙二胺四乙酸，质量为壳聚糖的1/10，溶解后注入20毫升分散有0.05克MnFe2O4纳米颗粒的水溶液。对混合液进行超声10分钟并搅拌4小时。之后，于搅拌下向体系中逐渐加入160毫升无水乙醇，得到显蓝光的乳液即产生了磁性复合微球。过滤后，用0.3毫升25％的戊二醛进行交联，室温搅拌反应4小时。反应后将所得溶液装入透析袋(Cut-off分子量为10000)中透析48小时以除去乙醇和小分子乙二胺四乙酸。动态光散射检测显示所得纳米微球粒径为175.8nm，而热重分析和ICP-AES研究表明：该微球中超顺磁性氧化铁纳米颗粒的包覆效率和包覆量分别为94.5％及28％。
一种壳聚糖磁性纳米微球的应用，作为一种磁共振成像造影剂。
实施例7
壳聚糖磁性微球对顺铂的负载及体外释放：
取实施例4得到的磁性纳米微球溶液40mL，加入0.01克的顺铂，37℃下搅拌72小时。取出后于中性水中超滤，以移除游离的顺铂，用电感耦合等离子质谱(ICP-MS)法测定该微球的载药量为5％。
将含顺铂量为2毫克的载药磁性纳米微球置于透析袋(Cut-off分子量为10000)中，并将透析袋完全浸入10mL磷酸盐缓冲液(0.01mol/L PBS,pH＝7.4)中，37℃搅拌下释放，每隔一定时间取出4mL释放介质，并补充等量的新PBS液。以ICP-MS测定不同时间点的介质铂含量，根据含量计算释放百分率，如图4所示，表明磁性纳米微球所载药物能够实现较持续稳定的释放。
实施例8
壳聚糖微球作为横向磁共振造影剂的弛豫时间和体外造影效果测试：
以电感耦合等离子光谱法测定实施例2、3、4中三种不同包覆量的造影剂微球溶液和裸Fe3O4纳米颗粒液中铁浓度，并对四种材料配制一系列具有不同铁浓度的水溶液。室温下，应用7.0T动物磁共振扫描仪(Bruker,自旋回波序列：TR/TE＝3000ms/40ms)测量上述材料的不同铁浓度溶液的体外弛豫时间和造影效果，其中所涉及的铁离子浓度为：0.01、0.025、0.05、0.075、0.1、0.15、0.2和0.4mM Fe。不同铁浓度下裸氧化铁颗粒及三种超顺磁性微球的横向弛豫率如5图所示，在实验条件下，由水溶性壳聚糖包裹超顺磁性纳米粒子所制备的造影剂的横向弛豫效能可高达533.3Fe mM-1s-1。从造影效果中可以观察到：壳聚糖包裹磁性粒子所得微球的负信号明显强于裸磁性粒子。
实施例9
壳聚糖微球作为横向磁共振造影剂的体内肿瘤造影检测：
将包覆量为45％的壳聚糖磁性微球通过尾静脉注射入荷有H22固体瘤的ICR小鼠体内，注射计量为5毫克/千克体重。利用7.0T动物磁共振扫描仪扫描注射造影剂前和注射后8小时的该小鼠，并拍摄磁共振图像图6。扫描实验全程中，小鼠处于麻醉状态。自旋回波序列：TR/TE＝2500ms/33ms,视场：FOV＝4.0×4.0cm。

Claims (10)

1.一种壳聚糖磁性纳米微球的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
(1)、制备超顺磁性氧化铁基纳米颗粒；
(2)、制备紧密包裹超顺磁性氧化铁纳米粒子团簇的壳聚糖微球。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述超顺磁性氧化铁基纳米颗粒包括超顺磁性Fe3O4纳米粒子和超顺磁性MnFe2O4纳米粒子。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，进一步的，步骤(1)制备超顺磁性Fe3O4纳米粒子的步骤为：将2.12克乙酰丙酮铁与50毫升四甘醇的混合液在搅拌下110℃加热1小时，而后在210-295℃范围内持续加热回流3小时，氮气氛全程保护,产物于室温下用乙醚沉淀分离，并以乙醚与乙醇混合液洗涤两次，干燥得超顺磁性Fe3O4纳米粒子，粒径为7.7-10.4nm。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)制备超顺磁性MnFe2O4纳米粒子的步骤为：将0.7克乙酰丙酮锰、1.41克乙酰丙酮铁与50毫升四甘醇的混合液在搅拌下110℃加热1小时，而后在210-295℃范围内持续加热回流3小时，氮气份全程保护，产物于室温下用乙醚沉淀分离，并以乙醚与乙醇混合液洗涤两次，干燥得超顺磁性MnFe2O4纳米粒子，粒径为5.1-7.5nm。
5.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)制备紧密包裹超顺磁性氧化铁纳米粒子团簇的壳聚糖微球：将水溶性壳聚糖溶于蒸馏水中，加入乙二胺四乙酸，混匀后，加入步骤(1)制备的超顺磁性氧化铁基纳米颗粒溶液，超声、搅拌，在搅拌条件下加入无水乙醇，过滤，用戊二醛交联，反应后，透析，得到壳聚糖紧密包裹超顺磁性氧化铁纳米粒子簇的微球。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中水溶性壳聚糖在蒸馏水中浓度为6.25g/L；加入的乙二胺四乙酸、水溶性壳聚糖与无水乙醇的质量比1:2-10：90-160，乙二胺四乙酸、水溶性壳聚糖是质量数，单位是g,无水乙醇是体积数，单位是ml，无水乙醇的用量随水溶性壳聚糖用量的增加而增加。
7.根据权利要求5或6所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中超顺磁性氧化铁基纳米颗粒溶液浓度为2.5-5g/L；超顺磁性氧化铁基纳米颗粒与水溶性壳聚糖的质量比为0.1-0.2:1。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，加入25％戊二醛的醛基与水溶性壳聚糖的氨基摩尔比控制为1:4。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述超声时间为5-15min，所述搅拌时间为3-5h，所述透析是用Cut-off分子量为10000的透析袋，透析时间为36-60h，所获得的紧密包裹超顺磁性氧化铁纳米颗粒簇的壳聚糖微球粒径为175.8-419nm，超顺磁性氧化铁纳米粒子质量百分比为16％-45％，包覆效率为80％-96.3％。
10.一种权利要求1所制备的壳聚糖磁性纳米微球的应用，其特征在于作为一种磁共振成像造影剂。
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