CN109529058A - 一种稳定性团簇状纳米造影剂及其制备方法和用途 - Google Patents

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何涛
汪翔
闫旭
陆杨
刘建华
徐晓莉
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Abstract

本发明公开了一种稳定性团簇状纳米造影剂及其制备方法和用途，所述团簇状纳米造影剂是由钆基纳米材料以及包覆在所述钆基纳米材料的全部或部分表面的聚合物层构成，其中钆基纳米材料与聚合物的质量比为1：1‑10。本发明造影剂具有良好的水溶性和稳定性，具有高弛豫率。

Description

一种稳定性团簇状纳米造影剂及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及一种磁共振造影材料，具体地说是一种稳定性团簇状纳米造影剂及其制备方法和用途，属于纳米材料及磁共振成像技术领域。
背景技术
目前，在医学上已有一些纳米粒子用于磁共振成像，如：Fe2+、Fe3+、Mn2+或Gd3+等。但是，这些纳米粒子本身不具有水溶性，而且有些存在一定的毒性，并不能直接作为造影剂使用。
利用聚合胶束来构建以电子为基础的纳米级MRI造影剂，具有良好的优势，因为它能使造影剂具有较高的松弛性和血液循环，这对肿瘤区域的成像尤其有利。此外，聚合物胶束可以很容易地引入各种功能，如靶向特异性、其他成像能力，甚至是治疗药物。一些聚合物胶束被设计成用于发展用于肿瘤成像的纳米级的纳米级造影剂。
发明内容
本发明提供了一种稳定性团簇状纳米造影剂及其制备方法和用途，该造影剂可用于磁共振成像，且具有高弛豫率。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：
本发明稳定性团簇状纳米造影剂，是由钆基纳米材料以及包覆在所述钆基纳米材料的全部或部分表面的聚合物层构成，其中钆基纳米材料与聚合物的质量比为1：1-10。
所述钆基纳米材料为NaGdF4。
所述聚合物是一种双嵌段结构，为聚丙烯酸与寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯的均聚物，是采用可逆加成-断裂链转移聚合(RAFT)将单体丙烯酸和寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯均聚获得，其结构通式如下：
其中，x为1-100的整数，y为1-200的整数，n为1-100的整数。
本发明稳定性团簇状纳米造影剂的制备方法，包括如下步骤：
步骤1：NaGdF4纳米颗粒的制备
1a、取3-10ml油酸，1-20ml的1mmol Gd Cl3·6H2O加入到150ml三口瓶中
100-150℃磁力搅拌30-60分钟直至形成淡黄色澄清透明溶液，将制备的Gd-OA前驱体溶液用5m LEP管保存于25-100℃烘箱备用。
1b、6-20ml油酸，15-50ml十八烯加入到150ml三口瓶中磁力搅拌，接着加入溶解有0.07-0.21g NH4F和0.05g-0.15gNa OH的甲醇10-30ml，然后缓慢升温至40-70℃保温，待甲醇全部蒸完后升温至100-130℃保温10到30分钟蒸发水分，抽真空10-30分钟排除氧气后升温至250-300℃，快速注射1-10ml Gd-OA并保温30-60分钟后降温至室温。反应产物用丙酮沉淀离心后再分散在环己烷中。
步骤2：聚合物的制备
2a、采用RAFT聚合的方法制备POEGMA链段。于50mL反应瓶中加入OEGMA(寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯)0.3-3g、AIBN(偶氮二异丁氰)2-5mg、二氧六环5-10ml，在氮气保护下，恒温70℃反应12-24小时，产物于真空烘箱中烘干，获得POEGMA；
2b、将步骤2a获得的POEGMA、AA(丙烯酸)0.3-3g、AIBN 2-6mg和二氧六环10-15ml加入反应瓶中，在氮气保护下，恒温40-80℃反应12-24小时，产物于真空烘箱中烘干，获得聚合物PAA-POEGMA；
步骤3：团簇状纳米造影剂的制备
通常情况下，将4ml浓度为5mg/mL的NaGdF4分散液与5-50mg的PAA-POEGMA溶于1,4-二氧六环溶液混合，在30-70℃下搅拌反应4-12h，反应液自然冷却到室温，然后将反应液加入10ml离心管中，每个离心管加反应液1-3ml，再加入3-9ml丙酮沉淀，然后于8000-15000rpm下离心5-20分钟，收集乳白色沉淀物，用1-10ml的去离子水将沉淀物水化后得到白色浊液，旋干后真空中干燥，收集并在水中重新分布，即可得到团簇状纳米造影剂。
本发明稳定性团簇状纳米造影剂的用途，是在磁共振成像时作为造影剂使用。
与现有技术相比，本发明的有益效果体现在：
本发明通过高效的高温有机溶液和配体交换方法，制备亲水性NaGdF4纳米晶体，POEGMA-PAA改良的NaGdF4纳米晶体表现出很高的r1松弛度，是商业使用的Gd-DTPA注射的两倍，且改良后的NaGdF4纳米颗粒的冻干粉末可以很好地重新分散。
附图说明
图1是根据本发明一个实施例的NaGdF4颗粒透射电镜图；从图1可以看出，合成的NaGdF4颗粒是均一的，且分散的无序。
图2是根据本发明一个实施例的团簇状造影剂透射电镜图；从图2可以看出，改良的NaGdF4颗粒被聚合物包裹形成团簇状结构。
图3是根据本发明一个实施例的团簇状造影剂的弛豫率曲线；从图3可以看出，本发明造影剂的弛豫率达到了7m M-1s-1，已经是目前商用造影剂的2倍左右。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明做进一步的详述。
实施例1：NaGdF4纳米颗粒的制备
取3ml油酸，1mmol Gd Cl3·6H2O加入到150ml三口瓶中100-110℃磁力搅拌30-60分钟直至形成淡黄色澄清透明溶液，将制备的Gd-OA前驱体溶液用5mlEP管保存于25℃烘箱备用。
取6ml油酸，15ml十八烯加入到150ml三口瓶中磁力搅拌，接着加入溶解有0.0741gNH4F和0.05g Na OH的甲醇10ml，然后缓慢升温至70℃保温，待甲醇全部蒸完后升温至100℃保温10分钟蒸发水分，抽真空10分钟排除氧气后升温至280℃，快速注射3ml的Gd-OA并保温30分钟后降温至室温，反应产物用丙酮沉淀离心后再分散在环己烷中。
实施例2：聚合物的制备
首先采用RAFT聚合的方法制备POEGMA链段。于50mL反应瓶中加入OEGMA(寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯)1.2g、AIBN(偶氮二异丁氰)3mg、二氧六环5ml，在氮气保护下，恒温70℃反应24小时，产物于真空烘箱中烘干，获得POEGMA；
用上一步产物POEGMA、AA(丙烯酸)1.15g、AIBN 3mg和二氧六环10ml加入反应瓶中，在氮气保护下，恒温75℃反应24小时，产物于真空烘箱中烘干，获得聚合物PAA-POEGMA。
实施例3：团簇状纳米造影剂的制备
通常情况下，在4ml的NaGdF4(5mg/ml)在溶解了25mg的PAA-POEGMA的1,4-二氧六环溶液10ml，混合并在50℃时搅拌5h，然后溶液自然冷却到室温。将溶液分散在10ml离心管，每管约3ml，分别加入6ml丙酮沉淀，10000rpm，10min离心。将液体倒掉得乳白色沉淀，用总量10ml去离子水将沉淀水化后得到白色浊液，旋干后放在真空中干燥，收集并在水中重新分布的无结的NaGdF4纳米粒子，即可得到团簇状纳米造影剂。

Claims (5)

1.一种稳定性团簇状纳米造影剂，其特征在于：所述团簇状纳米造影剂是由钆基纳米材料以及包覆在所述钆基纳米材料的全部或部分表面的聚合物层构成，其中钆基纳米材料与聚合物的质量比为1：1-10。
2.根据权利要求1所述的团簇状纳米造影剂，其特征在于：
所述钆基纳米材料为NaGdF4。
3.根据权利要求1所述的团簇状纳米造影剂，其特征在于：
所述聚合物是一种双嵌段结构，为聚丙烯酸与寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯的均聚物，其结构通式如下：
其中，x为1-100的整数，y为1-200的整数，n为1-100的整数。
4.一种权利要求1-3中任一种团簇状纳米造影剂的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
步骤1：NaGdF4纳米颗粒的制备
1a、取3-10ml油酸，1-20ml的1mmol Gd Cl3·6H2O加入到150ml三口瓶中100-150℃磁力搅拌30-60分钟直至形成淡黄色澄清透明溶液，将制备的Gd-OA前驱体溶液用5m LEP管保存于25-100℃烘箱备用；
1b、6-20ml油酸，15-50ml十八烯加入到150ml三口瓶中磁力搅拌，接着加入溶解有0.07-0.21g NH4F和0.05g-0.15gNa OH的甲醇10-30ml，然后缓慢升温至40-70℃保温，待甲醇全部蒸完后升温至100-130℃保温10到30分钟蒸发水分，抽真空10-30分钟排除氧气后升温至250-300℃，快速注射1-10ml Gd-OA并保温30-60分钟后降温至室温，反应产物用丙酮沉淀离心后再分散在环己烷中；
步骤2：聚合物的制备
2a、采用RAFT聚合的方法制备POEGMA链段。于50mL反应瓶中加入OEGMA 0.3-3g、AIBN2-5mg、二氧六环5-10ml，在氮气保护下，恒温70℃反应12-24小时，产物于真空烘箱中烘干，获得POEGMA；
2b、将步骤2a获得的POEGMA、AA0.3-3g、AIBN 2-6mg和二氧六环10-15ml加入反应瓶中，在氮气保护下，恒温40-80℃反应12-24小时，产物于真空烘箱中烘干，获得聚合物PAA-POEGMA；
步骤3：团簇状纳米造影剂的制备
通常情况下，将4ml浓度为5mg/mL的NaGdF4分散液与5-50mg的PAA-POEGMA溶于1,4-二氧六环溶液混合，在30-70℃下搅拌反应4-12h，反应液自然冷却到室温，然后将反应液加入10ml离心管中，每各离心管加反应液1-3ml，再加入3-9ml丙酮沉淀，然后于8000-15000rpm下离心5-20分钟，收集乳白色沉淀物，用1-10ml的去离子水将沉淀物水化后得到白色浊液，旋干后真空中干燥，收集并在水中重新分布，即可得到团簇状纳米造影剂。
5.一种权利要求1-3中任一种团簇状纳米造影剂的用途，其特征在于：是在磁共振成像时作为造影剂使用。
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