CN112546242B - 一种九肽基磁共振及荧光双模式成像诊断剂及其制备方法 - Google Patents

一种九肽基磁共振及荧光双模式成像诊断剂及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于医药学、化学技术领域，具体涉及一种九肽基磁共振及荧光双模式成像诊断剂及其制备方法。本发明用含罗丹明基的九肽(色氨酸‑异亮氨酸‑苯丙氨酸‑脯氨酸‑色氨酸‑异亮氨酸‑谷氨酰胺‑亮氨酸‑赖氨酸，WIFPWIQL)作为肿瘤靶向性、荧光成像基团与开链或环状多氨多羧酸化合物通过化学反应偶联的配体，与顺磁性金属离子作用形成的顺磁性金属配合物，获得一种对肺癌具有靶向性的九肽基磁共振‑荧光双模式成像诊断剂。

Description

一种九肽基磁共振及荧光双模式成像诊断剂及其制备方法
技术领域
本发明属于医药学、化学技术领域，具体涉及一种九肽基磁共振及荧光双模式成像诊断剂及其制备方法。
背景技术
我国肺癌发病率与死亡率高、转移病灶难以早期发现。胸部CT检查是诊断肺癌的常用方法，对骨骼、钙化敏感，具有成像速度快、价格便宜等优点，然而对肺部软组织成像较差，难以实现对肺癌、肺炎等疾病的早期检测与诊断，对肺癌转移的病灶检出率低。
磁共振成像(MRI)对软组织具有高成像分辨率，活体荧光成像(FI)可从分子及细胞生物学水平检测肿瘤，灵敏度高。MRI、FI可较好地分辨软组织如肺脏等器官的各种病变，对肺癌、肺炎等疾病的检出率较高。尤其对于早期比较细小肿瘤、脑肿瘤、肺癌转移的病灶，MRI、FI比CT具有更出色的检出率，能更好地帮助医生制订更精准的治疗方案。
国际上已有多种广谱的应用于全身的MRI诊断剂、FI探针分别进入商业应用，然而，目前这些诊断剂均需在体内引入高浓度剂量(0.1mmol/kg)才能获得有效的成像信号，不具有肿瘤靶向性，对肿瘤显像较差，难以早期发现癌症微小病灶，不能对癌症进行早期的诊断与及时治疗。临床使用的磁共振成像、荧光成像诊断剂均不具有肺癌靶向性，对肿瘤显像效果较差，且目前磁共振/荧光成像(MRI/FI)一体化技术应用不足，缺乏靶向性MRI/FI双模式诊断剂，存在不能满足联合成像的要求等问题。因此研制肺癌靶向增强型磁共振/荧光双模式成像(MRI/FI)诊断剂，用于肿瘤MRI/FI联合靶向成像检测与诊断，提高肿瘤的早期诊断水平与癌症治愈率，从而解决当前传统临床医学影像诊断技术对肿瘤显像效果较差、肺癌病灶难以早期发现等难题，最终使广大患者受益，具有重要的科学理论意义与良好的实际应用价值，以及鲜明的引领性或开创性，也是亟待解决的关键问题。
发明内容
本发明的目为了克服目前现有临床所使用的广谱应用于全身的MRI造影剂、FI探针存在的缺点，提供一种九肽基磁共振及荧光双模式成像诊断剂及其制备方法，用含罗丹明基的九肽(色氨酸-异亮氨酸-苯丙氨酸-脯氨酸-色氨酸-异亮氨酸-谷氨酰胺-亮氨酸-赖氨酸，WIFPWIQL)作为肿瘤靶向性、荧光成像基团与开链或环状多氨多羧酸化合物通过化学反应偶联的配体，与顺磁性金属离子作用形成的顺磁性金属配合物，获得一种对肺癌具有靶向性的九肽基磁共振-荧光双模式成像诊断剂。
本发明所提供的技术方案如下：
一种九肽基磁共振及荧光双模式成像诊断剂，为顺磁性金属离子与配体形成的配合物，所述配体的结构式为：
Figure BDA0002835023930000021
Figure BDA0002835023930000031
Figure BDA0002835023930000035
或者/>
Figure BDA0002835023930000033
其中：R1、Q分别独立选自CO、O、CH2CO、SO、-(CR4R5)m-、-(SR6)m-、-(SOR7)m-、或者-(NR8)m-；R2、R4、R5、R6、R7、R8分别独立选自氢原子、烷基、芳基，或者，为由一个或多个羟基、一个或多个烷氧基、一个或多个胺基、一个或多个芳基、一个或多个芳氧基取代的烷基或芳基；m是1到10的整数，r是0到10的整数，n是1到10的整数，y是1到10的整数；
A具有式3的结构式:
Figure BDA0002835023930000034
其中，R6代表化学键、亚烷基、亚芳基、CO、SO、CO(CH2)zCO，或者，为由一个或多个羟基、一个或多个烷氧基、一个或多个胺基、一个或多个芳基、一个或多个芳氧基取代的烷基或芳基，z是1到10的整数。
具体的，所述的顺磁性金属离子为Gd、Mn、Cr、Fe、Co、Ni、La、Tc、Dy或Cu金属元素的各正价离子。
具体的，A的结构式为：
Figure BDA0002835023930000041
本发明还提供了一种九肽基磁共振及荧光双模式成像诊断剂的合成方法，包括以下步骤：
1)将含罗丹明基的九肽化合物与开链或环状多氨多羧酸化合物的活性衍生物进行偶联反应，得到配体；
2)将步骤1)得到的所述配体与顺磁性金属离子进行配位反应，得到所述的九肽基磁共振及荧光双模式成像诊断剂；
其中：所述的含罗丹明基的九肽化合物的九肽为色氨酸-异亮氨酸-苯丙氨酸-脯氨酸-色氨酸-异亮氨酸-谷氨酰胺-亮氨酸-赖氨酸；
所述的开链或环状多氨多羧酸化合物的活性衍生物的结构式为：
Figure BDA0002835023930000042
/>
Figure BDA0002835023930000051
Figure BDA0002835023930000052
或者/>
Figure BDA0002835023930000053
其中：R1、Q分别独立选自CO、O、CH2CO、SO、-(CR4R5)m-、-(SR6)m-、-(SOR7)m-、或者-(NR8)m-；R2、R4、R5、R6、R7、R8分别独立选自氢原子、烷基、芳基，或者，为由一个或多个羟基、一个或多个烷氧基、一个或多个胺基、一个或多个芳基、一个或多个芳氧基取代的烷基或芳基；m是1到10的整数，r是0到10的整数，n是1到10的整数，y是1到10的整数；
所述的含罗丹明基的九肽化合物为H-A，A具有式3的结构式:
Figure BDA0002835023930000061
其中，R6代表化学键、亚烷基、亚芳基、CO、SO、CO(CH2)zCO，或者，为由一个或多个羟基、一个或多个烷氧基、一个或多个胺基、一个或多个芳基、一个或多个芳氧基取代的烷基或芳基，z是1到10的整数。
具体的，所述的顺磁性金属离子为Gd、Mn、Cr、Fe、Co、Ni、La、Tc、Dy或Cu金属元素的各正价离子。
具体的，步骤1)中：在室温下反应，反应时间为48小时以上；在溶剂中反应，溶剂为二甲亚砜或N,N-二甲基甲酰胺。
具体的，步骤2)中：在室温下反应，反应时间为1小时以上；在溶剂中反应，溶剂为二甲亚砜或N,N-二甲基甲酰胺。
具体的，步骤1)中，采用沉淀法从反应得到的混合物中分离出所述配体，沉淀剂为无水乙醇与无水乙醚的混合沉淀剂，优选为按照体积比1:(1.5～2.5)混合；
步骤2)中，将反应得到的混合物调节pH至4.5～5.5，然后采用沉淀法从反应得到的混合物中分离出所述九肽基磁共振及荧光双模式成像诊断剂，沉淀剂为无水乙醇与无水乙醚的混合沉淀剂，优选为按照体积比1:(1.5～2.5)混合。
所述的九肽基磁共振-荧光双模式成像诊断剂可用于人体或其他哺乳动物体内肺癌的磁共振(MRI)-荧光双模式成像等医学成像诊断。
所述的九肽基磁共振-荧光双模式成像诊断剂用于制造一种肺癌靶向磁共振-荧光双模式成像诊断剂，该诊断剂与一种或几种药用载体或赋形体组成，其重量百分含量为0.1-50％，所述的药用载体为氯化钠注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化钠注射液或蒸馏水；所述的赋形体为磷脂、明胶、淀粉或糖浆，药用载体或赋形体的浓度为0.001-5.0摩尔/升。
本发明与已有技术相比较，已达到的技术效果:当前癌症治愈的关键在于临床上早期发现、早期诊断、早期治疗，即是否能较早地发现微小病灶，并进行及时有效的治疗。目前临床磁共振成像(MRI)、活体荧光成像(FI)技术均需要在体内引入高浓度的各自相应的成像诊断剂(如磁共振成像造影剂钆二乙烯三胺五乙酸(Gd-DTPA)、FI探针5-氨基乙酰丙酸(ALA)，使用剂量大于0.1mmol/kg)才能获得有效的成像信号，而高浓度诊断剂会对动物的生理和病理过程产生影响与干扰，具有在体内存留时间短，在体内代谢速度快，利用率低，不具有组织或器官选择性或靶向性，尤其对肿瘤缺乏选择性等问题。而且目前磁共振/荧光成像(MRI/FI)一体化技术应用不足，缺乏MRI/FI诊断剂，难以满足联合成像的要求等问题。
针对我国肺癌发病率与死亡率高、转移病灶难以早期发现的特点，以及临床使用的磁共振成像、荧光成像诊断剂存在的不足，本发明者发明的九肽基磁共振-荧光双模式成像诊断剂保持了相应多氨多羧酸配合物的结构特点，因而具有良好的稳定性、水溶性和弛豫率，同时含有罗丹明荧光基团与九肽肿瘤靶向基团，对肿瘤具有靶向性，从而实现靶向磁共振-荧光双模式成像，提高成像对比度和清晰度。对提高肺癌的早期诊断水平具有较好的效果。
与临床常用的MRI造影剂、FI探针，以及目前已报道的相关诊断剂相比，本项目研制的肺癌靶向增强型磁共振/荧光(MRI/FI)双模式成像诊断剂具有以下特色与创新点：(1)兼具备MRI、FI成像诊断的功能，可实行MRI/FI一体化同步扫描与双模式联合成像；同时可抑制与杀死肿瘤细胞，实现诊疗一体化、可视化。
在肺癌靶向MRI/FI诊断剂的分子结构中，Gd-DTPA结构为MRI成像基团，用于肺癌靶向磁共振成像，显示肿瘤等组织精细的解剖结构，并研究肿瘤的产生、发展的规律。罗丹明结构为荧光成像基团，用于肿瘤靶向FI成像，能探查局部组织代谢的异常，提供病灶详尽的功能与代谢等分子信息，揭示肿瘤等组织的功能状态，为病变定位和诊断、致病机理与发展过程提供更多的信息。
发明的九肽基磁共振-荧光双模式成像诊断剂，用于MRI/FI对肺癌联合靶向成像诊断，所提供的影像不仅可以反映肿瘤的生化、生理及功能，而且还可反映解剖形态，得到肿瘤的局部或全身更真实、清晰的三维图像，使代谢显像与形态显像联合，优势互补，灵敏度与分辨率同时提高，靶向性好，将显著提高肿瘤检测与诊断的准确度。
(2)具有肺癌靶向性与特异选择性，提高成像的精准性与灵敏度。
九肽基磁共振-荧光双模式成像诊断剂采用九肽化合物WIFPWIQLK为肺癌靶向性基团，具有肺癌靶向性与特异选择性，提高成像的精准性与灵敏度。
九肽化合物WIFPWIQLK是免疫球蛋白重链结合蛋白GRP78特异性靶向肽，而GRP78在肺癌等肿瘤细胞膜上高表达，但不在大多数正常细胞上表达，因此，GRP78可被认为是可区分癌细胞与正常细胞的理想靶点，九肽化合物WIFPWIQLK在双模式成像诊断剂可用作为良好的肺癌靶向基团。同时由于肿瘤细胞具有旺盛的代谢能力，ACE2、整合素受体分子会在肿瘤细胞中高度表达，致使含有RGD基团的双模式成像诊断剂分子可以通过相应的受体介导而进入肿瘤细胞，进一步被肿瘤组织特异性摄取与富集，可以实现肿瘤靶向成像。
因此，九肽基磁共振-荧光双模式成像诊断剂作用机理是：在九肽化合物WIFPWIQLK对肺癌细胞的免疫球蛋白重链结合蛋白GRP78特异性靶向作用下，诊断剂被肺癌细胞选择性摄取，使诊断剂导向并富集至肺癌细胞或组织内，在靶肿瘤中的浓度增高，从而实现对肺癌的荧光和磁共振双模式联合成像检测与诊断，成像性能好，成像对比度和清晰度高，检测灵敏度高。
(3)实验研究结果表明，九肽基磁共振-荧光双模式成像诊断剂对肺癌具有较好的靶向性，可被肺癌选择性摄取与富集，在肿瘤中的浓度较高，从而实现肺癌MRI/FI联合靶向成像，提高成像对比度和清晰度，实现MRI、FI对肿瘤成像增强信号(以实施例1得到的诊断剂进行试验，效果在5倍以上，如图一、图二、图三所示，)明显优于临床诊断剂的图像信号，清晰度与对比度明显提高，进一步提高MRI/FI联合成像对早期肺癌发现、癌症转移病灶，以及良恶性肿瘤、炎症的鉴别与诊断水平。且降低毒副作用与使用剂量(0.05mmol/kg，达到临床剂量的50％)，具有较长停留时间，便于较长时间实现靶向成像(3小时以上)。
附图说明
图1九肽基磁共振及荧光双模式成像诊断剂(0.05mmol/kg)对C57小鼠体内B16F10肿瘤的荧光成像试验。
图2是钆二乙烯三胺五乙酸(Gd-DTPA)(0.1mmol/kg)对C57小鼠体内B16F10肿瘤的荧光成像试验。
图3是九肽基磁共振及荧光双模式成像诊断剂(0.05mmol/kg)对C57小鼠体内B16F10肿瘤的磁共振成像试验。
具体实施方式
以下对本发明的原理和特征进行描述，所举实施例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。
实施例1：
1.69g含罗丹明基的九肽化合物(色氨酸-异亮氨酸-苯丙氨酸-脯氨酸-色氨酸-异亮氨酸-谷氨酰胺-亮氨酸-赖氨酸，WIFPWIQL)与5mL三乙胺溶于30mL二甲亚砜中，在室温、磁力搅拌条件下，缓慢滴加入含0.44g溴乙烷代1，4，7，10-氮杂环十二烷四乙酸DOTA的30mL二甲亚砜溶液，室温继续反应48h，过滤，滤液在搅拌下倒入300mL无水乙醇-无水乙醚(体积比为1：2)的混合溶剂中，产生浅黄色沉淀，过滤，抽干，所得固体再用二甲亚砜溶解，用无水乙醇-无水乙醚重沉淀，收集浅黄色固体，真空干燥，得到1.7g固体，产率80％。
1.7g所得固体溶于20mL二次蒸馏水中，搅拌下，加入0.36g氧化钆，反应液室温反应1h，用稀氢氧化钠溶液调节pH为5，继续搅拌12h，过滤，滤液用无水乙醇-乙醚重沉淀，真空干燥，得到1.65g九肽基磁共振及荧光双模式成像诊断剂，可用于淋巴系统靶向多糖类大分子造影剂，产率80％。
实施例2：
3.38g含罗丹明基的九肽化合物(色氨酸-异亮氨酸-苯丙氨酸-脯氨酸-色氨酸-异亮氨酸-谷氨酰胺-亮氨酸-赖氨酸，WIFPWIQL)与10mL三乙胺溶于100mL二甲亚砜中，在室温、磁力搅拌条件下，缓慢搅拌下滴加含0.96g对硫氰酸苯甲基-DO3A的50mL二甲亚砜溶液，室温继续反应48h，过滤，滤液在搅拌下倒入1000mL无水乙醇-无水乙醚(体积比为1：2)，产生浅黄色沉淀，过滤，抽干，所得固体再用二甲亚砜溶解，用无水乙醇-无水乙醚重沉淀，收集浅黄色固体，真空干燥，得到3.26g固体，产率75％。
3.26g所得固体溶于100mL二次蒸馏水中，搅拌下，加入0.5g氯化镧LaCl3,反应液室温反应1h，用稀氢氧化钠溶液调节pH为7，继续搅拌12h，过滤，滤液用无水乙醇-乙醚重沉淀，真空干燥，得到3.2g九肽基磁共振及荧光双模式成像诊断剂，可用于淋巴系统靶向多糖类大分子造影剂，产率85％。
实施例3：
1.69g含罗丹明基的九肽化合物(色氨酸-异亮氨酸-苯丙氨酸-脯氨酸-色氨酸-异亮氨酸-谷氨酰胺-亮氨酸-赖氨酸，WIFPWIQL)与5mL三乙胺溶于50mL二甲亚砜中，在室温、磁力搅拌条件下，搅拌下分批加入20mL含量为0.59g二乙三胺五乙酸(DTPA)双N-羟基琥珀酰亚胺活性酯的N,N-二甲基甲酰胺溶液，室温继续反应48h，过滤，滤液在搅拌下倒入500mL无水乙醇-无水乙醚(体积比为1：2)，产生浅黄色沉淀，过滤，抽干，产生浅黄色沉淀，过滤，抽干，所得固体再用N,N-二甲基甲酰胺溶解，用无水乙醇-无水乙醚重沉淀，收集浅黄色固体，真空干燥，得到2.0g固体，产率88％。
2.0g所得固体溶于50mL二次蒸馏水中，搅拌下，加入0.26g氯化GdCl3,反应液室温反应1h，用稀氢氧化钠溶液调节pH为6，继续搅拌12h，过滤，滤液用无水乙醇-乙醚重沉淀，真空干燥，得到1.94g九肽基磁共振及荧光双模式成像诊断剂，可用于淋巴系统靶向多糖类大分子造影剂，产率86％。
实施例4：
5.07g含罗丹明基的九肽化合物(色氨酸-异亮氨酸-苯丙氨酸-脯氨酸-色氨酸-异亮氨酸-谷氨酰胺-亮氨酸-赖氨酸，WIFPWIQL)与15mL三乙胺溶于100mL N,N-二甲基甲酰胺中，在室温、磁力搅拌条件下，缓慢滴加入含1.5g DOTA单N-羟基琥珀酰亚胺酯的80mL二甲亚砜溶液，室温继续反应48h，过滤，滤液在搅拌下倒入1200mL无水乙醇-无水乙醚(体积比为1：2)，产生浅黄色沉淀，过滤，抽干，产生浅黄色沉淀，过滤，抽干，所得固体再用N,N-二甲基甲酰胺溶解，用无水乙醇-无水乙醚重沉淀，收集浅黄色固体，真空干燥，得到4.93g固体，产率90％。
4.93g所得固体溶于200mL二次蒸馏水中，搅拌下，加入0.81g氯化镝DyCl2,，反应液室温反应1h，用稀氢氧化钠溶液调节pH为7，继续搅拌12h，过滤，滤液用无水乙醇-乙醚重沉淀，真空干燥，得到5.12g九肽基磁共振及荧光双模式成像诊断剂，可用于淋巴系统靶向多糖类大分子造影剂，产率90％。
实施例5：
3.38g含罗丹明基的九肽化合物(色氨酸-异亮氨酸-苯丙氨酸-脯氨酸-色氨酸-异亮氨酸-谷氨酰胺-亮氨酸-赖氨酸，WIFPWIQL)与15mL三乙胺溶于50mL二甲亚砜中，在室温、磁力搅拌条件下，缓慢滴加入含1.07g硫氰酸苯甲基-二乙三胺五乙酸的50mL二甲亚砜溶液，室温继续反应48h，过滤，滤液在搅拌下倒入600mL无水乙醇-无水乙醚(体积比为1：2)，产生浅黄色沉淀，过滤，抽干，产生浅黄色沉淀，过滤，抽干，所得固体再用N,N-二甲基甲酰胺溶解，用无水乙醇-无水乙醚重沉淀，收集浅黄色固体，真空干燥，得到2.89g固体，产率65％。
2.89g所得固体溶于50mL二次蒸馏水中，搅拌下，加入0.25g氯化铁FeCl2，反应液室温反应1h，用稀氢氧化钠溶液调节pH为7.4，继续搅拌12h，过滤，滤液用无水乙醇-乙醚重沉淀，真空干燥，得到2.67g九肽基磁共振及荧光双模式成像诊断剂，可用于淋巴系统靶向多糖类大分子造影剂，产率85％。
实施例6：
1.69g含罗丹明基的九肽化合物(色氨酸-异亮氨酸-苯丙氨酸-脯氨酸-色氨酸-异亮氨酸-谷氨酰胺-亮氨酸-赖氨酸，WIFPWIQL)与5mL三乙胺溶于60mL二甲亚砜中，在室温、磁力搅拌条件下，缓慢滴加入含0.46g二乙三胺五乙酸单异丁酯的20mL二甲亚砜溶液，室温继续反应48h，过滤，滤液在搅拌下倒入800mL无水乙醇-无水乙醚(体积比为1：2)，产生浅黄色沉淀，过滤，抽干，所得固体再用蒸馏水溶解，用无水乙醇，也可以用无水乙醚重沉淀，收集浅黄色固体，真空干燥，得到1.29g固体，产率60％。
1.29g所得固体溶于200mL二次蒸馏水中，搅拌下，加入0.13g氯化锰MnCl2,反应液室温反应1h，用稀氢氧化钠溶液调节pH为8，继续搅拌12h，过滤，滤液用无水乙醇-乙醚重沉淀，真空干燥，得到1.22g九肽基磁共振及荧光双模式成像诊断剂，可用于淋巴系统靶向多糖类大分子造影剂，产率86％。
实施例7：
取0.01摩尔的实施例1的九肽基磁共振及荧光双模式成像诊断剂九肽基磁共振及荧光双模式成像诊断剂溶于常规的氯化钠注射液中，用调节pH值到7.4，制成肿瘤靶向性肿瘤靶向性诊断剂。
实施例8：
取0.02摩尔的实施例2的九肽基磁共振及荧光双模式成像诊断剂溶于常规的葡萄糖注射液中，用调节pH值到7.4，制成肿瘤靶向性肿瘤靶向性诊断剂。
实施例9：
取0.03摩尔的实施例3的九肽基磁共振及荧光双模式成像诊断剂溶于常规的氯化钠－葡萄糖注射液中，用调节pH值到7.4，制成肿瘤靶向性肿瘤靶向性诊断剂。
实施例10：
取0.04摩尔的实施例4的九肽基磁共振及荧光双模式成像诊断剂溶于注射用蒸馏水中，用调节pH值到7.4，制成肿瘤靶向性诊断剂。
实施例11：
取0.005摩尔的实施例5的九肽基磁共振及荧光双模式成像诊断剂溶于常规的葡萄糖注射液中，用调节pH值到7.4，制成肿瘤靶向性肿瘤靶向性诊断剂。
实施例12：
取0.2摩尔的实施例6的九肽基磁共振及荧光双模式成像诊断剂溶于常规的氯化钠注射液中，调节pH值到7.4，制成肿瘤靶向性肿瘤靶向性诊断剂。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种九肽基磁共振及荧光双模式成像诊断剂，其特征在于，为顺磁性金属离子与配体形成的配合物，所述配体的结构式为：
Figure QLYQS_1
Figure QLYQS_2
或者
Figure QLYQS_3
其中：R1、Q分别独立选自CO、O、CH2CO、SO、-(CR4R5)m-、-(SR6)m-、-(SOR7)m-、或者-(NR8)m-；R2、R4、R5、R6、R7、R8分别对应的独立选自氢原子、烷基、芳基，或者，为由一个或多个羟基、一个或多个烷氧基、一个或多个胺基、一个或多个芳基、一个或多个芳氧基取代的烷基或芳基；m是1到10的整数，r是0到10的整数，n是1到10的整数，y是1到10的整数；
A具有如下结构式:
Figure QLYQS_4
2.根据权利要求1所述的九肽基磁共振及荧光双模式成像诊断剂，其特征在于，所述的顺磁性金属离子为Gd、Mn、Cr、Fe、Co、Ni、La、Tc、Dy或Cu金属元素的各正价离子。
3.一种九肽基磁共振及荧光双模式成像诊断剂的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)将含罗丹明基的九肽化合物与开链或环状多氨多羧酸化合物的活性衍生物进行偶联反应，得到配体；
2)将步骤1)得到的所述配体与顺磁性金属离子进行配位反应，得到所述的九肽基磁共振及荧光双模式成像诊断剂；
其中：所述的含罗丹明基的九肽化合物的九肽为色氨酸-异亮氨酸-苯丙氨酸-脯氨酸-色氨酸-异亮氨酸-谷氨酰胺-亮氨酸-赖氨酸；
所述的开链或环状多氨多羧酸化合物的活性衍生物的结构式为：
Figure QLYQS_5
Figure QLYQS_6
或者/>
Figure QLYQS_7
其中：R1、Q分别独立选自CO、O、CH2CO、SO、-(CR4R5)m-、-(SR6)m-、-(SOR7)m-、或者-(NR8)m-；R2、R4、R5、R6、R7、R8分别对应的独立选自氢原子、烷基、芳基，或者，为由一个或多个羟基、一个或多个烷氧基、一个或多个胺基、一个或多个芳基、一个或多个芳氧基取代的烷基或芳基；m是1到10的整数，r是0到10的整数，n是1到10的整数，y是1到10的整数；
所述的含罗丹明基的九肽化合物为H-A，A的结构式:
Figure QLYQS_8
/>
4.根据权利要求3所述的九肽基磁共振及荧光双模式成像诊断剂的合成方法，其特征在于：所述的顺磁性金属离子为Gd、Mn、Cr、Fe、Co、Ni、La、Tc、Dy或Cu金属元素的各正价离子。
5.根据权利要求3所述的九肽基磁共振及荧光双模式成像诊断剂的合成方法，其特征在于，步骤1)中：在室温下反应，反应时间为48小时以上；在溶剂中反应，溶剂为二甲亚砜或N,N-二甲基甲酰胺。
6.根据权利要求3所述的九肽基磁共振及荧光双模式成像诊断剂的合成方法，其特征在于，步骤2)中：在室温下反应，反应时间为1小时以上；在溶剂中反应，溶剂为二甲亚砜或N,N-二甲基甲酰胺。
7.根据权利要求3至6任一所述的九肽基磁共振及荧光双模式成像诊断剂的合成方法，其特征在于：
步骤1)中，采用沉淀法从反应得到的混合物中分离出所述配体，沉淀剂为无水乙醇与无水乙醚的混合沉淀剂；
步骤2)中，将反应得到的混合物调节pH至4.5～5.5，然后采用沉淀法从反应得到的混合物中分离出所述九肽基磁共振及荧光双模式成像诊断剂，沉淀剂为无水乙醇与无水乙醚的混合沉淀剂。
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