CN108543081A - 一种t1/t2双模式磁共振成像造影剂及其制备方法和用途 - Google Patents

一种t1/t2双模式磁共振成像造影剂及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开一种T1/T2双模式磁共振成像造影剂，表达式为Gd:CA‑DTPA‑PEG‑DIB‑Fe3O4，结构式如下：

Description

一种T1/T2双模式磁共振成像造影剂及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于磁共振成像领域，具体涉及一种T1/T2双模式磁共振成像造影剂及其制备方法和用途。
背景技术
磁共振成像(MRI)是核磁共振技术在生物医学中的重要应用之一。MRI因为具有高的空间分辨率、无放射损伤、无限的组织穿透深度和快速成像等优点，可有效检测组织坏死、局部缺血和各种恶性病变(如肿瘤)等，已成为生物成像技术最优的选择之一。为了提高MRI技术的判断能力即增大正常组织和病变组织之间的反差，临床上一般采用造影剂通过改变质子的弛豫率，来增强正常组织和病变组织之间的对比度。近年来随着生物体系内分子识别功能研究的不断深入，设计并合成具有靶向识别，生物相容性好，对正常组织无毒副作用的MRI造影剂成为研究的热点。
造影剂(CAs)是用来缩短成像时间、提高成像对比度和清晰度的一种成像增强对比剂，它能改变体内局部组织中水质子的弛豫速率，提高正常与患病部位的成像对比度，从而显示体内器官的功能状态。
因为Fe3O4NPs本身是一种T2造影增强剂，它可以有效地增强T2信号，而钆(Ⅲ)的配合物是一种T1造影增强剂，它可以有效地增强T1信号。本发明拟在聚乙二醇修饰的Fe3O4NPs表面接上Gd3+和胆酸，形成一种具有肝靶向性，生物相容性好，低毒的双模式磁共振成像造影剂。
发明内容
本发明的目的在于一种T1/T2双模式磁共振成像造影剂，该造影剂具有更高的弛豫速率。
为了解决上述技术问题，本发明提供了如下的技术方案：
一种T1/T2双模式磁共振成像造影剂，表达式为Gd:CA-DTPA-PEG-DIB-Fe3O4，结构式如下：
其中，CA为胆酸，DTPAA为二乙烯三胺五乙酸酐，DIB为3,4-二羟基苯甲醛，PEG为聚乙二醇。
优选地，所述聚乙二醇的平均分子量为3600～4400。
上述T1/T2双模式磁共振成像造影剂的制备方法，包括：
(1)双氨基聚乙二醇NH2-PEG-NH2与3,4-二羟基苯甲醛通过席夫碱反应，得到
(2)胆酸与N-叔丁氧羰基-1,2-乙二胺通过酰胺反应，得到CA-NH2
(3)二乙烯三胺五乙酸酐与NH2-PEG-DIB、CA-NH2通过酰胺反应，得到
(4)将步骤(3)得到的CA-DTPA-PEG-DIB与GdCl3.6H2O、Fe3O4在溶剂中混合反应，即得到所述的T1/T2双模式磁共振成像造影剂。
优选地，所述二乙烯三胺五乙酸酐与NH2-PEG-DIB、CA-NH2的摩尔比为1:1:1。
优选地，所述CA-DTPA-PEG-DIB与GdCl3.6H2O、Fe3O4的质量比为10:1:1。
优选地，所述Fe3O4为Fe3O4纳米颗粒。
上述T1/T2双模式磁共振成像造影剂可有效地靶向肝脏，可用于肝脏磁共振成像。
本发明具有以下优点：
1)胆酸可被肝脏特异性吸收，该吸收是通过肝细胞膜上的Na+依赖性转运系统(NTCP)及Na+非依赖性转运系统(OATP)实现的，使得该造影剂具有显著的肝靶向特征。
2)同时将两类造影剂负载到一种纳米复合材料中，由于两类造影剂不同的造影模式，使其在外磁场下相互影响，从而可以更准确地成像。
3)该造影剂具有更高的弛豫速率，具有比马根维显(DTPA-Gd,r1＝4.7mM-1s-1)更好的造影效果。
附图说明
附图用来提供对本发明的进一步理解，并且构成说明书的一部分，与本发明的实施例一起用于解释本发明，并不构成对本发明的限制。在附图中：
图1为本发明的Gd:CA-DTPA-PEG-DIB-Fe3O4制备流程图。
图2为本发明的CA-DTPA-PEG-DIB的1HNMR。
图3为本发明的Gd:CA-DTPA-PEG-DIB-Fe3O4的IR光谱图。
图4为本发明的Gd:CA-DTPA-PEG-DIB-Fe3O4动力学水合半径测量图。
图5为本发明的Gd:CA-DTPA-PEG-DIB-Fe3O4的磁滞回线图。
图6为本发明的Gd:CA-DTPA-PEG-DIB-Fe3O4的MTT细胞活力测试图。
图7为本发明的Gd:CA-DTPA-PEG-DIB-Fe3O4的r1、r2测量数据统计图。
图8为本发明的Gd:CA-DTPA-PEG-DIB-Fe3O4的体外磁共振成像效果图。
图9为本发明的Gd:CA-DTPA-PEG-DIB-Fe3O4体内肿瘤部位成像造影图。
具体实施方式
以下结合附图对本发明的优选实施例进行说明，应当理解，此处所描述的优选实施例仅用于说明和解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1
本发明T1/T2双模式磁共振成像造影剂的制备流程如图1所示。
1)7.8462g，0.02mmol的DTPA，6mL的乙酸酐，8mL的吡啶溶解于50mL的圆底烧瓶中，在80℃下恒温回流12h，冷却至室温后抽滤，先用少量乙醚洗涤两次，再用10mL乙酸酐洗涤两次，最后再用少量乙醚洗涤，得到较纯的白色产物二乙烯三胺五乙酸酐(DTPAA)。
2)聚乙二醇(PEG4000)和氨水在常温搅拌48h后，得到双氨基聚乙二醇(NH2-PEG-NH2)。
3)NH2-PEG-DIB的具体制备过程：称取1.6g NH2-PEG-NH2溶解在30mL CH2Cl2和30mLCH3CH2OH的混合溶剂中，在冰浴条件下，缓慢加55mg，0.4mmol的3,4-二羟基苯甲醛的100mL乙醇溶液(4h)，室温下搅拌24h，再向上述体系中加入10mg，0.42mmol的硼氢化钠，反应4h后，减压蒸馏，乙醚沉淀，抽滤，真空干燥，低温保存。
4)胆酸与等摩尔的N-叔丁氧羰基-1,2-乙二胺、1.5摩尔的DCC(二环己基碳二亚胺)和NHS(N-羟基琥珀酰亚胺)混合，在室温搅拌24h后，得到CA-NH2。
5)将DTPAA和CA-NH2分别溶解于DMF中，将NH2-PEG-DIB溶解于6mL CH2Cl2中，然后按DTPAA、NH2-PEG-DIB、CA-NH2的摩尔比为1:1:1，依次将NH2-PEG-DIB、CA-NH2缓慢滴加到DTPAA溶液中，常温持续搅拌24h。待反应结束后所得的产物用乙醚离心，用少量DMF洗涤，最后真空干燥保存以待使用，得到CA-DTPA-PEG-DIB。
6)GdCl3 .6H2O的制备：称取0.7g的Gd2O3热溶于过量的盐酸，搅拌至完全溶解，让其盐酸挥发至干，收集白色固体真空干燥，保存待用。
7)将100mg CA-DTPA-PEG-DIB溶解在10mL DMF中，直接加入10mg的GdCl3.6H2O，常温持续搅拌24h，乙醚离心，乙醇洗涤，得到Gd:CA-DTPA-PEG-DIB。
8)T2类造影剂Fe3O4纳米粒子(NPs)的制备：0.706g，2mmol的乙酰丙酮铁溶于10mL的二苄醚和10mL的油胺中，在氮气保护下，120℃预反应1h后，迅速升温至300℃条件下反应2h，反应结束后室温条件下自然冷却，然后加入50mL乙醇，充分搅拌后4000r/min离心洗涤，产物分散于正己烷中保存。
9)将Fe3O4NPs负载在Gd:CA-DTPA-PEG-DIB上，具体的操作步骤是：量取800μL的步骤8)制备的Fe3O4NPs，通过溶剂转换将其分散于2mL的CHCl3中，然后缓慢将其滴加于溶解有12mg的Gd:CA-DTPA-PEG-DIB 50mL的CHCl3溶液中，常温搅拌12h。用大量的石油醚离心洗涤，真空干燥保存。
通过ICP-AES得到Gd:CA-DTPA-PEG-DIB-Fe3O4中Fe3+的负载量为120.38ppm。
实施例2
与实施例1不同之处在于，步骤7)的处理过程中，没有乙醇洗涤纯化这个操作。
通过ICP-AES得到Gd:CA-DTPA-PEG-DIB-Fe3O4中Gd3+的负载量为34.26ppm。
实施例3
与实施例1不同在于，双氨基聚乙二醇通过如下步骤得到：称取20g聚乙二醇，溶解于150mL的CH2Cl2中，在冰浴条件下，缓加10mL三乙胺，再将7mL甲基磺酰氯缓慢滴加于上述溶液中，室温搅拌24h。用1.0mol/L NaHCO3调节溶液pH至7，再用CH2Cl2萃取，无水MgSO4干燥，过滤，蒸馏，最后将300mL的氨水加入少量馏液中，室温充分搅拌48h，重复上述处理过程，萃取，干燥，蒸馏，最后用乙醚沉淀，抽滤，得到的白色固体真空干燥。
图2是CA-DTPA-PEG-DIB的1HNMR，其中出现在δ＝3.0的多重峰是PEG的化学位移，δ＝2.1的单峰是DTPAA中的-CH2特征位移值，δ＝1.9～1.0的微弱的多重峰是CA六元环中的特征位移值。
图3是Gd:CA-DTPA-PEG-DIB-Fe3O4的IR的光谱图，以黑色代表的CA-DTPA-PEG-DIB为例，1657cm-1是酰胺键中羰基的伸缩振动，1109cm-1是PEG的特征吸收峰，962cm-1和842cm-1是苯环邻位取代的特征吸收峰，随着Gd3+、Fe3O4NPs的配位，1657cm-1处酰胺键中羰基的伸缩振动红移，962cm-1和842cm-1是苯环邻位取代的特征吸收峰强度变弱。
图4是Gd:CA-DTPA-PEG-DIB-Fe3O4的DLS图，平均粒径小于100nm，是一种理想的磁共振成像造影剂。
图5是Gd:CA-DTPA-PEG-DIB-Fe3O4的VSM图，具有良好的磁性，饱和磁化强度为18emu/g。
图6是Gd:CA-DTPA-PEG-DIB-Fe3O4的MTT细胞活力测试图，浓度为200ppm时，正常细胞和癌变细胞的细胞存活率在80％以上，说明该造影剂具有良好的细胞相容性且毒性较低。
图7是Gd:CA-DTPA-PEG-DIB-Fe3O4的r1、r2测量数据图，r1＝12.863mM-1s-1,r2＝14.56mM-1s-1。
图8是Gd:CA-DTPA-PEG-DIB-Fe3O4的体外T1、T2双模式磁共振成像对比图，随着Gd3 +和Fe3+的浓度增大，体现出明显的T1、T2效果。
图9是Gd:CA-DTPA-PEG-DIB-Fe3O4的小鼠体内成像对比图，在肿瘤部位体现出了明显的T1、T2效果。
最后应说明的是：以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (6)

1.一种T1/T2双模式磁共振成像造影剂，表达式为Gd:CA-DTPA-PEG-DIB-Fe3O4，结构式如下：
其中，CA为胆酸，DTPAA为二乙烯三胺五乙酸酐，DIB为3,4-二羟基苯甲醛，PEG为聚乙二醇。
2.根据权利要求1所述的T1/T2双模式磁共振成像造影剂，其特征在于：所述聚乙二醇的平均分子量为3600～4400。
3.权利要求1所述T1/T2双模式磁共振成像造影剂的制备方法，包括：
(1)双氨基聚乙二醇NH2-PEG-NH2与3,4-二羟基苯甲醛通过席夫碱反应，得到NH2-PEG-DIB；
(2)胆酸与N-叔丁氧羰基-1,2-乙二胺通过酰胺反应，得到CA-NH2；
(3)二乙烯三胺五乙酸酐与NH2-PEG-DIB、CA-NH2通过酰胺反应，得到CA-DTPA-PEG-DIB；
(4)将步骤(3)得到的CA-DTPA-PEG-DIB与GdCl3.6H2O、Fe3O4在溶剂中混合反应，即得到所述的T1/T2双模式磁共振成像造影剂。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述CA-DTPA-PEG-DIB与GdCl3.6H2O、Fe3O4的质量比为10:1:1。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述Fe3O4为Fe3O4纳米颗粒。
6.权利要求1所述T1/T2双模式磁共振成像造影剂的应用，其特征在于，所述T1/T2双模式磁共振成像造影剂在肝脏磁共振成像中的应用。
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