JPH11217385A - 含フッ素ポルフィリン錯体およびそれを含有する造影剤 - Google Patents
含フッ素ポルフィリン錯体およびそれを含有する造影剤Info
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- JPH11217385A JPH11217385A JP10018841A JP1884198A JPH11217385A JP H11217385 A JPH11217385 A JP H11217385A JP 10018841 A JP10018841 A JP 10018841A JP 1884198 A JP1884198 A JP 1884198A JP H11217385 A JPH11217385 A JP H11217385A
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【課題】高い造影能力を有し、フッ素を検出核とするＭ
ＲＩ（以下Ｆ−ＭＲＩと言う) に用いことができる含フ
ッ素ポルフィリン錯体、および造影剤化合物の提供。 【解決手段】下記一般式（１）で示される含フッ素ポル
フィリン錯体、および該化合物を含有する造影剤組成
物。 （Ｒは４又は３，５ビス［２−置換アルキルオキシ、
１．３−パーフルオロプロピル−２−イル］フェニルを
示す。Ｚa+は配位した常磁性金属イオンを示す。）
ＲＩ（以下Ｆ−ＭＲＩと言う) に用いことができる含フ
ッ素ポルフィリン錯体、および造影剤化合物の提供。 【解決手段】下記一般式（１）で示される含フッ素ポル
フィリン錯体、および該化合物を含有する造影剤組成
物。 （Ｒは４又は３，５ビス［２−置換アルキルオキシ、
１．３−パーフルオロプロピル−２−イル］フェニルを
示す。Ｚa+は配位した常磁性金属イオンを示す。）
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は高い造影能力を有
し、フッ素を検出核とするＭＲＩ（以下Ｆ−ＭＲＩと言
う) に用いことができる含フッ素ポルフィリン錯体、お
よび造影剤化合物に関する。
し、フッ素を検出核とするＭＲＩ（以下Ｆ−ＭＲＩと言
う) に用いことができる含フッ素ポルフィリン錯体、お
よび造影剤化合物に関する。
【０００２】
【従来の技術】核磁気共鳴造影法（以下ＭＲＩと記す）
は近年急速に発展し、Ｘ線診断や超音波診断と並ぶ画像
診断法の１つとして臨床で広く用いられている。現在、
臨床で用いられているＭＲＩは、プロトン（ 1Ｈ）を検
出核として用いるＨ−ＭＲＩであり、生体組織内に存在
する水分子の磁気的環境をとらえて画像化する事を基礎
とする。病変組織と正常組織ではプロトンの磁気的環境
に違いが生じ、これが画像変化となって現われ、診断情
報となる。ＭＲＩで検出可能な核種は 1Ｈの他に19Ｆ，
23Ｎａ，31Ｐ，13Ｃ等があり、それぞれＨ−ＭＲＩと異
なった情報を得る事が出来る。中でも19Ｆは、安価で安
定な元素である23Ｎａ，31Ｐ，13Ｃ等と比較して、検出
感度的に有利である水素と共鳴周波数が近い為、従来の
Ｈ−ＭＲＩ装置で撮像可能であると言う特徴を持ち、臨
床応用に最も近い距離にある。それ故、Ｆ−ＭＲＩはＨ
−ＭＲＩに続く次世代の診断法として期待されている。
Ｆ−ＭＲＩの最も特徴的な利用法は、フッ素原子が生体
内に存在しないと言う特徴を利用した、トレーサー情報
を得る為の画像診断への応用である。例えば疾病に起因
する内因的変化を認識し、そこに集積するようなフッ素
化合物を造影剤として用いる事によって、病巣の位置的
情報が得られる。これは、これまでの画像診断法で検出
できなかった形態的変化を生じない病変の診断に有用で
ある。現在このような画像情報を得る為には、放射性同
位元素を用いる核医学的手法を用いなければならない。
しかし核医学は、放射性同位元素を扱う煩雑さや、被爆
のリスク等の問題点がある。Ｆ−ＭＲＩを用いた場合こ
のような問題点がない上、位置的情報以外にケミカルシ
フト、拡散、緩和時間等の多様な情報を取り出すことに
よって、さらに多くの診断情報が得られる事が期待され
る。また一回の診断でＦ−ＭＲＩとＨ−ＭＲＩを同時に
撮像し、それぞれの画像を重ね合わせる事によって、解
剖学的情報と機能的情報が共存するさらに有用な診断情
報が得られる。しかし現時点ではＦ−ＭＲＩは臨床応用
には至っていない。この理由の一つに十分な性能を持っ
た造影剤が存在しない事があげられる。新たな造影剤の
開発、特に感度的な問題点を解決することが臨床応用に
向けてのキーポイントとなる。
は近年急速に発展し、Ｘ線診断や超音波診断と並ぶ画像
診断法の１つとして臨床で広く用いられている。現在、
臨床で用いられているＭＲＩは、プロトン（ 1Ｈ）を検
出核として用いるＨ−ＭＲＩであり、生体組織内に存在
する水分子の磁気的環境をとらえて画像化する事を基礎
とする。病変組織と正常組織ではプロトンの磁気的環境
に違いが生じ、これが画像変化となって現われ、診断情
報となる。ＭＲＩで検出可能な核種は 1Ｈの他に19Ｆ，
23Ｎａ，31Ｐ，13Ｃ等があり、それぞれＨ−ＭＲＩと異
なった情報を得る事が出来る。中でも19Ｆは、安価で安
定な元素である23Ｎａ，31Ｐ，13Ｃ等と比較して、検出
感度的に有利である水素と共鳴周波数が近い為、従来の
Ｈ−ＭＲＩ装置で撮像可能であると言う特徴を持ち、臨
床応用に最も近い距離にある。それ故、Ｆ−ＭＲＩはＨ
−ＭＲＩに続く次世代の診断法として期待されている。
Ｆ−ＭＲＩの最も特徴的な利用法は、フッ素原子が生体
内に存在しないと言う特徴を利用した、トレーサー情報
を得る為の画像診断への応用である。例えば疾病に起因
する内因的変化を認識し、そこに集積するようなフッ素
化合物を造影剤として用いる事によって、病巣の位置的
情報が得られる。これは、これまでの画像診断法で検出
できなかった形態的変化を生じない病変の診断に有用で
ある。現在このような画像情報を得る為には、放射性同
位元素を用いる核医学的手法を用いなければならない。
しかし核医学は、放射性同位元素を扱う煩雑さや、被爆
のリスク等の問題点がある。Ｆ−ＭＲＩを用いた場合こ
のような問題点がない上、位置的情報以外にケミカルシ
フト、拡散、緩和時間等の多様な情報を取り出すことに
よって、さらに多くの診断情報が得られる事が期待され
る。また一回の診断でＦ−ＭＲＩとＨ−ＭＲＩを同時に
撮像し、それぞれの画像を重ね合わせる事によって、解
剖学的情報と機能的情報が共存するさらに有用な診断情
報が得られる。しかし現時点ではＦ−ＭＲＩは臨床応用
には至っていない。この理由の一つに十分な性能を持っ
た造影剤が存在しない事があげられる。新たな造影剤の
開発、特に感度的な問題点を解決することが臨床応用に
向けてのキーポイントとなる。
【０００３】これまでにＦ−ＭＲＩを試みた研究段階の
報告は多数存在する。最も多いのが造影剤としてパーフ
ルオロカーボン類（ＰＦＣ）のエマルジョンを用いたも
のである。その理由は、ＰＦＣエマルジョンが人工血液
として生体投与例がある事、そして多数のフッ素原子を
持つ為に現存のフッ素化合物の中では最も造影感度的に
有利であるからである。市販のＰＦＣ類を用いて行った
血管系、網内系をはじめとした造影実験が報告されてい
る（E.McFarland et al.,J.Comp.Ass.Tomo. 9,8(1985)
； P.M.Joseph et al.,J.Comp.Ass.Tomo. 9,1012(198
5)； H.E.Longmaid et al.,Invest.Radiol. 20,141(198
5)）。また、エマルジョン粒子の腫瘍への受動的取込み
を利用して癌の造影を行った実験例もある（A.V.Ratner
et al.,Invest.Radiol.23,361(1988)； R.P.Mason et
al.,Mag.Res.Imag. 7,475(1989) ）。これらのＰＦＣを
用いた結果は全てエマルジョン粒子に特有の体内挙動を
観察したものであり、Ｘ線画像診断を始めとする他の画
像診断手法と比較して、大きな臨床的優位性を見い出す
には至っていない。
報告は多数存在する。最も多いのが造影剤としてパーフ
ルオロカーボン類（ＰＦＣ）のエマルジョンを用いたも
のである。その理由は、ＰＦＣエマルジョンが人工血液
として生体投与例がある事、そして多数のフッ素原子を
持つ為に現存のフッ素化合物の中では最も造影感度的に
有利であるからである。市販のＰＦＣ類を用いて行った
血管系、網内系をはじめとした造影実験が報告されてい
る（E.McFarland et al.,J.Comp.Ass.Tomo. 9,8(1985)
； P.M.Joseph et al.,J.Comp.Ass.Tomo. 9,1012(198
5)； H.E.Longmaid et al.,Invest.Radiol. 20,141(198
5)）。また、エマルジョン粒子の腫瘍への受動的取込み
を利用して癌の造影を行った実験例もある（A.V.Ratner
et al.,Invest.Radiol.23,361(1988)； R.P.Mason et
al.,Mag.Res.Imag. 7,475(1989) ）。これらのＰＦＣを
用いた結果は全てエマルジョン粒子に特有の体内挙動を
観察したものであり、Ｘ線画像診断を始めとする他の画
像診断手法と比較して、大きな臨床的優位性を見い出す
には至っていない。
【０００４】ＰＦＣ以外では、造影剤としてフッ素原子
を含有する抗癌剤を用いた例（R.J.Maxwell et al.,Ma
g.Res.Med. 17,189(1991)； W.Semmler et al.,Radiolo
gy 174,141(1990) ）、フッ素原子を持つ抗生物質を用
いた例（伊藤等、日本医学放射線学会誌 53[1] ，104
(1993) ）、フッ素化糖を用いた造影実験（T.Tanaka et
al.,Mag.Res.Imag. 6,633(1988) ）等が報告されてい
る。こちらは生体の内因的情報を反映するという点では
興味深いが、造影感度的に不利であり、画像化する為に
は造影剤の大量投与や長時間の撮像が必要となるため、
臨床応用は困難である。
を含有する抗癌剤を用いた例（R.J.Maxwell et al.,Ma
g.Res.Med. 17,189(1991)； W.Semmler et al.,Radiolo
gy 174,141(1990) ）、フッ素原子を持つ抗生物質を用
いた例（伊藤等、日本医学放射線学会誌 53[1] ，104
(1993) ）、フッ素化糖を用いた造影実験（T.Tanaka et
al.,Mag.Res.Imag. 6,633(1988) ）等が報告されてい
る。こちらは生体の内因的情報を反映するという点では
興味深いが、造影感度的に不利であり、画像化する為に
は造影剤の大量投与や長時間の撮像が必要となるため、
臨床応用は困難である。
【０００５】主に感度的な問題を解決する事を目的とし
た新規造影剤の開発に関して、いくつかの報告がある。
特開平6-181890号公報、特開平7-097340号公報では高い
造影能力を得る為に、フッ素原子と常磁性金属を同一分
子内に持つ分子構造を提示している。また、USP5318770
では複数のトリフルオロ基を持つベンゼン誘導体が開示
されており、USP5385724ではそれらと常磁性金属化合物
との撮像時の併用について述べられている。USP5362477
ではニトロキシルラジカルを導入したフッ素化合物が造
影剤として開示されている。これらの化合物はこれまで
のＰＦＣに比較して造影能力の向上は見られるが、生体
内挙動に特異性が無い為、臨床上の有用性は明確ではな
い。
た新規造影剤の開発に関して、いくつかの報告がある。
特開平6-181890号公報、特開平7-097340号公報では高い
造影能力を得る為に、フッ素原子と常磁性金属を同一分
子内に持つ分子構造を提示している。また、USP5318770
では複数のトリフルオロ基を持つベンゼン誘導体が開示
されており、USP5385724ではそれらと常磁性金属化合物
との撮像時の併用について述べられている。USP5362477
ではニトロキシルラジカルを導入したフッ素化合物が造
影剤として開示されている。これらの化合物はこれまで
のＰＦＣに比較して造影能力の向上は見られるが、生体
内挙動に特異性が無い為、臨床上の有用性は明確ではな
い。
【０００６】ポルフィリン類は、既に核医学の分野でそ
のＲＩ標識物が腫瘍の画像診断に用いられている（S.Na
kajima et al.,Photochem.Photobiol.46[5],783(1987)
； S.Nakajima et al.,J.Photochem.Photobiol.B:Bio
l.8,409(1991) ； S.Nakajimaet al.核医学31,1379(199
4) ）。また、その光増感作用を利用して腫瘍のPhotody
namic therapy に用いられている（N.Kato et al. 癌と
化学療法23[1],8(1996) ）。
のＲＩ標識物が腫瘍の画像診断に用いられている（S.Na
kajima et al.,Photochem.Photobiol.46[5],783(1987)
； S.Nakajima et al.,J.Photochem.Photobiol.B:Bio
l.8,409(1991) ； S.Nakajimaet al.核医学31,1379(199
4) ）。また、その光増感作用を利用して腫瘍のPhotody
namic therapy に用いられている（N.Kato et al. 癌と
化学療法23[1],8(1996) ）。
【０００７】Ｈ−ＭＲＩの分野では常磁性金属を配位さ
せたポルフィリンを用い、腫瘍診断を試みた例が報告さ
れている。常磁性金属の磁気的効果で集積部分の水の緩
和時間を変化させ、コントラストを得ると言う原理であ
る（R.j.Fiel et al.,Mag.Res.Imag. 5,149(1987); R.
C.Lyon et al.,Mag.Res.Med. 4,24(1987)、D.A.Placeet
al. Mag.Res.Med.10,919(1972) 、K.Bockhorst et al.
Mag.Res.Imag. 11:655(1993) ）。しかし、ポルフィリ
ンのＨ−ＭＲＩへの応用は次のような問題点がある。元
々の組織自体や腫瘍の種類によって緩和時間にばらつき
がある為、均一な結果を得ることが困難である。また、
常磁性金属による水の緩和時間変化で得られるコントラ
ストの幅には限界がある。このような点からポルフィリ
ンのＨ−ＭＲＩへの応用は臨床段階には至っていない。
せたポルフィリンを用い、腫瘍診断を試みた例が報告さ
れている。常磁性金属の磁気的効果で集積部分の水の緩
和時間を変化させ、コントラストを得ると言う原理であ
る（R.j.Fiel et al.,Mag.Res.Imag. 5,149(1987); R.
C.Lyon et al.,Mag.Res.Med. 4,24(1987)、D.A.Placeet
al. Mag.Res.Med.10,919(1972) 、K.Bockhorst et al.
Mag.Res.Imag. 11:655(1993) ）。しかし、ポルフィリ
ンのＨ−ＭＲＩへの応用は次のような問題点がある。元
々の組織自体や腫瘍の種類によって緩和時間にばらつき
がある為、均一な結果を得ることが困難である。また、
常磁性金属による水の緩和時間変化で得られるコントラ
ストの幅には限界がある。このような点からポルフィリ
ンのＨ−ＭＲＩへの応用は臨床段階には至っていない。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】これに対し、フッ素は
生体内に存在せずバックグラウンドが無い事から、Ｆ−
ＭＲＩはＨ−ＭＲＩに比較して幅広いコントラストを得
る事が出来る。以上に鑑み本発明者は高い造影能力と特
徴的な生体内挙動を持つ造影剤の開発を目標として検討
を行い、基本構造として、独特の光学的性質や腫瘍集積
性を持つポルフィリン骨格に注目し、本発明に至った。
本発明の目的は、Ｆ−ＭＲＩを検出核とするＭＲＩにお
いて、生理学的に許容される濃度領域において十分な造
影能力を有し、診断に有用な画像情報を得ることが出来
る造影剤、および該造影剤に用いる含フッ素ポルフィリ
ン錯体を提供する事である。
生体内に存在せずバックグラウンドが無い事から、Ｆ−
ＭＲＩはＨ−ＭＲＩに比較して幅広いコントラストを得
る事が出来る。以上に鑑み本発明者は高い造影能力と特
徴的な生体内挙動を持つ造影剤の開発を目標として検討
を行い、基本構造として、独特の光学的性質や腫瘍集積
性を持つポルフィリン骨格に注目し、本発明に至った。
本発明の目的は、Ｆ−ＭＲＩを検出核とするＭＲＩにお
いて、生理学的に許容される濃度領域において十分な造
影能力を有し、診断に有用な画像情報を得ることが出来
る造影剤、および該造影剤に用いる含フッ素ポルフィリ
ン錯体を提供する事である。
【０００９】
【課題を解決するための手段】上記目的は以下の本発明
により達成される。すなわち、本発明は、下記一般式
（１）で示される含フッ素ポルフィリン錯体、およびそ
れを含有する造影剤組成物である。
により達成される。すなわち、本発明は、下記一般式
（１）で示される含フッ素ポルフィリン錯体、およびそ
れを含有する造影剤組成物である。
【化４】 （Ｒは一般式（２）又は一般式（３）で表される構造を
示す。Ｚa+は配位した常磁性金属イオンを示す。）
示す。Ｚa+は配位した常磁性金属イオンを示す。）
【化５】
【化６】 （Ｘは水酸基、カルボン酸基、スルホン酸基、アミノ基
のうち少なくとも一つで水素が置換された直鎖もしくは
分岐鎖のアルキル基を示す。配位金属と分子内のイオン
性基は互いに、あるいは適当な塩基又は酸と、塩を形成
していても良い。）
のうち少なくとも一つで水素が置換された直鎖もしくは
分岐鎖のアルキル基を示す。配位金属と分子内のイオン
性基は互いに、あるいは適当な塩基又は酸と、塩を形成
していても良い。）
【００１０】水酸基を含む場合のＸとしては、アルキル
ポリオール残基や糖残基があげられ、さらに具体的には
-CH2OH,-CH2CH(OH)CH2OH,-CH(CH2OH)2,-CH2CH(OH)CH(O
H)CH2OH,-C(CH2OH)3,-CH2CH(OH)CH(OH)CH(OH)CH2OH,-CH
[CH(OH)CH2OH],-CH2CH(OH)CH(OH)CH(OH)CH(OH)CH2OH等
があげられる。
ポリオール残基や糖残基があげられ、さらに具体的には
-CH2OH,-CH2CH(OH)CH2OH,-CH(CH2OH)2,-CH2CH(OH)CH(O
H)CH2OH,-C(CH2OH)3,-CH2CH(OH)CH(OH)CH(OH)CH2OH,-CH
[CH(OH)CH2OH],-CH2CH(OH)CH(OH)CH(OH)CH(OH)CH2OH等
があげられる。
【００１１】カルボン酸基を含む場合のＸとしては、-C
H2COOH,-CH2CH2COOH,-CH=CHCH2COOH,-CHCH(OH)COOH, 等
があげられる。スルホン酸基を含む場合のＸとしては、
-CH2SO3H,-CH2CH2SO3H,-CH2CH2CH2SO3H,-CH2CH2CH2CH2S
O3H 等があげられる。アミノ基を含む場合のＸとして
は、１級、２級、３級のアルキルアミノ基があげられ、
具体的には-CH2NYY',-CH2CH2NYY',-CH2CH2CHNYY',-CH(N
YY')CH3,-CH(CH 2NYY')2,-CH2CH(NYY')CH3 等があげられ
る。Y,Y'は同一又は異なっても良く、水素原子又はアル
キル基を示す。
H2COOH,-CH2CH2COOH,-CH=CHCH2COOH,-CHCH(OH)COOH, 等
があげられる。スルホン酸基を含む場合のＸとしては、
-CH2SO3H,-CH2CH2SO3H,-CH2CH2CH2SO3H,-CH2CH2CH2CH2S
O3H 等があげられる。アミノ基を含む場合のＸとして
は、１級、２級、３級のアルキルアミノ基があげられ、
具体的には-CH2NYY',-CH2CH2NYY',-CH2CH2CHNYY',-CH(N
YY')CH3,-CH(CH 2NYY')2,-CH2CH(NYY')CH3 等があげられ
る。Y,Y'は同一又は異なっても良く、水素原子又はアル
キル基を示す。
【００１２】また、本発明の含フッ素ポルフィリン錯体
に２つ以上の親水性基が存在する場合はＸとして、アミ
ノカルボン酸残基、アミノスルホン酸残基、ヒドロキシ
カルボン酸残基、ヒドロキシアミノ残基、ヒドロキシア
ミノカルボン酸残基等があげられる。
に２つ以上の親水性基が存在する場合はＸとして、アミ
ノカルボン酸残基、アミノスルホン酸残基、ヒドロキシ
カルボン酸残基、ヒドロキシアミノ残基、ヒドロキシア
ミノカルボン酸残基等があげられる。
【００１３】これらのＸうち、好ましくはスルホン酸を
含む基で、その理由は最も良好な体内動態を示すからで
ある。
含む基で、その理由は最も良好な体内動態を示すからで
ある。
【００１４】配位常磁性金属Ｚa+は、原子番号２１−２
９の遷移金属及び原子番号５７−７０のランタノイド系
列の金属があげられ、好ましくはクロム、マンガン、
鉄、コバルト、ニッケル、銅、ガドリニウムがあげられ
る。
９の遷移金属及び原子番号５７−７０のランタノイド系
列の金属があげられ、好ましくはクロム、マンガン、
鉄、コバルト、ニッケル、銅、ガドリニウムがあげられ
る。
【００１５】本発明の化合物と塩を形成する塩基又は酸
は、塩基又は酸は無機、有機のいずれでも良く特に制限
されない。例えば、無機塩基としては、ナトリウム、カ
リウム、リチウムなどがあげられ、有機塩基としてはＮ
−メチルグルカミン、ジエタノールアミン、トロメタミ
ン等のアミン類や、リジンやアルギニンなどの塩基性ア
ミノ酸があげられる。無機酸としては、塩酸、硫酸、硝
酸等があげられ、有機酸としては、酢酸、プロピオン
酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸等があげられる。これ
らの塩基や酸を用いることにより本発明の化合物を中性
の形で得ることができ、本発明の化合物または造影剤組
成物の生体投与時の毒性抑制や、金属遊離や化合物の分
解を低減し安定性を高めることが出来る。
は、塩基又は酸は無機、有機のいずれでも良く特に制限
されない。例えば、無機塩基としては、ナトリウム、カ
リウム、リチウムなどがあげられ、有機塩基としてはＮ
−メチルグルカミン、ジエタノールアミン、トロメタミ
ン等のアミン類や、リジンやアルギニンなどの塩基性ア
ミノ酸があげられる。無機酸としては、塩酸、硫酸、硝
酸等があげられ、有機酸としては、酢酸、プロピオン
酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸等があげられる。これ
らの塩基や酸を用いることにより本発明の化合物を中性
の形で得ることができ、本発明の化合物または造影剤組
成物の生体投与時の毒性抑制や、金属遊離や化合物の分
解を低減し安定性を高めることが出来る。
【００１６】本発明の含フッ素ポルフィリン錯体は、高
い造影能力を得る為に次のような分子設計上の特徴を有
する。 （１) 本発明の含フッ素ポルフィリン錯体は、磁気的環
境が同一である複数のフッ素原子を有する。すなわち、
本発明の化合物は１分子中に２４個から４８個のフッ素
原子を持ち、分子の対称性が高いため多数存在するフッ
素原子の磁気的環境が全て同じで、さらに配位金属から
全てのフッ素原子がほぼ等間隔になることから各原子間
の緩和時間のばらつきもほとんど無い。また全て同一環
境のトリフルオロメチル基は、隣接する炭素原子にピー
クスプリットの原因となるＨ原子やＦ原子を持たない。
本発明は、フッ素原子数が多いので、これに比例して、
高い造影感度が得られる。さらに本発明はフッ素原子の
磁気的環境が同じ、すなわちＮＭＲケミカルシフトが単
一であるので、周波数を一定幅に納めることが可能で、
全てのフッ素原子の信号を画像構成に利用できる。これ
に対し、従来の多くのＰＦＣ類は複数のフッ素原子を持
つもののそれぞれの磁気的環境が異なる為、実際に画像
構成に利用出来るのはその内の一部である場合が多く、
ケミカルシフトアーティファクトの抑制にも困難を極
め、ケミカルシフトのばらつきは画像アーティファクト
出現の原因ともなる。
い造影能力を得る為に次のような分子設計上の特徴を有
する。 （１) 本発明の含フッ素ポルフィリン錯体は、磁気的環
境が同一である複数のフッ素原子を有する。すなわち、
本発明の化合物は１分子中に２４個から４８個のフッ素
原子を持ち、分子の対称性が高いため多数存在するフッ
素原子の磁気的環境が全て同じで、さらに配位金属から
全てのフッ素原子がほぼ等間隔になることから各原子間
の緩和時間のばらつきもほとんど無い。また全て同一環
境のトリフルオロメチル基は、隣接する炭素原子にピー
クスプリットの原因となるＨ原子やＦ原子を持たない。
本発明は、フッ素原子数が多いので、これに比例して、
高い造影感度が得られる。さらに本発明はフッ素原子の
磁気的環境が同じ、すなわちＮＭＲケミカルシフトが単
一であるので、周波数を一定幅に納めることが可能で、
全てのフッ素原子の信号を画像構成に利用できる。これ
に対し、従来の多くのＰＦＣ類は複数のフッ素原子を持
つもののそれぞれの磁気的環境が異なる為、実際に画像
構成に利用出来るのはその内の一部である場合が多く、
ケミカルシフトアーティファクトの抑制にも困難を極
め、ケミカルシフトのばらつきは画像アーティファクト
出現の原因ともなる。
【００１７】（２) 本発明の化合物は中心に常磁性金属
が配位し、この常磁性金属によりフッ素原子の緩和時間
を制御できる。本発明の化合物はフッ素原子の緩和時間
を制御できるので、高い造影能力を得ることができる。
すなわち本発明の化合物は、金属が配位していない場合
は秒オーダーであるフッ素原子の緩和時間を、金属を配
位させることにより数百秒から数十秒オーダーに短縮す
ることができ、信号強度および信号量を増強することが
できる。一般的にスピンエコー法を基礎とした造影で
は、Ｔ１値が短い程信号強度は増大し、また繰り返し時
間を短く設定出来る為に単位時間当りに得られる信号量
が多くなる。また、逆にＴ２値は短くなり過ぎると信号
強度が低下する。この緩和時間短縮効果は配位金属の種
類によってその程度が異なる。本発明の化合物は配位金
属の種類を変えることにより撮像目的や用いる装置に適
合した緩和時間に調整することが出来る。
が配位し、この常磁性金属によりフッ素原子の緩和時間
を制御できる。本発明の化合物はフッ素原子の緩和時間
を制御できるので、高い造影能力を得ることができる。
すなわち本発明の化合物は、金属が配位していない場合
は秒オーダーであるフッ素原子の緩和時間を、金属を配
位させることにより数百秒から数十秒オーダーに短縮す
ることができ、信号強度および信号量を増強することが
できる。一般的にスピンエコー法を基礎とした造影で
は、Ｔ１値が短い程信号強度は増大し、また繰り返し時
間を短く設定出来る為に単位時間当りに得られる信号量
が多くなる。また、逆にＴ２値は短くなり過ぎると信号
強度が低下する。この緩和時間短縮効果は配位金属の種
類によってその程度が異なる。本発明の化合物は配位金
属の種類を変えることにより撮像目的や用いる装置に適
合した緩和時間に調整することが出来る。
【００１８】（３）本発明の化合物は親水性の官能基を
有する。ポルフィリン骨格そのものやフッ素原子部分は
非常に疎水性が高いが、親水性の官能基を有することに
より、生体投与に適するような適度な水溶性を持つ事が
できる。これにより化合物の体内残留性を減らし毒性を
低減する事にもつながる。
有する。ポルフィリン骨格そのものやフッ素原子部分は
非常に疎水性が高いが、親水性の官能基を有することに
より、生体投与に適するような適度な水溶性を持つ事が
できる。これにより化合物の体内残留性を減らし毒性を
低減する事にもつながる。
【００１９】さらに、下記一般式（４）の本発明の化合
物の中間体はフッ素原子部分に化学修飾に好適な反応性
の高い水酸基を持つので、脱離基を持つアルキル化合物
を作用させることによって、エーテル型で数々の官能基
を導入する事が可能である。これにより本発明の化合物
は非イオン性のポリオール基、酸性のカルボン酸基、ス
ルホン酸基、塩基性のアミノ基等、数々の親水性基を導
入した態様をとる事が出来る。本発明化合物はこれらの
親水性基を有することにより、水溶性が向上するだけで
はなく、生体内での特徴的挙動も発現する。
物の中間体はフッ素原子部分に化学修飾に好適な反応性
の高い水酸基を持つので、脱離基を持つアルキル化合物
を作用させることによって、エーテル型で数々の官能基
を導入する事が可能である。これにより本発明の化合物
は非イオン性のポリオール基、酸性のカルボン酸基、ス
ルホン酸基、塩基性のアミノ基等、数々の親水性基を導
入した態様をとる事が出来る。本発明化合物はこれらの
親水性基を有することにより、水溶性が向上するだけで
はなく、生体内での特徴的挙動も発現する。
【００２０】
【化７】 一般式（４）
【００２１】また本発明化合物の中間体には、親水性基
以外にも、病巣組織を特異的に認識するような化合物を
結合することによって集積性を有する化合物を得る事が
出来る。例えば糖類、タンパク、脂質類、より具体的に
は抗体もしくはそのフラグメント、ホルモン類、化学伝
達物質、薬剤、レセプター分子等が用いることが可能で
ある。
以外にも、病巣組織を特異的に認識するような化合物を
結合することによって集積性を有する化合物を得る事が
出来る。例えば糖類、タンパク、脂質類、より具体的に
は抗体もしくはそのフラグメント、ホルモン類、化学伝
達物質、薬剤、レセプター分子等が用いることが可能で
ある。
【００２２】本発明の化合物は親水性基やフッ素原子を
有する官能基で置換されたベンズアルデヒド類と、ピロ
ールの縮合環化反応によって得る事が出来る。親水性官
能基は適当な保護基で保護しておき、最終段階で脱保護
を行う事が望ましい。以下に合成経路の１例を示す。ま
ず、３，５−ビス（２−ヒドロキシヘキサフルオロ−２
−プロピル）ベンズアルデヒド（Ａ）とピロール（Ｂ）
をLindsey 等の方法（J.S.Lindsay et al.,J.Org.Chem.
52,827(1987)）により縮合させる。即ち、ルイス酸存在
下塩化メチレン高希釈中ポルフィリノーゲンを得、これ
をクロラニル等のキノン系酸化剤で酸化を行いポルフィ
リン環（Ｃ）へと導く。次に脱離基を有し保護された親
水性基部分をフッ素化シントン部分の水酸基に反応さ
せ、エーテル結合の形で導入する。最後に脱保護を行い
目的のリガンド化合物（Ｄ）が得られる。このリガンド
に金属イオンを反応させて錯化を行う。金属の種類によ
って反応性が異なる為、溶媒、金属の塩形、反応温度等
の反応条件は適当なものを選択する。
有する官能基で置換されたベンズアルデヒド類と、ピロ
ールの縮合環化反応によって得る事が出来る。親水性官
能基は適当な保護基で保護しておき、最終段階で脱保護
を行う事が望ましい。以下に合成経路の１例を示す。ま
ず、３，５−ビス（２−ヒドロキシヘキサフルオロ−２
−プロピル）ベンズアルデヒド（Ａ）とピロール（Ｂ）
をLindsey 等の方法（J.S.Lindsay et al.,J.Org.Chem.
52,827(1987)）により縮合させる。即ち、ルイス酸存在
下塩化メチレン高希釈中ポルフィリノーゲンを得、これ
をクロラニル等のキノン系酸化剤で酸化を行いポルフィ
リン環（Ｃ）へと導く。次に脱離基を有し保護された親
水性基部分をフッ素化シントン部分の水酸基に反応さ
せ、エーテル結合の形で導入する。最後に脱保護を行い
目的のリガンド化合物（Ｄ）が得られる。このリガンド
に金属イオンを反応させて錯化を行う。金属の種類によ
って反応性が異なる為、溶媒、金属の塩形、反応温度等
の反応条件は適当なものを選択する。
【００２３】
【化８】
【００２４】以上の経路で合成した本発明の化合物はイ
オン交換処理、活性炭処理、溶媒沈殿、ゲル濾過、再結
晶等有機合成で用いられる常法にて単離精製出来る。
オン交換処理、活性炭処理、溶媒沈殿、ゲル濾過、再結
晶等有機合成で用いられる常法にて単離精製出来る。
【００２５】このようにして得られた本発明の化合物は
生体投与に適するよう、通常用いられる製剤化技術を用
いて固形製剤、粉末製剤、液剤等の形態に製剤化する事
が出来る。その際、賦形剤、安定剤、界面活性剤、緩衝
剤、電解質等の製剤に常用される助剤や添加物を用いて
も良い。以上の助剤や添加物の列挙は一例であり、ここ
に記載するものに限定されるものではない。本発明の化
合物は、薬剤として投与する以外にも、本発明の化合物
をカテーテルや体内埋込み型人工臓器に付与し、種々の
情報を得る用途にも利用出来る。
生体投与に適するよう、通常用いられる製剤化技術を用
いて固形製剤、粉末製剤、液剤等の形態に製剤化する事
が出来る。その際、賦形剤、安定剤、界面活性剤、緩衝
剤、電解質等の製剤に常用される助剤や添加物を用いて
も良い。以上の助剤や添加物の列挙は一例であり、ここ
に記載するものに限定されるものではない。本発明の化
合物は、薬剤として投与する以外にも、本発明の化合物
をカテーテルや体内埋込み型人工臓器に付与し、種々の
情報を得る用途にも利用出来る。
【００２６】本発明による含フッ素ポルフィリン錯体
は、様々な目的のＦ−ＭＲＩ画像診断に用いる事が可能
である。ポルフィリンの持つ特徴的体内動態を利用して
腫瘍や動脈硬化病巣の診断に用いる他、血流の有無を観
察する事によって壊死組織や虚血組織の発見に用いられ
る。また本化合物の肝臓中における分布を見ることによ
って、肝機能の診断が可能である。さらに画像診断だけ
では無く、その光学的性質を利用して光増感治療の増感
剤に応用する事も可能である。
は、様々な目的のＦ−ＭＲＩ画像診断に用いる事が可能
である。ポルフィリンの持つ特徴的体内動態を利用して
腫瘍や動脈硬化病巣の診断に用いる他、血流の有無を観
察する事によって壊死組織や虚血組織の発見に用いられ
る。また本化合物の肝臓中における分布を見ることによ
って、肝機能の診断が可能である。さらに画像診断だけ
では無く、その光学的性質を利用して光増感治療の増感
剤に応用する事も可能である。
【００２７】なお、本発明の化合物を、臨床量マウスに
投与したが顕著な変化は見られなかった。
投与したが顕著な変化は見られなかった。
【００２８】
【実施例】以下に実施例を示して、本発明をさらに具体
的に説明する。 （実施例１） ５，１０，１５，２０−テトラキス｛４−〔２−（３−
スルホプロピルオキシ）ヘキサフルオロ−２−プロピ
ル〕フェニル｝ポルフィリンの合成 〔反応１〕５，１０，１５，２０−テトラキス〔４−
（２−ヒドロキシヘキサフルオロ−２−プロピル）フェ
ニル〕ポルフィリンの合成 ４−（２−ヒドロキシヘキサフルオロ−２−プロピル)
ベンズアルデヒド3.0g(11.0mmol)を新たに蒸留したピロ
ール0.76ml(11.0mmol)と共に無水塩化メチレン1000mlに
溶解し、これに乾燥窒素ガスを１０分間吹き込んだ。攪
拌下、1.0mM の三フッ化ホウ素エーテル複合体の塩化メ
チレン溶液0.7ml(0.7mmol)を加え、密閉遮光下で２時間
反応させた。さらに反応混合物にクロラニル2.0g(8.13m
mol)を加え、冷却管を装着して45℃の油浴上で１時間加
熱還流した。反応混合物を減圧濃縮し、酢酸エチル１／
ヘキサン４を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグ
ラフに供し、蛍光を有する目的物画分を得た。これをさ
らに酢酸エチル／ヘキサン混合溶媒より再結晶し、目的
物の針状晶1.55g(収率44％）を得た。
的に説明する。 （実施例１） ５，１０，１５，２０−テトラキス｛４−〔２−（３−
スルホプロピルオキシ）ヘキサフルオロ−２−プロピ
ル〕フェニル｝ポルフィリンの合成 〔反応１〕５，１０，１５，２０−テトラキス〔４−
（２−ヒドロキシヘキサフルオロ−２−プロピル）フェ
ニル〕ポルフィリンの合成 ４−（２−ヒドロキシヘキサフルオロ−２−プロピル)
ベンズアルデヒド3.0g(11.0mmol)を新たに蒸留したピロ
ール0.76ml(11.0mmol)と共に無水塩化メチレン1000mlに
溶解し、これに乾燥窒素ガスを１０分間吹き込んだ。攪
拌下、1.0mM の三フッ化ホウ素エーテル複合体の塩化メ
チレン溶液0.7ml(0.7mmol)を加え、密閉遮光下で２時間
反応させた。さらに反応混合物にクロラニル2.0g(8.13m
mol)を加え、冷却管を装着して45℃の油浴上で１時間加
熱還流した。反応混合物を減圧濃縮し、酢酸エチル１／
ヘキサン４を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグ
ラフに供し、蛍光を有する目的物画分を得た。これをさ
らに酢酸エチル／ヘキサン混合溶媒より再結晶し、目的
物の針状晶1.55g(収率44％）を得た。
【００２９】〔反応２〕５，１０，１５，２０−テトラ
キス（４−｛２−〔３−（フェニルオキシスルホニル）
プロピルオキシ〕ヘキサフルオロ−２−プロピル｝フェ
ニル）ポルフィリンの合成 反応１で得られた化合物1.0g(0.78mmol)、３−ヨードプ
ロパンスルホン酸フェニル2.54g(7.79mmol) 、無水炭酸
カリウム1.0g(7.23mmol)を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド20mlに縣濁し、80℃で12時間攪拌反応させた。反
応混合物に水100 mlを加え、酢酸エチル100 mlで２回抽
出を行った。抽出液をさらに水、飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸ナトリウム上で乾燥を行った。これを減圧濃縮
して、クロロホルム１／ヘキサン２を溶離液とするシリ
カゲルカラムクロマトグラフで精製を行い、目的物1.59
g(収率98％）を得た。
キス（４−｛２−〔３−（フェニルオキシスルホニル）
プロピルオキシ〕ヘキサフルオロ−２−プロピル｝フェ
ニル）ポルフィリンの合成 反応１で得られた化合物1.0g(0.78mmol)、３−ヨードプ
ロパンスルホン酸フェニル2.54g(7.79mmol) 、無水炭酸
カリウム1.0g(7.23mmol)を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド20mlに縣濁し、80℃で12時間攪拌反応させた。反
応混合物に水100 mlを加え、酢酸エチル100 mlで２回抽
出を行った。抽出液をさらに水、飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸ナトリウム上で乾燥を行った。これを減圧濃縮
して、クロロホルム１／ヘキサン２を溶離液とするシリ
カゲルカラムクロマトグラフで精製を行い、目的物1.59
g(収率98％）を得た。
【００３０】〔反応３〕５，１０，１５，２０−テトラ
キス｛４−〔２−（３−スルホプロピルオキシ）ヘキサ
フルオロ−２−プロピル〕フェニル｝ポルフィリンの合
成 反応２で得られた生成物1.55g(0.75mmol) を1N水酸化ナ
トリウム水溶液20ml、１，４−ジオキサン15ml、エタノ
ール25mlの混合物に溶解し、５時間加熱還流した。反応
混合物を減圧乾固した後、再び蒸留水20mlに溶解させ
た。ここに攪拌下エタノール20mlを加え、析出した結晶
を遠心分離で沈殿させ、上澄みを除去した。この結晶を
蒸留水に溶解し、カチオン交換樹脂IR-120B(オルガノ
社) カラムを通した。凍結乾燥を行い、目的物1.26g(収
率95％）を得た。 H-NMR(δppm,in D2O) 2.5(m,8H,-CCH2C-),3.6(t,8H,-CC
H2 -SO3H),4.1(t,8H,-CCH2O-),8.3(q,16H,phenyl),8.9
(s,8H,pyrrole) F-NMR(δppm,in D2O) -71.0(s,24F)
キス｛４−〔２−（３−スルホプロピルオキシ）ヘキサ
フルオロ−２−プロピル〕フェニル｝ポルフィリンの合
成 反応２で得られた生成物1.55g(0.75mmol) を1N水酸化ナ
トリウム水溶液20ml、１，４−ジオキサン15ml、エタノ
ール25mlの混合物に溶解し、５時間加熱還流した。反応
混合物を減圧乾固した後、再び蒸留水20mlに溶解させ
た。ここに攪拌下エタノール20mlを加え、析出した結晶
を遠心分離で沈殿させ、上澄みを除去した。この結晶を
蒸留水に溶解し、カチオン交換樹脂IR-120B(オルガノ
社) カラムを通した。凍結乾燥を行い、目的物1.26g(収
率95％）を得た。 H-NMR(δppm,in D2O) 2.5(m,8H,-CCH2C-),3.6(t,8H,-CC
H2 -SO3H),4.1(t,8H,-CCH2O-),8.3(q,16H,phenyl),8.9
(s,8H,pyrrole) F-NMR(δppm,in D2O) -71.0(s,24F)
【００３１】（実施例２）５，１０，１５，２０−テト
ラキス｛４−〔２−（カルボキシメチルオキシ）ヘキサ
フルオロ−２−プロピル〕フェニル｝ポルフィリンの合
成 〔反応１〕５，１０，１５，２０−テトラキス｛４−
〔２−（エトキシカルボニル）メチルオキシ｝ヘキサフ
ルオロ−２−プロピル〕フェニルポルフィリンの合成 実施例１の反応１で得られた化合物1.0g(0.78mmol)、ブ
ロモ酢酸エチル1.8g(10.8mmol)、無水炭酸カリウム1.0g
(7.23mmol)を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド15mlに
縣濁し、80℃で２時間攪拌反応させた。反応混合物に水
100 mlを加え、酢酸エチル100 mlで２回抽出を行った。
抽出液はさらに水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナト
リウム上で乾燥を行った。これを減圧濃縮して、クロロ
ホルム１／ヘキサン２を溶離液とするシリカゲルカラム
クロマトグラフで精製を行い、目的物956mg(収率73％）
を得た。
ラキス｛４−〔２−（カルボキシメチルオキシ）ヘキサ
フルオロ−２−プロピル〕フェニル｝ポルフィリンの合
成 〔反応１〕５，１０，１５，２０−テトラキス｛４−
〔２−（エトキシカルボニル）メチルオキシ｝ヘキサフ
ルオロ−２−プロピル〕フェニルポルフィリンの合成 実施例１の反応１で得られた化合物1.0g(0.78mmol)、ブ
ロモ酢酸エチル1.8g(10.8mmol)、無水炭酸カリウム1.0g
(7.23mmol)を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド15mlに
縣濁し、80℃で２時間攪拌反応させた。反応混合物に水
100 mlを加え、酢酸エチル100 mlで２回抽出を行った。
抽出液はさらに水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナト
リウム上で乾燥を行った。これを減圧濃縮して、クロロ
ホルム１／ヘキサン２を溶離液とするシリカゲルカラム
クロマトグラフで精製を行い、目的物956mg(収率73％）
を得た。
【００３２】〔反応２〕５，１０，１５，２０−テトラ
キス｛４−〔２−（カルボキシメチルオキシ）ヘキサフ
ルオロ−２−プロピル〕フェニル｝ポルフィリンの合成 反応１で得られた生成物956mg(0.59mmol) を１Ｎの水酸
化ナトリウム水溶液5.0 ml、メタノール30ml中に溶解
し、２時間加熱還流を行った。反応混合物はそのままカ
チオン交換樹脂IR-120B カラムで処理し、減圧乾固し
た。蒸留水／２−プロパノールより再結晶を行い、目的
物850mg(収率95％）を得た。 H-NMR(δppm,in CD3OD) 4.6(m,8H,-CH2COO-),8.3(q,16
H,phenyl),8.9(s,8H,pyrrole) F-NMR(δppm,in CD3OD) -72.0(s,24F)
キス｛４−〔２−（カルボキシメチルオキシ）ヘキサフ
ルオロ−２−プロピル〕フェニル｝ポルフィリンの合成 反応１で得られた生成物956mg(0.59mmol) を１Ｎの水酸
化ナトリウム水溶液5.0 ml、メタノール30ml中に溶解
し、２時間加熱還流を行った。反応混合物はそのままカ
チオン交換樹脂IR-120B カラムで処理し、減圧乾固し
た。蒸留水／２−プロパノールより再結晶を行い、目的
物850mg(収率95％）を得た。 H-NMR(δppm,in CD3OD) 4.6(m,8H,-CH2COO-),8.3(q,16
H,phenyl),8.9(s,8H,pyrrole) F-NMR(δppm,in CD3OD) -72.0(s,24F)
【００３３】（実施例３） ５，１０，１５，２０−テトラキス｛４−〔２−（１，
２，４，５−テトラヒドロキシ−３−ペンチルオキシ）
ヘキサフルオロ−２−プロピル〕フェニル｝ポルフィリ
ンの合成 〔反応１〕５，１０，１５，２０−テトラキス｛４−
〔２−（１，２，４，５−テトラヒドロキシ−３−ペン
チルオキシ) ヘキサフルオロ−２−プロピル〕フェニ
ル｝ポルフィリンアセトナイド保護体：５，１０，１
５，２０−テトラキス（４−｛２−〔１，１−ビス
（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イ
ル）メチルオキシ〕ヘキサフルオロ−２−プロピル｝フ
ェニル）ポルフィリンの合成 実施例１の反応１で得られた化合物1.0g(0.78mmol)、
１，２：４，５−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−３−Ｏ−
（４−メチルベンゼンスルホニル）キシリトール3.8g
(9.8mmol) 、無水炭酸カリウム1.0g(7.23mmol)を無水
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド15mlに縣濁し、100 ℃で
４時間攪拌反応させた。反応混合物に水100 mlを加え、
酢酸エチル100 mlで２回抽出を行った。抽出液はさらに
水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥
を行った。これを減圧濃縮して、酢酸エチル１／ヘキサ
ン４を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフで
精製を行い、目的物1.28g(収率77％）を得た。
２，４，５−テトラヒドロキシ−３−ペンチルオキシ）
ヘキサフルオロ−２−プロピル〕フェニル｝ポルフィリ
ンの合成 〔反応１〕５，１０，１５，２０−テトラキス｛４−
〔２−（１，２，４，５−テトラヒドロキシ−３−ペン
チルオキシ) ヘキサフルオロ−２−プロピル〕フェニ
ル｝ポルフィリンアセトナイド保護体：５，１０，１
５，２０−テトラキス（４−｛２−〔１，１−ビス
（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イ
ル）メチルオキシ〕ヘキサフルオロ−２−プロピル｝フ
ェニル）ポルフィリンの合成 実施例１の反応１で得られた化合物1.0g(0.78mmol)、
１，２：４，５−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−３−Ｏ−
（４−メチルベンゼンスルホニル）キシリトール3.8g
(9.8mmol) 、無水炭酸カリウム1.0g(7.23mmol)を無水
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド15mlに縣濁し、100 ℃で
４時間攪拌反応させた。反応混合物に水100 mlを加え、
酢酸エチル100 mlで２回抽出を行った。抽出液はさらに
水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥
を行った。これを減圧濃縮して、酢酸エチル１／ヘキサ
ン４を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフで
精製を行い、目的物1.28g(収率77％）を得た。
【００３４】〔反応２〕５，１０，１５，２０−テトラ
キス｛４−〔２−（１，２，４，５−テトラヒドロキシ
−３−ペンチルオキシ）ヘキサフルオロ−２−プロピ
ル〕フェニル｝ポルフィリンの合成 反応１で得られた生成物1.1g(0.52mmol)をメタノール30
0ml に溶解し、100mgのカチオン交換樹脂Anberlite IR-
120B と共に12時間加熱還流を行った。反応混合物を濾
過し、イオン交換樹脂を除いた後、減圧濃縮を行った。
これをメタノール1 ／塩化メチレン3 を溶離液とするシ
リカゲルカラムクロマトグラフで精製し、目的物916mg
(収率97％）を得た。 H-NMR(δppm,in CD3OD) 3.7-4.1(m,28H,-CH2-O,-CH-O),
8.2(q,16H,phenyl),8.9(s,8H,pyrrole) F-NMR(δppm,in CD3OD) -72.0(s,24F)
キス｛４−〔２−（１，２，４，５−テトラヒドロキシ
−３−ペンチルオキシ）ヘキサフルオロ−２−プロピ
ル〕フェニル｝ポルフィリンの合成 反応１で得られた生成物1.1g(0.52mmol)をメタノール30
0ml に溶解し、100mgのカチオン交換樹脂Anberlite IR-
120B と共に12時間加熱還流を行った。反応混合物を濾
過し、イオン交換樹脂を除いた後、減圧濃縮を行った。
これをメタノール1 ／塩化メチレン3 を溶離液とするシ
リカゲルカラムクロマトグラフで精製し、目的物916mg
(収率97％）を得た。 H-NMR(δppm,in CD3OD) 3.7-4.1(m,28H,-CH2-O,-CH-O),
8.2(q,16H,phenyl),8.9(s,8H,pyrrole) F-NMR(δppm,in CD3OD) -72.0(s,24F)
【００３５】（実施例４） ５，１０，１５，２０−テトラキス（４−｛２−〔Ｎ−
メチル−Ｎ−（２−スルホエチル) −４−アミノ−２−
ブテニルオキシ〕ヘキサフルオロ−２−プロピル｝フェ
ニル）ポルフィリンの合成 〔反応１〕４−〔２−（４−ブロモ−２−ブテニルオキ
シ）ヘキサフルオロ−２−プロピル〕ベンズアルデヒド
の合成 ４−（２−ヒドロキシヘキサフルオロ−２−プロピル）
ベンズアルデヒド5.0g(18.2mmol)、１，４−ジブロモ−
２−ブテン17.0g(79.5mmol) 、炭酸カリウム2.5g(18.1m
mol)を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド20mlに縣濁
し、90℃で12時間加熱攪拌反応を行った。反応液を氷水
100 ml中に注ぎ、油相を分離した。水相を酢酸エチル10
0 mlで抽出し、油相と合わせて水、飽和食塩水で順次洗
浄した。無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧濃縮
後、酢酸エチル１／ヘキサン５を溶離液とするシリカゲ
ルカラムクロマトグラフで精製を行い、目的物4.46g(収
率60％）を得た。
メチル−Ｎ−（２−スルホエチル) −４−アミノ−２−
ブテニルオキシ〕ヘキサフルオロ−２−プロピル｝フェ
ニル）ポルフィリンの合成 〔反応１〕４−〔２−（４−ブロモ−２−ブテニルオキ
シ）ヘキサフルオロ−２−プロピル〕ベンズアルデヒド
の合成 ４−（２−ヒドロキシヘキサフルオロ−２−プロピル）
ベンズアルデヒド5.0g(18.2mmol)、１，４−ジブロモ−
２−ブテン17.0g(79.5mmol) 、炭酸カリウム2.5g(18.1m
mol)を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド20mlに縣濁
し、90℃で12時間加熱攪拌反応を行った。反応液を氷水
100 ml中に注ぎ、油相を分離した。水相を酢酸エチル10
0 mlで抽出し、油相と合わせて水、飽和食塩水で順次洗
浄した。無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧濃縮
後、酢酸エチル１／ヘキサン５を溶離液とするシリカゲ
ルカラムクロマトグラフで精製を行い、目的物4.46g(収
率60％）を得た。
【００３６】〔反応２〕５，１０，１５，２０−テトラ
キス｛４−〔２−（４−ブロモ−２−ブテニルオキシ）
ヘキサフルオロ−２−プロピル〕フェニル｝ポルフィリ
ンの合成 反応１で得られた生成物2.5g(6.12mmol)を新たに蒸留し
たピロール0.43ml(6.22mmol)と共に無水塩化メチレン60
0 mlに溶解し、これに乾燥窒素ガスを10分間吹き込ん
だ。攪拌下、1.0mM の三フッ化ホウ素エーテル複合体の
塩化メチレン溶液0.4ml(0.4mmol)を加え、密閉遮光下で
２時間反応させた。さらに反応混合物にクロラニル1.1g
(4.47mmol)を加え、冷却管を装着して45℃の油浴上で１
時間加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮し、酢酸エチ
ル１／ヘキサン９を溶離液とするシリカゲルカラムクロ
マトグラフに供し、蛍光を有する目的物画分を得た。こ
れをさらに酢酸エチル／ヘキサン混合溶媒より再結晶
し、目的物1.58g(収率57％）を得た。
キス｛４−〔２−（４−ブロモ−２−ブテニルオキシ）
ヘキサフルオロ−２−プロピル〕フェニル｝ポルフィリ
ンの合成 反応１で得られた生成物2.5g(6.12mmol)を新たに蒸留し
たピロール0.43ml(6.22mmol)と共に無水塩化メチレン60
0 mlに溶解し、これに乾燥窒素ガスを10分間吹き込ん
だ。攪拌下、1.0mM の三フッ化ホウ素エーテル複合体の
塩化メチレン溶液0.4ml(0.4mmol)を加え、密閉遮光下で
２時間反応させた。さらに反応混合物にクロラニル1.1g
(4.47mmol)を加え、冷却管を装着して45℃の油浴上で１
時間加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮し、酢酸エチ
ル１／ヘキサン９を溶離液とするシリカゲルカラムクロ
マトグラフに供し、蛍光を有する目的物画分を得た。こ
れをさらに酢酸エチル／ヘキサン混合溶媒より再結晶
し、目的物1.58g(収率57％）を得た。
【００３７】〔反応３〕５，１０，１５，２０−テトラ
キス（４−｛２−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニルオ
キシスルホニルエチル）−４−アミノ−２−ブテニルオ
キシ〕ヘキサフルオロ−２−プロピル｝フェニル）ポル
フィリンの合成 反応２で得られた生成物540mg(0.30mmol) 、Ｎ−メチル
−Ｎ−〔２−（フェニルオキシスルホニル）エチル〕ア
ミン1.0g(4.64mmol)、無水炭酸カリウム200mg(1.45mmo
l) を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド15mlに縣濁
し、80℃で５時間攪拌反応した。反応混合物に水100ml
を加え、酢酸エチル100ml で２回抽出を行った。抽出液
はさらに水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム
上で乾燥を行った。これを減圧濃縮して、メタノール１
／クロロホルム１９を溶離液とするシリカゲルカラムク
ロマトグラフにて精製を行い、目的物250mg(収率36％）
を得た。
キス（４−｛２−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニルオ
キシスルホニルエチル）−４−アミノ−２−ブテニルオ
キシ〕ヘキサフルオロ−２−プロピル｝フェニル）ポル
フィリンの合成 反応２で得られた生成物540mg(0.30mmol) 、Ｎ−メチル
−Ｎ−〔２−（フェニルオキシスルホニル）エチル〕ア
ミン1.0g(4.64mmol)、無水炭酸カリウム200mg(1.45mmo
l) を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド15mlに縣濁
し、80℃で５時間攪拌反応した。反応混合物に水100ml
を加え、酢酸エチル100ml で２回抽出を行った。抽出液
はさらに水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム
上で乾燥を行った。これを減圧濃縮して、メタノール１
／クロロホルム１９を溶離液とするシリカゲルカラムク
ロマトグラフにて精製を行い、目的物250mg(収率36％）
を得た。
【００３８】〔反応４〕５，１０，１５，２０−テトラ
キス（４−｛２−〔Ｎ−メチル−Ｎ−( ２−スルホエチ
ル) −４−アミノ−２−ブテニルオキシ〕ヘキサフルオ
ロ−２−プロピル｝フェニル）ポルフィリンの合成 反応３で得られた生成物250mg(0.11mmol) を２Ｎの水酸
化ナトリウム水溶液1.0 ml、１，４−ジオキサン2.0 m
l、エタノール3.5 mlの混合物に溶解し、４時間加熱還
流した。反応混合物を減圧乾固した後、再び蒸留水に溶
解してカチオン交換樹脂Anberlite IR-120B で処理を行
った。これに攪拌下２−プロパノールを加え、析出した
結晶を濾過し、温風乾燥し、目的物204mg(収率94％）を
得た。 H-NMR(δppm,in CD3OD) 2.3(s,12H,CH3-N),3.0-3.2(m,2
4H,CH2-NX2,CH2-S),4.5(s,8H,CH2-O),6.0(m,8H,CH=CH),
8.2(q,16H,phenyl),8.9(s,8H,pyrrole) F-NMR(δppm,in CD3OD) -70.0(s,24F)
キス（４−｛２−〔Ｎ−メチル−Ｎ−( ２−スルホエチ
ル) −４−アミノ−２−ブテニルオキシ〕ヘキサフルオ
ロ−２−プロピル｝フェニル）ポルフィリンの合成 反応３で得られた生成物250mg(0.11mmol) を２Ｎの水酸
化ナトリウム水溶液1.0 ml、１，４−ジオキサン2.0 m
l、エタノール3.5 mlの混合物に溶解し、４時間加熱還
流した。反応混合物を減圧乾固した後、再び蒸留水に溶
解してカチオン交換樹脂Anberlite IR-120B で処理を行
った。これに攪拌下２−プロパノールを加え、析出した
結晶を濾過し、温風乾燥し、目的物204mg(収率94％）を
得た。 H-NMR(δppm,in CD3OD) 2.3(s,12H,CH3-N),3.0-3.2(m,2
4H,CH2-NX2,CH2-S),4.5(s,8H,CH2-O),6.0(m,8H,CH=CH),
8.2(q,16H,phenyl),8.9(s,8H,pyrrole) F-NMR(δppm,in CD3OD) -70.0(s,24F)
【００３９】（実施例５） ５，１０，１５，２０−テトラキス｛３，５−ビス〔２
−（３−スルホプロピルオキシ）ヘキサフルオロ−２−
プロピル〕フェニル｝ポルフィリンの合成 〔反応１〕５，１０，１５，２０−テトラキス〔３，５
−ビス（２−ヒドロキシヘキサフルオロ−２−プロピ
ル）フェニル〕ポルフィリンの合成 原料のアルデヒドとして３，５−ビス（２−ヒドロキシ
ヘキサフルオロ−２−プロピル）ベンズアルデヒドを用
いる他、実施例１の反応１と同様の方法で合成した（収
率32％）。 〔反応２〕５，１０，１５，２０−テトラキス（３，５
−ビス｛２−〔３−（フェニルオキシスルホニル）プロ
ピルオキシ〕ヘキサフルオロ−２−プロピル｝フェニ
ル）ポルフィリンの合成 実施例５の反応１で得られた化合物2.0g(1.03mmol)、３
−ヨードプロパンスルホン酸フェニル5.4g(16.6mmol)、
無水炭酸カリウム1.0g(7.23mmol)を無水Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド50mlに縣濁し、80℃で３時間攪拌反応す
る。反応混合物に水150 mlを加え、酢酸エチル100 mlで
３回抽出を行った。抽出液をさらに水、飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥を行った。これを減
圧濃縮して、クロロホルム１／ヘキサン２を溶離液とす
るシリカゲルカラムクロマトグラフで精製を行い、目的
物3.33g(収率99％）を得た。
−（３−スルホプロピルオキシ）ヘキサフルオロ−２−
プロピル〕フェニル｝ポルフィリンの合成 〔反応１〕５，１０，１５，２０−テトラキス〔３，５
−ビス（２−ヒドロキシヘキサフルオロ−２−プロピ
ル）フェニル〕ポルフィリンの合成 原料のアルデヒドとして３，５−ビス（２−ヒドロキシ
ヘキサフルオロ−２−プロピル）ベンズアルデヒドを用
いる他、実施例１の反応１と同様の方法で合成した（収
率32％）。 〔反応２〕５，１０，１５，２０−テトラキス（３，５
−ビス｛２−〔３−（フェニルオキシスルホニル）プロ
ピルオキシ〕ヘキサフルオロ−２−プロピル｝フェニ
ル）ポルフィリンの合成 実施例５の反応１で得られた化合物2.0g(1.03mmol)、３
−ヨードプロパンスルホン酸フェニル5.4g(16.6mmol)、
無水炭酸カリウム1.0g(7.23mmol)を無水Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド50mlに縣濁し、80℃で３時間攪拌反応す
る。反応混合物に水150 mlを加え、酢酸エチル100 mlで
３回抽出を行った。抽出液をさらに水、飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥を行った。これを減
圧濃縮して、クロロホルム１／ヘキサン２を溶離液とす
るシリカゲルカラムクロマトグラフで精製を行い、目的
物3.33g(収率99％）を得た。
【００４０】〔反応３〕５，１０，１５，２０−テトラ
キス｛３，５−ビス〔２−（３−スルホプロピルオキ
シ）ヘキサフルオロ−２−プロピル〕フェニル｝ポルフ
ィリンの合成 反応２で得られた生成物1.8g(0.51mmol)を１Ｎの水酸化
ナトリウム水溶液20ml、１，４−ジオキサン15ml、エタ
ノール25mlの混合物に溶解し、５時間加熱還流した。反
応混合物を減圧乾固した後、再び蒸留水20mlに溶解し
た。ここに攪拌下エタノール20mlを加え、析出した結晶
を遠心分離で沈殿させ、上澄みを除去した。この結晶を
蒸留水に溶解し、カチオン交換樹脂IR-120B カラムを通
した。凍結乾燥を行い、目的物1.4g（収率99％）を得
た。 H-NMR(δppm,in D2O) 2.0(m,16H,-CCH2C-),2.9(m,16H,-
CCH2S-),4.0(m,16H,-CCH2O-),8.4(s,4H,phenyl-4pos.),
8.9(s,8H,phenyl-2,6pos.),9.3(s,8H,pyrrole) F-NMR(δppm,in D2O) -73.0(s,48F)
キス｛３，５−ビス〔２−（３−スルホプロピルオキ
シ）ヘキサフルオロ−２−プロピル〕フェニル｝ポルフ
ィリンの合成 反応２で得られた生成物1.8g(0.51mmol)を１Ｎの水酸化
ナトリウム水溶液20ml、１，４−ジオキサン15ml、エタ
ノール25mlの混合物に溶解し、５時間加熱還流した。反
応混合物を減圧乾固した後、再び蒸留水20mlに溶解し
た。ここに攪拌下エタノール20mlを加え、析出した結晶
を遠心分離で沈殿させ、上澄みを除去した。この結晶を
蒸留水に溶解し、カチオン交換樹脂IR-120B カラムを通
した。凍結乾燥を行い、目的物1.4g（収率99％）を得
た。 H-NMR(δppm,in D2O) 2.0(m,16H,-CCH2C-),2.9(m,16H,-
CCH2S-),4.0(m,16H,-CCH2O-),8.4(s,4H,phenyl-4pos.),
8.9(s,8H,phenyl-2,6pos.),9.3(s,8H,pyrrole) F-NMR(δppm,in D2O) -73.0(s,48F)
【００４１】（実施例６） ５，１０，１５，２０−テトラキス｛３，５−ビス〔２
−（カルボキシメチルオキシ）ヘキサフルオロ−２−プ
ロピル〕フェニル｝ポルフィリンの合成 〔反応１〕５，１０，１５，２０−テトラキス｛３，５
−ビス〔２−（エトキシカルボニルメチルオキシ）ヘキ
サフルオロ−２−プロピル〕フェニル｝ポルフィリンの
合成 実施例５の反応１で得られた化合物1.0g(0.51mmol)、ブ
ロモ酢酸エチル3.0g(18.0mmol)、無水炭酸カリウム1.0g
(7.23mmol)を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド25mlに
縣濁し、80℃で３時間攪拌反応させた。反応混合物に水
100 mlを加え、酢酸エチル150 mlで２回抽出を行った。
抽出液はさらに水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナト
リウム上で乾燥を行った。これを減圧濃縮して、クロロ
ホルム１／ヘキサン２を溶離液とするシリカゲルカラム
クロマトグラフで精製を行い、目的物1.22g （収率90
％）を得た。
−（カルボキシメチルオキシ）ヘキサフルオロ−２−プ
ロピル〕フェニル｝ポルフィリンの合成 〔反応１〕５，１０，１５，２０−テトラキス｛３，５
−ビス〔２−（エトキシカルボニルメチルオキシ）ヘキ
サフルオロ−２−プロピル〕フェニル｝ポルフィリンの
合成 実施例５の反応１で得られた化合物1.0g(0.51mmol)、ブ
ロモ酢酸エチル3.0g(18.0mmol)、無水炭酸カリウム1.0g
(7.23mmol)を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド25mlに
縣濁し、80℃で３時間攪拌反応させた。反応混合物に水
100 mlを加え、酢酸エチル150 mlで２回抽出を行った。
抽出液はさらに水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナト
リウム上で乾燥を行った。これを減圧濃縮して、クロロ
ホルム１／ヘキサン２を溶離液とするシリカゲルカラム
クロマトグラフで精製を行い、目的物1.22g （収率90
％）を得た。
【００４２】〔反応２〕５，１０，１５，２０−テトラ
キス｛３，５−ビス〔２−（カルボキシメチルオキシ）
ヘキサフルオロ−２−プロピル〕フェニル｝ポルフィリ
ンの合成 反応１で得られた生成物1.2g(0.46mmol)を１Ｎの水酸化
ナトリウム水溶液5.0ml 、メタノール30ml中に溶解し、
２時間加熱還流を行った。反応混合物はそのままカチオ
ン交換樹脂IR-120B カラムで処理し、減圧乾固した。蒸
留水／２−プロパノールより再結晶を行い、目的物1.05
g(収率95％）を得た。 H-NMR(δppm,in CD3OD) 4.6(m,16H,-CH2COO-),8.6(s,4
H,phenyl-4pos.),8.9(s,8H,phenyl-2,6pos.),8.9(s,8H,
pyrrole) F-NMR(δppm,in CD3OD) -72.0(s,24F)
キス｛３，５−ビス〔２−（カルボキシメチルオキシ）
ヘキサフルオロ−２−プロピル〕フェニル｝ポルフィリ
ンの合成 反応１で得られた生成物1.2g(0.46mmol)を１Ｎの水酸化
ナトリウム水溶液5.0ml 、メタノール30ml中に溶解し、
２時間加熱還流を行った。反応混合物はそのままカチオ
ン交換樹脂IR-120B カラムで処理し、減圧乾固した。蒸
留水／２−プロパノールより再結晶を行い、目的物1.05
g(収率95％）を得た。 H-NMR(δppm,in CD3OD) 4.6(m,16H,-CH2COO-),8.6(s,4
H,phenyl-4pos.),8.9(s,8H,phenyl-2,6pos.),8.9(s,8H,
pyrrole) F-NMR(δppm,in CD3OD) -72.0(s,24F)
【００４３】（実施例７） ５，１０，１５，２０−テトラキス｛３，５−ビス〔２
−（１，２，４，５−テトラヒドロキシ−３−ペンチル
オキシ）ヘキサフルオロ−２−プロピル〕フェニル｝ポ
ルフィリンの合成 〔反応１〕５，１０，１５，２０−テトラキス｛３，５
−ビス〔２−（１，２，４，５−テトラヒドロキシ−３
−ペンチルオキシ）ヘキサフルオロ−２−プロピル〕フ
ェニル｝ポルフィリンアセトナイド保護体：５，１０，
１５，２０−テトラキス（３，５−ビス｛２−〔１，１
−ビス（２，２−ジメチルジオキソラン−４−イル）メ
トキシ〕ヘキサフルオロ−２−プロピル｝フェニル）ポ
ルフィリンの合成 実施例５の反応１で得られた化合物1.0g(0.52mmol)、
１，２：４，５−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−３−Ｏ−
（４−メチルベンゼンスルホニル）キシリトール2.4g
(6.21mmol)、無水炭酸カリウム1.0g(7.23mmol)を無水
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド20mlに縣濁し、100 ℃で
４時間攪拌反応させた。反応混合物に水100 mlを加え、
酢酸エチル100 mlで２回抽出を行った。抽出液はさらに
水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥
を行った。これを減圧濃縮して、酢酸エチル１／ヘキサ
ン４を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフで
精製を行い、目的物1.22g(収率70％）を得た。
−（１，２，４，５−テトラヒドロキシ−３−ペンチル
オキシ）ヘキサフルオロ−２−プロピル〕フェニル｝ポ
ルフィリンの合成 〔反応１〕５，１０，１５，２０−テトラキス｛３，５
−ビス〔２−（１，２，４，５−テトラヒドロキシ−３
−ペンチルオキシ）ヘキサフルオロ−２−プロピル〕フ
ェニル｝ポルフィリンアセトナイド保護体：５，１０，
１５，２０−テトラキス（３，５−ビス｛２−〔１，１
−ビス（２，２−ジメチルジオキソラン−４−イル）メ
トキシ〕ヘキサフルオロ−２−プロピル｝フェニル）ポ
ルフィリンの合成 実施例５の反応１で得られた化合物1.0g(0.52mmol)、
１，２：４，５−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−３−Ｏ−
（４−メチルベンゼンスルホニル）キシリトール2.4g
(6.21mmol)、無水炭酸カリウム1.0g(7.23mmol)を無水
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド20mlに縣濁し、100 ℃で
４時間攪拌反応させた。反応混合物に水100 mlを加え、
酢酸エチル100 mlで２回抽出を行った。抽出液はさらに
水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥
を行った。これを減圧濃縮して、酢酸エチル１／ヘキサ
ン４を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフで
精製を行い、目的物1.22g(収率70％）を得た。
【００４４】〔反応２〕５，１０，１５，２０−テトラ
キス｛３，５−ビス〔２−（１，２，４，５−テトラヒ
ドロキシ−３−ペンチルオキシ）ヘキサフルオロ−２−
プロピル〕フェニル｝ポルフィリンの合成 反応１で得られた生成物1.0g(0.27mmol)をメタノール20
0 mlに溶解し、100 mgのカチオン交換樹脂Anberlite IR
-120B と共に12時間加熱還流を行った。反応混合物を濾
過し、イオン交換樹脂を除いた後、減圧濃縮を行った。
これをメタノール１／塩化メチレン３を溶離液とするシ
リカゲルカラムクロマトグラフで精製し、目的物810mg
(収率99％）を得た。 H-NMR(δppm,in CD3OD) 3.7-4.1(m,56H,-CH2-O,-CH-O),
8.5s(4H,phenyl-4pos.),8.7(s,8H,phenyl-2,6pos.),8.9
(s,8H,pyrrole) F-NMR(δppm,in CD3OD) -72.0(s,24F)
キス｛３，５−ビス〔２−（１，２，４，５−テトラヒ
ドロキシ−３−ペンチルオキシ）ヘキサフルオロ−２−
プロピル〕フェニル｝ポルフィリンの合成 反応１で得られた生成物1.0g(0.27mmol)をメタノール20
0 mlに溶解し、100 mgのカチオン交換樹脂Anberlite IR
-120B と共に12時間加熱還流を行った。反応混合物を濾
過し、イオン交換樹脂を除いた後、減圧濃縮を行った。
これをメタノール１／塩化メチレン３を溶離液とするシ
リカゲルカラムクロマトグラフで精製し、目的物810mg
(収率99％）を得た。 H-NMR(δppm,in CD3OD) 3.7-4.1(m,56H,-CH2-O,-CH-O),
8.5s(4H,phenyl-4pos.),8.7(s,8H,phenyl-2,6pos.),8.9
(s,8H,pyrrole) F-NMR(δppm,in CD3OD) -72.0(s,24F)
【００４５】（実施例８） 実施例１〜７で得られたリガンドのマンガン錯体の合成 実施例５で得られた化合物1.0g(0.36mmol)、酢酸マンガ
ン( II)4水和物100mg(0.41mmol) 、酢酸ナトリウム400m
g(4.9mmol)を、蒸留水20mlとメタノール10ml中で６時間
加熱還流を行った。反応混合物を蒸発乾固し、酢酸５ml
を加えてよく攪拌し、固体を濾集した。固体を減圧加熱
乾燥後、含水メタノールに溶解し、イオン交換樹脂IR-1
20B で処理を行った。さらにメタノールを溶媒とするSe
phadexＬＨ−２０ゲル(Pharmacia製) 濾過カラムに供
し、蛍光の消失した錯体画分を集め、減圧乾固した。実
施例５で得られた化合物のマンガン錯体805mg(収率78
％）を得た。同様にして、実施例１〜４、６、７で得ら
れたリガンドのマンガン錯体も得る事が出来た。
ン( II)4水和物100mg(0.41mmol) 、酢酸ナトリウム400m
g(4.9mmol)を、蒸留水20mlとメタノール10ml中で６時間
加熱還流を行った。反応混合物を蒸発乾固し、酢酸５ml
を加えてよく攪拌し、固体を濾集した。固体を減圧加熱
乾燥後、含水メタノールに溶解し、イオン交換樹脂IR-1
20B で処理を行った。さらにメタノールを溶媒とするSe
phadexＬＨ−２０ゲル(Pharmacia製) 濾過カラムに供
し、蛍光の消失した錯体画分を集め、減圧乾固した。実
施例５で得られた化合物のマンガン錯体805mg(収率78
％）を得た。同様にして、実施例１〜４、６、７で得ら
れたリガンドのマンガン錯体も得る事が出来た。
【００４６】（実施例９） 実施例１〜７で得られたリガンドの鉄錯体の合成 実施例５で得られた化合物1.0g(0.36mmol)、無水塩化鉄
(III)65mg(0.4mmol)、酢酸ナトリウム300mg(3.66mmol)
を、酢酸40ml中で１時間加熱還流した。反応混合物を蒸
発乾固し、含水メタノールに溶解してイオン交換樹脂IR
-120B で処理を行った。さらにメタノールを溶媒とする
ＬＨ−２０ゲル濾過カラムにて精製を行い、実施例５で
得られた化合物の鉄錯体770mg(収率75％）を得た。同様
にして、実施例１〜４、６、７で得られたリガンドの鉄
錯体も得る事が出来た。
(III)65mg(0.4mmol)、酢酸ナトリウム300mg(3.66mmol)
を、酢酸40ml中で１時間加熱還流した。反応混合物を蒸
発乾固し、含水メタノールに溶解してイオン交換樹脂IR
-120B で処理を行った。さらにメタノールを溶媒とする
ＬＨ−２０ゲル濾過カラムにて精製を行い、実施例５で
得られた化合物の鉄錯体770mg(収率75％）を得た。同様
にして、実施例１〜４、６、７で得られたリガンドの鉄
錯体も得る事が出来た。
【００４７】（実施例１０） 実施例１〜７で得られたリガンドの銅錯体の合成 実施例５で得られた化合物1.0g(0.36mmol)、塩化銅（I
I）２水和物65mg(0.38mmol)、を、メタノール30ml中で
１時間加熱還流した。反応混合物を蒸発乾固し、含水メ
タノールに溶解してイオン交換樹脂IR-120B で処理を行
った。さらにメタノールを溶媒とするＬＨ−２０ゲル濾
過カラムにて精製を行い、実施例５で得られた化合物の
銅錯体980mg(収率95％）を得た。同様にして、実施例１
〜４、６、７で得られたリガンドの銅錯体も得る事が出
来た。
I）２水和物65mg(0.38mmol)、を、メタノール30ml中で
１時間加熱還流した。反応混合物を蒸発乾固し、含水メ
タノールに溶解してイオン交換樹脂IR-120B で処理を行
った。さらにメタノールを溶媒とするＬＨ−２０ゲル濾
過カラムにて精製を行い、実施例５で得られた化合物の
銅錯体980mg(収率95％）を得た。同様にして、実施例１
〜４、６、７で得られたリガンドの銅錯体も得る事が出
来た。
【００４８】（実施例１１） 実施例１〜７で得られたリガンドのコバルト錯体の合成 実施例５で得られた化合物1.0g(0.36mmol)、塩化コバル
ト（II）６水和物100mg(0.42mmol) 、酢酸ナトリウム50
0mg(6.09mmol) を、蒸留水20mlとメタノール10ml中で６
時間加熱還流を行った。反応混合物を蒸発乾固し、含水
メタノールに溶解し、イオン交換樹脂IR-120B で処理を
行った。さらにメタノールを溶媒とするＬＨ−２０ゲル
濾過カラムにて精製し、実施例５で得られた化合物のコ
バルト錯体830mg(収率81％）を得た。同様にして、実施
例１〜４、６、７で得られたリガンドのコバルト錯体も
得る事が出来た。
ト（II）６水和物100mg(0.42mmol) 、酢酸ナトリウム50
0mg(6.09mmol) を、蒸留水20mlとメタノール10ml中で６
時間加熱還流を行った。反応混合物を蒸発乾固し、含水
メタノールに溶解し、イオン交換樹脂IR-120B で処理を
行った。さらにメタノールを溶媒とするＬＨ−２０ゲル
濾過カラムにて精製し、実施例５で得られた化合物のコ
バルト錯体830mg(収率81％）を得た。同様にして、実施
例１〜４、６、７で得られたリガンドのコバルト錯体も
得る事が出来た。
【００４９】（実施例１２） 実施例１〜７で得られたリガンドのニッケル錯体の合成 実施例５で得られた化合物1.0g(0.36mmol)、塩化ニッケ
ル（II）６水和物100mg(0.42mmol) 、酢酸ナトリウム40
0mg(4.88mmol) を、酢酸30ml中で１時間加熱還流した。
反応混合物に蒸留水を加えて生じた沈殿を濾集し乾燥
後、再び含水メタノールに溶解してイオン交換樹脂IR-1
20B で処理を行った。さらにメタノールを溶媒とするＬ
Ｈ−２０ゲル濾過カラムにて精製を行い、実施例５で得
られた化合物のニッケル錯体740mg(収率72％）を得た。
同様にして、実施例１〜４、６、７で得られたリガンド
のニッケル錯体も得る事が出来た。
ル（II）６水和物100mg(0.42mmol) 、酢酸ナトリウム40
0mg(4.88mmol) を、酢酸30ml中で１時間加熱還流した。
反応混合物に蒸留水を加えて生じた沈殿を濾集し乾燥
後、再び含水メタノールに溶解してイオン交換樹脂IR-1
20B で処理を行った。さらにメタノールを溶媒とするＬ
Ｈ−２０ゲル濾過カラムにて精製を行い、実施例５で得
られた化合物のニッケル錯体740mg(収率72％）を得た。
同様にして、実施例１〜４、６、７で得られたリガンド
のニッケル錯体も得る事が出来た。
【００５０】（実施例１３） Ｆ−ＮＭＲスペクトル測定 得られた化合物について、研究用90MHzNMR装置(JEOL
製,EX-90) を用いてＦ−ＮＭＲスペクトルを測定した。
５，１０，１５，２０−テトラキス｛３，５−ビス〔２
−（３−スルホプロピルオキシ）ヘキサフルオロ−２−
プロピル〕フェニル｝ポルフィリンの0.5mM 重水溶液の
スペクトルを図１に示す。これ以外の化合物も全て単一
ピークを示した。
製,EX-90) を用いてＦ−ＮＭＲスペクトルを測定した。
５，１０，１５，２０−テトラキス｛３，５−ビス〔２
−（３−スルホプロピルオキシ）ヘキサフルオロ−２−
プロピル〕フェニル｝ポルフィリンの0.5mM 重水溶液の
スペクトルを図１に示す。これ以外の化合物も全て単一
ピークを示した。
【００５１】（実施例１４） 緩和時間の測定 得られた化合物について研究用90MHzNMR装置(JEOL 製,E
X-90) を用いて緩和時間の測定を行った。各々の化合物
を0.5mM 水溶液とし、φ５mm試験管に封入して測定を行
った。実施例５で得られた化合物の、リガンドのみ及び
各金属錯体の緩和時間を下記の表１に示した。金属を持
たないリガンドのみの時は数百秒オーダーの緩和時間値
であるが、常磁性金属錯体となるに従い数十秒から数秒
オーダーへと短縮されていた。以上のように本発明の分
子設計によってフッ素原子の緩和時間は効率良く短縮さ
れることが明らかとなり、またその程度は金属の種類に
よって異なることが証明された。他のリガンドにおいて
も同様の結果が得られた。
X-90) を用いて緩和時間の測定を行った。各々の化合物
を0.5mM 水溶液とし、φ５mm試験管に封入して測定を行
った。実施例５で得られた化合物の、リガンドのみ及び
各金属錯体の緩和時間を下記の表１に示した。金属を持
たないリガンドのみの時は数百秒オーダーの緩和時間値
であるが、常磁性金属錯体となるに従い数十秒から数秒
オーダーへと短縮されていた。以上のように本発明の分
子設計によってフッ素原子の緩和時間は効率良く短縮さ
れることが明らかとなり、またその程度は金属の種類に
よって異なることが証明された。他のリガンドにおいて
も同様の結果が得られた。
【００５２】
【００５３】（実施例１５） Ｆ−ＭＲＩ造影実験 得られた化合物について、0.1/0.25/0.5/1.0/2.5mMの５
段階の濃度希釈系列を作成したファントムを用いて、Ｆ
−ＭＲＩ造影実験を行った。装置は4.7T研究用ＭＲＩ装
置(GE 社製,CSI OmegaII) で、ボア径は10cm、コイルは
自家製ボリュームコイルを使用した。ファントムはボア
径に合わせたアクリル円筒中に、φ10mmの試料管を濃度
段階の数だけ配置した形状のものを使用した。パルスシ
ークエンスはGRASS で、化合物の緩和時間値に最も適す
る撮像条件を選択して行った。撮像時間は約７分であっ
た。５，１０，１５，２０−テトラキス〔３，５−ビス
〔２−（３−スルホプロピルオキシ) ヘキサフルオロ−
２−プロピル〕フェニル〕ポルフィリン錯体を用いて、
種々の金属錯体のファントム濃度希釈系列における各濃
度での画像化状況を下記の表２に示した。また、マンガ
ン錯体及び鉄錯体について濃度と信号強度の関係は図２
に示した。
段階の濃度希釈系列を作成したファントムを用いて、Ｆ
−ＭＲＩ造影実験を行った。装置は4.7T研究用ＭＲＩ装
置(GE 社製,CSI OmegaII) で、ボア径は10cm、コイルは
自家製ボリュームコイルを使用した。ファントムはボア
径に合わせたアクリル円筒中に、φ10mmの試料管を濃度
段階の数だけ配置した形状のものを使用した。パルスシ
ークエンスはGRASS で、化合物の緩和時間値に最も適す
る撮像条件を選択して行った。撮像時間は約７分であっ
た。５，１０，１５，２０−テトラキス〔３，５−ビス
〔２−（３−スルホプロピルオキシ) ヘキサフルオロ−
２−プロピル〕フェニル〕ポルフィリン錯体を用いて、
種々の金属錯体のファントム濃度希釈系列における各濃
度での画像化状況を下記の表２に示した。また、マンガ
ン錯体及び鉄錯体について濃度と信号強度の関係は図２
に示した。
【００５４】
【００５５】表２において、撮像条件はＴＲ（繰り返し
時間、ｍｓ）／ＴＥ（エコー時間、ｍｓ）／ＮＥＸ（積
算回数）として表した。また、結果は以下の基準に従い
判定した。 ○：明瞭な像として確認可能 △：やや不明瞭ながら確認可能 ×：画像化せず
時間、ｍｓ）／ＴＥ（エコー時間、ｍｓ）／ＮＥＸ（積
算回数）として表した。また、結果は以下の基準に従い
判定した。 ○：明瞭な像として確認可能 △：やや不明瞭ながら確認可能 ×：画像化せず
【００５６】表２に示したとおり、本発明のポルフィリ
ン錯体化合物は最高0.1 mMまで画像化が確認された。金
属が無い場合、即ち一般的なフッ素化合物と同様の緩和
時間を持つ場合は、同程度の撮像時間で1.0 mMでようや
く画像が確認されたに過ぎなかった。他のリガンド化合
物の錯体についてほぼ同様の結果が得られた。
ン錯体化合物は最高0.1 mMまで画像化が確認された。金
属が無い場合、即ち一般的なフッ素化合物と同様の緩和
時間を持つ場合は、同程度の撮像時間で1.0 mMでようや
く画像が確認されたに過ぎなかった。他のリガンド化合
物の錯体についてほぼ同様の結果が得られた。
【００５７】また、図２に示された５，１０，１５，２
０−テトラキス｛３，５−ビス〔２−（３−スルホプロ
ピルオキシ）ヘキサフルオロ−２−プロピル〕フェニ
ル｝ポルフィリンのマンガン錯体及び鉄錯体の濃度と信
号強度（信号／ノイズ比）の関係より、濃度と画像信号
強度は良い相関関係を示し、高い定量性が証明された。
他の錯体化合物に関しても、ほぼ同様の結果が得られ
た。
０−テトラキス｛３，５−ビス〔２−（３−スルホプロ
ピルオキシ）ヘキサフルオロ−２−プロピル〕フェニ
ル｝ポルフィリンのマンガン錯体及び鉄錯体の濃度と信
号強度（信号／ノイズ比）の関係より、濃度と画像信号
強度は良い相関関係を示し、高い定量性が証明された。
他の錯体化合物に関しても、ほぼ同様の結果が得られ
た。
【００５８】
【発明の効果】上述したように、本発明によりフッ素を
検出核とするＭＲＩに用いる造影剤化合物が得られる。
本化合物は高い造影性能を示し、様々な疾病の診断に有
用な画像情報を提供する。
検出核とするＭＲＩに用いる造影剤化合物が得られる。
本化合物は高い造影性能を示し、様々な疾病の診断に有
用な画像情報を提供する。
【図１】 本発明化合物のＦ−ＮＭＲスペクトルの測定
結果を示す図である。
結果を示す図である。
【図２】 本発明化合物の濃度と信号強度（信号／ノイ
ズ比）の関係を示す図である。
ズ比）の関係を示す図である。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｆ 15/02 Ｃ０７Ｆ 15/04 15/04 15/06 15/06 Ｃ０９Ｂ 47/00 Ｃ０９Ｂ 47/00 Ａ６１Ｂ 5/05 ３８３
Claims (2)
- 【請求項１】下記一般式（１） で示される含フッ素ポ
ルフィリン錯体。 【化１】 （Ｒは一般式（２）又は一般式（３）で表される構造を
示す。Ｚa+は配位した常磁性金属イオンを示す。） 【化２】 【化３】 （Ｘは水酸基、カルボン酸基、スルホン酸基、アミノ基
のうち少なくとも一つで水素が置換された直鎖もしくは
分岐鎖のアルキル基を示す。配位金属と分子内のイオン
性基は互いに、あるいは適当な塩基又は酸と、塩を形成
していても良い。） - 【請求項２】請求項１に記載の含フッ素ポルフィリン錯
体を含有する造影剤組成物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10018841A JPH11217385A (ja) | 1998-01-30 | 1998-01-30 | 含フッ素ポルフィリン錯体およびそれを含有する造影剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10018841A JPH11217385A (ja) | 1998-01-30 | 1998-01-30 | 含フッ素ポルフィリン錯体およびそれを含有する造影剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH11217385A true JPH11217385A (ja) | 1999-08-10 |
Family
ID=11982797
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10018841A Withdrawn JPH11217385A (ja) | 1998-01-30 | 1998-01-30 | 含フッ素ポルフィリン錯体およびそれを含有する造影剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH11217385A (ja) |
Cited By (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2001335578A (ja) * | 1999-12-23 | 2001-12-04 | Health Res Inc | Ｍｒ造影剤又は放射性医薬品用のクロリン又はバクテリオクロリン系アミノフェニルｄｔｐａ又はｎ２ｓ２結合体 |
| FR2867473A1 (fr) * | 2004-03-12 | 2005-09-16 | Guerbet Sa | Compose de porphyrines et utilisation a haut champ en irm |
| KR100681911B1 (ko) | 2006-04-03 | 2007-02-15 | 재단법인서울대학교산학협력재단 | 5,10,15,20―테트라키스―（2―플루오로―피리딘―3―일）―포르피린,5,10,15,20―테트라키스―（3,5―다이플루오로―피리딘―4―일）―포르피린과 이들의 ｎ―알킬염 및 이들의 제조방법 |
| WO2008001851A1 (en) * | 2006-06-28 | 2008-01-03 | Ihi Corporation | Drug, drug induction device, magnetic detector and method of designing drug |
| WO2012105483A1 (ja) * | 2011-01-31 | 2012-08-09 | 国立大学法人宇都宮大学 | ポルフィリン型骨格を有する化合物の金属錯体の製造方法 |
| JP2014502646A (ja) * | 2010-12-17 | 2014-02-03 | インターナショナル・ビジネス・マシーンズ・コーポレーション | フェノール系分子性ガラス、およびフェノール系分子ガラスを含むフォトレジスト組成物、および基板上にレジスト像を発生させるための方法 |
| US9505732B2 (en) | 2008-11-20 | 2016-11-29 | Ihi Corporation | Auto magnetic metal salen complex compound |
| US10034941B2 (en) | 2007-12-28 | 2018-07-31 | Ihi Corporation | Iron-salen complex |
| US11241510B2 (en) * | 2016-11-30 | 2022-02-08 | Texas Children's Hospital | Hydrophilic fluorinated molecules for liposomal 19F MRI probes with unique MR signatures |
| DE112022001605T5 (de) | 2021-03-17 | 2024-01-11 | Tdk Corporation | Fluorhaltige verbindung und kontrastmittel |
-
1998
- 1998-01-30 JP JP10018841A patent/JPH11217385A/ja not_active Withdrawn
Cited By (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2001335578A (ja) * | 1999-12-23 | 2001-12-04 | Health Res Inc | Ｍｒ造影剤又は放射性医薬品用のクロリン又はバクテリオクロリン系アミノフェニルｄｔｐａ又はｎ２ｓ２結合体 |
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| US8691261B2 (en) | 2005-08-31 | 2014-04-08 | Ihi Corporation | Drug, drug guidance system, magnetic detection system, and drug design method |
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| JP5378792B2 (ja) * | 2006-06-28 | 2013-12-25 | 株式会社Ｉｈｉ | 磁性薬誘導システム |
| WO2008001851A1 (en) * | 2006-06-28 | 2008-01-03 | Ihi Corporation | Drug, drug induction device, magnetic detector and method of designing drug |
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| DE112022001605T5 (de) | 2021-03-17 | 2024-01-11 | Tdk Corporation | Fluorhaltige verbindung und kontrastmittel |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A300 | Withdrawal of application because of no request for examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300 Effective date: 20050405 |