WO2022196621A1 - 含フッ素化合物および造影剤 - Google Patents
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Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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-
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- A61K49/10—Organic compounds
Definitions
- the present invention relates to fluorine-containing compounds and contrast agents.
- This application claims priority based on Japanese Patent Application No. 2021-043725 filed in Japan on March 17, 2021 and Japanese Patent Application No. 2021-177507 filed in Japan on October 29, 2021, and the content thereof is incorporated herein.
- Magnetic resonance imaging (hereinafter sometimes referred to as "MRI") diagnosis is widely used in the medical field for both basic research and clinical application as one of the diagnostic imaging methods along with X-ray diagnosis and ultrasound (US) diagnosis. It is
- 1 H-MRI using protons ( 1 H) as detection nuclei is used for medical MRI.
- 1 H-MRI captures and images the magnetic environment of water molecules present in vivo. A difference occurs in the magnetic environment of protons between diseased tissue and normal tissue in vivo. This appears as a difference in 1 H-MRI and serves as diagnostic information. Moreover, water molecules are present almost everywhere in the living body. Therefore, 1 H-MRI can be used for whole-body imaging.
- Nuclides detectable by MRI include 19 F, 23 Na, 31 P, 15 N, 13 C, etc., in addition to 1 H.
- MRI using these elements as detection nuclei provides different information from 1 H-MRI.
- MRI using 19 F as a detection nucleus is expected to be used as a next-generation diagnostic method following 1 H-MRI diagnosis.
- Fluorine is an inexpensive element with a natural abundance ratio of 100%, the detection sensitivity of 19 F is as high as 83% of 1 H, and the gyromagnetic ratio of 19 F is close to that of protons. This is because imaging is possible.
- 19 F detectable by MRI is almost non-existent in vivo. Therefore, by using a fluorine atom-containing compound as a contrast agent, 19 F-MRI diagnosis using 19 F as a tracer is possible. For example, positional information of lesions can be obtained from 19 F-MRI using a fluorine compound that recognizes and accumulates endogenous changes caused by a disease as a contrast agent. This method is useful for diagnosing lesions that do not cause morphological changes that could not be detected by conventional diagnostic imaging methods.
- Nuclear medicine techniques use radiopharmaceuticals that utilize radioactive isotopes.
- nuclear medicine techniques include Positron Emission Tomography (PET) examination and Single Photon Emission Computed Tomography (SPECT) examination.
- PET Positron Emission Tomography
- SPECT Single Photon Emission Computed Tomography
- the nuclear medicine technique has problems such as a large-scale apparatus for synthesizing radioisotopes and the risk of radiation exposure.
- 19 F-MRI diagnostics do not suffer from the above problems in nuclear medicine procedures. Further, in 19 F-MRI diagnosis, by extracting information such as chemical shift, diffusion, and relaxation time, more diagnostic information can be obtained in addition to the positional information of the lesion. In addition, 19 F-MRI and 1 H-MRI are simultaneously imaged in one diagnosis, and useful diagnostic information in which anatomical information and functional information coexist can be obtained by superimposing the respective images. It is possible.
- Contrast agents for MRI diagnosis using fluorine as a detection nucleus are disclosed, for example, in Patent Document 1 and Patent Document 2.
- US Pat. No. 5,300,001 describes lactic acid-co-glycolic acid (PLGA) particles containing perfluorocrown ether and gadolinium complexes.
- Patent Document 2 describes a fluorine-containing porphyrin complex and a contrast agent compound that can be used in MRI using fluorine as a detection nucleus.
- the contrast agents described in Patent Documents 1 and 2 contain metal ions, there are concerns about their in vivo safety.
- Patent Document 3 describes a compound having a nitroxide covalently bonded to a fluorine-containing compound.
- the fluorine-containing compound described in Patent Document 3 is easily reduced by a reducing agent such as ascorbic acid (see, for example, Non-Patent Document 1), so there is a problem with in vivo stability.
- the present invention has been made in view of the above circumstances, and by using fluorine as a contrast agent material for magnetic resonance imaging diagnosis using fluorine as a detection nucleus, a highly sensitive magnetic resonance image can be obtained, and in vivo
- An object of the present invention is to provide a fluorine-containing compound having high stability of
- the present invention also provides a contrast agent for magnetic resonance imaging diagnosis, containing the fluorine-containing compound of the present invention, having high stability in vivo and capable of obtaining highly sensitive images, and having fluorine as a detection nucleus. for the purpose.
- R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are each independently an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms substituted or unsubstituted with a substituent containing no fluorine atom.
- X is a substituent represented by any of the general formulas (2-1) (2-2) (2-3).)
- L 1 is a chain hydrocarbon group having 1 to 16 carbon atoms substituted or unsubstituted with a substituent containing no fluorine atom and a substituted or unsubstituted substituent containing no fluorine atom.
- L 3 is a chain hydrocarbon group having 1 to 16 carbon atoms substituted or unsubstituted with a substituent containing no fluorine atom and a substituted or unsubstituted substituent containing no fluorine atom.
- L 4 is a chain hydrocarbon group having 1 to 16 carbon atoms substituted or unsubstituted with a substituent containing no fluorine atom and a substituted or unsubstituted substituent containing no fluorine atom. and a linking group containing an unsubstituted aryl group having 6 to 12 carbon atoms, and q is an integer of 1 to 5.
- R 1 , R 2 , R 3 , and R 4 in the general formula (1) are each independently an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms substituted or unsubstituted with a substituent containing no fluorine atom; The fluorine-containing compound according to [1].
- L 1 in general formula (2-1), L 3 in general formula (2-2), and L 4 in general formula (2-3) are substituted with a substituent containing no fluorine atom, or The fluorine-containing compound according to [1] or [2], which is an unsubstituted chain hydrocarbon group having 1 to 10 carbon atoms.
- L 1 in general formula (2-1), L 3 in general formula (2-2), and L 4 in general formula (2-3) are a linking group containing a phenyl group, [ 1] or the fluorine-containing compound according to [2].
- m in general formula (2-1) is an integer of 1 to 3
- p in general formula (2-2) is 1 or 2
- q in general formula (2-3) is 1 or 2
- the fluorine-containing compound according to any one of [1] to [4].
- a contrast agent for magnetic resonance imaging diagnosis using fluorine as a detection nucleus A contrast agent containing the fluorine-containing compound according to any one of [1] to [6].
- the fluorine-containing compound of the present invention is a compound represented by the general formula (1). Therefore, the in vivo stability is high.
- the fluorine-containing compound of the present invention can be used as a contrast agent material for magnetic resonance imaging diagnosis using fluorine as a detection nucleus to obtain a highly sensitive magnetic resonance image.
- the contrast agent of the present invention contains the fluorine-containing compound of the present invention. Therefore, the contrast agent of the present invention has high in vivo stability. Further, the contrast agent of the present invention can be used as a contrast agent for magnetic resonance imaging diagnosis using fluorine as a detection nucleus to obtain a highly sensitive magnetic resonance image.
- T1 is a 19 F spin-lattice relaxation time (T1) weighted image of 19 F-MRI of Example 1 (compound 11).
- 19 is a 19 F spin-lattice relaxation time (T1)-enhanced image of 19 F-MRI of Comparative Example 1 (Compound A1).
- the fluorine-containing compound and contrast agent of the present invention are described in detail below.
- the fluorine-containing compound of this embodiment is represented by the following general formula (1).
- R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are each independently an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms substituted or unsubstituted with a substituent containing no fluorine atom.
- X is a substituent represented by any of the general formulas (2-1) (2-2) (2-3).)
- L 1 is a chain hydrocarbon group having 1 to 16 carbon atoms substituted or unsubstituted with a substituent containing no fluorine atom and a substituted or unsubstituted substituent containing no fluorine atom.
- L 3 is a chain hydrocarbon group having 1 to 16 carbon atoms substituted or unsubstituted with a substituent containing no fluorine atom and a substituted or unsubstituted substituent containing no fluorine atom.
- L 4 is a chain hydrocarbon group having 1 to 16 carbon atoms substituted or unsubstituted with a substituent containing no fluorine atom and a substituted or unsubstituted substituent containing no fluorine atom. and a linking group containing an unsubstituted aryl group having 6 to 12 carbon atoms, and q is an integer of 1 to 5.
- the contrast agent containing the fluorine-containing compound of the present embodiment is used as a contrast agent for MRI diagnosis using fluorine as a detection nucleus, high stability in vivo and high sensitivity magnetic resonance imaging (MRI) is obtained.
- the 19 F spin-lattice relaxation time (T1) and 19 F spin-spin relaxation time (T2) of fluorine-containing compounds are affected by the paramagnetic relaxation enhancement (PRE) effect.
- the PRE effect is a phenomenon in which T1 and T2 of MRI observation nuclei in the vicinity of unpaired electron spins are shortened by unpaired electron spins possessed by a paramagnetic material.
- the PRE effect is inversely proportional to the sixth power of the distance between the paramagnetic substance and the MRI observation nuclei (fluorine atoms in this embodiment) relaxed by the paramagnetic substance. Therefore, in the fluorine-containing compound represented by the formula (1) of the present embodiment, the closer the distance between the paramagnetic nitroxide radical and the fluorine atom, the shorter T1 and T2.
- a substituent having a terminal fluorine atom bonded to the 4-position carbon of the piperidine ring via an oxygen atom. It is Therefore, the distance between the nitroxide radical and the fluorine atom is appropriate, T1 is sufficiently short, and T2 is sufficiently secured. Therefore, by using the fluorine-containing compound represented by formula (1) as a contrast agent for MRI diagnosis using fluorine as a detection nucleus, a magnetic resonance image with high sensitivity can be obtained.
- organic radicals have a semi-occupied orbital (SOMO) containing an unpaired electron between the highest occupied molecular orbital (HOMO) and the lowest unoccupied molecular orbital (LUMO).
- SOMO semi-occupied orbital
- the redox process of organic radicals corresponds to the electron transfer process in SOMO.
- the reduction reaction of organic radicals by a reducing agent such as ascorbic acid is more likely to occur when the energy difference between the HOMO of the reducing agent and the SOMO of the organic radicals is smaller. Therefore, the lower the SOMO energy level of the organic radical, the easier it is to be reduced.
- the fluorine-containing compound represented by formula (1) of the present embodiment three carbon atoms are arranged between the nitrogen atom of the piperidine ring and the substituent represented by X in formula (1), Two or more carbon atoms are arranged between the bonded oxygen and fluorine atoms of the substituent represented by X.
- the nitroxide radical and the fluorine atom are arranged at sufficiently distant positions, and the nitroxide radical is less likely to be electronically affected by the fluorine atom. It is Therefore, in the fluorine-containing compound represented by formula (1), the SOMO energy level of the nitroxide radical does not decrease due to the fluorine atom, which is an electron-withdrawing group.
- the SOMO of the nitroxide radical in the fluorine-containing compound of the present embodiment has a sufficiently large energy difference from the HOMO of a reducing agent such as ascorbic acid. Therefore, the fluorine-containing compound represented by formula (1) is less likely to be reduced in vivo and has high in vivo stability.
- the fluorine-containing compound represented by Formula (1) of the present embodiment is a non-metallic compound containing no metal, it is safer in vivo than contrast agents containing metal ions. Therefore, the fluorine-containing compound of the present embodiment is suitable as a material for a contrast medium for magnetic resonance imaging using fluorine as a detection nucleus. Further, the fluorine-containing compound represented by formula (1) of the present embodiment is a compound having a piperidine ring and is highly safe in vivo. It has a similar structure to tetramethylpiperidine 1-oxyl free radical (TEMPOL). For this reason, the fluorine-containing compound represented by formula (1) of the present embodiment is presumed to have higher in vivo stability than, for example, a fluorine-containing compound having a pyrrolidine ring.
- TMPOL tetramethylpiperidine 1-oxyl free radical
- each of R 1 , R 2 , R 3 and R 4 is independently substituted or unsubstituted with a substituent containing no fluorine atom and has 1 carbon atom It is preferably an alkyl group of 1 to 10 carbon atoms, substituted or unsubstituted with a substituent containing no fluorine atom, and having 1 to 5 carbon atoms. Since R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are substituted or unsubstituted alkyl groups having 1 to 10 carbon atoms, synthesis of the fluorine-containing compound represented by formula (1) is facilitated.
- R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are substituted or unsubstituted alkyl groups having 2 to 10 carbon atoms, they are moderately bulky, which prevents the approach of the reducing agent to the nitroxide radical. can.
- the number of carbon atoms in the alkyl group is 5 or less, synthesis of the fluorine-containing compound represented by formula (1) becomes easier, which is preferable.
- R 1 , R 2 , R 3 , and R 4 contained in the fluorine-containing compound represented by formula (1) have a substituent containing no fluorine atom
- the substituent may be, for example, a methyl group or an ethyl group.
- R 1 , R 2 , R 3 , and R 4 in the fluorine-containing compound represented by formula (1) of the present embodiment are preferably a methyl group or an ethyl group, which facilitates synthesis. Therefore, it is more preferably a methyl group.
- X is a substituent represented by any one of formulas (2-1) (2-2) (2-3). Therefore, in the fluorine-containing compound represented by formula (1), the distance between the nitroxide radical and the fluorine atom is appropriate, T1 is sufficiently short, and T2 can be sufficiently ensured. Therefore, by using the fluorine-containing compound represented by formula (1) as a contrast agent for MRI diagnosis using fluorine as a detection core, a highly sensitive image can be obtained. Also, since the distance between the nitroxide radical and the fluorine atom is appropriate, the nitroxide radical is less likely to be electronically affected by the fluorine atom.
- L 1 is substituted or unsubstituted with a substituent containing no fluorine atom and having 1 to 16 carbon atoms or a linking group containing an aryl group having 6 to 12 carbon atoms substituted or unsubstituted with a fluorine atom-free substituent.
- L 1 is a substituted or unsubstituted chain hydrocarbon group having 1 to 16 carbon atoms with a substituent containing no fluorine atom, the distance between the nitroxide radical and the fluorine atom is appropriate.
- L 1 is a chain hydrocarbon group having 1 to 16 carbon atoms substituted or unsubstituted by a substituent containing no fluorine atom
- a chain hydrocarbon group is preferable, and a chain hydrocarbon group having 1 to 5 carbon atoms is more preferable.
- the chain hydrocarbon group has 16 or less carbon atoms, the distance between the nitroxide radical and the fluorine atom does not become too long, and T1 is sufficiently short. When the number of carbon atoms in the chain hydrocarbon group is 10 or less, T1 becomes shorter, which is preferable.
- the fluorine atom-free substituent is, for example, a methyl group. , an ethyl group, and a phenyl group can be used.
- L 1 is a chain hydrocarbon group having 1 to 16 carbon atoms substituted or unsubstituted with a substituent containing no fluorine atom; -, -(CH 2 ) 4 -, more preferably any one selected from -(CH 2 ) 2 -, -(CH 2 ) 3 -, -(CH 2 ) 4 - It is particularly preferred to have In this case, the distance between the nitroxide radical and the fluorine atom becomes more suitable.
- the nitroxide radical is less likely to be electronically affected by fluorine atoms, resulting in a fluorine-containing compound with higher in vivo stability.
- this fluorine-containing compound has a shorter T1, it can provide an image with higher sensitivity when used as a contrast agent for MRI diagnosis using fluorine as a detection nucleus.
- L 1 is a linking group containing an aryl group having 6 to 12 carbon atoms substituted or unsubstituted with a substituent containing no fluorine atom
- the distance between the nitroxide radical and the fluorine atom is appropriate.
- L 1 is a linking group containing an aryl group having 6 to 12 carbon atoms substituted or unsubstituted with a substituent not containing a fluorine atom
- it is preferably a linking group containing a phenyl group.
- the number of carbon atoms in the aryl group is 12 or less, the distance between the nitroxide radical and the fluorine atom does not become too long, and T1 becomes sufficiently short.
- L 1 is a linking group containing a phenyl group, synthesis of the fluorine-containing compound represented by formula (1) is facilitated, which is preferable.
- the fluorine atom-free substituent includes, for example, p -phenylene group, m-phenylene group, o-phenylene group, biphenylene group and benzylene group can be used.
- L 1 is a linking group containing an aryl group having 6 to 12 carbon atoms substituted or unsubstituted with a substituent containing no fluorine atom, any selected from p-phenylene group, m-phenylene group and o-phenylene group It is preferable that In this case, the distance between the nitroxide radical and the fluorine atom becomes more suitable, and L1 becomes bulky. As a result, the nitroxide radical is less likely to be electronically affected by fluorine atoms, resulting in a fluorine-containing compound with higher in vivo stability. Furthermore, since this fluorine-containing compound has a sufficiently short T1, when it is used as a contrast agent for MRI diagnosis using fluorine as a detection nucleus, an image with higher sensitivity can be obtained.
- m is an integer of 1-5.
- L 1 is a substituted or unsubstituted chain hydrocarbon group having 1 to 16 carbon atoms with a substituent containing no fluorine atom
- m is 1 to An integer of three is preferred.
- a fluorine-containing compound in which L 1 is a chain hydrocarbon group having 1 to 16 carbon atoms substituted or unsubstituted with a substituent containing no fluorine atom and m is an integer of 1 to 3 has fluorine as a detection nucleus. When used as a contrast agent for magnetic resonance imaging, it exhibits a single 19 F-MRI peak.
- the fluorine-containing compound in which m is 3 has a large number of fluorine atoms exhibiting a single 19 F-MRI peak compared to the fluorine-containing compound in which m is 1 or 2, so that a strong signal intensity can be obtained. ,preferable.
- L 1 is a linking group containing an aryl group having 6 to 12 carbon atoms substituted or unsubstituted with a substituent containing no fluorine atom
- m is an integer of 1 to 5, and may be 1 or 2.
- a fluorine-containing compound in which L 1 is a linking group containing an aryl group having 6 to 12 carbon atoms substituted or unsubstituted with a substituent containing no fluorine atom and m is 1 or 2 is a magnetic field with fluorine as a detection nucleus. It exhibits a single 19 F-MRI peak when used as a contrast agent for resonance imaging. Therefore, high-quality 19 F-MRI with suppressed chemical shift artifacts can be obtained. Moreover, compared with the fluorine-containing compound having m of 1, the fluorine-containing compound having m of 2 has a large number of fluorine atoms exhibiting a single 19 F-MRI peak, and a strong signal intensity can be obtained.
- L 3 in formula (2-2) and L 4 in general formula (2-3) contained in the fluorine-containing compound represented by formula (1) are the same as L 1 in formula (2-1).
- a chain hydrocarbon group having 1 to 16 carbon atoms substituted or unsubstituted by a substituent containing no fluorine atom and a chain hydrocarbon group having 6 to 12 carbon atoms substituted or unsubstituted by a substituent containing no fluorine atom is any linking group containing an aryl group of
- L 3 in formula (2-2) and L 4 in general formula (2-3) are, like L 1 in formula (2-1), substituted or unsubstituted with a substituent containing no fluorine atom.
- it is a chain hydrocarbon group having 1 to 16 carbon atoms
- it is preferably a chain hydrocarbon group having 1 to 10 carbon atoms substituted or unsubstituted with a substituent containing no fluorine atom, and 1 to 10 carbon atoms.
- It is more preferably a chain hydrocarbon group of 5, and is any one selected from -CH 2 -, -(CH 2 ) 2 -, -(CH 2 ) 3 -, -(CH 2 ) 4 - is more preferred.
- L 3 in formula (2-2) and L 4 in general formula (2-3) are, like L 1 in formula (2-1), substituted or unsubstituted with a substituent containing no fluorine atom.
- the linking group contains an aryl group having 6 to 12 carbon atoms, it is preferably a linking group containing a phenyl group, and is any one selected from p-phenylene group, m-phenylene group and o-phenylene group. is more preferable.
- p in formula (2-2) and q in formula (2-3) contained in the fluorine-containing compound represented by formula (1) are each independently an integer of 1 to 5, and are easy to synthesize. Therefore, 1 or 2 is preferred, and 1 is most preferred.
- a fluorine-containing compound in which p and q are each independently 1 or 2 exhibits a single 19 F-MRI peak when used as a contrast agent for magnetic resonance imaging diagnosis using fluorine as a detection nucleus. Therefore, high-quality 19 F-MRI with suppressed chemical shift artifacts can be obtained.
- the fluorine-containing compound having p and q of 2 has a large number of fluorine atoms exhibiting a single 19 F-MRI peak, and a strong signal intensity can be obtained. be done.
- the fluorine-containing compound represented by formula (1) is preferably any fluorine-containing compound represented by the following formulas (11) to (29).
- the fluorine-containing compound of the present embodiment represented by formula (1) can be produced, for example, using the production method shown below.
- 4-piperidone in which R 1 , R 2 , R 3 and R 4 in the fluorine-containing compound represented by formula (1) are bonded to the 2nd and 6th positions of the piperidine ring, respectively, is prepared.
- this compound is reacted with di-tert-butyl dicarbonate to bind a tertiary-butoxycarbonyl group (t-Boc group) which is a protecting group to the nitrogen atom of the piperidine ring, resulting in a first intermediate compound.
- sodium borohydride is used to reduce the first intermediate compound to obtain a second intermediate compound having a hydroxyl group bonded to the 4-position of the piperidine ring.
- a compound having a group corresponding to X in the fluorine-containing compound represented by formula (1) is reacted with a second intermediate compound to give X is a third intermediate compound to which a group corresponding to is bonded.
- X is a third intermediate compound to which a group corresponding to is bonded.
- dichloromethane and trifluoroacetic acid using dichloromethane and trifluoroacetic acid, the nitrogen atom forming the piperidine ring of the third intermediate compound is converted to a nitroxide radical by removing the protective tertiary butoxycarbonyl group.
- the contrast agent of this embodiment contains the fluorine-containing compound of this embodiment.
- the contrast agent of this embodiment is a contrast agent for magnetic resonance imaging diagnosis using fluorine as a detection nucleus.
- the contrast agent of the present embodiment can be produced by formulating the fluorine-containing compound of the present embodiment into a solid formulation, powder formulation, liquid formulation, or the like using a known formulation technique.
- the contrast agent of the present embodiment includes, in addition to the fluorine-containing compound of the present embodiment, additives used in known formulations such as excipients, stabilizers, surfactants, buffers, electrolytes, etc. may contain one or more. Since the contrast agent of this embodiment contains the fluorine-containing compound of the present invention, it has high in vivo stability. Further, by using the contrast agent of the present embodiment as a contrast agent for magnetic resonance imaging diagnosis using fluorine as a detection nucleus, a highly sensitive magnetic resonance image can be obtained.
- Example 1 (Synthesis of Compound 11) ⁇ Synthesis of tert-butyl-2,2,6,6-tetramethyl-4-oxopiperidine-1-carboxylic acid ester (1-1)> 7.762 g (50.0 mmol) of 2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-one was dissolved in 50 ml of tetrahydrofuran (THF) and cooled in an ice bath.
- THF tetrahydrofuran
- Example 2 Synthesis of compound 12
- 2-(2-bromoethoxy in place of 1-bromo-4-((1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-(trifluoromethyl)propan-2-yl)oxy)butane )-1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-(trifluoromethyl)propane was used in the same manner as in Example 1 to obtain the desired product represented by formula (12).
- the purity of the compound represented by formula (12) confirmed by high performance liquid chromatography (HPLC) was 97.0%.
- Example 3 Synthesis of compound 13
- 1-bromo-4-((1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-(trifluoromethyl)propan-2-yl)oxy)butane 3,3,3-tri
- a target compound represented by formula (13) was synthesized in the same manner as in Example 1, except that fluoro-1-iodopropane was used.
- the purity of the compound represented by formula (13) confirmed by high performance liquid chromatography (HPLC) was 96.5%.
- Example 4" Synthesis of compound 14
- Example 5" (Synthesis of compound 15) ⁇ Synthesis of compound (1-5)> Under an argon stream, 2.572 g (10.0 mmol) of tert-butyl-4-hydroxy-2,2,6,6-tetramethylpiperidine-1-carboxylic acid ester (1-2) synthesized by the above reaction, nonafluoro 2.08 ml (15.0 mmol) of -tert-butanol, 3.934 g (15.0 mmol) of triphenylphosphine (PPh 3 ) and 40 ml of tetrahydrofuran (THF) were mixed and cooled in an ice bath. 2.92 ml (15.0 mmol) of diisopropyl azodicarboxylate (iPrO 2 CNNCO 2 iPr) was added dropwise over 10 minutes, and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours to react.
- iPrO 2 CNNCO 2 iPr diisopropyl azodicar
- Example 6 Synthesis of compound 16
- Example 7 Synthesis of compound 17
- a target compound represented by formula (17) was synthesized in the same manner as in Example 5, except that 2,2,2-trifluoroethanol was used instead of nonafluoro-tert-butanol.
- Example 8 Synthesis of compound 18
- a target compound represented by formula (18) was synthesized in the same manner as in Example 5, except that 2-hydroxybenzotrifluoride was used instead of nonafluoro-tert-butanol.
- Example 9 Synthesis of compound 19
- a target compound represented by formula (19) was synthesized in the same manner as in Example 5, except that 3-hydroxybenzotrifluoride was used instead of nonafluoro-tert-butanol.
- Example 10 Synthesis of compound 20
- 3,5-bis(trifluoro)phenol was used in place of nonafluoro-tert-butanol to synthesize the target compound represented by formula (20).
- Example 11 Synthesis of compound 21
- HPLC high performance liquid chromatography
- Example 12 (Synthesis of compound 22) ⁇ Synthesis of 1,2,2,6,6-pentamethyl-4-piperidone (1-7)> Under an argon stream, 15.524 g (100 mmol) of 2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-one, 23.288 g (150 mmol) of paraformaldehyde and 100 ml of toluene were mixed and heated to 90°C. 5.70 ml (150 mmol) of formic acid was added dropwise over 30 minutes and heated at 100° C. for 12 hours to react.
- Example 13 Synthesis of compound 23
- 2-(2-bromoethoxy in place of 1-bromo-4-((1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-(trifluoromethyl)propan-2-yl)oxy)butane )-1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-(trifluoromethyl)propane was used in the same manner as in Example 12 to obtain the target compound represented by formula (23).
- the purity of the compound represented by formula (23) confirmed by high performance liquid chromatography (HPLC) was 96.6%.
- Example 14 (Synthesis of compound 24) ⁇ Synthesis of compound (1-13)> Under an argon stream, 3.133 g (10.0 mmol) of tert-butyl-4-hydroxy-2,2,6,6-tetraethylpiperidine-1-carboxylic acid ester (1-10) synthesized by the above reaction, nonafluoro- 2.08 ml (15.0 mmol) of tert-butanol, 3.934 g (15.0 mmol) of triphenylphosphine (PPh 3 ) and 40 ml of tetrahydrofuran (THF) were mixed and cooled in an ice bath. 2.92 ml (15.0 mmol) of diisopropyl azodicarboxylate (iPrO 2 CNNCO 2 iPr) was added dropwise over 10 minutes, and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours to react.
- iPrO 2 CNNCO 2 iPr diisopropyl azo
- Example 15 (Synthesis of compound 25) ⁇ Synthesis of 2,2-diethyl-6,6-dimethyl-4-piperidone (1-15)> Under an argon stream, 13.532 g (40.0 mmol) of 1,2,2,6,6-pentamethyl-4-piperidone (1-7) synthesized in the same manner as in Example 12, 25.3 ml of 3-pentanone (60 .0 mmol) was dissolved in 50 ml of dimethylsulfoxide (DMSO) and 25.675 g (240 mmol) of ammonium chloride was added over 30 minutes. The reaction mixture was stirred at 60° C.
- DMSO dimethylsulfoxide
- Example 16 Synthesis of compound 26 ⁇ 4-(4-((1,1,1,3,3,3-hexafluoro)propan-2-yl)oxy)butoxy)-2,2,6,6-tetramethylpiperidine-1-oxyl ( Synthesis of 26)> In place of 1-bromo-4-((1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-(trifluoromethyl)propan-2-yl)oxy)butane, 1-bromo-4-( The target compound represented by formula (26) was obtained in the same manner as in Example 1, except that 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-yl)oxy)butane was used. was synthesized.
- Example 17 (Synthesis of compound 27) ⁇ Synthesis of 4-((8-bromooctyl)oxy)-2,2,6,6-tetramethylpiperidine-1-oxyl (1-20)> Under an argon stream, 15 ml of dimethylformamide (DMF) was added to 1.047 g (24.0 mmol) of 55% sodium hydride (NaH), and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes. To the stirred solution, 30 ml of a dimethylformamide solution of 3.445 g (20.0 mmol) of 4-hydroxy-2,2,6,6-tetramethylpiperidine-1-oxyl was added dropwise over 10 minutes, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Stirred.
- DMF dimethylformamide
- NaH sodium hydride
- HPLC high performance liquid chromatography
- HPLC high performance liquid chromatography
- the 19 F spin-lattice relaxation time (T1) of the compounds of Examples 1 to 19 and Comparative Examples 1 and 2 thus obtained was measured by the method described below. Table 1 shows the results.
- the compounds of Examples 1 to 19 had shorter 19 F spin-lattice relaxation times (T1) than the compounds of Comparative Examples 1 and 2.
- the compounds of Examples 1 to 19 had higher energy levels of semi-occupied molecular orbitals (SOMO) than the compound of Comparative Example 3.
- SOMO semi-occupied molecular orbitals
- Comparative Example 3 (Compound A3) has only one carbon atom between the carbon atoms at positions 2 and 5 of the pyrrolidine ring and the fluorine atom, and the compounds of Examples 1 to 19 This is because the distance between the nitroxide radical and the fluorine atom is short compared to . As a result, the nitroxide radical contained in Comparative Example 3 (Compound A3) is easily affected electronically by the fluorine atom, and the effect of the fluorine atom as an electron-withdrawing group is thought to have reduced the SOMO energy level. Presumed.
- Example 1 and Comparative Example 1 a 5 mM deuterated chloroform solution and a 10 mM deuterated chloroform solution were prepared, and T1-weighted images (phantom images) were obtained under the following imaging conditions.
- FIG. 1 is a 19 F-MRI T1-weighted image of Example 1 (compound 11).
- FIG. 2 is a T1-weighted 19 F-MRI image of Comparative Example 1 (compound A1).
- the image of Example 1 (Compound 1) shown in FIG. 1 shows the image of Comparative Example 1 (Compound A1) shown in FIG. It was brighter than the image of Further, from FIG. 1, it can be confirmed that by using Example 1 (compound 1) as a contrast agent for MRI diagnosis using fluorine as a detection nucleus, a highly sensitive image that is sufficiently clinically applicable can be obtained. rice field.
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Abstract
Description
本願は、2021年3月17日に日本に出願された特願2021-043725号及び2021年10月29日に日本に出願された特願2021-177507号に基づき優先権を主張し、その内容をここに援用する。
これらの中でも検出核として19Fを用いるMRIは、1H-MRI診断に続く次世代の診断法に利用することが期待されている。それは、フッ素が天然存在比100%の安価な元素であり、19Fの検出感度が1Hの83%と高く、19Fの磁気回転比がプロトンと近いことから従来の1H-MRI装置で撮像可能であるためである。
特許文献1には、パーフルオロクラウンエーテルおよびガドリニウム錯体を含む乳酸-グリコール酸共重合体(PLGA)粒子が記載されている。また、特許文献2には、フッ素を検出核とするMRIに用いることができる含フッ素ポルフィリン錯体、および造影剤化合物が記載されている。
しかし、特許文献1および特許文献2に記載された造影剤は、金属イオンを含むため、生体内での安全性が危惧される。
本発明は、上記事情に鑑みてなされたものであり、フッ素を検出核とする磁気共鳴画像診断用の造影剤の材料として用いることにより、高感度の磁気共鳴画像が得られ、かつ生体内での安定性が高い含フッ素化合物を提供することを目的とする。
また、本発明は、本発明の含フッ素化合物を含有し、生体内での安定性が高く、高感度の画像が得られる、フッ素を検出核とする磁気共鳴画像診断用の造影剤を提供することを目的とする。
(一般式(1)において、R1、R2、R3、R4は、それぞれ独立に、フッ素原子を含まない置換基で置換もしくは無置換の炭素数1~10のアルキル基である。Xは、一般式(2-1)(2-2)(2-3)のいずれかで表される置換基である。)
(一般式(2-1)において、L1は、フッ素原子を含まない置換基で置換もしくは無置換の炭素数1~16の鎖状炭化水素基と、フッ素原子を含まない置換基で置換もしくは無置換の炭素数6~12のアリール基を含む連結基とのいずれかである。mは、1~5の整数である。)
(一般式(2-2)において、L3は、フッ素原子を含まない置換基で置換もしくは無置換の炭素数1~16の鎖状炭化水素基と、フッ素原子を含まない置換基で置換もしくは無置換の炭素数6~12のアリール基を含む連結基とのいずれかである。pは、1~5の整数である。)
(一般式(2-3)において、L4は、フッ素原子を含まない置換基で置換もしくは無置換の炭素数1~16の鎖状炭化水素基と、フッ素原子を含まない置換基で置換もしくは無置換の炭素数6~12のアリール基を含む連結基とのいずれかである。qは、1~5の整数である。)
[3]一般式(2-1)中のL1、一般式(2-2)中のL3、一般式(2-3)中のL4が、フッ素原子を含まない置換基で置換もしくは無置換の炭素数1~10の鎖状炭化水素基である、[1]または[2]に記載の含フッ素化合物。
[4]一般式(2-1)中のL1、一般式(2-2)中のL3、一般式(2-3)中のL4が、フェニル基を含む連結基である、[1]または[2]に記載の含フッ素化合物。
[1]~[6]のいずれかに記載の含フッ素化合物を含有する造影剤。
本発明の造影剤は、本発明の含フッ素化合物を含有する。このため、本発明の造影剤は、生体内での安定性が高い。また、本発明の造影剤は、フッ素を検出核とする磁気共鳴画像診断用の造影剤として用いることにより、高感度の磁気共鳴画像が得られる。
[含フッ素化合物]
本実施形態の含フッ素化合物は、下記一般式(1)で表される。
(一般式(1)において、R1、R2、R3、R4は、それぞれ独立に、フッ素原子を含まない置換基で置換もしくは無置換の炭素数1~10のアルキル基である。Xは、一般式(2-1)(2-2)(2-3)のいずれかで表される置換基である。)
(一般式(2-1)において、L1は、フッ素原子を含まない置換基で置換もしくは無置換の炭素数1~16の鎖状炭化水素基と、フッ素原子を含まない置換基で置換もしくは無置換の炭素数6~12のアリール基を含む連結基とのいずれかである。mは、1~5の整数である。)
(一般式(2-2)において、L3は、フッ素原子を含まない置換基で置換もしくは無置換の炭素数1~16の鎖状炭化水素基と、フッ素原子を含まない置換基で置換もしくは無置換の炭素数6~12のアリール基を含む連結基とのいずれかである。pは、1~5の整数である。)
(一般式(2-3)において、L4は、フッ素原子を含まない置換基で置換もしくは無置換の炭素数1~16の鎖状炭化水素基と、フッ素原子を含まない置換基で置換もしくは無置換の炭素数6~12のアリール基を含む連結基とのいずれかである。qは、1~5の整数である。)
また、本実施形態の式(1)で表される含フッ素化合物は、ピぺリジン環を有する化合物であって、生体内での安全性が高い4-ヒドロキシ-2,2,6,6-テトラメチルピペリジン1-オキシルフリーラジカル(TEMPOL)に類似する構造を有する。このため、本実施形態の式(1)で表される含フッ素化合物は、例えば、ピロリジン環を有する含フッ素化合物と比較して、生体内での安定性が高いものと推定される。
本実施形態の式(1)で表される含フッ素化合物におけるR1、R2、R3、R4は、具体的には、メチル基またはエチル基であることが好ましく、合成が容易であるため、メチル基であることがより好ましい。
L1がフッ素原子を含まない置換基で置換もしくは無置換の炭素数1~16の鎖状炭化水素基であると、ニトロキシドラジカルとフッ素原子との距離が適正となる。L1がフッ素原子を含まない置換基で置換もしくは無置換の炭素数1~16の鎖状炭化水素基である場合、フッ素原子を含まない置換基で置換もしくは無置換の炭素数1~10の鎖状炭化水素基であることが好ましく、炭素数1~5の鎖状炭化水素基であることがより好ましい。上記鎖状炭化水素基の炭素数が16以下であると、ニトロキシドラジカルとフッ素原子との距離が遠くなりすぎることがなく、T1が十分に短いものとなる。上記鎖状炭化水素基の炭素数が10以下であると、T1がより短いものとなり、好ましい。
L1がフッ素原子を含まない置換基で置換もしくは無置換の炭素数1~16の鎖状炭化水素基である場合、-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-から選ばれるいずれかであることがさらに好ましく、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-から選ばれるいずれかであることが特に好ましい。この場合、ニトロキシドラジカルとフッ素原子との距離がより好適となる。その結果、ニトロキシドラジカルがフッ素原子からの電子的な影響を受けにくく、生体内での安定性がより高い含フッ素化合物となる。しかも、この含フッ素化合物は、T1がより短いものとなるため、フッ素を検出核とするMRI診断用の造影剤として用いた場合に、より高感度の画像が得られる。
L1がフッ素原子を含まない置換基で置換もしくは無置換の炭素数6~12のアリール基を含む連結基である場合、p-フェニレン基、m-フェニレン基、o-フェニレン基から選ばれるいずれかであることが好ましい。この場合、ニトロキシドラジカルとフッ素原子との距離がより好適となるとともに、L1が嵩高いものとなる。その結果、ニトロキシドラジカルがフッ素原子からの電子的な影響を受けにくく、生体内での安定性がより高い含フッ素化合物となる。さらに、この含フッ素化合物は、T1が十分に短いものとなるため、フッ素を検出核とするMRI診断用の造影剤として用いた場合に、より高感度の画像が得られる。
式(2-1)で表される置換基において、L1がフッ素原子を含まない置換基で置換もしくは無置換の炭素数1~16の鎖状炭化水素基である場合、mは、1~3の整数であることが好ましい。L1がフッ素原子を含まない置換基で置換もしくは無置換の炭素数1~16の鎖状炭化水素基であって、mが1~3の整数である含フッ素化合物は、フッ素を検出核とする磁気共鳴画像診断用の造影剤として用いた場合、単一の19F-MRIピークを示す。このため、ケミカルシフトアーチファクトが抑制された高画質の19F-MRIが得られる。また、mが3である含フッ素化合物は、mが1または2である含フッ素化合物と比較して、単一の19F-MRIピークを示すフッ素原子数が多く、強い信号強度が得られるため、好ましい。
式(2-2)中のL3、一般式(2-3)中のL4は、式(2-1)中のL1と同様に、フッ素原子を含まない置換基で置換もしくは無置換の炭素数6~12のアリール基を含む連結基である場合、フェニル基を含む連結基であることが好ましく、p-フェニレン基、m-フェニレン基、o-フェニレン基から選ばれるいずれかであることがより好ましい。
次に、式(1)で表される本実施形態の含フッ素化合物の製造方法について、例を挙げて説明する。
本実施形態の含フッ素化合物の製造方法は、特に限定されるものではなく、従来公知の製造方法を用いて製造できる。
まず、ピぺリジン環の2位と6位に、それぞれ式(1)で表される含フッ素化合物におけるR1、R2、R3、R4が結合された4-ピペリドンを用意する。そして、この化合物とジ-tert-ブチルジカーボネートとを反応させて、ピぺリジン環の窒素原子に保護基であるターシャリーブトキシカルボニル基(t-Boc基)を結合し、第1中間体化合物とする。次に、水素化ホウ素ナトリウムを用いて第1中間体化合物を還元し、ピぺリジン環の4位に水酸基が結合した第2中間体化合物とする。
以上の方法により、式(1)で表される含フッ素化合物が得られる。
本実施形態の造影剤は、本実施形態の含フッ素化合物を含有する。本実施形態の造影剤は、フッ素を検出核とする磁気共鳴画像診断用の造影剤である。
本実施形態の造影剤は、本実施形態の含フッ素化合物を、公知の製剤化技術を用いて、例えば、固形製剤、粉末製剤、液剤等の形態に製剤化する方法により、製造できる。
本実施形態の造影剤は、本実施形態の含フッ素化合物の他に、必要に応じて、賦形剤、安定剤、界面活性剤、緩衝剤、電解質等の公知の製剤に使用される添加物を1種または2種以上含むものであってもよい。
本実施形態の造影剤は、本発明の含フッ素化合物を含有するため、生体内での安定性が高い。また、本実施形態の造影剤は、フッ素を検出核とする磁気共鳴画像診断用の造影剤として用いることにより、高感度の磁気共鳴画像が得られる。
(化合物11の合成)
<tert-ブチル-2,2,6,6-テトラメチル-4-オキソピペリジン-1-カルボン酸エステル(1-1)の合成>
2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-4-オン7.762g(50.0mmol)をテトラヒドロフラン(THF)50mlに溶解し、氷浴にて冷却した。トリエチルアミン(Et3N)14.6ml(105mmol)およびジ-tert-ブチルジカーボネート(Boc2O)7.364g(52.5mmol)のテトラヒドロフラン溶液50mlを加え、室温で2時間攪拌し、反応させた。
アルゴン気流下で、上記の反応により合成したtert-ブチル-2,2,6,6-テトラメチル-4-オキソピペリジン-1-カルボン酸エステル(1-1)11.491g(45.0mmol)をエタノール(EtOH)30mlに溶解し、氷浴にて冷却した。水素化ホウ素ナトリウム0.875g(23.0mmol)をゆっくり加え、室温で6時間攪拌し、反応させた。
アルゴン気流下で、55%水素化ナトリウム2.007g(46.0mmol)にテトラヒドロフラン(THF)10mlを加え、氷浴にて冷却した。上記の反応により合成したtert-ブチル-4-ヒドロキシ-2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-1-カルボン酸エステル(1-2)9.844g(38.3mmol)のテトラヒドロフラン溶液50mlを20分間かけて加え、30分間攪拌し、反応させた。
上記の反応により合成した化合物(1-3)10.485g(19.2mmol)をジクロロメタン60mlに溶解し、トリフルオロ酢酸(TFA)11.5ml(150mmol)を加えて、室温で18時間攪拌して反応させ、保護基であるターシャリーブトキシカルボニル基を除去した。反応溶液を減圧下で濃縮後、水を加え、有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。ジエチルエーテルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で濃縮し、目的物である式(1-4)で示される4-(4-((1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-(トリフルオロメチル)プロパン-2-イル)オキシ)ブトキシ)-2,2,6,6-テトラメチルピペリジンを得た(収量7.989g、収率93%)。
上記の反応により合成した4-(4-((1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-(トリフルオロメチル)プロパン-2-イル)オキシ)ブトキシ)-2,2,6,6-テトラメチルピペリジン(1-4)7.989g(17.9mmol)、タングステン酸ナトリウム二水和物0.660g(2.00mmol)、エタノール(EtOH)5mlを混合し、氷浴にて冷却した。30%過酸化水素水15ml(143mmol)をゆっくり加え、室温で24時間攪拌した。反応溶液に炭酸カリウムを加え、クロロホルムで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。
(化合物12の合成)
1-ブロモ-4-((1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-(トリフルオロメチル)プロパン-2-イル)オキシ)ブタンに代えて、2-(2-ブロモエトキシ)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-(トリフルオロメチル)プロパンを用いたこと以外は、実施例1と同様にして、目的物である式(12)で示される化合物を合成した。
得られた化合物の質量分析を行ったところ、m/z=434(M+)にピークが確認された。このことから、合成した化合物が、式(12)で示される化合物であることが確認できた。また、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)により確認した式(12)で示される化合物の純度は97.0%であった。
(化合物13の合成)
1-ブロモ-4-((1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-(トリフルオロメチル)プロパン-2-イル)オキシ)ブタンに代えて、3,3,3-トリフルオロ-1-ヨードプロパンを用いたこと以外は、実施例1と同様にして、目的物である式(13)で示される化合物を合成した。
得られた化合物の質量分析を行ったところ、m/z=268(M+)にピークが確認された。このことから、合成した化合物が、式(13)で示される化合物であることが確認できた。また、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)により確認した式(13)で示される化合物の純度は96.5%であった。
(化合物14の合成)
1-ブロモ-4-((1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-(トリフルオロメチル)プロパン-2-イル)オキシ)ブタンに代えて、4,4,4-トリフルオロ-1-ヨードブタンを用いたこと以外は、実施例1と同様にして、目的物である式(14)で示される化合物を合成した。
得られた化合物の質量分析を行ったところ、m/z=282(M+)にピークが確認された。このことから、合成した化合物が、式(14)で示される化合物であることが確認できた。また、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)により確認した式(14)で示される化合物の純度は96.9%であった。
(化合物15の合成)
<化合物(1-5)の合成>
アルゴン気流下、上記の反応により合成したtert-ブチル-4-ヒドロキシ-2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-1-カルボン酸エステル(1-2)2.572g(10.0mmol)、ノナフルオロ-tert-ブタノール2.08ml(15.0mmol)、トリフェニルホスフィン(PPh3)3.934g(15.0mmol)、テトラヒドロフラン(THF)40mlを混合し、氷浴にて冷却した。ジイソプロピルアゾジカルボン酸エステル(iPrO2CNNCO2iPr)2.92ml(15.0mmol)を10分間かけて滴下し、室温で24時間攪拌し、反応させた。
上記の反応により合成した式(1-5)で示される化合物2.471g(5.20mmol)をジクロロメタン15mlに溶解し、トリフルオロ酢酸(TFA)3.1ml(40.0mmol)を加え、室温で18時間攪拌して反応させ、保護基であるターシャリーブトキシカルボニル基を除去した。反応溶液を減圧下で濃縮した後、水を加え、有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。ジエチルエーテルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で濃縮し、目的物である式(1-6)で示される4-((1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-(トリフルオロメチル)プロパン-2-イル)オキシ)-2,2,6,6-テトラメチルピペリジンを得た(収量1.853g、収率95%)。
上記の反応により合成した4-((1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-(トリフルオロメチル)プロパン-2-イル)オキシ)-2,2,6,6-テトラメチルピペリジン(1-6)1.853g(4.94mmol)、タングステン酸ナトリウム二水和物0.165g(0.50mmol)、エタノール(EtOH)5mlを混合し、氷浴にて冷却した。30%過酸化水素水15ml(143mmol)をゆっくり加え、室温で24時間攪拌し、反応させた。反応溶液に炭酸カリウムを加え、クロロホルムで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。
(化合物16の合成)
ノナフルオロ-tert-ブタノールに代えて、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノールを用いたこと以外は、実施例5と同様にして、目的物である式(16)で示される化合物を合成した。
得られた化合物の質量分析を行ったところ、m/z=322(M+)にピークが確認された。このことから、合成した化合物が、式(16)で示される化合物であることが確認できた。また、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)により確認した式(16)で示される化合物の純度は97.5%であった。
(化合物17の合成)
ノナフルオロ-tert-ブタノールに代えて、2,2,2-トリフルオロエタノールを用いたこと以外は、実施例5と同様にして、目的物である式(17)で示される化合物を合成した。
得られた化合物の質量分析を行ったところ、m/z=254(M+)にピークが確認された。このことから、合成した化合物が、式(17)で示される化合物であることが確認できた。また、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)により確認した式(17)で示される化合物の純度は96.9%であった。
(化合物18の合成)
ノナフルオロ-tert-ブタノールに代えて、2-ヒドロキシベンゾトリフルオリドを用いたこと以外は、実施例5と同様にして、目的物である式(18)で示される化合物を合成した。
得られた化合物の質量分析を行ったところ、m/z=316(M+)にピークが確認された。このことから、合成した化合物が、式(18)で示される化合物であることが確認できた。また、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)により確認した式(18)で示される化合物の純度は95.2%であった。
(化合物19の合成)
ノナフルオロ-tert-ブタノールに代えて、3-ヒドロキシベンゾトリフルオリドを用いたこと以外は、実施例5と同様にして、目的物である式(19)で示される化合物を合成した。
得られた化合物の質量分析を行ったところ、m/z=316(M+)にピークが確認された。このことから、合成した化合物が、式(19)で示される化合物であることが確認できた。また、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)により確認した式(19)で示される化合物の純度は95.7%であった。
(化合物20の合成)
ノナフルオロ-tert-ブタノールに代えて、3,5-ビス(トリフルオロ)フェノールを用いて、実施例5と同様にして、目的物である式(20)で示される化合物を合成した。
得られた化合物の質量分析を行ったところ、m/z=384(M+)にピークが確認された。このことから、合成した化合物が、式(20)で示される化合物であることが確認できた。また、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)により確認した式(20)で示される化合物の純度は95.0%であった。
(化合物21の合成)
ノナフルオロ-tert-ブタノールに代えて、4-ヒドロキシベンゾトリフルオリドを用いたこと以外は、実施例5と同様にして、目的物である式(21)で示される化合物を合成した。
得られた化合物の質量分析を行ったところ、m/z=316(M+)にピークが確認された。このことから、合成した化合物が、式(21)で示される化合物であることが確認できた。また、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)により確認した式(21)で示される化合物の純度は97.0%であった。
(化合物22の合成)
<1,2,2,6,6-ペンタメチル-4-ピペリドン(1-7)の合成>
アルゴン気流下、2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-4-オン15.524g(100mmol)、パラホルムアルデヒド23.288g(150mmol)、トルエン100mlを混合し、90℃に加熱した。ギ酸5.70ml(150mmol)を30分かけて滴下し、100℃で12時間加熱し、反応させた。
アルゴン気流下で、上記の反応により合成した1,2,2,6,6-ペンタメチル-4-ピペリドン(1-7)13.532g(80.0mmol)、3-ペンタノン25.3ml(240mmol)をジメチルスルホキシド(DMSO)100mlに溶解し、塩化アンモニウム25.675g(480mmol)を30分間かけて加えた。
反応混合物を60℃で5時間攪拌し、室温まで冷却した後、水を加え、1N-塩酸で中和した。ジエチルエーテルで抽出後、水槽を10%炭酸カリウム水溶液でPH9に調製し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=9:1)で精製し、目的物である式(1-8)で示される2,2,6,6-テトラエチル-4-ピペリドンを得た(収量6.758g、収率40%)。
上記の反応により合成した2,2,6,6-テトラエチル-4-ピペリドン(1-8)6.758g(32.0mmol)をテトラヒドロフラン(THF)30mlに溶解し、氷浴にて冷却した。トリエチルアミン(Et3N)9.34ml(67.2mmol)およびジ-tert-ブチルジカーボネート(Boc2O)4.713g(33.6mmol)のテトラヒドロフラン溶液30mlを加え、室温で2時間攪拌し、反応させた。
アルゴン気流下、上記の反応により合成したtert-ブチル-2,2,6,6-テトラエチル-4-オキソピペリジン-1-カルボン酸エステル(1-9)7.769g(25.0mmol)をエタノール(EtOH)15mlに溶解し、氷浴にて冷却した。水素化ホウ素ナトリウム0.495g(13.0mmol)をゆっくり加え、室温で6時間攪拌し、反応させた。
アルゴン気流下、55%水素化ナトリウム1.126g(25.8mmol)にテトラヒドロフラン(THF)10mlを加え、氷浴にて冷却した。上記の反応により合成したtert-ブチル-4-ヒドロキシ-2,2,6,6-テトラエチルピペリジン-1-カルボン酸エステル(1-10)6.735g(21.5mmol)のテトラヒドロフラン溶液30mlを20分間かけて加え、30分間攪拌した。1-ブロモ-4-((1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-(トリフルオロメチル)プロパン-2-イル)オキシ)ブタン9.572g(25.8mmol)のテトラヒドロフラン溶液20mlを10分間かけて加え、室温で12時間攪拌し、反応させた。
上記の反応により合成した化合物(1-11)6.070g(10.1mmol)をジクロロメタン30mlに溶解し、トリフルオロ酢酸(TFA)5.37ml(70mmol)を加え、室温で18時間攪拌して反応させ、保護基であるターシャリーブトキシカルボニル基を除去した。
上記の反応により合成した4-(4-((1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-(トリフルオロメチル)プロパン-2-イル)オキシ)ブトキシ)-2,2,6,6-テトラエチルピペリジン(1-12)4.574g(9.09mmol)、タングステン酸ナトリウム二水和物0.330g(1.00mmol)、エタノール(EtOH)5mlを混合し、氷浴にて冷却した。30%過酸化水素水10ml(95.3mmol)をゆっくり加え、室温で24時間攪拌した。反応溶液に炭酸カリウムを加え、クロロホルムで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。
(化合物23の合成)
1-ブロモ-4-((1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-(トリフルオロメチル)プロパン-2-イル)オキシ)ブタンに代えて、2-(2-ブロモエトキシ)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-(トリフルオロメチル)プロパンを用いたこと以外は、実施例12と同様にして、目的物である式(23)で示される化合物を合成した。
得られた化合物の質量分析を行ったところ、m/z=490(M+)にピークが確認された。このことから、合成した化合物が、式(23)で示される化合物であることが確認できた。また、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)により確認した式(23)で示される化合物の純度は96.6%であった。
(化合物24の合成)
<化合物(1-13)の合成>
アルゴン気流下、上記の反応により合成したtert-ブチル-4-ヒドロキシ-2,2,6,6-テトラエチルピペリジン-1-カルボン酸エステル(1-10)3.133g(10.0mmol)、ノナフルオロ-tert-ブタノール2.08ml(15.0mmol)、トリフェニルホスフィン(PPh3)3.934g(15.0mmol)、テトラヒドロフラン(THF)40mlを混合し、氷浴にて冷却した。ジイソプロピルアゾジカルボン酸エステル(iPrO2CNNCO2iPr)2.92ml(15.0mmol)を10分間かけて滴下し、室温で24時間攪拌し、反応させた。
上記の反応により合成した化合物(1-13)2.327g(4.50mmol)をジクロロメタン15mlに溶解し、トリフルオロ酢酸(TFA)3.1ml(40.0mmol)を加え、室温で18時間攪拌して反応させ、保護基であるターシャリーブトキシカルボニル基を除去した。反応溶液を減圧下で濃縮後、水を加え、有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。ジエチルエーテルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。
上記の反応により合成した4-((1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-(トリフルオロメチル)プロパン-2-イル)オキシ)-2,2,6,6-テトラエチルピペリジン(1-14)1.746g(4.05mmol)、タングステン酸ナトリウム二水和物0.132g(0.40mmol)、エタノール(EtOH)5mlを混合し、氷浴にて冷却した。30%過酸化水素水15ml(143mmol)をゆっくり加え、室温で24時間攪拌し、反応させた。反応溶液に炭酸カリウムを加え、クロロホルムで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。
(化合物25の合成)
<2,2-ジエチル-6,6-ジメチル-4-ピペリドン(1-15)の合成>
アルゴン気流下、実施例12と同様にして合成した1,2,2,6,6-ペンタメチル-4-ピペリドン(1-7)13.532g(40.0mmol)、3-ペンタノン25.3ml(60.0mmol)をジメチルスルホキシド(DMSO)50mlに溶解し、塩化アンモニウム25.675g(240mmol)を30分間かけて加えた。反応混合物を60℃で5時間攪拌し、室温まで冷却した後、水を加え、1N-塩酸で中和した。ジエチルエーテルで抽出後、水槽を10%炭酸カリウム水溶液でPH9に調製し、酢酸エチルで抽出した。
上記の反応により合成した2,2-ジエチル-6,6-ジメチル-4-ピペリドン(1-15)1.100g(6.00mmol)をテトラヒドロフラン(THF)10mlに溶解し、氷浴にて冷却した。トリエチルアミン(Et3N)1.76ml(12.6mmol)およびジ-tert-ブチルジカーボネート(Boc2O)1.440g(6.60mmol)のテトラヒドロフラン溶液10mlを加え、室温で2時間攪拌し、反応させた。
アルゴン気流下、上記の反応により合成したtert-ブチル-2,2-ジエチル-6,6-ジメチル-4-オキソピペリジン-1-カルボン酸エステル(1-16)1.394g(4.92mmol)を、エタノール(EtOH)5mlに溶解し、氷浴にて冷却した。水素化ホウ素ナトリウム0.095g(2.50mmol)をゆっくり加え、室温で6時間攪拌し、反応させた。
アルゴン気流下、55%水素化ナトリウム0.222g(5.08mmol)にテトラヒドロフラン(THF)5mlを加え、氷浴にて冷却した。上記の反応により合成したtert-ブチル-4-ヒドロキシ-2,2-ジエチル-6,6-ジメチルピペリジン-1-カルボン酸エステル(1-17)1.208g(4.23mmol)のテトラヒドロフラン溶液5mlを20分間かけて加え、30分攪拌した。
反応溶液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=9:1~4:1)で精製し、目的物である式(1-18)で示される化合物を得た(収量1.217g、収率50%)。
上記の反応により合成した化合物(1-18)1.217g(2.12mmol)をジクロロメタン5mlに溶解し、トリフルオロ酢酸(TFA)1.1ml(14.0mmol)を加え、室温で18時間攪拌して反応させ、保護基であるターシャリーブトキシカルボニル基を除去した。
上記の反応により合成した4-(4-((1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-(トリフルオロメチル)プロパン-2-イル)オキシ)ブトキシ)-2,2-ジエチル-6,6-ジメチルピペリジン(1-19)0.907g(1.91mmol)、タングステン酸ナトリウム二水和物0.066g(0.200mmol)、エタノール(EtOH)5mlを混合し、氷浴にて冷却した。30%過酸化水素水2ml(19mmol)をゆっくり加え、室温で24時間攪拌し、反応させた。反応溶液に炭酸カリウムを加え、クロロホルムで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。
(化合物26の合成)
<4-(4-((1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ)プロパン-2-イル)オキシ)ブトキシ)-2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-1-オキシル(26)の合成>
1-ブロモ-4-((1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-(トリフルオロメチル)プロパン-2-イル)オキシ)ブタンに代えて、1-ブロモ-4-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル)オキシ)ブタンを用いたこと以外は、実施例1と同様にして、目的物である式(26)で示される化合物を合成した。
(化合物27の合成)
<4-((8-ブロモオクチル)オキシ)-2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-1-オキシル(1-20)の合成>
アルゴン気流下、55%水素化ナトリウム(NaH)1.047g(24.0mmol)にジメチルホルムアミド(DMF)15mlを加え、室温で10分間攪拌した。攪拌した溶液中に、4-ヒドロキシ-2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-1-オキシル3.445g(20.0mmol)のジメチルホルムアミド溶液30mlを10分かけて滴下し、室温で3時間攪拌した。攪拌した溶液中に氷浴下で、1,8-ジブロモオクタン5.55ml(30.0mmol)を加え、室温で20時間攪拌し、反応させた。反応溶液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出後、水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=9:1)で精製し、目的物である4-((8-ブロモオクチル)オキシ)-2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-1-オキシル(1-20)を得た(収量2.091g、収率29%)。
アルゴン気流下で、上記の反応により得られた4-((8-ブロモオクチル)オキシ)-2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-1-オキシル(1-20)2.091g(5.75mmol)と、ナトリウム-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-(トリフルオロメチル)-2-プロパノレート2.225g(8.63mmol)とをジメチルホルムアミド10mlに溶解し、室温で16時間、次いで65℃で9時間攪拌し、反応させた。反応溶液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出後、水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=95:5)で精製し、目的物である4-((8-((1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-(トリフルオロメチル)プロパン-2-イル)オキシ)オクチル)オキシ)-2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-1-オキシル(27)を得た(収量2.391g、収率80%)。
(化合物28の合成)
1,8-ジブロモオクタンに代えて、1,12-ジブロモドデカンを用いたこと以外は、実施例17と同様にして、目的物である上記の式(28)で示される化合物を合成した。
得られた化合物の質量分析を行ったところ、m/z=574(M+)にピークが確認された。このことから合成した化合物が、式(28)で示される化合物であることが確認できた。また、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)により確認した式(28)で示される化合物の純度は93.5%であった。
(化合物29の合成)
1,8-ジブロモオクタンに代えて、1,16-ジブロモオクタデカンを用いたこと以外は、実施例17と同様にして、目的物である上記の式(29)で示される化合物を合成した。
得られた化合物の質量分析を行ったところ、m/z=630(M+)にピークが確認された。このことから合成した化合物が、式(29)で示される化合物であることが確認できた。また、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)により確認した式(29)で示される化合物の純度は95.0%であった。
下記式(A1)で示されるトリフルオロメチルベンゼンを用意した。
「比較例2」
(化合物A2の合成)
式(A1)で示されるトリフルオロメチルベンゼンと、下記式(A2)で示される4-ヒドロキシ-2,2,6,6-テトラメチルピペリジン1-オキシルフリーラジカル(TEMPOL)(東京化成株式会社製)とを、モル比((A1):(A2))で1:1の割合で混合し、比較例2の化合物とした。
化合物を50mMの濃度で重クロロホルム溶液に溶解し、500MHzのNMR装置を用いて、反復回転法により、以下に示す条件で19F核の縦緩和時間(T1)を測定した。
(測定条件)
NMR装置:JNM-ECA500(JOEL社製)
測定温度:36℃
パルス系列:double_pulse
relaxation_delay:10[s]
tau_interval:4,3,2,1,0.8,0.6,0.4,0.2,0.1[s],80,60,40,20,10,8,6,4,2[ms]
積算回数:16回
米国Gaussian社製のGaussian09を使用して、化合物の分子軌道計算を実施した。汎関数としてB3LYP、基底関数として6-31+G(d,p)を用いた密度汎関数法(DFT)による構造最適化計算により、半占軌道(SOMO)のエネルギー準位を算出した。
また、実施例1~実施例19の化合物は、比較例3の化合物と比較して、半占軌道(SOMO)のエネルギー準位が高いものであった。
(撮像条件)
撮像装置:MRI BioSpec117/11(Burker社製)
パルスシークエンス:RAREVTR
繰り返し時間:TR=1500ms
エコー時間:TE=12ms
積算回数:36回
総撮像時間:16分33秒
図1に示す実施例1(化合物1)の画像は、5mMの重クロロホルム溶液の場合であっても、10mMの重クロロホルム溶液の場合であっても、図2に示す比較例1(化合物A1)の画像と比較して、高輝度であった。
また、図1より、実施例1(化合物1)を、フッ素を検出核とするMRI診断用の造影剤として用いることにより、十分に臨床応用可能である高感度の画像が得られることが確認できた。
Claims (7)
- 下記一般式(1)で表されることを特徴とする含フッ素化合物。
(一般式(1)において、R1、R2、R3、R4は、それぞれ独立に、フッ素原子を含まない置換基で置換もしくは無置換の炭素数1~10のアルキル基である。Xは、一般式(2-1)(2-2)(2-3)のいずれかで表される置換基である。)
(一般式(2-1)において、L1は、フッ素原子を含まない置換基で置換もしくは無置換の炭素数1~16の鎖状炭化水素基と、フッ素原子を含まない置換基で置換もしくは無置換の炭素数6~12のアリール基を含む連結基とのいずれかである。mは、1~5の整数である。)
(一般式(2-2)において、L3は、フッ素原子を含まない置換基で置換もしくは無置換の炭素数1~16の鎖状炭化水素基と、フッ素原子を含まない置換基で置換もしくは無置換の炭素数6~12のアリール基を含む連結基とのいずれかである。pは、1~5の整数である。)
(一般式(2-3)において、L4は、フッ素原子を含まない置換基で置換もしくは無置換の炭素数1~16の鎖状炭化水素基と、フッ素原子を含まない置換基で置換もしくは無置換の炭素数6~12のアリール基を含む連結基とのいずれかである。qは、1~5の整数である。) - 前記一般式(1)中のR1、R2、R3、R4は、それぞれ独立に、フッ素原子を含まない置換基で置換もしくは無置換の炭素数1~5のアルキル基である、請求項1に記載の含フッ素化合物。
- 一般式(2-1)中のL1、一般式(2-2)中のL3、一般式(2-3)中のL4が、フッ素原子を含まない置換基で置換もしくは無置換の炭素数1~10の鎖状炭化水素基である、請求項1または請求項2に記載の含フッ素化合物。
- 一般式(2-1)中のL1、一般式(2-2)中のL3、一般式(2-3)中のL4が、フェニル基を含む連結基である、請求項1または請求項2に記載の含フッ素化合物。
- 一般式(2-1)中のmが1~3の整数であり、一般式(2-2)中のp、一般式(2-3)中のqが1または2である、請求項1~請求項4のいずれか一項に記載の含フッ素化合物。
- フッ素を検出核とする磁気共鳴画像診断用の造影剤に用いられる、請求項1~請求項5のいずれか一項に記載の含フッ素化合物。
- フッ素を検出核とする磁気共鳴画像診断用の造影剤であり、
請求項1~請求項6のいずれか一項に記載の含フッ素化合物を含有する造影剤。
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