JP7461092B2 - 新規な化合物、及びそれを含有するｍｒｉ造影剤 - Google Patents
新規な化合物、及びそれを含有するｍｒｉ造影剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP7461092B2 JP7461092B2 JP2023512054A JP2023512054A JP7461092B2 JP 7461092 B2 JP7461092 B2 JP 7461092B2 JP 2023512054 A JP2023512054 A JP 2023512054A JP 2023512054 A JP2023512054 A JP 2023512054A JP 7461092 B2 JP7461092 B2 JP 7461092B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- contrast agent
- chemical formula
- mri contrast
- compound
- liver
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 57
- 239000002616 MRI contrast agent Substances 0.000 title claims description 40
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 32
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims description 28
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 claims description 22
- 230000005291 magnetic effect Effects 0.000 claims description 14
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 claims description 8
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 claims description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 claims description 3
- 208000031513 cyst Diseases 0.000 claims description 3
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 claims description 3
- 206010011732 Cyst Diseases 0.000 claims description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 32
- 239000000047 product Substances 0.000 description 32
- -1 gadolinium ions Chemical class 0.000 description 24
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 16
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 14
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 13
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 description 11
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 11
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 11
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 10
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 9
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 9
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 8
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 8
- RGYMYJITHXYRMA-UHFFFAOYSA-N dimethyl 2-bromobutanedioate Chemical compound COC(=O)CC(Br)C(=O)OC RGYMYJITHXYRMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 7
- BQGGNMNCCAMLCG-UHFFFAOYSA-N 2-[4,10-bis(carboxymethyl)-7-[(4-ethoxyphenyl)methyl]-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]butanedioic acid Chemical compound CCOC1=CC=C(C=C1)CN2CCN(CCN(CCN(CC2)CC(=O)O)C(CC(=O)O)C(=O)O)CC(=O)O BQGGNMNCCAMLCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 6
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 6
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 5
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 5
- MUPSZQADJPIQMZ-RXMQYKEDSA-N dimethyl (2R)-2-bromopentanedioate Chemical compound COC(=O)CC[C@@H](Br)C(=O)OC MUPSZQADJPIQMZ-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- DCLMJYZEOSDVCL-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-ethoxybenzene Chemical compound CCOC1=CC=C(CCl)C=C1 DCLMJYZEOSDVCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- QQWGVQWAEANRTK-UHFFFAOYSA-N bromosuccinic acid Chemical compound OC(=O)CC(Br)C(O)=O QQWGVQWAEANRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 2
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 2
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 2
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-MICDWDOJSA-N 1-deuteriopropan-2-one Chemical compound [2H]CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- 150000000921 Gadolinium Chemical class 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 108091006172 SLC21 Proteins 0.000 description 1
- 229910006124 SOCl2 Inorganic materials 0.000 description 1
- PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N Zinc dication Chemical compound [Zn+2] PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003484 anatomy Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000003722 extracellular fluid Anatomy 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- OCDAWJYGVOLXGZ-VPVMAENOSA-K gadobenate dimeglumine Chemical compound [Gd+3].CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)C(C([O-])=O)COCC1=CC=CC=C1 OCDAWJYGVOLXGZ-VPVMAENOSA-K 0.000 description 1
- RYHQMKVRYNEBNJ-BMWGJIJESA-K gadoterate meglumine Chemical compound [Gd+3].CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.OC(=O)CN1CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC1 RYHQMKVRYNEBNJ-BMWGJIJESA-K 0.000 description 1
- GFSTXYOTEVLASN-UHFFFAOYSA-K gadoteric acid Chemical compound [Gd+3].OC(=O)CN1CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC1 GFSTXYOTEVLASN-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 231100001083 no cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000005298 paramagnetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- OERWIIJOLSXGAQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[7-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoethyl]-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]acetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CN1CCNCCN(CC(=O)OC(C)(C)C)CCNCC1 OERWIIJOLSXGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
- A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
- A61K49/10—Organic compounds
- A61K49/101—Organic compounds the carrier being a complex-forming compound able to form MRI-active complexes with paramagnetic metals
- A61K49/106—Organic compounds the carrier being a complex-forming compound able to form MRI-active complexes with paramagnetic metals the complex-forming compound being cyclic, e.g. DOTA
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
- A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
- A61K49/10—Organic compounds
- A61K49/101—Organic compounds the carrier being a complex-forming compound able to form MRI-active complexes with paramagnetic metals
- A61K49/106—Organic compounds the carrier being a complex-forming compound able to form MRI-active complexes with paramagnetic metals the complex-forming compound being cyclic, e.g. DOTA
- A61K49/108—Organic compounds the carrier being a complex-forming compound able to form MRI-active complexes with paramagnetic metals the complex-forming compound being cyclic, e.g. DOTA the metal complex being Gd-DOTA
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Magnetic Resonance Imaging Apparatus (AREA)
Description
本発明は、新規な化合物、及びそれを含有するＭＲＩ造影剤に関する。具体的に、本発明は、高い生体内安定性を有し、肝疾患の診断が可能な新規な化合物、及びそれを含有するＭＲＩ造影剤に関する。
磁気共鳴画像（Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ Ｉｍａｇｅ、以下、ＭＲＩという。）は、体内組織間の水素原子の分布が異なり、磁場中で水素原子が弛緩される現象を用いて、身体の解剖学的、生理学的、生化学的な情報画像を得る方法である。
ＭＲＩは、ＣＴやＰＥＴとは異なり、人体に有害な放射線を用いることなく、強い磁場下で、磁場の勾配及びラジオ派を用いて、身体内部のイメージを生成するので、非浸湿的であり、解像度が高く、軟部組織の検査に有利である。
このようなＭＲＩ装備をさらに精密に活用するために、造影剤（ｃｏｎｔｒａｓｔ ａｇｅｎｔ）を対象体に注入して、ＭＲＩ画像を得る。ＭＲＩイメージ上での組織間のコントラストは、組織内の水分子核スピンの平衡状態に戻る緩和作用が組織によって異なるため生じる現象である。
造影剤は、常磁性または超常磁性を帯びる物質を用いて、前記緩和作用に影響を及ぼして、組織間の緩和度の差を開き、ＭＲＩ信号の変化を誘発して、組織間のコントラストをさらに鮮明にする役割をする。
現在、臨床的に最も一般に用いられている造影剤は、ガドリニウム（Ｇｄ）キレートに基づいた造影剤であり、その中で、微細肝がん及びその他の肝疾患のＭＲＩ画像診断のための臨床用の肝臓特異的ＭＲＩ造影剤としては、線状キレート構造に基づいた造影剤が用いられている。
しかしながら、常用の肝臓特異的ＭＲＩ造影剤は、線状キレート構造によって、生体内安定性が低く、体内へのガドリニウムイオンの流出可能性があり、これにより、制限的に使用可能であるという問題点があった。
本発明の一つの目的は、高い生体内安定性を有し、肝疾患の診断が可能である新規な化合物を提供することである。
本発明の他の目的は、前記化合物を含有するＭＲＩ造影剤を提供することである。
本発明によれば、下記化学式１で表われる化合物が提供される：
［化学式１］
前記化学式１において、Ｒは、－ＣＯＯ－、－ＣＨ２ＣＯＯ－または－ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯ－を示す。
一実施例において、前記化学式１は、下記化学式１－１、１－２または１－３で表われることを特徴とする。
［化学式１－１］
［化学式１－２］
［化学式１－３］
一実施例において、前記化合物は、肝組織に特異的に結合することを特徴とする。
また、本発明によれば、前記化学式１で表われる化合物を含有するＭＲＩ造影剤が提供される。
一実施例において、前記ＭＲＩ造影剤は、肝疾患の診断、より具体的には、癌の肝転移、肝嚢腫、肝がん、または胆道閉塞症の診断に用いられてもよい。
一実施例において、前記ＭＲＩ造影剤は、４．７Ｔ磁気共鳴画像において、５ｍＭ－１ｓ－１乃至１０ｍＭ－１ｓ－１の磁気緩和度を有することを特徴とする。
本発明による化合物は、適切な磁気弛緩率を有し、優れた速度論的安定性を有し、生体内安定性が向上しているので、ＭＲＩ造影剤として活用される場合、生体内へのガドリニウムイオンの流出によるＭＲＩ造影剤の副作用を最小化することができる。
さらに、本発明による化合物は、生体ＭＲＩ画像において、他の臓器に対して、肝臓造影増強程度に優れており、肝疾患診断用のＭＲＩ造影剤として極めて有用に用いられ得る。
以下、本出願において用いられる用語は、単に特定の実施例を説明するために用いられたものであって、本発明を限定しようとする意図ではない。異なる定義が無い限り、技術用語及び科学用語を含めて、ここに用いられる全ての用語は、本発明が属する技術の分野における通常の知識を有する者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。一般に用いられる辞書に正義されている用語は、関連技術における文脈上有する意味と一致する意味を有するものとして解釈されるべきであり、本出願において、明らかに定義しない限り、理想化され、または、過度に形式的な意味として解釈されるべきではない。
本発明の一実施例による化合物は、下記化学式１で表われる。
［化学式１］
［化学式１］
前記化学式１において、Ｒは、－ＣＯＯ－、－ＣＨ２ＣＯＯ－または－ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯ－を示す。好ましくは、前記Ｒは、－ＣＨ２ＣＯＯ－または－ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯ－であってもよい。さらに好ましくは、前記Ｒは、－ＣＨ２ＣＯＯ－であってもよい。
本発明の一実現例によれば、前記化学式１は、下記化学式１－１で表われるものであってもよい。
［化学式１－１］
本発明の一実現例によれば、前記化学式１は、下記化学式１－２で表われるものであってもよい。
［化学式１－２］
本発明の一実現例によれば、前記化学式１は、下記化学式１－３で表われるものであってもよい。
［化学式１－３］
前記化学式１－１、１－２または１－３で表われる本発明の化合物は、適切な親油性（ｌｉｐｏｐｈｉｌｉｃｉｔｙ）を有するエトキシベンジル基（ｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌ ｇｒｏｕｐ）が陰イオン性環状ＤＯＴＡ骨格にコンジュゲイション（ｃｏｎｊｕｇａｔｉｏｎ）された構造を有するリガンドをガドリニウム錯体化して合成されたものであって、適切な磁気緩和率を有し、陰イオン性の環状ＭＲＩ造影剤として用いられ得る。
本発明の一実施例によれば、本発明の化合物は、肝組織に特異的に結合することができる。より具体的には、本発明の化合物は、肝組織細胞（ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ）の特定輸送タンパク質（ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ）である有機アニオン輸送ポリペプチド（ｏｒｇａｎｉｃ－ａｎｉｏｎ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ）等を介して肝細胞の内部に流入されて、肝細胞の正常及び異常の生長の有無を判断することができる。
本発明の他の実施例によるＭＲＩ造影剤は、前記化学式１で表われる化合物を含有する。
本発明の一実施例によれば、前記ＭＲＩ造影剤は、生体のＭＲＩ画像において、他の臓器に対して、肝臓造影増強程度が優れており、上述したように、肝組織細胞（ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ）の特定輸送タンパク質を介して肝細胞の内部に流入されて、肝細胞の正常及び異常の生長の有無を判断することができる。
したがって、前記ＭＲＩ造影剤は、肝疾患の診断に用いられ得る。より具体的には、前記ＭＲＩ造影剤は、癌の肝転移、肝嚢腫、肝がん、または胆道閉塞症の診断に用いられ得る。
本発明の一実施例によれば、前記ＭＲＩ造影剤は、４．７Ｔ磁気共鳴画像において、５ｍＭ－１ｓ－１乃至１０ｍＭ－１ｓ－１の磁気緩和度を有することを特徴とする。
本発明のＭＲＩ造影剤は、線状構造である臨床用の肝臓特異的ＭＲＩ造影剤に比べて、優れた速度論的安定性を有するので、生体内安定性が向上し、これにより、生体内へのガドリニウムイオンの流出によるＭＲＩ造影剤の副作用を最小化することができ、臨床用の肝臓特異的ＭＲＩ造影剤として活用されることができる。
特に、前記化学式１－１で表われる化合物を含有するＭＲＩ造影剤の場合、高い速度論的安定性を有し、これは、化合物のアルキル鎖構造によって、化合物の安定性が最適化されるからである。
以下、本発明の詳細な理解のために、本発明の代表化合物を挙げて、本発明による化合物、その製造方法、及びそれを含有するＭＲＩ造影剤について説明する。ただし、本発明が、下記の実施例によって限定されるものではない。
１． 本発明の実施例による化合物の合成
１－１．実施例１（Ｇｄ－ｓｕｃ）の合成
１－１．実施例１（Ｇｄ－ｓｕｃ）の合成
１）ジメチル－２－ブロモスクシネート（ｂｒｏｍｏｓｕｃｃｉｎａｔｅ）（１）の合成
方法１）硫酸（Ｓｕｌｆｕｒｉｃ ａｃｉｄ）（１．３ｍｌ、９５％ｇｒａｄｅ）を、常温のメタノール（７５ｍｌ）に溶かしたプロモコハク酸（ｂｒｏｍｏｓｕｃｃｉｎｉｃ ａｃｉｄ）（５ｇ、２５．３８ｍｍｏｌ）溶液に添加しながら撹拌した。以降、無色の反応溶液を、還流装置下、１２０℃で、１時間加熱撹拌させた。
方法１）硫酸（Ｓｕｌｆｕｒｉｃ ａｃｉｄ）（１．３ｍｌ、９５％ｇｒａｄｅ）を、常温のメタノール（７５ｍｌ）に溶かしたプロモコハク酸（ｂｒｏｍｏｓｕｃｃｉｎｉｃ ａｃｉｄ）（５ｇ、２５．３８ｍｍｏｌ）溶液に添加しながら撹拌した。以降、無色の反応溶液を、還流装置下、１２０℃で、１時間加熱撹拌させた。
反応が終わった後、反応物を常温で冷やし、メタノールを回転蒸発させて除去した後、反応物のｐＨを６に中和するために、５％ ＮａＨＣＯ３溶液を加えてから、ジエチルエーテル（２００ｍｌ）を添加して反応物を抽出した。５％ ＮａＨＣＯ３溶液とジエチルエーテルを用いた抽出過程は２回繰り返し、以降、生成物が含まれた有機層を、さらに飽和ＮａＣｌ（ｓａｔｕｒａｔｅｄ ＮａＣｌ）溶液を用いて２回洗浄した。抽出及び洗浄が完了した有機層は、無水ＭｇＳＯ４を加えて脱水し、回転蒸発させて、無色の油状の生成物（１）を得た。（４．９１ｇ、２１．８３ｍｍｏｌ、８６％）
方法２）塩化チオニル（ｔｈｉｏｎｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）（３．６６ｍｌ、５０．７６ｍｍｏｌ）をメタノール（１２０ｍｌ）に溶かして、０℃に冷却したプロモコハク酸（ｂｒｏｍｏｓｕｃｃｉｎｉｃ ａｃｉｄ）（５ｇ、２５．３８ｍｍｏｌ）溶液にゆっくり添加しながら撹拌した。塩化チオニルの添加が終わった後、反応混合物の温度を常温に高め、２４時間、撹拌して反応させた。
反応が終わった後、メタノールを回転蒸発させて除去し、５％ ＮａＨＣＯ３溶液を加えて中和した。中和した反応物にジエチルエーテル（２００ｍｌ）を添加して反応物を抽出した。５％ ＮａＨＣＯ３溶液とジエチルエーテルを用いた抽出過程は２回繰り返し、以降、生成物が含まれた有機層を、さらに飽和ＮａＣｌ溶液を用いて２回洗浄した。抽出及び洗浄が完了した有機層は、無水ＭｇＳＯ４を加えて脱水し、回転蒸発させて、無色の油状の生成物（１）を得た。生成されたオイルは、シリカカラム（石油エーテル／酢酸エチル（ｐａｔｒｏｌｅｕｍ ｅｔｈｅｒ/ｅｔｈｔｙｌ ａｃｅｔａｔｅ））によって得た。（４．６３ｇ、２０．５６ｍｍｏｌ、８１％）、１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ４．５５（ｄｄ、Ｊ＝８．８、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、３．２５（ｄｄ、Ｊ＝１７．２、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．９６（ｄｄ、Ｊ＝１７．２、６．２、３．３Ｈｚ、１Ｈ）。前記生成物（１）の１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）スペクトルは、図１に示した。
２）ジメチル２－（４，１０－ビス（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１－イル）スクシネート（２）の合成
ＡＣＮ（２０ｍｌ）に溶かしたジメチル－２－ブロモスクシネート（１）（０．５ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）溶液を、ジ－ｔｅｒｔ－ブチル２，２'－（１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，７－ジイル）ジアセテート（０．８９ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）とＮａＨＣＯ３（１．２３ｇ、８．８９ｍｍｏｌ）の常温混合溶液（ＡＣＮ １００ｍｌ）に２日間ゆっくり加えながら（シリンジポンプ：０．３５ｍｌ／ｈｒ）撹拌した。反応が終わった時点は、ＬＣ／ＭＳまたは薄層クロマトグラフィー（ｓｉｌｉｃａ、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９５：５）によって確認した。
ＡＣＮ（２０ｍｌ）に溶かしたジメチル－２－ブロモスクシネート（１）（０．５ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）溶液を、ジ－ｔｅｒｔ－ブチル２，２'－（１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，７－ジイル）ジアセテート（０．８９ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）とＮａＨＣＯ３（１．２３ｇ、８．８９ｍｍｏｌ）の常温混合溶液（ＡＣＮ １００ｍｌ）に２日間ゆっくり加えながら（シリンジポンプ：０．３５ｍｌ／ｈｒ）撹拌した。反応が終わった時点は、ＬＣ／ＭＳまたは薄層クロマトグラフィー（ｓｉｌｉｃａ、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９５：５）によって確認した。
反応終了後、塩基固形物をろ過して除去し、減圧下で、反応物のＡＣＮを回転蒸発させて除去した。反応物は、ｎ－ヘキサンで再結晶して、無色結晶の生成物（２）を得た。（０．９４ｇ、１．７３ｍｍｏｌ、７８％）、１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン－d）δ ４．０９（ｄｄ、Ｊ＝９．５、４．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．８１（ｓ、Ｊ＝２０．０Ｈｚ、３Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、３．５４－３．４２（ｍ、４Ｈ）、３．２５－３．１１（ｍ、６Ｈ）、３．０２－２．６０（ｍ、１２Ｈ）、１．４５（ｓ、１８Ｈ）。前記生成物（２）の１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）スペクトルは、図２に示した。
３）ジメチル２－（４，１０－ビス（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）－７－（４－エトキシベンジル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１－イル）スクシネート（３）の合成
１－（クロロメチル）－４－エトキシベンゼン（２．６９ｇ、１５．７６ｍｍｏｌ）を前記生成物（２）（５．１７ｇ、９．４９ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（３．９３ｇ、２８．４７ｍｍｏｌ）の常温混合溶液（ＡＣＮ １００ｍｌ）に添加して、常温で、１８時間撹拌した。反応が終わった時点は、ＬＣ／ＭＳまたは薄層クロマトグラフィー（ｓｉｌｉｃａ、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９５：５）によって確認した。
１－（クロロメチル）－４－エトキシベンゼン（２．６９ｇ、１５．７６ｍｍｏｌ）を前記生成物（２）（５．１７ｇ、９．４９ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（３．９３ｇ、２８．４７ｍｍｏｌ）の常温混合溶液（ＡＣＮ １００ｍｌ）に添加して、常温で、１８時間撹拌した。反応が終わった時点は、ＬＣ／ＭＳまたは薄層クロマトグラフィー（ｓｉｌｉｃａ、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９５：５）によって確認した。
反応が終わった後、塩基固形物は、ろ過して除去し、減圧下で、ＡＣＮを回転蒸発させて除去した。溶媒が除去された反応混合物にジエチルエーテル（３００ｍｌ）を添加して溶かし、１Ｍ ＨＣl水溶液を添加して、３回抽出した。有機層の副生成物を除去し、残った水溶液層のｐＨを３Ｍ ＮａＯＨ溶液を加えて、ｐＨ６－７に中和すると、生成物が白色の固体で析出され、ここに、さらにＤＣＭ（３００ｍｌ）を添加して、生成物を有機層として抽出する。生成物が抽出された有機層は、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、回転蒸発させて、淡黄色の固形物を得て、これを、さらにシリカカラム（クロロホルム／ＭｅＯＨ）で精製して、白色固形の生成物（３）を得た。（５．３５ｇ、７．８８ｍｍｏｌ、８３％）
４）２－（４，１０－ビス（カルボキシメチル）－７－（４－エトキシベンジル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１－イル）コハク酸（４）の合成
前記生成物（３）（４．６８ｇ、６．８９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１７５ｍｌ）、０．３Ｍ ＬｉＯＨ水溶液（１７５ｍｌ）に溶かして、１８時間、常温で撹拌した。反応終了時点は、ＬＣ／ＭＳで確認し、反応終了後、減圧下で、回転蒸発させて、ＴＨＦの除去及び水分量を１０ｍｌまで減らす。反応混合物を洗浄したａｍｂｅｒｌｉｔｅ(アンバーライト) ＩＲ １２０（Ｈ＋ｆｏｒｍ）を通して酸性化させ、反応物中の水を除去した。前記反応物を、さらにＤＣＭ（１５０ｍｌ）及びトリフルオロ酢酸（１５０ｍｌ）に溶かして、１８時間反応させた。
前記生成物（３）（４．６８ｇ、６．８９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１７５ｍｌ）、０．３Ｍ ＬｉＯＨ水溶液（１７５ｍｌ）に溶かして、１８時間、常温で撹拌した。反応終了時点は、ＬＣ／ＭＳで確認し、反応終了後、減圧下で、回転蒸発させて、ＴＨＦの除去及び水分量を１０ｍｌまで減らす。反応混合物を洗浄したａｍｂｅｒｌｉｔｅ(アンバーライト) ＩＲ １２０（Ｈ＋ｆｏｒｍ）を通して酸性化させ、反応物中の水を除去した。前記反応物を、さらにＤＣＭ（１５０ｍｌ）及びトリフルオロ酢酸（１５０ｍｌ）に溶かして、１８時間反応させた。
反応終了後、保護基が除去された反応混合物の溶媒を全て除去し、メタノールに溶かして、ジエチルエーテル条件で精製及び沈殿物を得た。沈殿物は、０．１％ ＴＦＡが添加された３次蒸溜水に溶かして、フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、ｓｆａｒ Ｃ１８ ３０ｇ）またはｓｅｍｉ－ｐｒｅｐ ＨＰＬＣ（ＹＭＣ、Ｈｙｄｒｏｓｐｈｅｒｅ Ｃ１８）で精製して、最終的に白色の固形物である生成物（４）を得た。（３．３８ｇ、６．２７ｍｍｏｌ、９１％）、ＨＲ－ＦＡＢＭＳ：Ｃａｌｃ．５３９．２７１７、ｆｏｕｎｄ．５３９．２７１８［Ｍ＋Ｈ］＋。前記生成物（４）のＨＲ－ＦＡＢＭＳ（ポジティブモード）分析結果を、図３に示した。
５）ガドリニウム錯体（Ｇｄ－ｓｕｃ）（５）の合成
ナトリウム塩（ｓｏｄｉｕｍ ｓａｌｔ））前記生成物（４）（０．３１７ｇ、５．８９ｍｍｏｌ）を３次蒸溜水（４０ｍｌ）に溶かした溶液にＧｄ２Ｏ３（１．０７ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）を添加して、９０℃で、１８時間撹拌した。反応終了時点は、ＬＣ／ＭＳまたは薄層クロマトグラフィー（Ｃ１８、水：ＡＣＮ＝７：３）によって確認した。
ナトリウム塩（ｓｏｄｉｕｍ ｓａｌｔ））前記生成物（４）（０．３１７ｇ、５．８９ｍｍｏｌ）を３次蒸溜水（４０ｍｌ）に溶かした溶液にＧｄ２Ｏ３（１．０７ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）を添加して、９０℃で、１８時間撹拌した。反応終了時点は、ＬＣ／ＭＳまたは薄層クロマトグラフィー（Ｃ１８、水：ＡＣＮ＝７：３）によって確認した。
反応が終わった後、１Ｍ ＮａＯＨ水溶液を添加してｐＨを７に合わせ、フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、ｓｆａｒ Ｃ１８ ３０ｇ）またはｓｅｍｉ－ｐｒｅｐ ＨＰＬＣ（ＹＭＣ、Ｈｙｄｒｏｓｐｈｅｒｅ Ｃ１８）で精製して、最終的に白色の固形物であるガドリニウム錯体（５）を得た。
メグルミン塩（ｍｅｇｌｕｍｉｎｅ ｓａｌｔ））前記生成物（４）（０．３１７ｇ、５．８９ｍｍｏｌ）を３次蒸溜水（４０ｍｌ）に溶かした溶液にＧｄ２Ｏ３（１．０７ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）を添加して、９０℃で、１８時間撹拌した。反応終了時点は、ＬＣ／ＭＳまたは薄層クロマトグラフィー（Ｃ１８、水：ＡＣＮ＝７：３）によって確認した。
反応が終わった後、フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、ｓｆａｒ Ｃ１８ ３０ｇ）またはｓｅｍｉ－ｐｒｅｐ ＨＰＬＣ（ＹＭＣ、Ｈｙｄｒｏｓｐｈｅｒｅ Ｃ１８）で精製し、精製された生成物にメグルミン（５．８９ｍｍｏｌ）を添加して塩化し、凍結乾燥して、白色の固形物であるガドリニウム錯体（５）（以下、Ｇｄ－ｓｕｃと命名する）を得た。（３．７９ｇ、５．４８ｍｍｏｌ、９３％）、ＨＲ－ＦＡＢＭＳ：Ｃａｌｃ．６９４．１７２３、ｆｏｕｎｄ．６９４．１７２０［Ｍ＋２Ｈ］＋、ＨＲ－ＥＳＩＭＳ：Ｃａｌｃ．６９２．１５３７、ｆｏｕｎｄ．６９２．１５７８、［Ｍ］－。前記Ｇｄ－ｓｕｃ（５）のＨＰＬＣ分析結果、ＨＲ－ＦＡＢＭＳ（ポジティブモード）及びＨＲ－ＥＳＩＭＳ（ネガティブモード）分析結果を、それぞれ図４～図６に示した。
１－２． 実施例２（Ｇｄ－ｇｌｕ）の合成
１）ジメチル（Ｒ）－２－ブロモペンタンジオエート（ｂｒｏｍｏｐｅｎｔａｎｅｄｉｏａｔｅ）（６）の合成
０℃下で、亜硝酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｎｉｔｒｉｔｅ）（１５．６ｇ、ｍｍｏｌ）を、Ｌ－グルタミン酸（１５ｇ、ｍｍｏｌ）と臭化ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｂｒｏｍｉｄｅ）（２６．２２ｇ、ｍｍｏｌ）を２Ｎ ＨＢｒ溶液（１２５ｍｌ）に溶かした反応物にゆっくり３０分間添加した。添加が完了した後、常温で、５分間撹拌し、常温で撹拌した反応物に硫酸（９５％、５ｍｌ）を添加して、常温で、１．５時間撹拌した。
０℃下で、亜硝酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｎｉｔｒｉｔｅ）（１５．６ｇ、ｍｍｏｌ）を、Ｌ－グルタミン酸（１５ｇ、ｍｍｏｌ）と臭化ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｂｒｏｍｉｄｅ）（２６．２２ｇ、ｍｍｏｌ）を２Ｎ ＨＢｒ溶液（１２５ｍｌ）に溶かした反応物にゆっくり３０分間添加した。添加が完了した後、常温で、５分間撹拌し、常温で撹拌した反応物に硫酸（９５％、５ｍｌ）を添加して、常温で、１．５時間撹拌した。
反応が完了した混合物にジエチルエーテル（２００ｍｌ）を入れ、有機層で生成物を抽出する過程を３回繰り返した。抽出した有機層を、無水ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、減圧下で、回転蒸発させて、黄色のオイルを得た。黄色のオイルは、ＭｅＯＨ（６５ｍｌ）に溶かし、ＳＯＣｌ２（４ｍｌ）を添加して、常温で、２日間反応させた。
反応が完了した後、過量のＳＯＣｌ２は、５％ ＮａＨＣＯ溶液で中和し、及びＤＣＭ（１５０ｍｌ）で抽出した。抽出した有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下で、回転蒸発させて、明るい黄色のオイルを得た。前記明るい黄色のオイルは、シリカカラム（石油エーテル／酢酸エチル）を用いて精製して、無色のオイル生成物（６）を得た。（５．２９ｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、２１．５７％）、１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ４．４３－４．３４（ｍ、Ｊ＝８．５、５．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、２．６０－２．４６（ｍ、２Ｈ）、２．４４－２．２５（ｍ、２Ｈ）。前記生成物（６）の１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）スペクトルは、図７に示した。
２）ジメチル（Ｒ）－２－（４，１０－ビス（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１－イル）ペンタンジオエート（ｐｅｎｔａｎｅｄｉｏａｔｅ）（７）の合成
ＡＣＮ（１００ｍｌ）に溶かしたジメチル（Ｒ）－２－ブロモペンタンジオエート（６）（５．１ｇ、２１．３３ｍｍｏｌ）溶液を、ジ－ｔｅｒｔ－ブチル２，２'－（１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，７－ジイル）ジアセテート（８．５５ｇ、２１．３３ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（２．９５ｇ、２１．３３ｍｍｏｌ）の常温混合溶液（ＡＣＮ １００ｍｌ）に２日間ゆっくり加えながら（シリンジポンプ：５ｍｌ／ｈｒ）撹拌した。反応が終わった時点は、ＬＣ／ＭＳまたは薄層クロマトグラフィー（ｓｉｌｉｃａ、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９５：５）によって確認した。
ＡＣＮ（１００ｍｌ）に溶かしたジメチル（Ｒ）－２－ブロモペンタンジオエート（６）（５．１ｇ、２１．３３ｍｍｏｌ）溶液を、ジ－ｔｅｒｔ－ブチル２，２'－（１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，７－ジイル）ジアセテート（８．５５ｇ、２１．３３ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（２．９５ｇ、２１．３３ｍｍｏｌ）の常温混合溶液（ＡＣＮ １００ｍｌ）に２日間ゆっくり加えながら（シリンジポンプ：５ｍｌ／ｈｒ）撹拌した。反応が終わった時点は、ＬＣ／ＭＳまたは薄層クロマトグラフィー（ｓｉｌｉｃａ、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９５：５）によって確認した。
反応終了後、塩基固形物をろ過して除去し、減圧下で、反応物のＡＣＮを回転蒸発させて除去して、明るい黄色のオイルを得た。前記明るい黄色のオイルをシリカカラム（ＣＨＣｌ３/ＭｅＯＨ）によって無色のオイルとして得て、これをジエチルエーテルに沈殿させて、白色の固体生成物（７）を得た。（９．１７ｇ、１６．４４ｍｍｏｌ、５６％）、１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ３．７３－３．６２（ｍ、６Ｈ）、３．４９（ｄｔ、Ｊ＝１５．４、７．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．４０－３．１６（ｍ、４Ｈ）、３．０４－２．４５（ｍ、１７Ｈ）、２．３０－２．２４（ｍ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．０７－１．８７（ｍ、２Ｈ）、１．５１－１．４０（ｍ、１８Ｈ）。前記生成物（７）の１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）スペクトルは、図８に示した。
３）ジメチル（Ｓ）－２－（４，１０－ビス（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）－７－（４－エトキシベンジル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１－イル）ペンタンジオエート（８）の合成
１－（クロロメチル）－４－エトキシベンゼン（０．９３ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）を、前記生成物（７）（１．９９ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（１．４８ｇ、１０．６９ｍｍｏｌ）の常温混合溶液（ＡＣＮ ６０ｍｌ）に添加して、常温で、１８時間撹拌した。反応が終わった時点は、ＬＣ／ＭＳまたは薄層クロマトグラフィー（ｓｉｌｉｃａ、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９５：５）によって確認した。
１－（クロロメチル）－４－エトキシベンゼン（０．９３ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）を、前記生成物（７）（１．９９ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（１．４８ｇ、１０．６９ｍｍｏｌ）の常温混合溶液（ＡＣＮ ６０ｍｌ）に添加して、常温で、１８時間撹拌した。反応が終わった時点は、ＬＣ／ＭＳまたは薄層クロマトグラフィー（ｓｉｌｉｃａ、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９５：５）によって確認した。
反応が終わった後、塩基固形物は、ろ過して除去し、減圧下で、ＡＣＮを回転蒸発させて除去した。溶媒が除去された反応混合物にジエチルエーテル（１００ｍｌ）を添加して溶かし、１Ｍ ＨＣｌ水溶液を添加して、３回抽出する。有機層の副生成物を除去し、残った水溶液層のｐＨを３Ｍ ＮａＯＨ溶液を加えて、ｐＨ６－７に中和すると、生成物が白色の固体で析出され、ここに、さらにＤＣＭ（１００ｍｌ）を添加して、生成物を有機層として抽出する。生成物が抽出された有機層は、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、回転蒸発させて淡黄色の固形物を得て、これを、さらにシリカカラム（クロロホルム／ＭｅＯＨ）で精製して、白色固形の生成物（８）を得た。（０．７０ｇ、１．０１ｍｍｏｌ、２８．３７％）
４）（Ｓ）－２－（４，１０－ビス（カルボキシメチル）－７－（４－エトキシベンジル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１－イル）ペンタン二酸（ｐｅｎｔａｎｅｄｉｏｉｃ ａｃｉｄ）（９）の合成
前記生成物（８）（０．７ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を５Ｍ ＮａＯＨ水溶液（４．４ｍｌ）及びＭｅＯＨ（４．４ｍｌ）に溶かして、１８時間、常温で撹拌した。反応終了時点は、ＬＣ／ＭＳで確認し、反応終了後、減圧下で回転蒸発させて、ＭｅＯＨを除去し、及び水分量を２ｍｌまで減らす。
前記生成物（８）（０．７ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を５Ｍ ＮａＯＨ水溶液（４．４ｍｌ）及びＭｅＯＨ（４．４ｍｌ）に溶かして、１８時間、常温で撹拌した。反応終了時点は、ＬＣ／ＭＳで確認し、反応終了後、減圧下で回転蒸発させて、ＭｅＯＨを除去し、及び水分量を２ｍｌまで減らす。
反応混合物を、洗浄したａｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲ １２０（Ｈ＋ｆｏｒｍ）を通して酸性化させ、反応物から水を除去する。前記反応物を、さらにＤＣＭ（５０ｍｌ）及びトリフルオロ酢酸（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）（５０ｍｌ）に溶かして、１８時間反応させる。
反応終了後、保護基が除去された反応混合物の溶媒を全て除去し、メタノールに溶かして、ジエチルエーテル条件で精製及び沈殿物を得た。沈殿物は、０．１％ ＴＦＡが添加された３次蒸溜水に溶かして、フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、ｓｆａｒ Ｃ１８ ３０ｇ）またはｓｅｍｉ－ｐｒｅｐ ＨＰＬＣ（ＹＭＣ、Ｈｙｄｒｏｓｐｈｅｒｅ Ｃ１８）で精製して、最終的に白色の固形物である生成物（９）を得た。（０．２４g、０．４３ｍｍｏｌ、４３％）、ＨＲ－ＥＳＩＭＳ：Ｃａｌｃ．５５３．２８７４、ｆｏｕｎｄ．５５３．２８７７、［Ｍ＋Ｈ］＋。前記生成物（９）のＨＲ－ＥＳＩＭＳ（ポジティブモード）分析結果を、図９に示した。
５）ガドリニウム錯体（Ｇｄ－ｇｌｕ）（１０）の合成
ナトリウム塩（ｓｏｄｉｕｍ ｓａｌｔ））前記生成物（９）（０．５ｇ、０．９０５ｍｍｏｌ）を３次蒸溜水（１５ｍｌ）に溶かした溶液にＧｄ２Ｏ３（０．２９５ｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）を添加して、９０℃で、１８時間撹拌した。反応終了時点は、ＬＣ／ＭＳまたは薄層クロマトグラフィー（Ｃ１８、水：ＡＣＮ＝７：３）によって確認する。
ナトリウム塩（ｓｏｄｉｕｍ ｓａｌｔ））前記生成物（９）（０．５ｇ、０．９０５ｍｍｏｌ）を３次蒸溜水（１５ｍｌ）に溶かした溶液にＧｄ２Ｏ３（０．２９５ｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）を添加して、９０℃で、１８時間撹拌した。反応終了時点は、ＬＣ／ＭＳまたは薄層クロマトグラフィー（Ｃ１８、水：ＡＣＮ＝７：３）によって確認する。
反応が終わった後、１Ｍ ＮａＯＨ水溶液を添加してｐＨを７に合わせ、フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、ｓｆａｒ Ｃ１８ ３０ｇ）またはｓｅｍｉ－ｐｒｅｐ ＨＰＬＣ（ＹＭＣ、Ｈｙｄｒｏｓｐｈｅｒｅ Ｃ１８）で精製して、最終的に白色の固形物であるガドリニウム錯体（１０）を得た。
メグルミン塩（ｍｅｇｌｕｍｉｎｅ ｓａｌｔ））前記生成物（９）（０．５ｇ、０．９０５ｍｍｏｌ）を３次蒸溜水（１５ｍｌ）に溶かした溶液にＧｄ２Ｏ３（０．２９５ｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）を添加して、９０℃で、１８時間撹拌した。反応終了時点は、ＬＣ／ＭＳまたは薄層クロマトグラフィー（Ｃ１８、水：ＡＣＮ＝７：３）によって確認する。
反応が終わった後、フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、ｓｆａｒ Ｃ１８ ３０ｇ）またはｓｅｍｉ－ｐｒｅｐ ＨＰＬＣ（ＹＭＣ、Ｈｙｄｒｏｓｐｈｅｒｅ Ｃ１８）で精製する。精製された生成物にメグルミン（０．９０５ｍｍｏｌ）を添加して塩化し、凍結乾燥して、白色の固形物であるガドリニウム錯体（１０）（以下、Ｇｄ－ｇｌｕという。）を得た。（０．４４ｇ、０．６２ｍｍｏｌ、６９％）、ＨＲ－ＥＳＩＭＳ：Ｃａｌｃ．７０６．１７２３、ｆｏｕｎｄ．７０６．１７３４、［Ｍ］－。前記Ｇｄ－ｇｌｕ（１０）のＨＲ－ＥＳＩＭＳ（ポジティブモード）分析結果を、図１０に示した。
２． ＭＲＩ造影効果
本発明の実施例による化合物（Ｇｄ－ｓｕｃ、Ｇｄ－ｇｌｕ）及び常用ＭＲＩ造影剤のＭＲＩ造影効果を調べるために、磁気緩和度及び親油性を分析し、その結果を下記の表１に示した。
本発明の実施例による化合物（Ｇｄ－ｓｕｃ、Ｇｄ－ｇｌｕ）及び常用ＭＲＩ造影剤のＭＲＩ造影効果を調べるために、磁気緩和度及び親油性を分析し、その結果を下記の表１に示した。
磁気緩和度（ｍＭ－１ｓ－１）は、単位濃度当たり造影効率を意味するパラメーターであり、Ｔ１造影剤の場合、ｒ２／ｒ１比は、０．５－１．５の値を有すると知られている。
前記表１を参照すると、本発明の化合物であるＧｄ－ｓｕｃの場合、細胞外液製剤として用いられる臨床ＭＲＩ造影剤に比べて、高いレベルのｒ２、ｒ１値を有し、肝臓特異的製剤として用いられる臨床ＭＲＩ造影剤（プリモビスト、マルチハンス）とほとんど同じレベルの磁気緩和度及び親油性を有することがわかる。
３．速度論的安定性の評価
ガドリニウム錯体を利用したＭＲＩ造影剤は、リガンド構造に応じて、体内イオンとの相互作用による構造不安定性が存在することができる。したがって、本発明の実施例による化合物（Ｇｄ－ｓｕｃ、Ｇｄ－ｇｌｕ）及び常用ＭＲＩ造影剤の速度論的安定性を評価するために、時間による磁気緩和率の変化を測定し、その結果を図１１に示した。
ガドリニウム錯体を利用したＭＲＩ造影剤は、リガンド構造に応じて、体内イオンとの相互作用による構造不安定性が存在することができる。したがって、本発明の実施例による化合物（Ｇｄ－ｓｕｃ、Ｇｄ－ｇｌｕ）及び常用ＭＲＩ造影剤の速度論的安定性を評価するために、時間による磁気緩和率の変化を測定し、その結果を図１１に示した。
具体的に、Ｇｄ－ｓｕｃ、Ｇｄ－ｇｌｕ及び常用ＭＲＩ造影剤をそれぞれ溶かした溶液（常温、２．５ｍＭ、ＰＢＳ）に塩化亜鉛（１ｅｑ．ＺｎＣｌ２）を添加した後、体内ｐＨ環境（ｐＨ７．４）において、ガドリニウムと亜鉛イオンの金属交換反応を誘導し、その磁気弛緩率を測定（３Ｔ ＭＲＩ、ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、Ａｒｃｈｉｔｅｃｔ）して確認した。
図１１に示すように、本発明の化合物であるＧｄ－ｓｕｃは、常用肝臓特異的造影剤であるプリモビスト、マルチハンスと比べて、顕著に高い速度論的安定性を示し、これは、Ｇｄ－ＤＯＴＡであるドタレムとほとんど同じ値を示す。
４．ｉｎ ｖｉｖｏ ＭＲＩ造影効果
本発明の実施例による化合物（Ｇｄ－ｓｕｃ、Ｇｄ－ｇｌｕ）と常用肝臓造影剤であるプリモビストの肝臓特異的Ｔ１造影効果を小動物（Ｂａｌｂ／Ｃ ｍｏｕｓｅ、ｍａｌｅ、５ｗ、２５g、０．１ｍｍｏｌ／ｋｇ）の腹部Ｔ１強調画像（Ｂｒｕｋｅｒ、４．７Ｔ）によって確認し、その結果を図１２－１５に示した。
本発明の実施例による化合物（Ｇｄ－ｓｕｃ、Ｇｄ－ｇｌｕ）と常用肝臓造影剤であるプリモビストの肝臓特異的Ｔ１造影効果を小動物（Ｂａｌｂ／Ｃ ｍｏｕｓｅ、ｍａｌｅ、５ｗ、２５g、０．１ｍｍｏｌ／ｋｇ）の腹部Ｔ１強調画像（Ｂｒｕｋｅｒ、４．７Ｔ）によって確認し、その結果を図１２－１５に示した。
図１２を参照すると、本発明の化合物であるＧｄ－ｓｕｃは、マウス尾静脈投与後から１５分以内には、速い肝・胆道系造影増強現象及び排出を示した。これは、肝臓特異的造影製剤の特徴であり、胆嚢（ｇａｌｌ ｂｌａｄｄｅｒ）における造影増強現象として確認が可能である。
また、Ｇｄ－ｓｕｃの肝臓特異的造影増強程度は、常用肝臓特異的ＭＲＩ造影剤であるプリモビスト（図１３参照）とほとんど同じレベルを示した。
一方、図１４を参照すると、本発明の化合物であるＧｄ－ｇｌｕも、胆嚢造影増強効果を示すことがわかり、これにより、肝疾患特異的ＭＲＩ造影剤として使用可能であることがわかる。
また、図１５をみると、Ｇｄ－ｓｕｃは、５分以内のｉｎ ｖｉｖｏ ＭＲＩ画像において、極めて強い肝臓造影増強現象を示し、これは、臨床的には、速い腹部ＭＲＩ画像を可能にする。
５．ｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞生存度（ｃｅｌｌ－ｖｉａｂｉｌｉｔｙ）実験
正常肝細胞（ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ）における細胞毒性の有無を確認するために、ＡＭＬ１２細胞株を用いて、本発明の実施例による化合物であるＧｄ－ｓｕｃ、及び常用肝臓造影剤であるプリモビストとマルチハンスを濃度別に処理し、２４時間後の細胞生存度を公知のＣＣＫ方法によって分析し、その結果を図１６に示した。
正常肝細胞（ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ）における細胞毒性の有無を確認するために、ＡＭＬ１２細胞株を用いて、本発明の実施例による化合物であるＧｄ－ｓｕｃ、及び常用肝臓造影剤であるプリモビストとマルチハンスを濃度別に処理し、２４時間後の細胞生存度を公知のＣＣＫ方法によって分析し、その結果を図１６に示した。
図１６に示すように、本発明の化合物であるＧｄ－ｓｕｃは、４００μＭの濃度でも、９５％以上の細胞生存度を示し、細胞毒性がないのに対して、常用肝臓造影剤であるプリモビストとマルチハンスは、それぞれ４００ｕｌ、２００μＭ以上の濃度で、８０％以下の細胞生存度を有し、有意な細胞毒性を示すことがわかる。
以上、本発明の好適な実施例を参照して説明したが、当該技術分野における熟練した当業者であれば、下記の特許請求の範囲に記載された本発明の思想及び領域を逸脱しない範囲内で、本発明を様々に修正及び変更できることが理解されるであろう。
Claims (9)
- 下記化学式１で表われる化合物：
［化学式１］
前記化学式１において、
Ｒは、－ＣＯＯ－、－ＣＨ２ＣＯＯ－または－ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯ－を示す。 - 前記化学式１は、下記化学式１－１で表われることを特徴とする請求項１に記載の化合物：
［化学式１－１］
- 前記化学式１は、下記化学式１－２で表われることを特徴とする請求項１に記載の化合物：
［化学式１－２］
- 前記化学式１は、下記化学式１－３で表われることを特徴とする請求項１に記載の化合物：
［化学式１－３］
- 前記化合物は、肝組織に特異的に結合することを特徴とする請求項１に記載の化合物。
- 請求項１に記載の化合物を含有するＭＲＩ造影剤。
- 前記ＭＲＩ造影剤は、肝疾患の診断に用いられることを特徴とする請求項６に記載のＭＲＩ造影剤。
- 前記ＭＲＩ造影剤は、癌の肝転移、肝嚢腫、肝がん、または胆道閉塞症の診断に用いられることを特徴とする請求項６に記載のＭＲＩ造影剤。
- 前記ＭＲＩ造影剤は、４．７Ｔ磁気共鳴画像において、５ｍＭ－１ｓ－１乃至１０ｍＭ－１ｓ－１の磁気緩和度を有することを特徴とする請求項６に記載のＭＲＩ造影剤。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020200143616A KR102203368B1 (ko) | 2020-10-30 | 2020-10-30 | 신규한 화합물 및 이를 함유하는 mri 조영제 |
| KR10-2020-0143616 | 2020-10-30 | ||
| PCT/KR2021/013576 WO2022092602A1 (ko) | 2020-10-30 | 2021-10-05 | 신규한 화합물 및 이를 함유하는 mri 조영제 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2023538373A JP2023538373A (ja) | 2023-09-07 |
| JP7461092B2 true JP7461092B2 (ja) | 2024-04-03 |
Family
ID=74142015
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2023512054A Active JP7461092B2 (ja) | 2020-10-30 | 2021-10-05 | 新規な化合物、及びそれを含有するｍｒｉ造影剤 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20230330272A1 (ja) |
| EP (1) | EP4219510A1 (ja) |
| JP (1) | JP7461092B2 (ja) |
| KR (1) | KR102203368B1 (ja) |
| CN (1) | CN115943148A (ja) |
| AU (1) | AU2021368704B2 (ja) |
| CA (1) | CA3192461A1 (ja) |
| WO (1) | WO2022092602A1 (ja) |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10135356C1 (de) * | 2001-07-20 | 2003-04-17 | Schering Ag | Makrocyclische Metallkomplexe und deren Verwendung zur Herstellung von Konjugaten mit Biomolekülen |
| DE10135355C1 (de) * | 2001-07-20 | 2003-04-17 | Schering Ag | Konjugate makrocyclischer Metallkomplexe mit Biomolekülen und deren Verwendung zur Herstellung von Mitteln für die NMR- und Radiodiagnostik sowie die Radiotherapie |
| KR101236142B1 (ko) * | 2010-09-30 | 2013-02-21 | 경북대학교 산학협력단 | 가돌리늄 착물을 함유하는 ｍｒｉ조영제 |
| KR101603699B1 (ko) * | 2014-01-10 | 2016-03-15 | 경북대학교 산학협력단 | Do3a-아미노메틸사이클로헥산 콘쥬게이트를 포함하는 가돌리늄 착물 |
| KR102208086B1 (ko) * | 2018-03-22 | 2021-01-27 | 경북대학교 산학협력단 | 가돌리늄 착물, 이의 합성 방법 및 mri 조영제 |
-
2020
- 2020-10-30 KR KR1020200143616A patent/KR102203368B1/ko active IP Right Grant
-
2021
- 2021-10-05 CN CN202180053091.3A patent/CN115943148A/zh active Pending
- 2021-10-05 JP JP2023512054A patent/JP7461092B2/ja active Active
- 2021-10-05 EP EP21886596.2A patent/EP4219510A1/en active Pending
- 2021-10-05 AU AU2021368704A patent/AU2021368704B2/en active Active
- 2021-10-05 CA CA3192461A patent/CA3192461A1/en active Pending
- 2021-10-05 US US18/023,360 patent/US20230330272A1/en active Pending
- 2021-10-05 WO PCT/KR2021/013576 patent/WO2022092602A1/ko active Application Filing
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Ah Rum BAEK et al.，Gadolinium Complex of 1,4,7,10-Tetraazacyclododecane-1,4,7-trisacetic Acid (DO3A)-Ethoxybenzyl (EOB) Conjugate as a New Macrocyclic Hepatobiliary MRI Contrast Agent，Journal of Medicinal Chemistry，2017年05月22日，Vol. 60,No. 12，p.4861-4868 |
| Joao P. ANDRE et al.，Synthesis and physicochemical characterization of a novel precursor for covalently bound macromolecular MRI contrast agents，JBIC Journal of Biological Inorganic Chemistry，1999年07月，Vol. 4，p.341-347 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2023538373A (ja) | 2023-09-07 |
| AU2021368704A1 (en) | 2023-06-01 |
| WO2022092602A1 (ko) | 2022-05-05 |
| EP4219510A1 (en) | 2023-08-02 |
| US20230330272A1 (en) | 2023-10-19 |
| CN115943148A (zh) | 2023-04-07 |
| AU2021368704B2 (en) | 2023-09-07 |
| CA3192461A1 (en) | 2022-05-05 |
| KR102203368B1 (ko) | 2021-01-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2743167C2 (ru) | Контрастные агенты | |
| US5650133A (en) | Macrocyclic polyaza dichelates linked through ring nitrogens via an amide or ester functionality | |
| EP0684948A1 (de) | Meso-tetraphenylporphyrin-komplexverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel. | |
| TW202302543A (zh) | 用於核磁共振造影之新穎顯影劑 | |
| CA2116867C (en) | Novel chelating agent, complex compound of said chelating agent and metallic atom, and diagnostic agent comprising same | |
| JP7145156B2 (ja) | 二量体造影剤 | |
| CN103547290A (zh) | 靶向造影剂及其用途 | |
| KR20210074237A (ko) | 가돌리늄계 이온성 조영제 중간체의 제조방법 및 그 용도 | |
| KR102515879B1 (ko) | 신규한 가돌리늄계 화합물, 이의 제조 방법, 및 이를 함유하는 mri 조영제 | |
| WO2000056723A1 (de) | Perfluoralkylamide, ihre herstellung und ihre verwendung in der diagnostik | |
| JP7461092B2 (ja) | 新規な化合物、及びそれを含有するｍｒｉ造影剤 | |
| JP5291930B2 (ja) | 錯化合物及びそれから成るｍｒｉプローブ | |
| KR101836463B1 (ko) | 망간 착물을 함유하는 mri 조영제 | |
| US20230094602A1 (en) | Novel gadolinium-based compound, preparation method therefor, and mri contrast agent containing same | |
| JPH0692871A (ja) | Ｎｍｒ画像用造影剤及びペプチド構造からなるキレート化剤 | |
| WO2022196621A1 (ja) | 含フッ素化合物および造影剤 | |
| US20240182431A1 (en) | New contrast agent for use in magnetic resonance imaging | |
| KR20210095081A (ko) | 신규한 가돌리늄계 화합물, 이의 제조 방법, 및 이를 함유하는 mri 조영제 | |
| Sun et al. | Design, Synthesis and Evaluation of Novel Gd-Based 1, 4, 7, 10-Tetraazacyclododecan-N, N', N, N'-tetraacetic Acid-Hydrazide Derived Contrast Agents for Magnetic Resonance Imaging | |
| WO2024052549A1 (en) | New contrast agents for use in diagnostic imaging | |
| JPS5995288A (ja) | 新規な放射性ヨ−ドスピロペリド−ルおよびその製造法 | |
| WO2022204065A1 (en) | Iron(iii) macrocyclic complexes with mixed hyroxyl pendants as mri contrast agents | |
| WO1995032004A1 (en) | Functionalized bicyclo[2.2.1] heptane and [2.2.2] octane system as preorganized ligands for imaging applications | |
| EP3386953A1 (en) | Contrast agents |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20230216 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20240305 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20240314 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7461092 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |