KR102208086B1 - 가돌리늄 착물, 이의 합성 방법 및 mri 조영제 - Google Patents
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Abstract
가돌리늄 착물, 이의 제조 방법 및 MRI 조영제에서, 가돌리늄 착물은 화학식 1로 나타내는 구조를 갖는 것을 특징으로 한다.
[화학식 1]
[화학식 1]
Description
본 발명은 가돌리늄 착물, 이의 합성 방법 및 MRI 조영제에 관한 것으로, 보다 구체적으로는 고자기장에서 높은 자기이완도를 갖는 MRI 조영제로서의 가돌리늄 착물, 이의 합성 방법 및 MRI 조영제에 관한 것이다.
자기공명영상(Magnetic Resonance Image, 이하, MRI)은 자기장 안에서 수소 원자의 스핀이 이완되는 현상을 이용하여 신체의 해부학적, 생리학적, 생화학적 정보 영상을 얻는 방법으로, 비침습적이고 실시간으로 영상화할 수 있는 장점이 있다.
MRI를 통해 얻은 이미지 상에 조직들 사이의 대조도(contast)는 조직 내의 물분자 핵스핀이 평형상태로 돌아가는 이완 작용이 조직별로 다르기 때문에 생기는 현상으로, 조영제(contrast agent)는 이러한 이완 작용에 영향을 끼쳐 조직 간의 이완도의 차이를 벌리고, MRI 신호의 변화를 유발하여 조직 간의 대조를 보다 선명하게 하는 역할을 한다. 조영제로서는, 1988년에 가돌리늄(Gadolinium)을 기본으로 하는 MRI용 조영제가 FDA에서 승인된 이후에 가돌리늄 기반의 조영제가 널리 이용되고 있다.
조영제는 열역학적으로 안정성이 높아야 하며, 수용성을 가지며, 적어도 한 분자의 물과 결합하여 높은 물과의 자기이완 특성을 갖는 것이 필요하다. 그러나, 상용화되어 있는 가돌리늄 기반의 조영제들은 수용성과 자기이완도(relaxibity)가 낮은 편이며, 특히, Gadavist®나 Gadovist®라는 상품명으로 알려져 있는 가도부트롤(gadobutrol)이나 Magnevist(상품명), Dotarem(상품명) 등의 가돌리늄 기반의 조영제들은 고자기장 조건에서의 자기이완도가 낮은 편이다. 따라서, 최적화된 MRI 조영제의 개발이 지속적으로 요구되고 있다.
본 발명의 일 목적은 MRI 조영제로 이용되는 신규한 구조를 갖는 가돌리늄 착물이되, 베타아밀로이드(beta amyloid, Aβ)를 표적하는 고자기장에서 자기이완도가 높은 가돌리늄 착물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 가돌리늄 착물의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기한 신규한 구조를 갖는 가돌리늄 착물을 포함하는 MRI 조영제를 제공하는 것이다.
본 발명의 일 목적을 위한 가돌리늄 착물은 하기 화학식 1로 나타낸다.
[화학식 1]
상기 화학식 1에서,
Linker는 *-(CH2)n-A-*를 나타내고,
n은 0 내지 5 중 어느 하나의 정수를 나타내고,
A는 *-COO-*, *-CO-*, *-CONH-*, *-O-* 또는 *-C5N(RaRb)-*를 나타내며,
R은 수소원자, 히드록시기, 탄소수 1 내지 5를 갖는 알킬기, 탄소수 1 내지 5를 갖는 알콕시기, 탄소수 5 내지 20을 갖는 아릴기, 탄소수 4 내지 20을 갖는 헤테로아릴기 또는 *-NR1R2를 나타내며,
Ra, Rb, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소원자 또는 탄소수 1 내지 5를 갖는 알킬기를 나타낸다.
이때, 상기 화학식 1에서의 A가 될 수 있는 "*-C5N(RaRb)-*"는, Ra과 Rb를 작용기로 갖는 피리디닐렌(pyridinylene)을 의미한다.
일 실시예에서, 상기 가돌리늄 착물에서 가돌리늄은 적어도 1 이상의 물 분자와 배위될 수 있다.
일 실시예에서, 상기 가돌리늄 착물은 7T 이상의 고자기장 범위에서 4 mM-1s-1 이상의 자기이완도를 나타낸다.
일 실시예에서, 상기 가돌리늄 착물은 역전 시간(inversion time)에 기반하여 얻어진 T1 이완시간에 의존하는 자기이완도(r1)와, 에코 시간(echo time)에 기반하여 얻어진 T2 이완시간에 의존하는 자기이완도(r2)가 7T 이상의 고자기장 범위에서 모두 4 mM-1s-1 이상으로 나타낸다.
일 실시예에서, 상기 가돌리늄 착물은 7T 내지 10T의 고자기장 범위에서 4 mM-1s-1 내지 7 mM-1s-1 의 자기이완도를 나타낸다.
본 발명의 다른 목적을 위한 MRI 조영제는 상기 화학식 1로 나타내는 가돌리늄 착물을 포함한다.
일 실시예에서, MRI 조영제에서, 상기 화학식 1로 나타내는 가돌리늄 착물은 가돌리늄에 배위된 적어도 1 이상의 물 분자를 포함할 수 있다.
일 실시예에서, MRI 조영제는, 7T 내지 10T의 고자기장 범위에서 4 mM-1s-1 내지 7 mM-1s-1 의 자기이완도를 나타낸다.
일 실시예에서, MRI 조영제는 베타아밀로이드 중합체를 표적하는 베타아밀로이드 표적용 MRI 조영제이다. 이때, 중합체(oligomer) 형태의 베타아밀로이드를 표적할 수 있다.
본 발명의 가돌리늄 착물의 제조 방법은, 하기 화학식 1-1로 나타내는 찰콘계 화합물을 합성하는 단계;
[화학식 1-1]
상기 화학식 1-1로 나타내는 화합물을 이용하여 하기 화학식 1-2로 나타내는 화합물을 합성하는 단계;
[화학식 1-2]
상기 화학식 1-2로 나타내는 화합물 이용하여 하기 화학식 1-3으로 나타내는 리간드를 형성하는 단계; 및
[화학식 1-3]
상기 화학식 1-3으로 나타내는 화합물과 가돌리늄 클로라이드 헥사하이드레이트를 이용하여 하기 화학식 1로 나타내는 가돌리늄 착물을 합성하는 단계를 포함한다.
[화학식 1]
상기 화학식 1-1에서 X는 할로겐원자를 나타내고,
상기 화학식 1-2 및 1-3과 화학식 1에서의 Linker는 *-(CH2)n-A-*를 나타내고,
상기 화학식 1-1과 상기 화학식 1-2, 1-3 및 화학식 1의 Linker에서의 n은 0 내지 5 중 어느 하나의 정수를 나타내고, A는 *-COO-*, *-CO-*, *-CONH-*, *-O-* 또는 *-C5N(RaRb)-*를 나타내며, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소원자 또는 탄소수 1 내지 5를 갖는 알킬기를 나타내고,
R은 수소원자, 히드록시기, 탄소수 1 내지 5를 갖는 알킬기, 탄소수 1 내지 5를 갖는 알콕시기, 탄소수 5 내지 20을 갖는 아릴기, 탄소수 4 내지 20을 갖는 헤테로아릴기 또는 *-NR1R2를 나타내며, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소원자 또는 탄소수 1 내지 5를 갖는 알킬기를 나타낸다.
일 실시예에서, 상기 찰콘계 화합물을 합성하는 단계는 메탄올(methanol)에 p-하이드록시아세토페논(p-hydroxyacetophenone)과 KOH 수용액, p-디메틸아미노벤즈알데히드(p-dimethylaminobenzaldehyde)를 혼합하여 반응시켜 침전물을 얻는 단계; 및 상기 침전물과 1,3-디브로모프로판을 반응시켜 상기 화학식 1-1에서 R은 디메틸아민기이고 n이 3이고 A는 *-O-*이며 X는 Br인 화합물을 형성하는 단계를 포함할 수 있다.
일 실시예에서, 상기 찰콘계 화합물을 합성하는 단계는 에탄올(ethanol)에 4′-아미노아세토페논(4′-aminoacetophenone)과 KOH 수용액, p-디메틸아미노벤즈알데히드(p-dimethylaminobenzaldehyde)를 혼합하여 반응시켜 침전물을 얻는 단계; 및 상기 침전물과 클로로아세틸 클로라이드(chloroacetyl chloride)을 반응시켜 상기 화학식 1-1에서 R은 디메틸아민기이고 n이 1이고 A는 *-CONH-*이며 X는 Cl인 화합물을 형성하는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 신규한 구조의 가돌리늄 착물, 이의 합성 방법 및 MRI 조영제는 고자기장에서 높은 자기이완도를 가지면서, 조영제로서 필요한 특성들을 만족하기 때문에, 고자기장에서도 적은 함량의 가돌리늄 착물을 이용하면서도 조영증강효과를 향상시킬 수 있는 장점이 있다. 본 발명에 따른 가돌리늄 착물의 구조에서는 가돌리늄 이온이 쉽게 해리될 수 없도록 배위된 구조를 기반으로 하기 때문에 생체 안정성 또한 높다.
이러한 본 발명에 따른 가돌리늄 착물은 베타아밀로이드 중합체(oligomer)를 표적할 수 있으므로 베타아밀로이드 중합체 표적을 위한 MRI 조영제로서 널리 이용될 수 있다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 가돌리늄 착물(GdLa)의 합성 방법을 설명하기 위한 도면이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 가돌리늄 착물(GdLb)의 합성 방법을 설명하기 위한 도면이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 가돌리늄 착물(GdLb)의 베타아밀로이드 중합체에서의 in vitro 결합 친화성 평가 결과를 나타낸 도면이다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 가돌리늄 착물(GdLb)의 치매 질병 모델에서의 in vivo MR 영상 분석 및 ex vivo 형광이미지와의 비교 결과를 나타낸 도면이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 가돌리늄 착물(GdLb)의 합성 방법을 설명하기 위한 도면이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 가돌리늄 착물(GdLb)의 베타아밀로이드 중합체에서의 in vitro 결합 친화성 평가 결과를 나타낸 도면이다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 가돌리늄 착물(GdLb)의 치매 질병 모델에서의 in vivo MR 영상 분석 및 ex vivo 형광이미지와의 비교 결과를 나타낸 도면이다.
이하, 본 출원에서 사용한 용어는 단지 특정한 실시 예를 설명하기 위해 사용된 것으로서 본 발명을 한정하려는 의도가 아니다. 다르게 정의되지 않는 한, 기술적이거나 과학적인 용어를 포함해서 여기서 사용되는 모든 용어들은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가지고 있다. 일반적으로 사용되는 사전에 정의되어 있는 것과 같은 용어들은 관련 기술의 문맥 상 가지는 의미와 일치하는 의미를 가지는 것으로 해석되어야 하며, 본 출원에서 명백하게 정의하지 않는 한, 이상적이거나 과도하게 형식적인 의미로 해석되지 않는다.
본 발명에 따른 가돌리늄 착물은 하기 화학식 1로 나타낸다.
[화학식 1]
상기 화학식 1에서,
Linker는 *-(CH2)n-A-*를 나타내고,
n은 0 내지 5 중 어느 하나의 정수를 나타내고,
A는 *-COO-*, *-CO-*, *-CONH-*, *-O-* 또는 *-C5N(RaRb)-*를 나타내며,
R은 수소원자, 히드록시기, 탄소수 1 내지 5를 갖는 알킬기, 탄소수 1 내지 5를 갖는 알콕시기, 탄소수 5 내지 20을 갖는 아릴기, 탄소수 4 내지 20을 갖는 헤테로아릴기 또는 *-NR1R2를 나타내며,
Ra, Rb, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소원자 또는 탄소수 1 내지 5를 갖는 알킬기를 나타낸다.
상기 화학식 1에서 "*-C5N(RaRb)-*"는, Ra과 Rb를 작용기로 갖는 피리디닐렌(pyridinylene)을 의미하는 것으로 정의한다.
상기 화학식 1로 나타내는 가돌리늄 착물에서 가돌리늄은 적어도 1 이상의 물 분자와 배위될 수 있다. 예를 들어, 상기 화학식 1로 나타내느 가돌리늄 착물에서 가돌리늄은 1개 또는 2개의 물 분자와 배위할 수 있다.
상기 화학식 1로 나타내는 가돌리늄 착물에서, Linker의 A가 COO, CO 또는 CONH인 경우, A의 산소원자가 가돌리늄과 배위 결합을 형성할 수도 있다.
본 발명의 화학식 1로 나타내는 가돌리늄 착물은, 고자기장에서 높은 자기이완도를 나타내고, 고자기장은 적어도 7T(tesla) 이상을 의미한다.
일 실시예에서, 상기 화학식 1로 나타내는 가돌리늄 착물이 높은 자기이완도를 나타내는 고자기장 범위는 7T 내지 10T일 수 있다.
자기이완도(단위 mM-1s-1)는 조영제의 농도(가돌리늄의 농도) 1 mM가 나타내는 자기이완율(자기이완시간(relaxation time, s)의 역수, s-1)을 의미하는 것으로, 1 mM의 조영제가 갖는 조영증강효과를 수치적으로 나타낸 값인데, 높은 자기이완도를 갖는 조영제는 상대적으로 적은 양을 투여하더라도 높은 조영증강효과를 나타낸다. 하지만, 자기이완도는, 자기장의 세기가 증가할수록, 고자기장 범위에서 낮게 나타난다. 즉, 고자기장에서는 조영제의 조영증강효과가 저하되어 MRI의 검사 신뢰성이 낮아지고, 이를 보상하기 위해서는 조영제의 이용량을 증가시켜야 한다.
그러나, 본 발명의 상기 화학식 1로 나타내는 가돌리늄 착물은 고자기장에서도 적어도 4 mM-1s-1 이상의 자기이완도를 나타내기 때문에, 고자기장에서도 적은 함량의 가돌리늄 착물을 이용하면서도 조영증강효과를 향상시킬 수 있다.
본 발명에서의 자기이완도(단위 mM-1s-1)는 역전 시간(inversion time, Tl)에 따른 역전회복(inversion recovery)을 이용하여 얻되, Tl을 변화시켜 각각의 Tl에서의 신호 세기(signal intensity)의 최소 비선형피팅(NLF)으로 측정된 이완시간(s)과 조영제의 농도(mM)를 이용하여 얻어진 값일 수 있다. 상기 화학식 1로 나타내는 가돌리늄 착물의 경우 상기와 같이 정의되는 자기이완도가, 1.5T의 통상 자기장 범위 뿐만 아니라, 7T 이상의 고자기장에서도 적어도 4 mM-1s-1을 나타낸다.
본 발명에서, 상기 화학식 1로 나타내는 가돌리늄 착물의 일예로는 하기 화학식 2로 나타내는 화합물을 들 수 있다.
[화학식 2]
이때, 상기 화학식 2에서 R은 수소원자, 히드록시기, 탄소수 1 내지 5를 갖는 알킬기, 탄소수 1 내지 5를 갖는 알콕시기, 탄소수 5 내지 20을 갖는 아릴기, 탄소수 4 내지 20을 갖는 헤테로아릴기 또는 *-NR1R2를 나타내며, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소원자 또는 탄소수 1 내지 5를 갖는 알킬기를 나타낸다.
일례로, 상기 화학식 2로 나타내는 가돌리늄 착물에서, 가돌리늄은 1개의 물 분자와 배위될 수 있다.
예를 들어, 상기 화학식 2에서 R은 *-N(CH3)2로 나타내는 디메틸아민기일 수 있다.
본 발명에서, 상기 화학식 1로 나타내는 가돌리늄 착물의 다른 예로서는 하기 화학식 3으로 나타내는 화합물을 들 수 있다.
[화학식 3]
이때, 상기 화학식 3에서 R은 수소원자, 히드록시기, 탄소수 1 내지 5를 갖는 알킬기, 탄소수 1 내지 5를 갖는 알콕시기, 탄소수 5 내지 20을 갖는 아릴기, 탄소수 4 내지 20을 갖는 헤테로아릴기 또는 *-NR1R2를 나타내며, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소원자 또는 탄소수 1 내지 5를 갖는 알킬기를 나타낸다.
일례로, 상기 화학식 3으로 나타내는 가돌리늄 착물에서, 가돌리늄은 1개의 물 분자와 배위될 수 있다. 이때, 가돌리늄은 CONH에서의 산소 원자와도 배위될 수 있다.
예를 들어, 상기 화학식 3에서 R은 *-N(CH3)2로 나타내는 디메틸아민기일 수 있다.
상기에서 설명한 본 발명에 따른 가돌리늄 착물은 MRI 조영제로서 베타아밀로이드를 표적하는 베타아밀로이드 표적용 조영제로 이용될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 가돌리늄 착물은 MRI 조영제로서, 영상신호를 밝히는 효과가 있는 조영제 특성을 나타낸다.
이하에서는, 구체적인 본 발명의 실시예들에 따른 가돌리늄 착물의 합성예, 합성된 가돌리늄 착물의 특성 등에 대해서 설명하기로 한다.
가돌리늄 착물 GdL
a
의 합성
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 가돌리늄 착물(GdLa)의 합성 방법을 설명하기 위한 도면으로서, 도 1에 나타난 합성 과정을 따라 본 발명의 일 실시예에 따른 가돌리늄 착물(GdLa)를 합성하였다. 제조 공정에서 각각의 합성된 화합물은 1H NMR은 Bruker Advance 400 또는 500 spectrometer(한국기초과학연구원)을 이용하여 측정하여 확인하였다.
(1) 화합물 1a의 합성
50 mL의 메탄올(methanol)에 p-하이드록시아세토페논(p-hydroxyacetophenone, 1 eq.)과 40 mL의 50% KOH 수용액, p-디메틸아미노벤즈알데히드(p-dimethylaminobenzaldehyde, 1.06 eq.)를 차례로 넣었다. 얻어진 반응물을 24시간동안 가열 환류 시킨 후, 실온으로 냉각하여 45 mL의 아세트산(acetic acid)을 넣은 300 mL의 물에 침전시켰다. 노란색의 침전물을 여과하여 얻어낸 후 소량의 디메틸포름아미드(dimethylformamide, DMF)에 녹여 에틸에테르(ethyl ether)에 재침전시켜 주황색의 침전물을 여과하여 얻었고 진공 건조하였다. 이에 따라, 도 1에서 "1a"로 나타내는 화합물 1a를 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ8.09-7.95 (m, 2H), 7.66 (dd, J= 9.1, 6.3 Hz, 2H), 7.61 (s, 2H), 6.92-6.81 (m, 2H), 6.77-6.68 (m, 2H), 3.00 (s, 6H).
(2) 화합물 2a의 합성
상기와 같이 얻어진 화합물 1a(3.2 g, 11.98 mmol)를 10 mL의 DMF와 50 mL의 아세토나이트릴(acetonitrile)의 혼합용액에 녹인 후, K2CO3(2.2 eq.)를 넣었다. 1,3-디브로모프로판(1,3-dibromopropane, 2 eq.)을 적가하고 가열 환류하여 18시간 가량 반응시켰다. 무기염을 여과하여 용매를 제가한 후, 클로로포름(chloroform)에 다시 녹여 NaCl 포화용액에 3차례 세척하였다. 이때 얻어진 유기 용매 층을 모아MgSO4를 넣어 탈수한 후 용매를 제거하고, 칼럼 크로마토그래피를 이용해 정제하였다(전개용매조건; DCM(dichloromethane):MeOH(methanol)=95:5). 이에 따라, 도 1에서 "2a"로 나타내는 화합물 2a를 얻었다.
1H NMR (500 MHz, Acetone) δ8.17-8.10 (m, 2H), 7.74 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 7.70-7.65 (m, 2H), 7.62 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.26 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.71 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.37 (p, J = 6.4 Hz, 2H).
(3) 화합물 3a의 합성
tri-tert-부틸 2,2′,2″-(1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세테이트[tri-tert-butyl 2,2',2''-(1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7-triyl)triacetate, 1 eq.]를 150mL의 아세토나이트릴에 녹인 후 K2CO3(3 eq.)를 넣었다.
화합물 2a(1.5 eq)를 10 mL의 다이메틸포름아마이드에 녹여 적가하고 18시간 가열 환류하였으며, 무기염을 여과하여 용매를 제거한 후 칼럼 크로마토그래피를 이용해 정제하였다(전개용매조건; DCM:MeOH=95:5). 이에 따라, 도 1에서 "3a"로 나타내는 화합물 3a를 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ8.07-7.93(m,2H), 7.78(d, J= 15.4 Hz, 1H), 7.63-7.47 (m, 2H), 7.35 (dd, J= 15.4, 2.7 Hz, 1H), 7.01-6.87 (m, 2H), 6.76-6.62 (m, 2H), 4.13 (dt, J= 12.7, 5.9 Hz, 2H), 3.73-3.06 (m, 12H), 3.05 (s, 6H), 2.82 (s, J= 26.0 Hz, 6H), 2.69-2.23 (m, 7H), 2.04-1.88 (m, 1H), 1.45 (dd, J= 10.9, 4.1 Hz, 7H).
(4) L
a
의 합성
상기와 같이 준비된 화합물 3a를 10 mL의 다이클로로메탄에 녹인 후 10 mL의 트리플루오로아세트산(trifluoroacetic acid, (excess))를 넣고, 상온에서 24시간동안 반응시켰다. 반응 후에, 에탄올을 넣어가며 용매와 남은 트리플루오로아세트산을 제거하였고, 별도의 정제 공정은 수행하지 않았다. 이에 따라, 도 1에서 "La"로 나타내는 화합물 La를 얻었다. 얻어진 화합물 La에 대해서는 HR-FAB Mass 로 분석하여 확인하였다.
HR-FABMS(m/z): calcd for C34H48N5O8, 654.3503 ([MH]+); found,654.3505([MH]+).
(5) GdL
a
의 합성
상기와 같이 얻어진 화합물 La(1 eq.)에 대해서 3차 증류수에 녹인 후, 가돌리늄 클로라이드 헥사하이드레이트(gadolinium chloride hexahydrate, 1 eq.)를 첨가하였고, 1N NaOH를 이용하여 pH 6.5~7로 조절하였다. 상온에서 48시간 반응 시킨 후 주황색의 침전물을 여과하여 얻었으며, 얻어진 화합물 GdLa에 대해서 HR-FAB Mass 로 분석하여 확인하였다.
HR-FABMS (m/z): calcd for C34H44GdN5O8, 809.2509 ([MH]+);found,809.2506([MH]+).
가돌리늄 착물 GdL
b
의 합성
도 2은 본 발명의 일 실시예에 따른 가돌리늄 착물(GdLb)의 합성 방법을 설명하기 위한 도면으로서, 도 2에 나타난 합성 과정을 따라 본 발명의 일 실시예에 따른 가돌리늄 착물(GdLb)를 합성하였다.
(1) 화합물 1b의 합성
4′-아미노아세토페논(4′-aminoacetophenone, 1 eq.)을 에탄올(ethanol)에 녹인 후 50% KOH 수용액(potassium hydroxide, 3 eq.)를 첨가하였다. , p-디메틸아미노벤즈알데히드(1.06 eq.)를 같은 양의 에탄올에 녹여 적가한 후, 가열환류하여 6시간 반응시켰다. 반응물을 차가운 물에 침전 한 후 24시간 교반하여 여과하였으며, 여과하여 얻어진 주황색의 고체를 칼럼 크로마토그래피를 이용해 정제하였다(전개용매조건; DCM(dichloromethane):MeOH(methanol)=95:5). 이에 따라, 도 2에서 "1b"로 나타내는 화합물 1b를 얻었다.
1HNMR (500MHz,CDCl3) δ7.99-7.85(m,2H), 7.76(d,J= 15.4 Hz, 1H), 7.60-7.46 (m, 2H), 7.35 (d, J= 15.4 Hz, 1H), 6.69 (d, J= 8.4 Hz, 4H), 3.02 (s, 6H).
(2) 화합물 2b의 합성
상기와 같이 얻어진 화합물 1b(1 eq.)를 클로로포름에 녹인 후, 트리에틸아민(triethylamine, 5 eq.)을 넣었다. 얼음수조를 설치 한 후, 클로로아세틸 클로라이드(chloroacetyl chloride, 2 eq.)를 적가하여 1시간 가량 가열 환류하였으며, 반응물이 식으면 물을 넣고 3차례 세척하였다. 이때 얻어진 유기 용매 층을 모아MgSO4를 넣어 탈수하였다. 용매를 제거하여 붉은 색의 고체를 얻었으며, 별도의 분리과정 없이 다음 반응에 사용하였다. 이에 따라, 도 2에서 "2b"로 나타내는 화합물 2b를 얻었다.
1HNMR (500MHz,Acetone) δ9.57 (s, 1H), 8.06-7.93 (m, 2H), 7.74-7.67 (m, 2H), 7.61 (d, J= 15.4 Hz, 1H), 7.57-7.52 (m, 2H), 7.49 (d, J= 15.4 Hz, 1H), 6.69-6.58 (m, 2H), 4.16 (s, 2H), 2.92 (s, 6H).
(3) 화합물 3b의 합성
tri-tert-부틸 2,2′,2″-(1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세테이트를 150mL의 아세토나이트릴에 녹인 후 K2CO3(3 eq)를 넣었다. 화합물 2b(1.5 eq)를 10 mL의 다이메틸포름아마이드에 녹여 적가하고 18시간 가열 환류하였으며, 무기염을 여과하여 용매를 제거한 후 칼럼 크로마토그래피를 이용해 정제하였다(전개용매조건; DCM:MeOH=95:5). 이에 따라, 도 2에서 "3b"로 나타내는 화합물 3b를 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ10.86(s,J= 20.0 Hz, 1H), 8.07 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.89 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.75 (d, J= 15.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J= 8.9 Hz, 2H), 7.33 (d, J= 15.3 Hz, 1H), 6.75- 6.63 (m, 2H), 3.72 (s, J= 34.1 Hz, 2H), 3.03 (s, J= 4.8 Hz, 6H), 3.01-1.88 (m, 22H), 1.45 (d, J= 20.0 Hz, 27H).
(4) L
b
의 합성
상기와 같이 준비된 화합물 3b를 다이클로로메탄에 녹인 후 같은 양의 트리플루오로아세트산(excess)를 넣고, 상온에서 24시간동안 반응시켰다. 반응 후에, 에탄올을 넣어가며 용매와 남은 트리플루오로아세트산을 제거하였고, 별도의 정제 공정은 수행하지 않았다. 이에 따라, 도 2에서 "Lb"로 나타내는 화합물 Lb를 얻었다. 얻어진 화합물 Lb에 대해서는 HR-FAB Mass 로 분석하여 확인하였다.
HR-FABMS (m/z): calcd for C33H44N6O8, 675.3118 ([MNa]+); found, 675.3114([MNa]+).
(5) GdL
b
의 합성
상기와 같이 얻어진 화합물 Lb(1 eq.)에 대해서 3차 증류수에 녹인 후, 가돌리늄 클로라이드 헥사하이드레이트(1 eq.)를 첨가하였고, 1N NaOH를 이용하여 pH 6.5~7로 조절하였다. 상온에서 48시간 반응 시킨 후 주황색의 침전물을 여과하여 얻었으며, 역상 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하였다(정제조건; 물, 메탄올) 얻어진 화합물 GdLb에 대해서 HR-FAB Mass 로 분석하여 확인하였다.
HR-FABMS (m/z): calcd for C33H41GdN6O8, 808.2322 ([MH]+); found,808.2308([MH]+).
특성평가: 자기이완도
상기에서와 같이 얻어진 가돌리늄 착물 GdLb에 대해서, 자기장세기가 1.5T인 경우와 9.4T인 경우 각각에 대해서 하기와 같은 방법으로 자기이완도를 측정하였다.
T1 이완시간은 다양한 Tl(역전시간, inversion time)에 따른 역전 회복을 사용하여 확인하였다. MRI 이미지는 35가지의 다른 Tl 값(50 msec ~ 1750 msec)에서 얻어졌다. 각각의 Tl에서 신호 세기의 최소 비선형피팅에 의해서 T1 이완시간이 측정되었다. T2 이완시간은 다양한 스핀-에코(spin-echo) 측정을 위한 CPMG(Carr Purcell Meiboon Gill) 펄스 시퀀스를 적용하되, 34가지의 다른 TE(echo time) 값으로부터 MRI 이미지를 얻었고, 각각의 TE에서 다양한 스핀-에코 측정을 위한 픽셀의 중간 값을 비선형 피팅법으로 측정하여 T2 이완시간을 측정하였다. 자기이완도(mM-1s-1)는 조영제의 1 mM의 이완시간(s)의 역수로 계산되었으며, T1 이완시간에 의해 r1을, T2 이완시간에 의해 r2를 계산하였다.
Gadovist(상품명, Bayer사)에 대해서도 1.5T와 9.4T 각각에서의 자기이완도를 얻었다. 그 결과를 하기 표 1에 나타낸다. 표 1에서 자기이완도의 단위는 "mM-1s-1"이다.
| 자기장세기 | 1.5T | 9.4T | ||
| 자기이완도 | r1 | r2 | r1 | r2 |
| 화합물GdLb | 6.24 | 6.79 | 4.60 | 5.71 |
| Gadovist® | 4.06 | 4.42 | 2.96 | 3.6 |
표 1을 참조하면, 대표적인 조영제인 Gadovist®가 1.5T에서는 약 4 mM-1s-1 정도의 조영증강효과가 좋지만 현저하게 높은 고자기장인 9.4T 하에서는 2~3 mM-1s-1 수준으로 감소된 낮은 자기이완도 특성을 나타낸다.
하지만, 본 발명의 일 실시예들에 따른 화합물 GdLb는 1.5T에서 6~7 mM-1s-1 수준으로 매우 높은 조영증강효과를 나타낼 뿐만 아니라, 9.4T의 고자기장에서도 Gadovist가 1.5T에서 나타내는 자기이완도보다도 높은 값을 나타낸다. 특히, 영상 신호를 밝게 하는 효과에서의 자기이완도인 r1이 4 mM-1s-1 이상의 높은 값을 나타내는 것을 확인할 수 있다. 즉, 본 발명의 일 실시예들에 따른 화합물 GdLb는 고자기장에서도 조영증강효과가 저하되지 않고, 우수한 특성을 나타내는 것을 확인할 수 있다. 표 1에 나타내지는 않았으나, 본 발명의 일 실시예에 따른 GdLa의 경우에도 실질적으로 동일한 경향으로, 고자기장에서도 높은 자기이완도를 나타내는 것을 확인할 수 있다.
Gadovist 외에 macrocylic 타입의 상용화된 조영제들인 Magnevist(상품명), Dotarem(상품명), Omniscan(상품명), ProHance(상품명) 등의 1.5T에서의 자기이완도 또한 3~4 mM-1s-1 수준이고, 통상적으로 자기장의 세기가 증가할수록 자기이완도가 감소하는 것을 고려할 때 이들 또한 Gadovist 수준으로 7T 이상의 고자기장에서 3 mM-1s-1 이하로 저하될 것이다. 고자기장에서 높은 자기이완도를 나타내는 linear 타입의 조영제들이 있지만, 이러한 linear 타입의 조영제들은 macrocylic 타입과 달리, 배위되어 있는 금속이온, 즉, 가돌리늄 이온의 일부 해리가 일어나게 되어 조영제의 사용이 인체에 매우 위험하게 된다. linear 타입의 조영제에서 가돌리늄 이온의 해리에 의한 신장애 환자에서 신원성 전신 섬유증이 유발되거나, 장기적으로 뇌에 축척이 일어나는 등의 부작용들이 보고된 바 있다. 조영제가 동물이나 사람에게 직접 주입된다는 점을 감안할 때, 비록 높은 자기이완도를 갖기 때문에 조영증강효과 측면에서는 우수하지만, 생체적합성이나 안정성이 높아야 함이 필수 조건이고, 이러한 생체 안정성 측면에서 linear 타입의 조영제는 적합하지 않다.
반면, 본 발명에 따른 가돌리늄 착물은 macrocylic 타입을 기본으로 하여 안정성이 높은 동시에 고자기장에서의 자기이완도가 향상되므로, 생체 안정성과 조영증강효과가 향상된 최적화된 가돌리늄 기반의 조영제로 널리 이용될 수 있을 것이다.
특성평가: 베타아밀로이드 중합체(oligomer)에서의 in vitro 결합 친화성
베타아밀로이드(Aβ)는 단량체(monomer), 중합체(oligomer) 또는 피브릴(fibril)의 형태로 존재할 수 있으며, 그 중 베타아밀로이드 중합체가 신경독성을 야기하는 물질로 주목받고 있으므로, 이에 대한 결합 친화성을 확인하기 위해서 하기와 같은 실험을 수행하였다.
베타아밀로이드 단백질을 인큐베이션 하여 베타아밀로이드 중합체를 준비하고, 비교를 위해 Gadovist®와 본 발명의 일 실시예에 따른 화합물 GdLb 각각을 처리하였다. 24시간 경과 후, 잔류 조영제를 세척하였고, T1 강조 영상을 획득하여 베타아밀로이드 중합체에 대한 두 조영제의 결합친화성을 비교하였다. 그 결과를 도 3에 나타낸다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 가돌리늄 착물(GdLb)의 베타아밀로이드 중합체에서의 in vitro 결합 친화성 평가 결과를 나타낸 도면이다.
도 3를 참조하면, PBS(phosphate buffer saline), Gadovist® 및 GdLb에서, 본 발명의 일 실시예에 따른 가돌리늄 착물(GdLb)이 세포외액 제제(extracelluar fluid, ECF)인 Gadovist®에 비해서 베타아밀로이드 중합체에 대해 높은 신호증강효과를 나타낸 것을 확인할 수 있다. 이는 본 발명에 따른 가돌리늄 착물(GdLb)이 베타아밀로이드 중합체에 표적 결합하여 회전상관계수(τR)의 변화로 인해 Gadovist®에 비해 자기이완도가 증가된 결과에 의한 것으로 볼 수 있다.
특성평가: 치매 질병 모델에서의 in vivo MR 영상 분석 및 ex vivo 형광이미지와의 비교
5XFAD 치매 질병 모델에 대해 뇌실공간으로 본 발명의 일 실시예에 따른 가돌리늄 착물(GdLb)을 직접 주사하여 뇌 조직에서의 조영증강효과를 확인하였다. 대뇌피질의 국소부위에서 조영증강을 확인하였으며 실험 후 뇌를 적출하여 극저온 포매(cryo-embedding)하여 뇌절편을 얻었으며, 티오플라빈 S(thioflavin S)를 사용하여 뇌 절편의 베타아밀로이드 반을 염색하고 형광현미경을 통해 베타아밀로이드 반을 확인하였다. 그 결과를 도 4에 나타낸다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 가돌리늄 착물(GdLb)의 치매 질병 모델에서의 in vivo MR 영상 분석 및 ex vivo 형광이미지와의 비교 결과를 나타낸 도면이다.
도 4에서, (a)가 MR 이미지를 나타내고, (b)는 형광이미지, (c)는 (a)와 (b) 이미지를 겹쳐 나타낸 사진을 나타낸 것으로, 이들을 참조하면, (a)에서 보듯이 본 발명의 일 실시예에 따른 가돌리늄 착물(GdLb)을 주사한 후의 MR 이미지(T1 강조 영상)에서 조영증강된 국소 부위가 (b)의 형광 이미지의 베타아밀로이드 반 위치와 일치하는 것을 (c)를 통해서 확인할 수 있다.
도 4에서, (d)는 본 발명의 일 실시예에 따른 가돌리늄 착물(GdLb)을 이용한 경우의 형광 이미지이고, (e)는 티오플라빈 S을 이용한 경우의 형광 이미지이며, (f)는 (d)와 (e)를 겹쳐 나타낸 사진으로서, 이들을 참조하면, 가돌리늄 착물(GdLb) 또한 형광을 발하기 때문에 (d)와 같이 형광 이미지를 얻을 수 있고, (d) 및 (e)를 겹친 (f)를 참조하면 가돌리늄 착물(GdLb)이 표적 결합하여 나타내는 베타아밀로이드 반의 위치가 티오플라빈 S가 표전결합하여 나타나는 베타아밀로이드 반의 위치가 전반적으로 일치하는 것을 확인할 수 있다.
즉, 상기의 결과를 통해서, 본 발명의 일 실시예에 따른 가돌리늄 착물(GdLb)은 베타아밀로이드 중합체와 5XFAD 치매모델 모두에 대한 결합 친화성이 있고, 베타아밀로이드를 잘 표적하는 것을 직접 확인할 수 있으므로, 본 발명에 따른 가돌리늄 착물이 베타아밀로이드 중합체에 대한 표적성 MRI 조영제로 적합하게 이용될 수 있을 것으로 볼 수 있다.
상기에서는 본 발명의 바람직한 실시예를 참조하여 설명하였지만, 해당 기술 분야의 숙련된 당업자는 하기의 특허 청구 범위에 기재된 본 발명의 사상 및 영역으로부터 벗어나지 않는 범위 내에서 본 발명을 다양하게 수정 및 변경시킬 수 있음을 이해할 수 있을 것이다.
Claims (17)
- 하기 화학식 1로 나타내는 것을 특징으로 하는, 가돌리늄 착물;
[화학식 1]
상기 화학식 1에서,
Linker는 *-(CH2)n-A-*를 나타내고,
n은 0 내지 5 중 어느 하나의 정수를 나타내고,
A는 *-COO-*, *-CO-*, *-CONH-*, 또는 *-O-* 를 나타내며,
R은 수소원자, 히드록시기, 탄소수 1 내지 5를 갖는 알킬기, 탄소수 1 내지 5를 갖는 알콕시기, 탄소수 5 내지 20을 갖는 아릴기, 탄소수 4 내지 20을 갖는 헤테로아릴기 또는 *-NR1R2를 나타내며,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소원자 또는 탄소수 1 내지 5를 갖는 알킬기를 나타낸다.
- 제1항에 있어서,
상기 화학식 1로 나타내는 가돌리늄 착물은, 하기 화학식 2로 나타내는 것을 특징으로 하는, 가돌리늄 착물;
[화학식 2]
이때, 상기 화학식 2에서 R은 수소원자, 히드록시기, 탄소수 1 내지 5를 갖는 알킬기, 탄소수 1 내지 5를 갖는 알콕시기, 탄소수 5 내지 20을 갖는 아릴기, 탄소수 4 내지 20을 갖는 헤테로아릴기 또는 *-NR1R2를 나타내며, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소원자 또는 탄소수 1 내지 5를 갖는 알킬기를 나타낸다.
- 제2항에 있어서,
상기 화학식 2에서 R은 디메틸아민기인 것을 특징으로 하는, 가돌리늄 착물.
- 제1항에 있어서,
상기 화학식 1로 나타내는 가돌리늄 착물은, 하기 화학식 3으로 나타내는 것을 특징으로 하는, 가돌리늄 착물;
[화학식 3]
이때, 상기 화학식 3에서 R은 수소원자, 히드록시기, 탄소수 1 내지 5를 갖는 알킬기, 탄소수 1 내지 5를 갖는 알콕시기, 탄소수 5 내지 20을 갖는 아릴기, 탄소수 4 내지 20을 갖는 헤테로아릴기 또는 *-NR1R2를 나타내며, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소원자 또는 탄소수 1 내지 5를 갖는 알킬기를 나타낸다.
- 제4항에 있어서,
상기 화학식 3에서 R은 디메틸아민기인 것을 특징으로 하는, 가돌리늄 착물.
- 제1항에 있어서,
가돌리늄이 적어도 1 이상의 물 분자와 배위하는 것을 특징으로 하는, 가돌리늄 착물.
- 제1항에 있어서,
7T 이상의 고자기장 범위에서 4 mM-1s-1 이상의 자기이완도를 나타내는 것을 특징으로 하는, 가돌리늄 착물.
- 제1항에 있어서,
역전 시간(inversion time)에 기반하여 얻어진 T1 이완시간에 의존하는 자기이완도(r1)와, 에코 시간(echo time)에 기반하여 얻어진 T2 이완시간에 의존하는 자기이완도(r2)가 7T 이상의 고자기장 범위에서 모두 4 mM-1s-1 이상으로 나타나는 것을 특징으로 하는,
가돌리늄 착물.
- 제1항에 있어서,
7T 내지 10T의 고자기장 범위에서 4 mM-1s-1 내지 7 mM-1s-1 의 자기이완도를 나타내는 것을 특징으로 하는, 가돌리늄 착물.
- 하기 화학식 1로 나타내는 가돌리늄 착물을 포함하는 것을 특징으로 하는, MRI 조영제;
[화학식 1]
상기 화학식 1에서,
Linker는 *-(CH2)n-A-*를 나타내고,
n은 0 내지 5 중 어느 하나의 정수를 나타내고,
A는 *-COO-*, *-CO-*, *-CONH-*, 또는 *-O-* 를 나타내며,
R은 수소원자, 히드록시기, 탄소수 1 내지 5를 갖는 알킬기, 탄소수 1 내지 5를 갖는 알콕시기, 탄소수 5 내지 20을 갖는 아릴기, 탄소수 4 내지 20을 갖는 헤테로아릴기 또는 *-NR1R2를 나타내며,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소원자 또는 탄소수 1 내지 5를 갖는 알킬기를 나타낸다.
- 제10항에 있어서,
7T 내지 10T의 고자기장 범위에서 4 mM-1s-1 내지 7 mM-1s-1 의 자기이완도를 나타내는 것을 특징으로 하는,
MRI 조영제.
- 제10항에 있어서,
역전 시간(inversion time)에 기반하여 얻어진 T1 이완시간에 의존하는 자기이완도(r1)와, 에코 시간(echo time)에 기반하여 얻어진 T2 이완시간에 의존하는 자기이완도(r2)가 7T 이상의 고자기장 범위에서 모두 4 mM-1s-1 이상으로 나타나는 것을 특징으로 하는,
MRI 조영제.
- 제10항에 있어서,
상기 화학식 1로 나타내는 가돌리늄 착물은
가돌리늄에 배위된 적어도 1 이상의 물 분자를 포함하는 것을 특징으로 하는,
MRI 조영제.
- 제10항에 있어서,
베타아밀로이드를 표적하는 것을 특징으로 하는, MRI 조영제.
- 하기 화학식 1-1로 나타내는 찰콘계 화합물을 합성하는 단계;
[화학식 1-1]
상기 화학식 1-1로 나타내는 화합물을 이용하여 하기 화학식 1-2로 나타내는 화합물을 합성하는 단계;
[화학식 1-2]
상기 화학식 1-2로 나타내는 화합물 이용하여 하기 화학식 1-3으로 나타내는 리간드를 형성하는 단계; 및
[화학식 1-3]
상기 화학식 1-3으로 나타내는 화합물과 가돌리늄 클로라이드 헥사하이드레이트를 이용하여 하기 화학식 1로 나타내는 가돌리늄 착물을 합성하는 단계를 포함한다.
[화학식 1]
상기 화학식 1-1에서 X는 할로겐원자를 나타내고,
상기 화학식 1-2 및 1-3과 화학식 1에서의 Linker는 *-(CH2)n-A-*를 나타내고,
상기 화학식 1-1과 상기 화학식 1-2, 1-3 및 화학식 1의 Linker에서의 n은 0 내지 5 중 어느 하나의 정수를 나타내고, A는 *-COO-*, *-CO-*, *-CONH-*, 또는 *-O-*를 나타내며,
R은 수소원자, 히드록시기, 탄소수 1 내지 5를 갖는 알킬기, 탄소수 1 내지 5를 갖는 알콕시기, 탄소수 5 내지 20을 갖는 아릴기, 탄소수 4 내지 20을 갖는 헤테로아릴기 또는 *-NR1R2를 나타내며, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소원자 또는 탄소수 1 내지 5를 갖는 알킬기를 나타낸다.
- 제15항에 있어서,
상기 찰콘계 화합물을 합성하는 단계는
메탄올(methanol)에 p-하이드록시아세토페논(p-hydroxyacetophenone)과 KOH 수용액, p-디메틸아미노벤즈알데히드(p-dimethylaminobenzaldehyde)를 혼합하여 반응시켜 침전물을 얻는 단계; 및
상기 침전물과 1,3-디브로모프로판을 반응시켜 상기 화학식 1-1에서 R은 디메틸아민기이고 n이 3이고 A는 *-O-*이며 X는 Br인 화합물을 형성하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는,
가돌리늄 착물의 제조 방법.
- 제15항에 있어서,
상기 찰콘계 화합물을 합성하는 단계는
에탄올(ethanol)에 4′-아미노아세토페논(4′-aminoacetophenone)과 KOH 수용액, p-디메틸아미노벤즈알데히드(p-dimethylaminobenzaldehyde)를 혼합하여 반응시켜 침전물을 얻는 단계; 및
상기 침전물과 클로로아세틸 클로라이드(chloroacetyl chloride)을 반응시켜 상기 화학식 1-1에서 R은 디메틸아민기이고 n이 1이고 A는 *-CONH-*이며 X는 Cl인 화합물을 형성하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는,
가돌리늄 착물의 제조 방법.
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