WO2021150049A1 - 신규한 가돌리늄계 화합물, 이의 제조 방법, 및 이를 함유하는 mri 조영제 - Google Patents
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Definitions
- the present invention relates to a novel gadolinium-based compound, a method for preparing the same, and an MRI contrast agent containing the same.
- the present invention relates to a novel gadolinium-based compound having a structure in which a gadolinium complex and gallic acid are bonded through a linking group, a method for preparing the same, and an MRI contrast agent containing the same.
- Degenerative brain diseases include Parkinson's disease, vascular dementia, Alzheimer's disease, and the like, and neurotoxicity due to excessive accumulation of amyloid beta polymer (oligomeric A ⁇ ) is considered as one of the causes of the disease.
- Amyloid beta is a major component of amyloid plaques found in the brain of Alzheimer's patients, and refers to a 36-43 amino acid peptide that is critically involved in Alzheimer's disease.
- the peptide is derived from amyloid precursor protein (APP).
- amyloid beta molecule can aggregate to form a soluble polymer that can exist in various forms.
- the formed amyloid beta polymer (oligomeric A ⁇ ) is toxic to nerve cells, and is directly involved in the pathogenesis of Alzheimer's disease as it accumulates excessively in the brain. is known to do Therefore, sensing the change in the concentration of amyloid beta polymer was expected to enable early diagnosis of degenerative brain disease.
- Magnetic Resonance Image is a method of obtaining anatomical, physiological, and biochemical information images of the body by using a phenomenon in which the distribution of hydrogen atoms is different between tissues of the body and the hydrogen atoms are relaxed in a magnetic field. .
- MRI does not use radiation harmful to the human body, and uses the gradient of the magnetic field and radio waves under a strong magnetic field to generate images inside the body, so it is non-invasive, has high resolution, and is excellent for soft tissue examination.
- a contrast agent is injected into an object to obtain an MRI image.
- the contrast between tissues on the MRI image is a phenomenon that occurs because the relaxation action of the nuclear spin of water molecules in the tissues to return to the equilibrium state is different for each tissue.
- the contrast agent uses a paramagnetic or superparamagnetic material to influence the relaxation action to widen the difference in relaxation between tissues and to induce a change in MRI signal to make contrast between tissues more clear.
- contrast agent based on gadolinium (Gd) chelate.
- Gd-DTPA Magneticnevist ®
- Gd-DOTA Dotaram ®
- Gd(DTPA-BMA) Omniscan ®
- Gd(DO3A-HP) ProHance ®
- Gd(BOPTA) MultiHance ®
- most of the commercially available contrast agents are non-specific contrast agents distributed in the extracellular fluide (ECF).
- ECF extracellular fluide
- a liver-specific contrast agent is only used.
- Recent research has promoted the development of contrast agents that can exhibit specific targeting or signal enhancement by physiological activities (pH change, enzymatic activity).
- MRI contrast agents with specific targeting in particular, degenerative brains have been developed. Sufficient results have not been obtained for specific MRI contrast agents for diseases.
- Another object of the present invention is to provide an MRI contrast agent containing the compound.
- Another object of the present invention is to provide a method for preparing the compound.
- A represents *-(CH 2 ) n -A 1 -*
- n any integer from 0 to 5
- a 1 represents *-COO-*, *-CO-*, *-NH-*, *-CH 2 -*, *-CONH-*, or *-O-*,
- Linker is *-L 1 -NHCO-L 2 -*, *-L 1 -OROL 2 -*, *-L 1 -CH 2 -L 2 -*, *-L 1 -NH-L 2 -*, or *-L 1 -COO-L 2 -* represents,
- L 1 represents linear or branched (C1-C30)alkyl
- L 2 represents a single bond, or linear or branched (C1-C30)alkyl
- R represents linear or branched (C1-C20)alkyl
- Ga represents the formula (2):
- an MRI contrast agent containing the gadolinium-based compound represented by Formula 1 above.
- a method for producing a gadolinium-based compound represented by the formula (1) comprising the following steps:
- PT 1 represents a protecting group
- X represents a halogen atom
- L 2 is as defined in Formula 1 above.
- PT 1 and PT 2 each independently represent a protecting group
- Linker represents *-L 1 -NH-L 2 -*
- L 1 , L 2 and A are as defined in Formula 1 above.
- step (d) reacting the compound obtained in step (c) with gadolinium hydrate to obtain a compound of Formula 1.
- PT 3 represents a protecting group
- Linker represents *-L 1 -NH-L 2 -*
- L 1 , L 2 and A are as defined in Formula 1 above.
- step (c) reacting the compound obtained in step (b) with gadolinium hydrate to obtain a compound of Formula 1.
- the novel gadolinium-based compound according to the present invention has sufficient self-relaxation properties, so it can be used as an MRI contrast material, and can bind to amyloid beta polymer (oligomeric A ⁇ ), so that the MRI contrast enhancing effect in the presence of amyloid beta polymer Therefore, it can be used for the diagnosis of diseases related to amyloid beta polymers, specifically degenerative brain diseases.
- 1A is a 1 H NMR spectrum of compound 6 prepared in Example 1 of a compound according to the present invention.
- 2A is an HR-ESI-MS spectrum of Gd-DO 3A-Ga prepared in Example 1 of a compound according to the present invention.
- 2B is an HPLC chromatogram of Gd-DO3A-Ga prepared in Example 1 of a compound according to the present invention.
- 3A is a 1 H NMR spectrum of compound 4 prepared in Example 2 of a compound according to the present invention.
- 3B is a 13 C NMR spectrum of compound 4 prepared in Example 2 of a compound according to the present invention.
- Figure 3c is a HR-MS spectrum of compound 4 prepared in Example 2 of the compound according to the present invention.
- 4A is an HR-MS spectrum of Gd-DO3A-Ga prepared in Example 2 of the compound according to the present invention.
- 4B is an HPLC chromatogram of Gd-DO3A-Ga prepared in Example 2 of a compound according to the present invention.
- FIG 5 is a graph showing the self-relaxation rate (r 1 , r 2 ) analysis graph of Gd-DO3A-Ga according to the present invention.
- FIG. 6 is a graph showing the kinetic stability of Gd-DO3A-Ga and various commercial contrast agents (Gadovist, Dotarem, Prohance, Magnevist, Primovist, Multihance) according to the present invention.
- FIG. 7 is a graph showing a comparison graph of MR signal intensity of MRI phantom samples.
- the gadolinium-based compound according to the present invention may be represented by the following formula (1).
- A represents *-(CH 2 ) n -A 1 -*
- n may represent any integer from 0 to 5, specifically any integer from 1 to 5, and more specifically any integer from 1 to 3,
- a 1 represents *-COO-*, *-CO-*, *-NH-*, *-CH 2 -*, *-CONH-*, or *-O-*, specifically *-CONH- * can represent
- Linker is *-L 1 -NHCO-L 2 -*, *-L 1 -OROL 2 -*, *-L 1 -CH 2 -L 2 -*, *-L 1 -NH-L 2 -*, or *-L 1 -COO-L 2 -* may represent, specifically, *-L 1 -NH-L 2 -*,
- L 1 represents linear or branched (C1-C30)alkyl, specifically L 1 is linear or branched (C1-C10)alkyl, more specifically, linear or branched (C1-C5)alkyl can be,
- L 2 represents a single bond, or linear or branched (C1-C30)alkyl, and may specifically be a single bond,
- R represents linear or branched (C1-C20)alkyl, specifically linear or branched (C1-C10)alkyl, more specifically linear or branched (C1-C5)alkyl,
- Ga represents the formula (2):
- n may represent an arbitrary integer from 1 to 5
- a 1 may represent *-CONH-*.
- L 1 may represent linear or branched (C1-C10)alkyl
- L 2 may represent a single bond
- gadolinium may be coordinated with at least one water molecule.
- gadolinium may coordinate with one or two water molecules.
- an oxygen atom may form a coordination bond with gadolinium.
- Formula 2 of the present invention is a portion derived from gallic acid.
- the gallic acid is a polyphenol compound, a chemical substance found in plants, and contains two or more phenol groups in one molecule, and has been used as a major component of anti-aging agents and treatment agents for diseases because of its antioxidant effect.
- amyloid beta polymer oligomeric A ⁇
- the gadolinium-based compound of Formula 1 of the present invention can specifically bind to mammalian amyloid beta polymer (oligomeric A ⁇ ), as shown in Examples to be described later.
- the compound of the present invention since the compound of the present invention has water solubility and has self-relaxation properties by coordinating with at least one water molecule, image contrast can be improved by increasing the relaxation rate of at least one water molecule and hydrogen atom in the human body. and, thus, may be used as an MRI contrast material.
- an MRI contrast agent containing the gadolinium-based compound represented by Formula 1 above.
- the MRI contrast agent of the present invention is specifically, a disease associated with amyloid beta polymer (oligomeric A ⁇ ), more specifically degenerative brain disease, such as For example, it can be used to diagnose degenerative brain diseases such as Parkinson's disease, vascular dementia, and Alzheimer's disease.
- a specific MRI contrast agent for diagnosing degenerative brain disease containing the compound of Formula 1 may be provided.
- an MRI contrast agent containing a compound of the present invention targeting amyloid beta polymer can be a specific MRI contrast agent for early diagnosis of Alzheimer's disease.
- the gadolinium-based compound of Formula 1 may be prepared by a method comprising the following steps:
- step (d) reacting the compound obtained in step (c) with gadolinium hydrate to obtain a compound of Formula 1.
- PT 1 represents a protecting group
- X represents a halogen atom
- L 2 is as defined in Formula 1 above.
- PT 1 and PT 2 each independently represent a protecting group
- Linker represents *-L 1 -NH-L 2 -*
- L 1 , L 2 and A are as defined in Formula 1 above.
- L 2 may be a single bond, and the halogen compound may be thionyl chloride.
- PT 1 represents a protecting group, and a protecting group commonly used for protection of the —OH group, for example, acetyl, benzoyl, methoxymethyl ether, methylthio methyl ether or the like.
- PT 2 represents a protecting group, and may be a protecting group commonly used for protecting the -COOH group, for example, methyl, benzyl, tert-butyl, or the like.
- Step (c) is a step for removing the protecting group, wherein the protecting group, ie, PT 1 and PT 2, can be removed by a method commonly used in the art, for example, by using an aqueous base or an aqueous acid.
- step (c) reacting the compound obtained in step (b) with gadolinium hydrate to obtain a compound of Formula 1.
- PT 3 represents a protecting group
- Linker represents *-L 1 -NH-L 2 -*
- L 1 , L 2 and A are as defined in Formula 1 above.
- the L 2 may be a single bond. That is, the compound of Formula 2-1 may be gallic acid.
- PT 3 represents a protecting group, and may be a protecting group conventionally used for protecting the -COOH group, for example, methyl, benzyl, tert-butyl, or the like.
- the step (b) is a step for removing the protecting group, and the protecting group, ie, PT 3 , may be removed by a method commonly used in the art, for example, by using an aqueous base or an aqueous acid.
- Tri- tert -Butyl 2,2′,2′′-(1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7-triyl)triacetate (5 g, 9.72 mmol) was mixed with acetonitrile (160 mL), potassium hydrogen carbonate (2.96 g, 29.69 mmol) was added, and stirred for 30 minutes Then, ethyl bromoacetate (1.18 mL, 10.69 mmol) was added at 60°C for 24 hours.
- Trifluoroacetic acid (2 mL) was added to Compound 5 (0.65 g, 0.73 mmol) at -4°C and stirred for 20 hours, followed by the addition of dichloromethane and filtration under reduced pressure three times. The product was dissolved in acetone (45 mL), 3M HCl (10.5 mL) was added, and the mixture was stirred by heating at 70° C. for 6 hours. Then, 0.1% trifluoroacetic acid was added in distilled water/acetonitrile under conditions of high performance liquid. Separation and purification using chromatography gave a brown solid material (Compound 6 ). (Yield: 0.25 g (71%)) 1 H NMR spectrum and HR-ESI-MS spectrum of the obtained compound 6 are shown in FIGS. 1A and 1B, respectively.
- Tri-tert -butyl 2,2',2"-(1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7-triyl)triacetate (5 g, 9.72) in 160 mL acetonitrile mmol), potassium hydrogen carbonate (2.96 g, 29.69 mmol) was added and stirred for 30 minutes, then ethyl bromoacetate (1.18 mL, 10.69 mmol) was added and stirred at 60° C. for 24 hours.
- Gallic acid (2.18 g, 11.61 mmol) was dissolved in dimethylformamide and stirred at 0°C. Then, EDC ⁇ (2.45 g, 12.77 mmol) and hydroxybenzotriazole (HOBt hydrate) (1.75 g, 12.77 mmol) dissolved in dimethylformamide were added to the gallic acid solution and stirred for 30 minutes. Then, Compound 2 (5 g, 8.13 mmol) dissolved in dimethylformamide was added to the reaction mixture, DIPEA (4.04 mL, 23.22 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours.
- DIPEA 4.04 mL, 23.22 mmol
- dimethylformamide was concentrated as much as possible by filtration under reduced pressure, extracted using dichloromethane and brine, dehydrated with sodium sulfate, and filtered under reduced pressure. Thereafter, open column chromatography was performed under dichloromethane/methanol conditions to separate the solid (compound 3 ), and the following reaction was performed without further separation and purification.
- the prepared representative compound of the present invention can be used as an MRI contrast material, and at the same time, a characteristic evaluation was performed to determine whether the amyloid beta polymer has a targeting ability.
- Self-relaxation rates (r 1 , r 2 ) were measured using Gd-DO3A-Ga synthesized by the method according to Example 2 and Gadovist ® , Dotarem ® , which are commercial cyclic contrast agents, as comparative groups.
- the r 1 value of Gd-DO3A-Ga was 4.04 ⁇ 0.09, and the r 2 value was 4.82 ⁇ 0.11, which is similar to or larger than that of the cyclic commercial contrast agent as a comparison group. Therefore, it was confirmed that the contrast agent of the present invention showed a sufficient self-relaxation rate for clinical use.
- Gd-DO3A-Ga and several commercial contrast agents were diluted in PBS (pH 7.4) to a concentration of 2.5 mM to prepare a phantom, and then 250 mM zinc chloride (ZnCl 2 ) was added.
- the binding stability of DO3A ligand and Gd metal ion was evaluated by adding 1 equivalent, and the results are shown in FIG. 6 . This can be confirmed by measuring the transmetallation of gadolinium ions by zinc ions as a change in self-relaxation rate.
- the synthesized Gd-DO3A-Ga has sufficient stability to be used as an MRI contrast agent because it maintains a large value of R 2 change rate of 0.9 or more.
- HFIP (221.5 ⁇ l) was added to amyloid beta (1 mg, 1 mM) and shaken for 1 hour at room temperature using a shaker to remove preaggregation.
- amyloid beta from which the pre-aggregation was removed was dried, and DMSO (221.5 ⁇ l) was added to adjust the concentration to 1 mM, and then a suspension was formed using a mixer and a sonicator, and PBS (1X, pH 7.4, 878.5 ⁇ l) was added to adjust the concentration to 0.2 mM.
- amyloid beta polymer (oligomeric A ⁇ ) that has been polymerized was dispensed each, and compound Gd-DO3A-Ga dissolved in PBS at a concentration of 2 mM and a commercial contrast agent (Gadovist) ® ) was added 20 ⁇ l each, and then incubated at 37° C. for 24 hours using a shaker.
- amyloid beta polymer oligomeric A ⁇
- compound Gd-DO3A-Ga dissolved in PBS at a concentration of 2 mM and a commercial contrast agent (Gadovist) ®
- FIG. 7 is a graph showing a comparison graph of MR signal intensity of MRI phantom samples.
- the phantom cultured only with amyloid beta polymer (control) and the phantom cultured with a commercial contrast agent (Gadovist ® ) (comparative example) showed little difference in contrast enhancement effect.
- the commercial contrast agent (Gadovist ® ) used as a comparative example had no targeting effect on the amyloid beta polymer.
- the phantom incubated with GD-DO3A-Ga a compound according to the present invention, showed a signal intensity that was more than doubled compared to that of the control. From this, it can be confirmed that the compound according to the present invention has a targeting effect on amyloid beta polymer, and it can be seen that Gd-DO3A-Ga of the present invention is suitable as an amyloid beta polymer targeting contrast agent.
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Abstract
본 발명은 연결기를 통해 가돌리늄 착물과 갈산(Gallic acid)이 결합된 구조를 갖는 신규한 가돌리늄계 화합물, 이의 제조 방법, 및 이를 함유하는 MRI 조영제에 관한 것이다.
Description
본 발명은 신규한 가돌리늄계 화합물, 이의 제조 방법, 및 이를 함유하는 MRI 조영제에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 연결기를 통해 가돌리늄 착물과 갈산(Gallic acid)이 결합된 구조를 갖는 신규한 가돌리늄계 화합물, 이의 제조 방법, 및 이를 함유하는 MRI 조영제에 관한 것이다.
오늘날 인구의 고령화로 인하여 퇴행성 뇌질환 환자가 증가하고 있으며, 이에 따라, 해당 질병에 대한 조기 발견의 필요성이 대두되고 있다. 퇴행성 뇌질환으로는 파킨슨병, 혈관성 치매, 알츠하이머병 등이 있고, 해당 질환의 발생 원인 중 하나로 아밀로이드 베타 중합체(oligomeric Aβ)의 과다 축적으로 인한 신경 독성이 고려되고 있다.
아밀로이드 베타(Aβ)는 알츠하이머 환자의 뇌에서 발견되는 아밀로이드 플라크의 주성분으로, 알츠하이머 병에 결정적으로 관여하는 36~43개의 아미노산 펩타이드를 의미한다. 상기 펩타이드는 아밀로이드 전구체 단백질(APP)으로부터 유도된다.
상기 아밀로이드 베타 분자는 응집되어 여러 형태로 존재할 수 있는 가용성 중합체를 형성할 수 있는데, 형성된 아밀로이드 베타 중합체(oligomeric Aβ)는 신경 세포에 독성이 있어, 뇌에 과다 축적되면서 알츠하이머 병의 발병에 직접적으로 관여하는 것으로 알려져 있다. 따라서, 아밀로이드 베타 중합체의 농도 변화를 감지하는 것은 퇴행성 뇌질환의 조기 진단을 가능하게 할 것으로 예상하였다.
한편, 자기공명영상(Magnetic Resonance Image, 이하, MRI)은 체내 조직간 수소 원자의 분포가 다르고 자기장 안에서 수소 원자가 이완되는 현상을 이용하여 신체의 해부학적, 생리학적, 생화학적 정보 영상을 얻는 방법이다. MRI 는 CT 나 PET 과는 다르게 인체에 유해한 방사선을 사용하지 않고, 강한 자기장 하에서 자기장의 기울기 및 라디오파를 사용하여 신체 내부의 이미지를 생성하므로 비침습적이고 해상도가 높으며 연부 조직 검사에 뛰어나다.
이러한 MRI 장비를 좀 더 정밀하게 활용하기 위해서, 조영제(contrast agent)를 대상체에 주입하여 MRI 영상을 얻는다. MRI 이미지 상에서의 조직들 사이의 대조도(contast)는, 조직 내의 물분자 핵스핀이 평형상태로 돌아가는 이완(relaxation) 작용이 조직별로 다르기 때문에 생기는 현상이다. 조영제는 상자성을 띄거나 초상자성을 띄는 물질을 이용하여 상기 이완 작용에 영향을 끼쳐 조직 간의 이완도 차이를 벌리고 MRI 신호의 변화를 유발하여 조직 간의 대조를 보다 선명하게 하는 역할을 한다.
현재 임상적으로 가장 일반적으로 사용되고 있는 조영제는 가돌리늄(Gd) 킬레이트에 기반을 둔 조영제이다. 현재는 Gd-DTPA (Magnevist®), Gd-DOTA (Dotaram®), Gd(DTPA-BMA) (Omniscan®), Gd(DO3A-HP)(ProHance®), Gd(BOPTA) (MultiHance®) 등이 사용되고 있다. 그러나, 상용화되어 있는 조영제의 대부분이 세포 외공간(extracellular fluide, ECF)으로 분포되는 비특이적 조영제이다. 특이적 조영제로는 특별하게 간 특이적 조영제가 사용되고 있을 따름이다. 최근의 연구는 특정 표적성을 가지거나 생리적 활성 (pH 변화, 효소 활성) 에 의해 신호 증강을 나타낼 수 있는 조영제의 개발이 추진되고 있으나, 현재까지는, 특정 표적성을 가지는 MRI 조영제, 특히, 퇴행성 뇌질환에 대한 특이적 MRI 조영제에 대해 충분한 결과가 얻어지지 못하고 있다.
본 발명의 일 목적은 MRI 조영 물질로 사용될 수 있고, 특히, 퇴행성 뇌질환에 특이성이 있는 가돌리늄계 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 화합물을 함유하는 MRI 조영제를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 화합물의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명에 따르면, 하기 화학식 1로 표시되는 가돌리늄계 화합물이 제공된다:
[화학식 1]
상기 화학식 1에서,
A는 *-(CH2)n-A1-*를 나타내고,
n은 0 내지 5 중 임의 정수를 나타내고,
A1 은 *-COO-*, *-CO-*, *-NH-*, *-CH2-*, *-CONH-*, 또는 *-O-*를 나타내고,
Linker는 *-L1-NHCO-L2-*, *-L1-O-R-O-L2-*, *-L1-CH2-L2-*, *-L1-NH-L2-*, 또는 *-L1-COO-L2-* 를 나타내고,
L1 은 선형 또는 분지형의 (C1-C30)알킬을 나타내고,
L2 는 단일 결합, 또는 선형 또는 분지형의 (C1-C30)알킬을 나타내고,
R은 선형 또는 분지형의 (C1-C20)알킬을 나타내고,
Ga는 하기 화학식 2를 나타내고:
[화학식 2]
* 은 연결 자리를 나타낸다.
또한, 본 발명에 따르면, 상기 화학식 1로 표시되는 가돌리늄계 화합물을 함유하는 MRI 조영제가 제공된다.
또한, 본 발명의 일 실시예에 따르면, 하기의 단계를 포함하는, 상기 화학식 1로 표시되는 가돌리늄계 화합물의 제조 방법이 제공된다:
(a) 하기 화학식 1-1의 화합물을 할로겐 화합물과 반응시켜, 하기 화학식 1-2의 화합물을 수득하는 단계;
[화학식 1-1]
[화학식 1-2]
상기 화학식 1-1 및 1-2에서,
PT1은 보호기를 나타내고,
X는 할로겐 원자를 나타내고,
L2는 앞서 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
(b) 상기 화학식 1-2의 화합물을 하기 화학식 1-3의 화합물과 반응시켜, 하기 화학식 1-4의 화합물을 수득하는 단계:
[화학식 1-3]
[화학식 1-4]
상기 화학식 1-3 및 1-4 에서,
PT1 및 PT2 는 각각 독립적으로 보호기를 나타내고,
Linker는 *-L1-NH-L2-*를 나타내고,
L1 , L2 및 A는 앞서 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
(c) 상기 화학식 1-4의 화합물에서 PT1 및 PT2 를 제거하는 단계, 및
(d) 상기 (c) 단계에서 수득한 화합물을 가돌리늄 수화물과 반응시켜 화학식 1의 화합물을 수득하는 단계.
또한, 본 발명의 다른 실시예에 따르면, 하기의 단계를 포함하는, 상기 화학식 1로 표시되는 가돌리늄계 화합물의 제조 방법이 제공된다:
(a) 하기 화학식 2-1의 화합물을 하기 화학식 2-2의 화합물과 반응시켜, 하기 화학식 2-3의 화합물을 수득하는 단계:
[화학식 2-1]
[화학식 2-2]
[화학식 2-3]
상기 화학식 2-1 내지 2-3 에서,
PT3 는 보호기를 나타내고,
Linker는 *-L1-NH-L2-*를 나타내고,
L1 , L2 및 A는 앞서 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
(b) 상기 화학식 2-3의 화합물에서 PT3 을 제거하는 단계, 및
(c) 상기 (b) 단계에서 수득한 화합물을 가돌리늄 수화물과 반응시켜 화학식 1의 화합물을 수득하는 단계.
본 발명에 따른 신규한 가돌리늄계 화합물은 충분한 자기 이완 특성을 가져서 MRI 조영 물질로 사용될 수 있을 뿐만 아니라, 아밀로이드 베타 중합체(oligomeric Aβ)와 결합할 수 있어, 아밀로이드 베타 중합체의 존재 하에 MRI 조영 증강 효과를 가지므로, 아밀로이드 베타 중합체와 연관된 질환, 구체적으로 퇴행성 뇌질환의 진단에 사용될 수 있다.
도 1a 는 본 발명에 따른 화합물의 실시예 1에서 제조된 화합물 6의 1H NMR 스펙트럼이다.
도 1b 는 본 발명에 따른 화합물의 실시예 1에서 제조된 화합물 6의 HR-ESI-MS 스펙트럼이다.
도 2a 는 본 발명에 따른 화합물의 실시예 1에서 제조된 Gd-DO3A-Ga의 HR-ESI-MS 스펙트럼이다.
도 2b 는 본 발명에 따른 화합물의 실시예 1에서 제조된 Gd-DO3A-Ga의 HPLC 크로마토그램이다.
도 3a 는 본 발명에 따른 화합물의 실시예 2에서 제조된 화합물 4의 1H NMR 스펙트럼이다.
도 3b 는 본 발명에 따른 화합물의 실시예 2에서 제조된 화합물 4의 13C NMR 스펙트럼이다.
도 3c 는 본 발명에 따른 화합물의 실시예 2에서 제조된 화합물 4의 HR-MS 스펙트럼이다.
도 4a 는 본 발명에 따른 화합물의 실시예 2에서 제조된 Gd-DO3A-Ga의 HR-MS 스펙트럼이다.
도 4b 는 본 발명에 따른 화합물의 실시예 2에서 제조된 Gd-DO3A-Ga의 HPLC 크로마토그램이다.
도 5 는 본 발명에 따른 Gd-DO3A-Ga 의 자기 이완율(r1, r2) 분석 그래프를 나타낸 것이다.
도 6 은 본 발명에 따른 Gd-DO3A-Ga 와 여러 상용 조영제(Gadovist, Dotarem, Prohance, Magnevist, Primovist, Multihance)의 속도론적 안정성 그래프를 나타낸 것이다.
도 7은 MRI 팬텀 시료들의 MR 신호 세기 비교 그래프를 나타낸 것이다.
이하, 본 출원에서 사용한 용어는 단지 특정한 실시 예를 설명하기 위해 사용된 것으로서 본 발명을 한정하려는 의도가 아니다. 다르게 정의되지 않는 한, 기술적이거나 과학적인 용어를 포함해서 여기서 사용되는 모든 용어들은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가지고 있다. 일반적으로 사용되는 사전에 정의되어 있는 것과 같은 용어들은 관련 기술의 문맥 상 가지는 의미와 일치하는 의미를 가지는 것으로 해석되어야 하며, 본 출원에서 명백하게 정의하지 않는 한, 이상적이거나 과도하게 형식적인 의미로 해석되지 않는다.
본 발명에 따른 가돌리늄계 화합물은 하기 화학식 1로 표시될 수 있다.
[화학식 1]
상기 화학식 1에서,
A는 *-(CH2)n-A1-*를 나타내고,
n은 0 내지 5 중 임의 정수를 나타내고, 구체적으로는 1 내지 5 중 임의 정수를 나타내고, 더 구체적으로는 1 내지 3 중 임의 정수일 수 있고,
A1 은 *-COO-*, *-CO-*, *-NH-*, *-CH2-*, *-CONH-*, 또는 *-O-*를 나타내고, 구체적으로는 *-CONH-*를 나타낼 수 있고,
Linker는 *-L1-NHCO-L2-*, *-L1-O-R-O-L2-*, *-L1-CH2-L2-*, *-L1-NH-L2-*, 또는 *-L1-COO-L2-* 를 나타내고, 구체적으로는 *-L1-NH-L2-*를 나타낼 수 있고,
L1 은 선형 또는 분지형의 (C1-C30)알킬을 나타내고, 구체적으로는 L1 은 선형 또는 분지형의 (C1-C10)알킬, 더욱 구체적으로는 선형 또는 분지형의 (C1-C5)알킬일 수 있고,
L2 는 단일 결합, 또는 선형 또는 분지형의 (C1-C30)알킬을 나타내고, 구체적으로는 단일 결합일 수 있고,
R은 선형 또는 분지형의 (C1-C20)알킬을 나타내고, 구체적으로는 선형 또는 분지형의 (C1-C10)알킬, 더 구체적으로는 선형 또는 분지형의 (C1-C5)알킬일 수 있고,
Ga는 하기 화학식 2를 나타내고:
[화학식 2]
* 은 연결 자리를 나타낸다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 화학식 1에서 n은 1 내지 5 중 임의 정수를 나타내고, A1 은 *-CONH-*을 나타낼 수 있다.
본 발명의 다른 일 구현예에 따르면, L1 은 선형 또는 분지형의 (C1-C10)알킬을 나타내고, L2 는 단일 결합을 나타낼 수 있다.
상기 화학식 1의 가돌리늄계 화합물에서, 가돌리늄은 적어도 1 이상의 물 분자와 배위될 수 있다. 예를 들어, 상기 화학식 1의 가돌리늄계 화합물에서 가돌리늄은 1개 또는 2개의 물 분자와 배위할 수 있다.
본 발명의 상기 화학식 1의 가돌리늄계 화합물에서, A1 이 *-COO-*, *-CO-*, 또는 *-CONH-* 인 경우, 산소원자가 가돌리늄과 배위 결합을 형성할 수도 있다.
본 발명의 상기 화학식 2는 갈산(Gallic acid)에서 유래된 부분이다. 상기 갈산은 식물에서 발견되는 화학물질인 폴리페놀 화합물로, 분자 하나에 두 개 이상의 페놀 그룹을 포함하며, 항산화 효과가 있어 노화 방지제, 질병 치료제의 주요 성분으로 사용되어 왔다. 아밀로이드 베타 중합체(oligomeric Aβ) 표적 기능을 가진 MRI 조영제로서의 사용은 현재까지 고려된 바가 없다.
본 발명의 상기 화학식 1의 가돌리늄계 화합물은 후술하는 실시예에서 보는 바와 같이, 포유동물의 아밀로이드 베타 중합체(oligomeric Aβ)에 특이적으로 결합할 수 있다.
또한, 본 발명의 상기 화합물은 수용성을 가지고, 적어도 하나 이상의 물 분자와 배위 결합하여 자기 이완 특성을 가지므로, 인체 내에서 적어도 하나 이상의 물 분자와 수소 원자 이완율을 증가시킴으로써 영상 대조를 향상시킬 수 있고, 이에, MRI 조영 물질로 사용될 수 있다.
이에 따라, 본 발명에 따르면, 상기 화학식 1로 표시되는 가돌리늄계 화합물을 함유하는 MRI 조영제가 제공된다. 또한, 본 발명의 화합물은 아밀로이드 베타 중합체(oligomeric Aβ)에 결합할 수 있으므로, 본 발명의 상기 MRI 조영제는 구체적으로, 아밀로이드 베타 중합체(oligomeric Aβ)와 연관된 질환, 더 구체적으로 퇴행성 뇌질환, 예를 들어, 파킨슨병, 혈관성 치매, 알츠하이머병 등의 퇴행성 뇌질환을 진단하기 위해 사용될 수 있다. 이에, 본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 화학식 1의 화합물을 함유하는, 퇴행성 뇌질환의 진단을 위한 특이적 MRI 조영제가 제공될 수 있다. 더욱이, 앞서 설명한 바와 같이, 최근 연구에 따르면 아밀로이드 전구체 단백질에 의해 유도된 아밀로이드 베타 중합체(oligomeric Aβ)가 뇌에 과다 축적되면서, 알츠하이머병의 발병에 관여하는 것으로 확인되었다. 따라서, 아밀로이드 베타 중합체를 표적하는 본 발명의 화합물을 함유하는 MRI 조영제는 알츠하이머병의 조기 진단을 위한 특이적 MRI 조영제가 될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 화학식 1의 가돌리늄계 화합물은 하기의 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다:
(a) 하기 화학식 1-1의 화합물을 할로겐 화합물과 반응시켜, 하기 화학식 1-2의 화합물을 수득하는 단계;
(b) 하기 화학식 1-2의 화합물을 하기 화학식 1-3의 화합물과 반응시켜, 하기 화학식 1-4의 화합물을 수득하는 단계;
(c) 상기 화학식 1-4의 화합물에서 PT1 및 PT2 를 제거하는 단계, 및
(d) 상기 (c) 단계에서 수득한 화합물을 가돌리늄 수화물과 반응시켜 화학식 1의 화합물을 수득하는 단계.
[화학식 1-1]
[화학식 1-2]
상기 화학식 1-1 및 1-2에서,
PT1은 보호기를 나타내고,
X는 할로겐 원자를 나타내고,
L2는 앞서 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
[화학식 1-3]
[화학식 1-4]
상기 화학식 1-3 및 1-4에서,
PT1 및 PT2 는 각각 독립적으로 보호기를 나타내고,
Linker는 *-L1-NH-L2-*를 나타내고,
L1, L2 및 A는 앞서 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 (a) 단계에서, 상기 L2는 단일 결합이고, 상기 할로겐 화합물은 염화 티오닐일 수 있다.
상기 화학식 1-1, 1-2, 및 1-4에서, PT1 는 보호기를 나타내고, -OH 기의 보호를 위해 통상적으로 사용되는 보호기, 예를 들어 아세틸, 벤조일, 메톡시메틸 에테르, 메틸티오메틸 에테르 등일 수 있다.
상기 화학식 1-3 및 1-4에서, PT2 는 보호기를 나타내고, -COOH 기의 보호를 위해 통상적으로 사용되는 보호기, 예를 들어, 메틸, 벤질, tert-부틸 등일 수 있다.
상기 단계 (c)는 보호기를 제거하기 위한 단계로서, 상기 보호기, 즉, PT1 및 PT2 는 당업계에서 통상적으로 사용되는 방법에 의해, 예를 들어, 수성 염기 또는 수성 산을 사용함으로써 제거될 수 있다.
본 발명의 다른 실시예에 따르면, 하기의 단계를 포함하는, 상기 화학식 1로 표시되는 가돌리늄계 화합물의 제조 방법이 제공된다:
(a) 하기 화학식 2-1의 화합물을 하기 화학식 2-2의 화합물과 반응시켜, 하기 화학식 2-3의 화합물을 수득하는 단계:
(b) 상기 화학식 2-3의 화합물에서 PT3 을 제거하는 단계, 및
(c) 상기 (b) 단계에서 수득한 화합물을 가돌리늄 수화물과 반응시켜 화학식 1의 화합물을 수득하는 단계.
[화학식 2-1]
[화학식 2-2]
[화학식 2-3]
상기 화학식 2-1 내지 2-3 에서,
PT3 는 보호기를 나타내고,
Linker는 *-L1-NH-L2-*를 나타내고,
L1 , L2 및 A는 앞서 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 (a) 단계에서, 상기 L2는 단일 결합일 수 있다. 즉, 상기 화학식 2-1 의 화합물은 갈산(Gallic acid)일 수 있다.
상기 화학식 2-2, 및 2-3에서, PT3 는 보호기를 나타내고, -COOH 기의 보호를 위해 통상적으로 사용되는 보호기, 예를 들어, 메틸, 벤질, tert-부틸 등일 수 있다.
상기 단계 (b)는 보호기를 제거하기 위한 단계로서, 상기 보호기, 즉, PT3 는 당업계에서 통상적으로 사용되는 방법에 의해, 예를 들어, 수성 염기 또는 수성 산을 사용함으로써 제거될 수 있다.
이하에서는, 본 발명의 상세한 이해를 위하여 본 발명의 대표 화합물을 들어, 본 발명에 따른 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는 MRI 조영제의 특성에 대해서 설명하기로 한다.
1. 본 발명에 따른 화합물의 제조예
[실시예 1]
1) 3,4,5-트리아세톡시벤조산 (화합물 1)의 제조
갈산 (3.76 g, 20 mmol) 에 아세트산 무수물(11.34 mL, 120 mmol)를 첨가하여 용해시켰다. 용액이 완전히 투명해질 때까지 95% 진한 황산을 소량 첨가한 후 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 증류수(100 mL)를 첨가하고, 2.5 시간 동안 교반하여 잔여 아세트산 무수물을 제거하였다. 생성물을 여과하여 고체를 얻고, 증류수 (3 x 100 mL)로 세척한 후, 건조시켜 흰색 고체 물질 (화합물 1)을 수득하였다. (수득률: 5.92 g (100 %))
2) 5-(클로로카르보닐)벤젠-1,2,3-트리일 트리아세테이트 (화합물 2)의 합성
염화 티오닐(1.76 mL, 20 mmol)을 디메틸포름아미드(DMF) (200 ㎕)에 용해시킨 후, 상기 화합물 1 (2.96 g, 10 mmol)을 디클로로메테인(25 mL)에 용해시킨 용액에 천천히 첨가하였다. 반응물을 60 ℃에서 6시간 동안 교반한 후, 감압 여과하여 용매를 제거하고, 톨루엔을 첨가하여 감압 여과를 3회 반복하여 흰색 고체 물질 (화합물 2)를 수득하였다. 추가적인 정제는 진행하지 않았다.
3) 트리-
tert
-부틸 2,2',2"-(10-(2-에톡시-2-옥소에틸)-1,4,5,10-테트라아자사이클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세테이트 (화합물 3)의 합성
트리-tert-부틸 2,2',2"-(1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세테이트 (5 g, 9.72 mmol)을 아세토나이트릴 (160 mL)에 용해시킨 후, 탄산수소칼륨 (2.96 g, 29.69 mmol)을 첨가하고 30 분 동안 교반하였다. 이후, 에틸브로모아세테이트 (1.18 mL, 10.69 mmol)을 첨가하여 60℃에서 24시간 동안 교반하였다. 교반 후, 생성물을 필터로 여과하고, 감압 여과하여 용매를 제거하였다. 생성물을 디클로로메테인에 용해시키고, 용해되지 않는 물질을 제거하고, 용매를 모두 제거한 후, 진공 건조하여 황색 고체 물질 (화합물 3)을 수득하였다. (수득률: 5.8 g (99 %))
4) 트리-
tert
-부틸 2,2',2"-(10-(2-((2-아미노에틸)아미노)-2-옥소에틸)-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세테이트 (화합물 4)의 합성
상기 수득한 화합물 3 (3.2 g, 5.33 mmol)을 메탄올 (7 mL)에 용해시키고, 에틸렌디아민 (6 mL)을 첨가한 후 상온에서 4일 동안 반응시켰다. 이후, 진공 하에서 55℃로 가열하며 용매를 제거하여, 오일 상태의 고체를 얻고, 에틸 에테르를 사용하여 수차례 세척하였다. 진공 건조시킨 후, 메탄올에 용해되지 않는 물질을 여과하여 제거한 후, 디클로로메테인/메탄올 조건 하에서 오픈 칼럼 크로마토그래피를 진행하여 황색 고체 (화합물 4)를 분리 정제하였다. (수득률: 1.87 g (57 %))
5) 트리-
tert
-부틸 2,2',2"-(10-(2-옥소-2-((2-(3,4,5-트리아세톡시벤즈아미도)에틸)아미노)에틸)-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세테이트 (화합물 5)의 합성
상기 화합물 4 (0.4 g, 1.27 mmol)를 아세토나이트릴에 용해시키고, 탄산칼륨 (0.053 g, 3.81 mmol)을 첨가하여 30분 동안 반응시킨 후, 화합물 2를 첨가하여 상온에서 20시간 동안 교반하였다. 그 후, 필터로 고체를 제거한 후, 감압 여과하여 용매를 제거하고, 0.1% 트리플루오로아세트산이 첨가된 증류수/아세토나이트릴 조건으로 고성능 액체 크로마토그래피를 사용하여 분리 정제하여 황색 고체 물질 (화합물 5)를 수득하였다.
6) 2,2',2"-(10-(2-옥소-2((2-(3,4,5-트리하이드록시벤즈아미도)에틸)아미노)에틸)-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세트산 (화합물 6)의 합성
트리플루오로아세트산 (2 mL)를 -4℃ 하에 화합물 5 (0.65 g, 0.73 mmol)에 첨가하여 20시간 동안 교반한 후, 디클로로메테인을 첨가하며 감압 여과하는 과정을 3회 반복 수행하였다. 생성물을 아세톤 (45 mL)에 용해시키고, 3M HCl (10.5 mL)을 첨가하여 6시간 동안 70℃ 로 가열하여 교반한 후, 0.1% 트리플루오로아세트산이 첨가된 증류수/아세토나이트릴 조건으로 고성능 액체 크로마토그래피를 사용하여 분리 정제하여 갈색 고체 물질 (화합물 6)을 수득하였다. (수득률: 0.25 g (71 %)) 상기 수득한 화합물 6의 1H NMR 스펙트럼 및 HR-ESI-MS 스펙트럼을 각각 도 1a 및 1b에 나타낸다.
1H NMR (Methanol-d4); δ = 2.96 - 3.25 (m, 16H, CH2 in the cyclen ring), 3.25 - 3.39 (m, 4H, CH2), 3.47 - 3.95 (m, 8H, CH2), 6.67 - 6.73 (m, 2H, ArH)
HR-ESI-MS (m/z): [M+H]+ calculated for C25H39N6O11, 599.2677; found, 599.2680
7) 화합물 Gd-DO3A-Ga (본 발명에 따른 화합물)의 합성
화합물 6 (0.31 g, 0.518 mmol)을 증류수에 용해시키고, 1M 수산화나트륨을 사용하여 pH 3 으로 조절한 후, 증류수(500 ㎕)에 용해시킨 Gd(Cl)3ㅇ6H2O (0.17 g, 0.47 mmol) 을 첨가하였다. 1M 수산화나트륨을 사용하여 pH 7로 조절한 후, 상온에서 20 시간 동안 교반하였다. 교반 완료 후, 감압 여과하여 얻은 고체를 증류수/아세토나이트릴 조건으로 고성능 액체 크로마토그래피를 사용하여 분리 정제하여 갈색 고체 물질 (화합물 Gd-DO3A-Ga)을 얻었다. 상기 수득한 화합물 Gd-DO3A-Ga의 HR-ESI-MS 스펙트럼 및 HPLC 크로마토그램을 각각 도 2a 및 도 2b 에 나타낸다. 수득률 : 0.13 g (33 %)
HR-ESI-MS (m/z): [M+H]+ calculated for C25H35GdN6O11, 754.1683; found, 754.1679,
분석용 HPLC를 이용하여 순도 분석 : 96 %
[실시예 2]
1) 트리-
tert
-부틸 2,2',2"-(10-(2-에톡시-2-옥소에틸)-1,4,5,10-테트라아자사이클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세테이트 (화합물 1)의 합성
160 mL 아세토나이트릴에 트리-tert-부틸 2,2',2"-(1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세테이트 (5 g, 9.72 mmol)을 용해시킨 후, 탄산수소칼륨 (2.96 g, 29.69 mmol)을 첨가하고 30 분 동안 교반하였다. 이후, 에틸브로모아세테이트 (1.18 mL, 10.69 mmol)을 첨가하여 60℃에서 24시간 동안 교반하였다. 24시간 후, 생성물을 필터로 여과하고, 감압 여과하여 용매를 제거하였다. 생성물을 다이클로로메테인에 용해시키고, 용해되지 않는 물질을 제거하고, 용매를 모두 제거한 후, 진공 건조하여 황색 고체 물질 (화합물 1)을 수득하였다. (수득률: 5.8 g (99 %))
2) 트리-
tert
-부틸 2,2',2"-(10-(2-((2-아미노에틸)아미노)-2-옥소에틸)-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세테이트 (화합물 2)의 합성
상기 수득한 화합물 1 (3.2 g, 5.33 mmol)을 메탄올 (7 mL)에 용해시키고, 에틸렌디아민 (6 mL)을 첨가한 후 상온에서 4일 동안 반응시켰다. 이후, 진공 하에서 55℃로 가열하며 용매를 제거하여, 오일 상태의 고체를 얻고, 에틸 에테르를 사용하여 수차례 세척하였다. 진공 건조시킨 후, 메탄올에 용해되지 않는 물질을 여과하여 제거한 후, 다이클로로메테인/메탄올 조건 하에서 오픈 칼럼 크로마토그래피를 진행하여 황색 고체 (화합물 2)를 분리 정제하였다. (수득률: 1.87 g (57 %))
3) 트리-
tert
-부틸 2,2',2"-(10-(2-옥소-2-((2-(3,4,5-트리아세톡시벤즈아미도)에틸)아미노)에틸)-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세테이트 (화합물 3)의 합성
갈산(2.18g, 11.61 mmol)을 디메틸포름아마이드에 녹이고, 0℃에서 교반하였다. 이후, 디메틸포름아마이드에 녹인 EDC·(2.45 g, 12.77 mmol)과 하이드록시 벤조트리아졸(HOBt hydrate) (1.75 g, 12.77 mmol)를 갈산 용액에 첨가하고 30분 동안 교반하였다. 이후, 디메틸포름아마이드에 녹인 화합물 2 (5 g, 8.13 mmol)을 반응물에 넣고, DIPEA (4.04 mL, 23.22 mmol)를 첨가하여 상온에서 24시간 동안 교반하였다. 다음으로, 감압 여과하여 디메틸포름아마이드를 최대한 농축시킨 후 다이클로로메테인과 고염수(brine)을 이용하여 추출하고 황산나트륨으로 탈수하여 감압 여과하였다. 이후, 다이클로로메테인/메탄올 조건에서 오픈 칼럼크로마토그래피를 진행하여 고체(화합물 3)를 분리한 후, 추가의 분리 정제 없이 다음 반응을 진행하였다.
4) 2,2',2"-(10-(2-옥소-2((2-(3,4,5-트리하이드록시벤즈아미도)에틸)아미노)에틸)-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세트산 (화합물 4)의 합성
0 ℃에서 화합물 3 에 트라이플루오로아세트산을 과량으로 첨가한 후, 반응물을 상온에서 20시간 동안 교반하였다. 이후, 다이클로로메테인을 첨가하여 감압 여과를 반복하고, 0.1% 트라이플루오로아세트산이 첨가된 물/아세토나이트릴 조건으로 고성능 액체크로마토그래피를 하여 정제된 고체 (화합물 4)를 얻었다. 수득률 (2 → 4): 2.1 g (43%)
상기 수득한 화합물 4의 1H NMR 스펙트럼, 13C NMR 스펙트럼 및 HR-MS 스펙트럼을 각각 도 3a 내지 3c에 나타낸다.
1H NMR (500 MHz, MeOD); δ = 6.70 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 3.91 - 3.46 (m, 8H), 3.31 - 3.28 (m, 2H), 3.24 - 2.78 (m, 18H).
13C NMR (126 MHz, MeOD); δ = 169.29, 169.26, 161.48, 161.20, 160.92, 160.64, 145.37, 136.80, 124.60, 106.60, 54.34, 53.20, 39.15, 38.75.
HR-MS (m/z): [M+H]+ calculated for C25H39N6O11, 599.2677; found, 599.2680.
5) 화합물 Gd-DO3A-Ga (본 발명에 따른 화합물)의 합성
화합물 4 (1 g, 1.67 mmol)을 증류수에 용해시키고, 1 M 수산화나트륨을 사용하여 pH 3으로 조절한 후, 증류수에 용해시킨 GdCl3*?*2O (0.43 g, 1.17 mmol)을 첨가하였다. 1 M 수산화나트륨을 사용하여 pH 7로 조절한 후 상온에서 20 시간 동안 교반하였다. 교반 완료 후, 감압 여과하여 얻은 고체를 10 mM 아세트산암모늄이 첨가된 증류수/아세토나이트릴 조건으로 고성능 액체크로마토그래피를 사용하여 분리 정제하여 고체 물질(화합물 Gd-DO3A-Ga)를 얻었다.
상기 수득한 화합물 Gd-DO3A-Ga의 HR-MS 스펙트럼 및 HPLC 크로마토그램을 각각 도 4a 및 도 4b 에 나타낸다. 수득률: 0.8 g (63%)
HR-MS (m/z): [M+H]+ calculated for C25H36N6O11Gd, 754.1683; found, 754.1687.
분석용 HPLC를 이용하여 순도 분석: 96 %
이하에서는, 상기 제조한 본 발명의 대표 화합물을 사용하여, MRI 조영 물질로서 사용할 수 있고, 이와 동시에, 아밀로이드 베타 중합체에 표적능력이 있는지 여부를 알아보기 위한 특성 평가를 실시하였다.
2. 본 발명에 따른 화합물의 특성 평가 방법 및 결과
1) 자기이완율(Relaxivity) 측정
실시예 2에 따른 방법으로 합성한 Gd-DO3A-Ga 와 고리형 상용 조영제인 Gadovist®, Dotarem®을 비교군으로 하여 자기이완율(r1, r2)을 측정하였다.
구체적으로, 3차 증류수에 가돌리늄 복합체를 5가지 농도(0.0625, 0.125, 0.25, 0.5, 1 mM)로 희석하여 팬텀을 제작한 후 3T MRI에서 T1, T2 이완시간(Relaxation time)를 측정하였다. 이를 통해 각 농도의 R (Relaxation rate=1/T) 을 계산하고 선형 회귀 분석을 통하여 가돌리늄 복합체의 자기이완율 결과를 얻었다. (하기 표 1, 도 5 참조)
상기 표 1 및 도 5에 나타나듯이, Gd-DO3A-Ga 의 r1 값은 4.04±0.09, r2 값은 4.82±0.11으로 측정되었으며, 이는 비교군인 고리형 상용 조영제와 비슷하거나 좀 더 큰 값을 가지므로 본 발명의 조영제가 임상에서 활용하기에 충분한 자기이완율을 보이는 것을 확인하였다.
2) 속도론적 안정성 (Kinetic stability) 평가
Gd-DO3A-Ga 와 여러 상용 조영제(Gadovist, Dotarem, Prohance, Magnevist, Primovist, Multihance)를 2.5 mM 농도로 PBS(pH 7.4)에 희석하여 팬텀을 제작한 후, 250 mM 염화아연(ZnCl2)을 1 당량 첨가하여 DO3A 리간드와 Gd 금속이온의 결합 안정성을 평가하고, 그 결과를 도 6에 도시하였다. 이는 아연이온에 의한 가돌리늄 이온의 금속교환반응(Transmetallation)을 자기이완율 변화로 측정하여 확인할 수 있다.
도 6을 보면, 합성한 Gd-DO3A-Ga 는 R2 변화율 0.9 이상의 큰 값을 유지하므로 MRI 조영제로 사용하기에 충분한 안정성을 가진다.
3) 아밀로이드 베타 중합체 표적성 확인을 위한 팬텀 실험 방법
아밀로이드 베타 (1 mg, 1 mM)에 HFIP (221.5 ㎕)를 첨가하고, 쉐이커를 사용하여 상온에서 1시간 동안 쉐이킹하여 사전 응집(Preaggregation)을 제거하였다.
다음으로, 사전 응집을 제거한 아밀로이드 베타를 건조하고 DMSO(221.5 ㎕)를 첨가하여 1mM 의 농도로 조절한 후, 믹서와 초음파기를 사용하여 현탁액이 형성되도록 하고, PBS (1X, pH 7.4, 878.5 ㎕)를 첨가하여 0.2 mM의 농도로 조절하였다.
이후, 쉐이커를 사용하여 37 ℃에서 4일간 배양한 후, 중합이 완료된 아밀로이드 베타 중합체(oligomeric Aβ)를 200㎕ 씩 분주하고, PBS 에 2 mM 농도로 녹인 화합물 Gd-DO3A-Ga 와 상용 조영제(Gadovist®)를 20㎕ 씩 첨가한 후, 쉐이커를 사용하여 37℃에서 24시간 동안 배양하였다.
배양 완료 후, 원심 분리하여 상층액을 제거한 뒤, PBS를 사용하여 아밀로이드 베타 중합체를 세척하고 펠렛(Pellet)에 PBS : DMSO = 9 : 1 용액을 200㎕ 첨가하여, MRI 팬텀 시료들을 제작하였다.
4) 실험 결과
아밀로이드 베타 중합체 표적 실험을 9.4T MR 장비에서 진행하고, 그 결과를 도 7에 나타냈다. 도 7은 MRI 팬텀 시료들의 MR 신호 세기 비교 그래프를 나타낸 것이다.
도 7을 참조하면, 아밀로이드 베타 중합체만을 배양한 팬텀(대조군(control))과 상용 조영제(Gadovist®)를 함께 배양한 팬텀(비교예)은 조영 증강 효과의 차이가 거의 없는 것으로 나타났다. 이를 통하여 비교예로 사용한 상용 조영제(Gadovist®)는 아밀로이드 베타 중합체에 표적 효과가 없는 것을 확인할 수 있었다.
반면, 본 발명에 따른 화합물인 GD-DO3A-Ga를 함께 배양한 팬텀은 대조군(control)에 비해 2배 이상 증가한 신호 세기를 보였다. 이로부터, 본 발명에 따른 화합물이 아밀로이드 베타 중합체에 표적 효과를 갖는 것을 확인할 수 있으며, 본 발명의 Gd-DO3A-Ga가 아밀로이드 베타 중합체 표적 조영제로서 적합하다는 것을 알 수 있다.
상기에서는 본 발명의 바람직한 실시예를 참조하여 설명하였지만, 해당 기술 분야의 숙련된 당업자는 하기의 특허 청구 범위에 기재된 본 발명의 사상 및 영역으로부터 벗어나지 않는 범위 내에서 본 발명을 다양하게 수정 및 변경시킬 수 있음을 이해할 수 있을 것이다.
Claims (12)
- 하기 화학식 1로 표시되는 것을 특징으로 하는 가돌리늄계 화합물;[화학식 1]
상기 화학식 1에서,A는 *-(CH2)n-A1-*를 나타내고,n은 0 내지 5 중 임의 정수를 나타내고,A1 은 *-COO-*, *-CO-*, *-NH-*, *-CH2-*, *-CONH-*, 또는 *-O-*를 나타내고,Linker는 *-L1-NHCO-L2-*, *-L1-O-R-O-L2-*, *-L1-CH2-L2-*, *-L1-NH-L2-*, 또는 *-L1-COO-L2-* 를 나타내고,L1은 선형 또는 분지형의 (C1-C30)알킬을 나타내고,L2는 단일 결합, 또는 선형 또는 분지형의 (C1-C30)알킬을 나타내고,R은 선형 또는 분지형의 (C1-C20)알킬을 나타내고,Ga는 하기 화학식 2를 나타내고:[화학식 2]
* 은 연결 자리를 나타낸다. - 제1항에 있어서, n은 1 내지 5 중 임의 정수를 나타내고, A1 은 *-CONH-*을 나타내는 것을 특징으로 하는 가돌리늄계 화합물.
- 제1항에 있어서, L1 은 선형 또는 분지형의 (C1-C10)알킬을 나타내고, L2 는 단일 결합을 나타내는 것을 특징으로 하는 가돌리늄계 화합물.
- 제1항에 있어서, 상기 가돌리늄이 적어도 1 이상의 물 분자와 배위하는 것을 특징으로 하는 가돌리늄계 화합물.
- 제1항에 있어서, 포유동물의 아밀로이드 베타 중합체(oligomeric Aβ)에 특이적으로 결합하는 것을 특징으로 하는 가돌리늄계 화합물.
- 제1항에 따른 가돌리늄계 화합물을 함유하는 것을 특징으로 하는 MRI 조영제.
- 제6항에 있어서, 퇴행성 뇌질환의 진단에 사용되는 것을 특징으로 하는 MRI 조영제.
- 제7항에 있어서, 알츠하이머병의 진단에 사용되는 것을 특징으로 하는 MRI 조영제.
- (a) 하기 화학식 1-1의 화합물을 할로겐 화합물과 반응시켜, 하기 화학식 1-2의 화합물을 수득하는 단계;[화학식 1-1]
[화학식 1-2]
상기 화학식 1-1 및 1-2에서,PT1은 보호기를 나타내고,X는 할로겐 원자를 나타내고,L2는 제1항에서 정의한 바와 같다.(b) 상기 화학식 1-2의 화합물을 하기 화학식 1-3의 화합물과 반응시켜, 하기 화학식 1-4의 화합물을 수득하는 단계;[화학식 1-3]
[화학식 1-4]
상기 화학식 1-3 및 1-4에서,PT1및 PT2는 각각 독립적으로 보호기를 나타내고,Linker는 *-L1-NH-L2-*를 나타내고,L1, L2 및 A는 앞서 화학식 1에서 정의한 바와 같다.(c) 상기 화학식 1-4의 화합물에서 PT1및 PT2를 제거하는 단계, 및(d) 상기 (c) 단계에서 수득한 화합물을 가돌리늄 수화물과 반응시켜 제1항에 기재된 화학식 1의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 제1항에 따른 가돌리늄계 화합물의 제조 방법. - 제9항에 있어서, 상기 (a) 단계에서, 상기 L2 는 단일 결합이고, 상기 할로겐 화합물은 염화 티오닐인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
- (a) 하기 화학식 2-1의 화합물을 하기 화학식 2-2의 화합물과 반응시켜, 하기 화학식 2-3의 화합물을 수득하는 단계;[화학식 2-1]
[화학식 2-2]
[화학식 2-3]
상기 화학식 2-1 내지 2-3 에서,PT3 는 보호기를 나타내고,Linker는 *-L1-NH-L2-*를 나타내고,L1 , L2 및 A는 앞서 화학식 1에서 정의한 바와 같다.(b) 상기 화학식 2-3의 화합물에서 PT3 을 제거하는 단계, 및(c) 상기 (b) 단계에서 수득한 화합물을 가돌리늄 수화물과 반응시켜 제1항에 기재된 화학식 1의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 제1항에 따른 가돌리늄계 화합물의 제조 방법. - 제11항에 있어서, 상기 (a) 단계에서, 상기 L2 는 단일 결합인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
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