KR102659253B1 - 가돌리늄계 화합물, 이를 포함하는 mri 조영제 - Google Patents
가돌리늄계 화합물, 이를 포함하는 mri 조영제 Download PDFInfo
- Publication number
- KR102659253B1 KR102659253B1 KR1020220158606A KR20220158606A KR102659253B1 KR 102659253 B1 KR102659253 B1 KR 102659253B1 KR 1020220158606 A KR1020220158606 A KR 1020220158606A KR 20220158606 A KR20220158606 A KR 20220158606A KR 102659253 B1 KR102659253 B1 KR 102659253B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- compound
- contrast agent
- paragraph
- mri contrast
- gadolinium
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 51
- 239000002616 MRI contrast agent Substances 0.000 title claims abstract description 20
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 10
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 10
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 22
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 claims description 17
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 claims description 14
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 claims description 10
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 claims description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 claims description 8
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 7
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 7
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 claims description 7
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 claims description 6
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 claims description 6
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 claims description 6
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 claims description 6
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 claims description 6
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 claims description 6
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229940049906 glutamate Drugs 0.000 claims description 5
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 abstract description 2
- HHLZCENAOIROSL-UHFFFAOYSA-N 2-[4,7-bis(carboxymethyl)-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN1CCNCCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 HHLZCENAOIROSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 abstract 1
- 150000002251 gadolinium compounds Chemical class 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- GFSTXYOTEVLASN-UHFFFAOYSA-K gadoteric acid Chemical compound [Gd+3].OC(=O)CN1CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC1 GFSTXYOTEVLASN-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 5
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- -1 and because of this Substances 0.000 description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 4
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 4
- 230000005291 magnetic effect Effects 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 238000010175 APPswe/PSEN1dE9 Methods 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 102000001763 Vesicular Glutamate Transport Proteins Human genes 0.000 description 3
- 108010040170 Vesicular Glutamate Transport Proteins Proteins 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- ILJSQTXMGCGYMG-UHFFFAOYSA-N triacetic acid Chemical compound CC(=O)CC(=O)CC(O)=O ILJSQTXMGCGYMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 230000002964 excitative effect Effects 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- 238000004896 high resolution mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- NLMDJJTUQPXZFG-UHFFFAOYSA-N 1,4,10,13-tetraoxa-7,16-diazacyclooctadecane Chemical compound C1COCCOCCNCCOCCOCCN1 NLMDJJTUQPXZFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZESKRXOCXWCFX-UHFFFAOYSA-N 2-[bis[2-[carboxymethyl-[2-(methylamino)-2-oxoethyl]amino]ethyl]amino]acetic acid Chemical compound CNC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(=O)NC RZESKRXOCXWCFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108010027915 Glutamate Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108091006151 Glutamate transporters Proteins 0.000 description 1
- 102000034575 Glutamate transporters Human genes 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 1
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000030451 Vascular dementia disease Diseases 0.000 description 1
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000013399 early diagnosis Methods 0.000 description 1
- 230000008451 emotion Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 210000003722 extracellular fluid Anatomy 0.000 description 1
- 210000001723 extracellular space Anatomy 0.000 description 1
- OCDAWJYGVOLXGZ-VPVMAENOSA-K gadobenate dimeglumine Chemical compound [Gd+3].CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)C(C([O-])=O)COCC1=CC=CC=C1 OCDAWJYGVOLXGZ-VPVMAENOSA-K 0.000 description 1
- HZHFFEYYPYZMNU-UHFFFAOYSA-K gadodiamide Chemical compound [Gd+3].CNC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC(=O)NC HZHFFEYYPYZMNU-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- RJOJUSXNYCILHH-UHFFFAOYSA-N gadolinium(3+) Chemical compound [Gd+3] RJOJUSXNYCILHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGMLJQFQKXPRGA-VPVMAENOSA-K gadopentetate dimeglumine Chemical compound [Gd+3].CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O LGMLJQFQKXPRGA-VPVMAENOSA-K 0.000 description 1
- DPNNNPAKRZOSMO-UHFFFAOYSA-K gadoteridol Chemical compound [Gd+3].CC(O)CN1CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC1 DPNNNPAKRZOSMO-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000000185 intracerebroventricular administration Methods 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000001208 nuclear magnetic resonance pulse sequence Methods 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 1
- 230000005298 paramagnetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 230000008054 signal transmission Effects 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 210000000225 synapse Anatomy 0.000 description 1
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- IOKGWQZQCNXXLD-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(3-bromopropyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCBr IOKGWQZQCNXXLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/003—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table without C-Metal linkages
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
- A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
- A61K49/10—Organic compounds
- A61K49/101—Organic compounds the carrier being a complex-forming compound able to form MRI-active complexes with paramagnetic metals
- A61K49/106—Organic compounds the carrier being a complex-forming compound able to form MRI-active complexes with paramagnetic metals the complex-forming compound being cyclic, e.g. DOTA
- A61K49/108—Organic compounds the carrier being a complex-forming compound able to form MRI-active complexes with paramagnetic metals the complex-forming compound being cyclic, e.g. DOTA the metal complex being Gd-DOTA
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
가돌리늄계 화합물, 이를 포함하는 MRI 조영제가 개시된다. 상기 가돌리늄계 화합물은 알킬구아니딘 작용기가 결합된 디아자 크라운 에터가 결합된 DO3A계 가돌리늄 화합물일 수 있다. 상기 MRI 조영제는 상기 화합물을 포함할 수 있다.
Description
본 발명은 가돌리늄계 화합물, 이를 포함하는 MRI 조영제에 관한 것이다.
오늘날 인구의 고령화로 인하여 퇴행성 뇌질환 환자가 증가하고 있으며, 이에 따라, 해당 질병에 대한 조기 발견의 필요성이 대두되고 있다. 퇴행성 뇌질환으로는 파킨슨병, 혈관성 치매, 알츠하이머병 등이 있고, 해당 질환의 발생 원인 중 하나로 글루타메이트(glutamate)의 과발현으로 인한 신경 독성이 고려되고 있다.
인간의 뇌에서 흥분성 신호전달의 70% 이상을 담당하는 글루타메이트는 학습, 기억, 운동능력, 및 감정을 조절하는 중요 아미노산이다. 시냅스에서 글루타메이트에 의한 흥분성 신호 전달은 여러 글루타메이트 수송체 및 수용체에 의해 엄격하게 조절되고 있다. 소포성 글루타메이트 수송체(vesicular glutamate transporter)(VGLUT)는 뉴런 세포에서 글루타메이트의 저장과 농도 조절에 핵심적인 역할을 한다고 알려져 있다. 평상시 시냅 스 간극에서의 글루타메이트의 농도는 1-3 μM이지만 소포 내에 저장되어 있던 글루타메이트가 방출되면 농도는 수백~수천 μM 이상으로 올라간다.
따라서 VGLUT에 이상이 발생하면 소포에 저장되어 있던 글루타메이트가 비정상적으로 과량 분비되고, 최근 연구에 따르면, 이와 같이 글루타메이트 농도가 증가되면 신경아교세포에 의한 재흡수가 감소하여 글루타메이트가 신경 연접 부위에 축적되어 독성을 유발하고, 활성 산소종의 생성 및 산화적 스트레스를 유도하여 신경 세포의 손상을 초래한다고 한다.
또한, 최근에는, 알츠하이머병이 발병되는 초기에 뇌이랑(gyrus)이나 뇌척수액(cerebrospinal fluid)에서 글루타메이트 농도가 증가하였다가 알츠하이머가 진행되면서 신경세포가 손상을 입어 그 수가 감소한다는 연구 결과가 나온바 있다. 따라서, 글루타메이트의 농도 변화를 감지하는 것은 퇴행성 뇌질환의 조기 진단을 가능하게 할 것으로 예상하였다.
한편, 자기공명영상(Magnetic Resonance Image, 이하, MRI)은 체내 조직간 수소 원자의 분포가 다르고 자기장 안에서 수소 원자가 이완되는 현상을 이용하여 신체의 해부학적, 생리학적, 생화학적 정보 영상을 얻는 방법이다. MRI 는 CT 나 PET 과는 다르게 인체에 유해한 방사선을 사용하지 않고, 강한 자기장 하에서 자기장의 기울기 및 라디오파를 사용하여 신체 내부의 이미지를 생성하므로 비침습적이고 해상도가 높으며 연부 조직 검사에 뛰어나다.
이러한 MRI 장비를 좀 더 정밀하게 활용하기 위해서, 조영제(contrast agent)를 대상체에 주입하여 MRI 영상을 얻는다. MRI 이미지 상에서의 조직들 사이의 대조도(contrast)는, 조직 내의 물분자 핵스핀이 평형상태로 돌아가는 이완(relaxation) 작용이 조직별로 다르기 때문에 생기는 현상이다. 조영제는 상자성을 띄거나 초상자성을 띄는 물질을 이용하여 상기 이완 작용에 영향을 끼쳐 조직간의 이완도 차이를 벌리고 MRI 신호의 변화를 유발하여 조직 간의 대조를 보다 선명하게 하는 역할을 한다.
현재 임상적으로 가장 일반적으로 사용되고 있는 조영제는 가돌리늄(Gd) 킬레이트에 기반을 둔 조영제이다. 현재는 Gd-DTPA (Magnevist®), Gd-DOTA (Dotaram®), Gd(DTPA-BMA) (Omniscan®), Gd(DO3A-HP) (ProHance®), Gd(BOPTA) (MultiHance®) 등이 사용되고 있다. 그러나, 상용화되어 있는 조영제의 대부분이 세포 외공간(extracellular fluide, ECF)으로 분포되는 비특이적 조영제이다. 특이적 조영제로는 특별하게 간 특이적 조영제가 사용되고 있을 따름이다.
최근의 연구는 특정 표적성을 가지거나 생리적 활성 (pH 변화, 효소 활성) 에 의해 신호 증강을 나타낼 수 있는 조영제의 개발이 추진되고 있으나, 현재까지는, 특정 표적성을 가지는 MRI 조영제, 특히, 퇴행성 뇌질환에 대한 특이적 MRI 조영제에 대해 충분한 결과가 얻어지지 못하고 있다.
본 발명의 일 목적은 양이온성 신경전달물질에 특이적으로 결합하는 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 화합물을 포함하는 MRI 조영제를 제공하는 것이다.
일 측면에서 본 발명은 하기 화학식 (1)을 가지는, 화합물을 제공한다.
(1)
여기서,
L은 *-(CH2)x-A1-(CH2)y-A2-(CH2)z-*이고,
x,y 및 z는 0 내지 5의 임의의 정수로 각각 독립적으로 선택되고,
A1 및 A2는 단일 결합, *-COO-*, *-CO-*, *-NH-*, *-CH2-*, *-CONH-* 및 *-O-* 를 포함하는 군에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 구조이고,
X는 하기 화학식 (2)를 가지는 구조이고:
(2)
*은 결합 자리이다.
일 실시예에 있어서, 상기 A1은 *-CO-*일 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상기 A2는 단일 결합일 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상기 x는 1 일 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상기 y는 0 일 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상기 z는 0 일 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 (3)을 가질 수 있다.
(3)
일 실시예에 있어서, 상기 가돌리늄(Gd)이 하나 이상의 물 분자와 배위할 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상기 화합물은, 포유동물의 양이온성 신경 전달 물질에 특이적으로 결합할 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상기 화합물은, 글루타민산(glutamate), 가바(GABA), 아세틸콜린(Acetylcholine) 및 아스파르트산(aspartic acid) 중에서 선택되는 어느 하나 이상을 포함하는 양이온성 신경 전달 물질에 특이적으로 결합할 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상기 화합물은, 3.4 내지 10.6 s-1의 자기이완율(relaxivity)을 가질 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상기 화합물은, 정맥 주사를 통해 주입되는 경우 뇌-혈관 장벽(Blood-Brain-Barrier; BBB)을 통과할 수 있다.
다른 측면에서 본 발명은 상기 화합물을 포함하는 MRI 조영제를 제공한다.
일 실시예에 있어서, 상기 MRI 조영제는 퇴행성 뇌질환의 진단에 사용될 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상기 MRI 조영제는 알츠하이머(Alzheimer) 병의 진단에 사용될 수 있다.
본 발명의 실시예에 따른 화합물은 양이온성 신경 전달 물질, 구체적으로, 글루타민산(glutamate), 가바(GABA), 아세틸콜린(Acetylcholine) 및 아스파르트산(aspartic acid) 중에서 선택되는 어느 하나 이상을 포함하는 양이온성 신경 전달 물질에 특이적으로 결합할 수 있으며, 이로 인해 상기 화합물을 포함하는 MRI 조영제는 알츠하이머를 포함하는 퇴행성 뇌질환의 진단에 사용될 수 있다.
도 1 내지 도 5는 본 발명의 실험예에 따른 실험 결과를 나타낸 도면이다.
이하, 첨부한 도면을 참조하여 본 발명의 실시예에 대해 상세히 설명한다. 본 발명은 다양한 변경을 가할 수 있고 여러 가지 형태를 가질 수 있는 바, 특정 실시 예들을 도면에 예시하고 본문에 상세하게 설명하고자 한다. 그러나 이는 본 발명을 특정한 개시 형태에 대해 한정하려는 것이 아니며, 본 발명의 사상 및 기술 범위에 포함되는 모든 변경, 균등물 내지 대체물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 각 도면을 설명하면서 유사한 참조부호를 유사한 구성요소에 대해 사용하였다. 첨부된 도면에 있어서, 구조물들의 치수는 본 발명의 명확성을 기하기 위하여 실제보다 확대하여 도시한 것이다.
본 출원에서 사용한 용어는 단지 특정한 실시 예를 설명하기 위해 사용된 것으로, 본 발명을 한정하려는 의도가 아니다. 단수의 표현은 문맥상 명백하게 다르게 뜻하지 않는 한, 복수의 표현을 포함한다. 본 출원에서, "포함하다" 또는 "가지다" 등의 용어는 명세서 상에 기재된 특징, 숫자, 단계, 동작, 구성요소 또는 이들을 조합한 것이 존재함을 지정하려는 것이지, 하나 또는 그 이상의 다른 특징들이나 숫자, 단계, 동작, 구성요소 또는 이들을 조합한 것들의 존재 또는 부가 가능성을 미리 배제하지 않는 것으로 이해되어야 한다.
다르게 정의되지 않는 한, 기술적이거나 과학적인 용어를 포함해서 여기서 사용되는 모든 용어들은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가지고 있다. 일반적으로 사용되는 사전에 정의되어 있는 것과 같은 용어들은 관련 기술의 문맥 상 가지는 의미와 일치하는 의미를 가지는 것으로 해석되어야 하며, 본 출원에서 명백하게 정의하지 않는 한, 이상적이거나 과도하게 형식적인 의미로 해석되지 않는다.
본 발명의 실시예에 따른 화합물은 하기 화학식 (1)을 가질 수 있다.
(1)
상기 화학식 (1)에서 가돌리늄 이온 (Gd3+)는 상기 화학식 (1)의 카르복실레이트 (carboxylate; COO-) 기와 배위하여 착화합물을 형성할 수 있다.
상기 화학식 (1)에서 L은 *-(CH2)x-A1-(CH2)y-A2-(CH2)z-*일 수 있고, x,y 및 z는 0 내지 5의 임의의 정수로 각각 독립적으로 선택될 수 있고, A1 및 A2는 단일 결합, *-COO-*, *-CO-*, *-NH-*, *-CH2-*, *-CONH-* 및 *-O-* 를 포함하는 군에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 구조일 수 있다. *은 결합 자리이다.
상기 L은 상기 화합물의 고리형 구조 내 질소와 상기 X를 연결하는 링커(linker)일 수 있다. 상기 A1 및 A2는 상기 링커가 상기 화합물의 고리형 구조 내 질소와 상기 X를 연결하는 방법 또는 그 방법에 의해 결정되는 작용기를 결정할 수 있다. 상기 x,y 및 z는 상기 링커 내 상기 A1 및 A2를 연결하는 사슬의 길이를 결정할 수 있다. 일 실시예에 있어서, 상기 A1은 *-CO-*일 수 있다. 일 실시예에 있어서, 상기 A2는 단일 결합일 수 있다. 일 실시예에 있어서, 상기 x는 1 일 수 있다. 일 실시예에 있어서, 상기 y는 0 일 수 있다. 일 실시예에 있어서, 상기 z는 0 일 수 있다.
본 발명의 실시예에 따른 화합물은 실질적으로 상기 화학식 (1)의 구조를 가지는 한, 당업자에게 허용 가능한 결합 또는 결합의 제거를 본 발명의 범위에서 배제하지 않는다. 일례로, 일 실시예에 있어서, 상기 화합물에서 상기 가돌리늄(Gd)이 하나 이상의 물 분자와 배위할 수 있다.
상기 화학식 (1)에서 X는 하기 화학식 (2)를 가지는 구조일 수 있다.
(2)
*은 결합 자리이다.
일 실시예에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 (3)을 가질 수 있다.
(3)
일 실시예에 있어서, 상기 화합물은, 포유동물의 양이온성 신경 전달 물질에 특이적으로 결합할 수 있다. 일 실시예에 있어서, 상기 화합물은, 글루타민산(glutamate), 가바(GABA), 아세틸콜린(Acetylcholine) 및 아스파르트산(aspartic acid) 중에서 선택되는 어느 하나 이상을 포함하는 양이온성 신경 전달 물질에 특이적으로 결합할 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상기 화합물은, 3.4 내지 10.6 s-1의 자기이완율(relaxivity)을 가질 수 있다. 일 실시예에 있어서, 상기 화합물은, 정맥 주사를 통해 주입되는 경우 뇌-혈관 장벽(Blood-Brain-Barrier; BBB)을 통과할 수 있다.
이상에서 살펴본 바와 같이, 본 발명의 실시예에 따른 화합물은 글루타민산(glutamate), 가바(GABA), 아세틸콜린(Acetylcholine) 및 아스파르트산(aspartic acid) 중에서 선택되는 어느 하나 이상을 포함하는 양이온성 신경 전달 물질에 특이적으로 결합할 수 있다.
한편, 본 발명의 일 실시예에 따른 MRI 조영제는 상기 화합물을 포함할 수 있다. 일 실시예에 있어서, 상기 MRI 조영제는 퇴행성 뇌질환의 진단에 사용될 수 있다. 일 실시예에 있어서, 상기 MRI 조영제는 알츠하이머(Alzheimer) 병의 진단에 사용될 수 있다.
본 발명의 실시예에 따른 화합물이 표적으로 하는 양이온성 신경 전달 물질들은 알츠하이머 병의 진행에 따라 농도가 감소한다고 알려져있다. 따라서, 상기 화합물을 포함하는 MRI 조영제는 알츠하이머를 포함하는 퇴행성 뇌질환의 진단에 사용될 수 있다.
이하 본 발명의 실시예에 대해 상술한다. 다만, 하기에 기재된 실시예는 본 발명의 일부 실시 형태에 불과한 것으로서, 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
<GdL(Gd-crown) 의 합성>
물질 1 에서 최종물질 GdL까지를 단계적으로 합성하여 GDL(Gd-crown) 화합물을 제조하였다.
① Tert-butyl-3-bromopropylcarbamate, 1 의 합성
공지된 합성 방법을 참고하여 95% 수득률로 합성되었다.
② Benzyl (3-(1,4,10,13-tetraoxa-7,16-diazacyclooctadecan-7-yl)propyl)-carbamate, 2 의 합성
4,13-Diaza-18-crown-6-ether (0.98 g, 3.7 mmol)을 다이클로로메테인 (70 mL)에 녹여 트리에틸아민 (0.63 mL, 4.5 mmol)을 첨가하였다. 화합물 1 (1.07 g, 3.9 mmol)을 다이클로로메테인 (5 mL) 에 녹여 반응물에 10분 동안 천천히 첨가하고 상온에서 이틀 동안 교반하였다. 이후, 반응물을 감압 하에 농축시키고 과량의 다이에틸에테르를 첨가하여 생기는 침전물을 필터링하고, 침전 후, 침전용액을 감압하에 용매를 제거하고 실리카겔 크로마토그래피를 이용(1~2% 메탄올/1% 트리에틸아민을 포함하는 다이클로로메테인)하여 분리 정제하여 옅은 노란색의 오일을 얻었다. 수득률: 0.4 g (24%)
③ Tri-tert-butyl 2,2’,2”-(10-(2-(16-(3-(((benzyloxy)carbonyl)amino)propyl)-1,4,10,13-tetraoxa-7,16-diazacyclooctadecan-7-yl)2-oxoethyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7-triyl)triacetate, 3 의 합성
화합물 2-1 (0.65 g, 1.14 mmol), TBTU (0.46 g, 1.42 mmol), HOBt (0.19 g, 1.42 mmol)을 질소 하에서 다이메틸포름아마이드 (7.5 mL) 에 녹인다. 이후 DIPEA (0.5 mL, 2.84 mmol)을 첨가하고 반응물을 10분 더 교반시킨다. 다음으로, 다이메틸포름아마이드(3mL) 에 녹인 화합물 2 (0.43 g, 0.95 mmol)를 반응물에 첨가하고 상온에서 18시간 더 교반한 후에 감압 농축하여 다이클로로메테인에 녹였다. 이후, 유기층을 포화 탄산 나트륨 수용액으로 세 번 세척한 후 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 이용하여(2~5% 메탄올/다이클로로메테인), 분별 정제하여 흰색의 반고체 상태의 화합물 3을 얻었다. 수득률: 0.75 g (76%)
④ Tri-tert-butyl 2,2’2”-(10-(2-(16-(3-aminopropyl)-1,4,10,13-tetraoxa-7,16-diazacyclooctadecan-7-yl)-2-oxoethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7-triyl)triacetate, 4 의 합성
잘 건조된 반응 플라스크에 Pd/C (0.33 g, 0.15 mmol, 10% wt, wet type)을 칭량하고 질소 가스를 퍼징하였다. 메탄올 (20 mL) 과 에틸 아세테이트 (10 mL) 에 녹인 화합물 3 (0.52 g, 0.51 mmol)을 첨가하고 메탄올에 녹인 2N 의 암모니아(NH3)를 첨가하여 상온에서 5 시간 동안 수소 가스로 버블링하였다. 반응물은 셀라이트패드를 이용하여 감압여과하고 농축하여 흰색의 거품이 많은 고체를 얻고 추가 정제 없이 다음 단계 반응을 위해 사용되었다.
⑤ Tri-tert-butyl 2,2’2”-(10-(2-(16-(3-(2,3-bis(tert-butoxycarbonyl)-guanidino)-propyl)-1,4,10,13-tetraoxa-7,16-diazacyclooctadecan-7-yl)-2-oxoethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7-triyl)(Z)-triacetate, 5 의 합성
다이클로로메테인 (10 mL) 에 녹인 N,N’-bis(tert-butoxycarbonyl)-1H-pyrazole-1-carboxamide (0.16 g, 0.54 mmol) 에 트리에틸아민 (76 μL, 0.54 mmol)을 첨가한다. 이후, 다이클로로메테인 (5 mL) 에 녹인 화합물 4 (0.44 g, 0.5 mmol)을 반응물에 천천히 첨가하고 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 다음으로, 반응물을 감압하에 농축한 후 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 이용(2~3% 메탄올/다이클로로메테인)하여 분리 정제하여 흰색의 거품이 많은 화합물 5를 얻었다. 수득률 : 0.4 g (72%)
⑥ 2,2’2”-(10-(2-(16-(3-guanidinopropyl)-1,4,10,13-tetraoxa-7,16-diazacyclooctadecan-7-yl)-2-oxoethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7-triyl)triacetic acid, L 의 합성
트리플루오로아세틱에시드(TFA, 10 mL) 에 녹인 화합물 5 (0.1 g, 0.09 mmol) 을 상온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 이후, 감압 하에 농축하여 C18 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 이용(0~5% 아세토나이트릴/물(0.1% TFA))하여 흰색의 고체, L (0.1 g)을 얻었다.
⑦ GdL(Gd-crown) 합성
L (0.1 g, 0.13 mmol) 과 GdCl3·6H2O (50 mg, 0.13 mmol)을 3차 증류수 (15 mL) 에 녹이고 1N 수산화나트륨 수용액을 이용하여, 용액의 pH를 6.5 ~ 7.0 으로 조절하였다. 다음으로, 반응물을 상온에서 하룻밤 동안 교반하며 LC-MS 로 반응 여부를 확인하였다. 이후, 반응물은 C18 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 이용(0~5% 아세토나이트릴/물)하여 분리, 정제하여 흰색의 고체, GdL(Gd-crown)을 얻었다. 수득률: 85 mg (72%)
<GdL(Gd-crown) 의 HR-MS 및 순도 분석 결과>
Gd-crown 을 HR-MS 를 통해 분석하였다. 도 1은 그 결과를 나타낸 도면이다. 도 1을 참조하면, Gd-crown 에 대하여 예측된 피크(903.3579 m/z)에 대응하는 피크(903.3583 m/z)가 나타남을 확인할 수 있다.
또한, HPLC를 이용하여 Gd-crown 의 순도를 분석한 결과를 도 2에 나타냈다. 도 2를 참조하면, Gd-crown은 약 100 % 의 순도를 가짐을 확인할 수 있다.
<GdL(Gd-crown) 성능 평가 방법 및 결과>
1) 자기이완율(Relaxivity) 측정
합성한 Gd-crown 과 고리형 상용 조영제인 Gd-DOTA 를 비교군으로 하여 각 물질의 자기이완율(r 1, r 2)을 측정하고, 그 결과를 하기 표 1에 나타냈다.
구체적으로, 용액(PBS, 25 mM HEPES buffer (pH 7.4), 0.67 mM HAS solution)에 가돌리늄 복합체를 5가지 농도(0.0625, 0.125, 0.25, 0.5, 1 mM)로 희석하여 샘플을 제작한 후 3T MRI에서 T 1 , T 2 이완시간(Relaxation time)를 측정하였다. 여기서, T 1 은 35 개의 반전시간(inversion time, TI, 50 ~ 1750 ms)을 이용하였고, T 2 는 Carr-Purcell-Meiboon-Gill (CPMG) 펄스 시퀀스를 이용, 32 개의 에코타임 (echo time, TE, 30 ~ 960 ms) 을 이용하여 측정되었으며, 각 TI 또는 TE 값에서 신호 강도의 비선형 최소 제곱 맞춤 (nonlinear least-squares fit)을 사용하여 계산되었다. 이완 속도(relaxation rate, R 1, R 2) 는 이완 시간의 역수로 구해졌고, 자기이완율(relaxivities, r 1, r 2)은 가돌리늄 (Gd) 농도에 따른 이완 속도 변화의 선형 그래프의 기울기로부터 얻어졌다.
| r 1 (mM-1s-1) | r 2 (mM-1s-1) | |||||
| HEPESa | PBSb | HSAc | HEPESa | PBSb | HSAc | |
| Gd-crown | 3.44 | 4.55 | 4.80 | 7.50 | 7.98 | 10.59 |
| Gd-DOTA | 3.13 | 3.03 | 3.47 | 6.06 | 6.00 | 7.04 |
| a[HEPES] = 25 mM in water, pH 7.4; bPBS: pH 7.4; c[HSA] = 0.67 mM in water. | ||||||
상기 표 1을 참조하면, 실험한 모든 용액에서 Gd-crwown 의 자기이완율이 Gd-DOTA 에 비해 높게 측정된 결과를 확인할 수 있다.
2) Gd-crown과 글루타민산(glutamate)의 결합 친화도 확인
2 mM 의 Gd-crown 및 대조군인 Gd-DOTA 화합물이 각각 녹아 있는 용액(HEPES 완충용액, pH 7.4)에 다양한 농도비([Glu]/[Gd 화합물]: 0 ~ 100)가 되도록 글루타민산을 녹이고, 각 용액에서의 R 1 이완속도를 측정하였다.
그 결과를 나타낸 도 3을 보면, 이완율(R 1)은 Gd-crown 의 경우 대조군인 Gd-DOTA 와 비교하여, 글루타민산의 농도가 증가할수록 두 배 이상 높게 증가하는 것을 알 수 있다. 이는 글루타민산과 Gd-crown 이 삼중착화합물(ternary complex)을 형성하여 텀블링 속도가 느려져 이완율이 증가되는 것으로 예측된다.
3) Gd-crown과 신경전달 물질 간의 결합 친화도 확인
2 mM 의 Gd-crown 및 대조군인 Gd-DOTA 화합물이 각각 녹아 있는 용액(HEPES 완충용액, pH 7.4)에 다양한 농도비([신경전달물질]/[Gd 화합물]: 0 ~ 100)가 되도록 신경전달물질인 아스파르트산(aspartic acid), 가바(GABA), 아세틸콜린(acetylcholine), 글리신(glycine)을 녹이고, 각 용액에서의 R 1 이완속도를 측정하였다.
그 결과를 나타낸 도 4를 보면, Gd-crown 의 경우 아스파르트산(aspartic acid), 가바(GABA), 아세틸콜린(acetylcholine)에서 대조군인 Gd-DOTA 와 비교하여, 농도가 증가할수록 이완율(R 1)의 변화가 2배 이상 높게 나타나는 결과를 알 수 있다.
4) 치매동물모델(APP/PS1)과 정상(Normal) 쥐에서 상용조영제(Gd-DOTA)와 글루타민산 표적 조영제(Gd-crown)의 뇌 MR 영상 비교
6-8 개월의 치매동물모델(APP/PS1)과 정상쥐를 사용하여, 호흡 마취 하에 조영제 주입 전 뇌 MR 영상을 얻고, 이후 50 mM 의 Gd 화합물(Gd-DOTA, Gd-crown), 4 μL를 뇌실내 공간(intracerebroventricular, icv injection)에 주사하여 5시간까지 T 1 강조 MR 영상을 얻었다. T 1 강조 영상 획득에 사용된 파라미터는 다음과 같다. (Repetition time (TR) = 700 ms, Echo time (TE) = 7 ms, (Number of acquisition (NEX) = 4, 20 mm field of view (FOV), 128*128 matrix size, 0.5 mm slice thickness)
그 결과를 나타낸 도 5를 참조하면, Gd-crown 의 경우, 히포캠퍼스(1 시간째)와 콜텍스(1,3,5 시간째)에서의 CNR 변화가 치매모델에 비해 정상 쥐에서 통계적으로 유의하게 더 높은 값을 갖는 것을 확인할 수 있다. 반면, 대조군인 Gd-DOTA 의 경우 두 동물군간의 차이가 거의 없었다.
여러 논문에서 6-8 개월의 APP/PS1 모델의 히포캠퍼스, 콜텍스 영역에 존재하는 글루타민산, 아스파르트산의 농도는 정상 쥐에 비해 낮음을 보고하고 있다(Biochimica et Biophysica Acta 2014, 1842, 2395-2402; Proceedings of the National Academy of Sciences 2005, 102 (33), 11906-11910; Nature Communications 2014, 5, 1-12). 이를 통해, 본 발명의 Gd-crown 를 조영제로 활용한 치매 진단의 가능성을 확인하였다.
상기에서는 본 발명의 바람직한 실시예를 참조하여 설명하였지만, 해당 기술 분야의 숙련된 당업자는 하기의 특허 청구 범위에 기재된 본 발명의 사상 및 영역으로부터 벗어나지 않는 범위 내에서 본 발명을 다양하게 수정 및 변경시킬 수 있음을 이해할 수 있을 것이다.
Claims (13)
- 하기 화학식 (1)을 가지는,
화합물:
(1)
여기서,
L은 *-(CH2)x-A1-(CH2)y-A2-(CH2)z-*이고,
x,y 및 z는 0 내지 5의 임의의 정수로 각각 독립적으로 선택되고,
A1 및 A2는 단일 결합, *-COO-*, *-CO-*, *-NH-*, *-CH2-*, *-CONH-* 및 *-O-* 를 포함하는 군에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 구조이고,
X는 하기 화학식 (2)를 가지는 구조이고:
(2)
*은 결합 자리이다. - 제1항에 있어서,
상기 A1은 *-CO-*인,
화합물. - 제2항에 있어서,
상기 A2는 단일 결합인,
화합물. - 제3항에 있어서,
상기 x는 1이고,
상기 y는 0이고,
상기 z는 0인,
화합물. - 제1항에 있어서,
하기 화학식 (3)을 가지는,
(3)
화합물. - 제1항에 있어서,
상기 가돌리늄(Gd)이 하나 이상의 물 분자와 배위하는,
화합물. - 제1항에 있어서,
상기 화합물은, 포유동물의 양이온성 신경 전달 물질에 특이적으로 결합하는,
화합물. - 제7항에 있어서,
상기 화합물은, 글루타민산(glutamate), 가바(GABA), 아세틸콜린(Acetylcholine) 및 아스파르트산(aspartic acid) 중에서 선택되는 어느 하나 이상을 포함하는 양이온성 신경 전달 물질에 특이적으로 결합하는,
화합물. - 제1항에 있어서,
상기 화합물은, 3.4 내지 10.6 s-1의 자기이완율(relaxivity)을 가지는,
화합물. - 제1항에 있어서,
상기 화합물은, 정맥 주사를 통해 주입되는 경우 뇌-혈관 장벽(Blood-Brain-Barrier; BBB)을 통과하는,
화합물. - 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는,
MRI 조영제. - 제11항에 있어서,
상기 MRI 조영제는 퇴행성 뇌질환의 진단에 사용되는,
MRI 조영제. - 제12항에 있어서,
상기 MRI 조영제는 알츠하이머(Alzheimer) 병의 진단에 사용되는,
MRI 조영제.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020210171590 | 2021-12-03 | ||
| KR20210171590 | 2021-12-03 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20230084040A KR20230084040A (ko) | 2023-06-12 |
| KR102659253B1 true KR102659253B1 (ko) | 2024-04-19 |
Family
ID=86770151
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020220158606A KR102659253B1 (ko) | 2021-12-03 | 2022-11-23 | 가돌리늄계 화합물, 이를 포함하는 mri 조영제 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR102659253B1 (ko) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20020127629A1 (en) | 2000-10-19 | 2002-09-12 | Alexei Bogdanov | Imaging of enzymatic activity |
| US20160251378A1 (en) | 2015-02-27 | 2016-09-01 | Rochester Institute Of Technology | Transmetalation Methods for the Synthesis of PET and SPECT Imaging Agents |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR102208086B1 (ko) * | 2018-03-22 | 2021-01-27 | 경북대학교 산학협력단 | 가돌리늄 착물, 이의 합성 방법 및 mri 조영제 |
| CN114981279A (zh) * | 2020-01-22 | 2022-08-30 | 庆北大学校产学协力团 | 新型钆基化合物、其制备方法及含有其的mri造影剂 |
-
2022
- 2022-11-23 KR KR1020220158606A patent/KR102659253B1/ko active IP Right Grant
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20020127629A1 (en) | 2000-10-19 | 2002-09-12 | Alexei Bogdanov | Imaging of enzymatic activity |
| US20160251378A1 (en) | 2015-02-27 | 2016-09-01 | Rochester Institute Of Technology | Transmetalation Methods for the Synthesis of PET and SPECT Imaging Agents |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20230084040A (ko) | 2023-06-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2745529T3 (es) | Procedimiento para la preparación de compuestos de carboxilato hiperpolarizado | |
| CN1306441A (zh) | 仲氢标记剂及其在磁共振成像中的应用 | |
| GB2450316A (en) | Hyperpolarizing nuclei | |
| KR20190091441A (ko) | 다이머 조영제 | |
| KR102659253B1 (ko) | 가돌리늄계 화합물, 이를 포함하는 mri 조영제 | |
| CN114981279A (zh) | 新型钆基化合物、其制备方法及含有其的mri造影剂 | |
| US20130302258A1 (en) | Mri contrast agents | |
| JP4817600B2 (ja) | 常磁性錯体への可逆性結合による基質画像診断の増強 | |
| KR102386595B1 (ko) | 신규한 가돌리늄계 화합물, 이의 제조 방법, 및 이를 함유하는 mri 조영제 | |
| US20040092812A1 (en) | Methods and contrast agents useful in quantifying nitric oxide | |
| US20230233714A1 (en) | Novel gadolinium-based compound, method for producing same, and mri contrast agent containing same | |
| KR102667904B1 (ko) | 가돌리늄계 화합물, 이를 포함하는 mri 조영제 | |
| KR102646267B1 (ko) | 가돌리늄계 화합물, 이를 포함하는 mri 조영제 | |
| US5264204A (en) | Hydrophilic free radicals for magnetic resonance imaging | |
| EP4067364A1 (en) | Novel gadolinium-based compound, method for producing same, and mri contrast agent containing same | |
| EP3015855A1 (en) | Metal biosensors based on compounds with metal-sensitive chemical shifts for magnetic resonance spectroscopy and imaging | |
| Stefania et al. | Tuning Glutamine Binding Modes in Gd‐DOTA‐Based Probes for an Improved MRI Visualization of Tumor Cells | |
| US6303761B1 (en) | Triaminepentaacetic acid compound and paramagnetic metal complex prepared from using the compound as ligand | |
| Kim et al. | Zwitterionic neurotransmitter-sensitive gadolinium complex as a potential MRI contrast agent for Alzheimer’s disease diagnosis | |
| Connah | Synthesis and characterisation of multifunctional bioresponsive magnetic resonance imaging probes | |
| KR102659229B1 (ko) | 가돌리늄계 화합물, 이를 포함하는 mri 조영제 | |
| DE10040380B4 (de) | Verwendung von perfluoralkylhaltigen Metallkomplexen als Kontrastmittel im MR-Imaging zur Darstellung von Plaques | |
| KR20230014658A (ko) | 가돌리늄계 화합물, 이를 포함하는 mri 조영제 | |
| EP4374883A1 (en) | Gadolinium-based compound, and mri contrast agent including same | |
| Zhang | Responsive Agents Detecting Biomarkers with Magnetic Resonance Imaging |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| GRNT | Written decision to grant |