CN1306441A - 仲氢标记剂及其在磁共振成像中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及对样本进行磁共振研究的方法,所述方法包括:(i)仲氢浓缩的氢与含有非-氢非-零核自旋核的可氢化的MR显像剂前体进行反应,产生氢化的MR显像剂;(ii)将所述氢化的MR显像剂施用于所述样本;(iii)将所述样本暴露于选定的射频中,以激发所述氢化的MR显像剂中的所述非－零核自旋核发生核自旋跃迁;(v)检测来自所述样本的所述非零核自旋核的磁共振信号;和(vi)任选地,由所述检测到的信号生成影像或生物功能数据或动态流动数据。

Description

仲氢标记剂及其在磁共振成像中的应用
本发明涉及磁共振成像(MRI)的方法，特别是涉及非-质子磁共振成像，尤其是I(核自旋)=1/2的核，例如13C、15N和29Si的磁共振成像。
由于磁共振成像不具有侵害性，并且不需将被检测者置于诸如X-线等有潜在危害的辐射环境中，所以，磁共振成像成为对临床医师极具吸引力的诊断技术。
为了获取不同类型组织MR影像之间的有效对比度，人们早已知道将影响造影剂所施予区域或聚集部位驰豫时间的MR造影剂(如，顺磁金属类)施用于研究对象。通过缩短显影核(该核的MR信号用于成像)的驰豫时间，改变了MR信号的强度，于是影像对比度增强。
MR信号强度也依赖于显影核核自旋状态之间的粒子数差异。这由波尔兹曼分布(Boltzmann distribution)控制，并取决于温度和磁场强度。然而，在MR成像中，利用“奥佛好塞效应”(Overhauser effect)也能达到对比度增强的效果，在所述奥佛好塞效应中，所施用的顺磁类物质的电子自旋共振(esr)跃迁与显影核的核自旋系统偶合。奥佛好塞效应(也称为动态核极化)可以显著增加显影核的激发态与基态核自旋态之间的粒子数差异，由此放大MR信号的强度。迄今，公开的大多数奥佛好塞造影剂，是在体内用于影响显影核极化的基团(radicals)。有关在施用造影剂和进行MR信号测量之前在体外将显影核极化的技术的报道极少。
美国专利5617859A(Souza)公开了使用小量、高场极化磁体(如，15T磁体)来极化冷冻材料，然后将其加温后施用于位于成像设备中的研究对象的磁共振成像体系。所用材料可以是水、盐水、氟化烃或惰性气体如He或Xe。由于极化磁体中的磁场强于成像设备内磁场，并且因为极化在低温下进行，所以核自旋态(即，极化)之间粒子数差异的增加就会产生来自极化材料的更强的MR信号。
美国专利5611340A(Souza)，公开了有些相似的MR成像体系。然而，在该文中，液态氢是通过极化磁体进行极化的，然后氢被加热并与氧反应从而生成施用于研究对象的极化水。产生的增强的MR信号将是增强的1H MR信号。
美国专利5545396A(Albert)公开了一种体内MR成像的方法，其中具有超极化核自旋的惰性气体(如，129Xe或3He)被吸入肺中，由此产生其空间分布的表象(representation)。Albert还在“磁共振杂志(J.Mag.Res.)”1996:Blll,204-207中报道了使用超极化的129Xe进行的人体口腔MR成像。
在MR研究(如MR成像)中使用超极化的MR造影剂较传统的MR技术具有先进性，因为与MR信号强度成正比的核极化基本上不依赖于MR设备内的磁场强度。目前，在MR成像设备中可获得的最高场强度约为8T，而临床MR成像设备可利用的场强度约为0.2～1.5T。对于大空腔高场强度磁体而言，需要超导磁体和复合磁体构造，而这些是很昂贵的。使用超极化造影剂，由于场强度不那么严格，所以可能在从地场(40-50μT)至可达到的最高场强度的所有磁场中进行成像。然而，使用太高的场强度没有特别的益处，因为来自患者的噪音开始超出电噪音(通常，在场强度时显影核的共振频率为1～20MHz)，因此超极化造影剂的使用带来了使用低成本、低场强度磁体获取高性能影像的可能性。
本发明建立在样本MRI方法的基础上，依赖于选定的MR显像剂中的非氢、I≠0显影核(如，13C、15N和29Si核)在体外核极化，显影剂通过所述显像剂的前体与仲氢浓缩的氢气进行反应来得到。
这样，本发明一方面是提供对样本进行磁共振研究的方法，所述样本优选为人或非人动物机体(如，哺乳动物、爬行动物或禽机体)，所述方法包括：
(ⅰ)仲氢浓缩的氢(para-hydrogen enriched hydrogen)与含有非1H非-零核自旋的核的可氢化的MR显像剂前体进行反应，产生氢化的MR显像剂；
(ⅱ)将所述氢化的MR显像剂施用于所述样本；
(ⅲ)将所述样本暴露于选定的以激发所述氢化的MR显像剂中的所述非-零核自旋核发生核自旋跃迁的频率的照射中；
(ⅳ)检测来自所述样本的所述非零核自旋核的磁共振信号；
(ⅵ)任选地，由所述检测到的信号生成影像或生物功能数据或动态流动数据(dynamic flow data)。
本发明方法得到的MR信号，经常规处理可以很方便地转换为2-维或3-维影像数据或转换为功能数据、流动数据或灌注数据(perfusion data)。
氢分子以两种不同形式存在，即仲氢(p-H2)和正氢(o-H2)，仲氢的核自旋是反向平行的并呈异相(单重峰)，正氢的核自旋是平行的或反向平行的并且同相(三重峰)。室温时，两种形式以仲氢：正氢为1∶3的比例平衡存在。80K时比例为48∶52，而在20K时比例达到100∶0，即99.8∶0.2。进一步降低温度没有益处，因为氢大约在17K时冷冻。平衡速度在纯氢中极慢，而在存在任何一个已知催化剂(如，Fe3O4、Fe2O3或活性炭)时，可以快速得到平衡混合物，并且在与催化剂分离之后于室温下仍能稳定数个小时。这样，上述“浓缩的氢”是指其中仲氢的比例高于平衡态，例如，仲氢比例大于25％，更优选大于30％，优选45％或更多，更优选60％或更多，特别优选90％或更多，尤其优选99％或更多。通常，在低温下例如于160K或更低，优选80K或更低，更优选约20K的温度下，催化制备浓缩氢，这是本发明方法任选的起始步骤。
由此制得的仲氢可长期贮存，优选低温贮存，例如18-20°K。或者，可以将其以压缩气的形式贮存在具有非磁和非顺磁内表面的容器中，如金或氘化聚合物涂敷的容器中。
一般来讲，如果p-H2分子通过催化氢化反应(任选地在高压下(如，50～100巴))而转移到主体分子，那么质子自旋保持反向平行并开始驰豫到热平衡，分子中的氢具有标准的时间常数T1(通常约1秒)。然而，在驰豫期间，一些极化可通过交叉-驰豫或其它类型的偶合而转移到相邻核。存在例如具有适宜置换模式的13C核靠近驰豫氢可使得极化很容易被缓慢驰豫的13C核俘获。文献中已经报道了增强因子2580(Barkemeyer等，1995，美国化学协会杂志(J.Am.Chem.Soc.)117,2927-2928)。羰基或一些季碳中的13C核可具有通常超过1分钟的T1驰豫时间。
氢化步骤优选在液相或气相中进行，优选在不存在促进驰豫的物质的条件下进行。如果在液相中进行，那么催化剂可通过过滤(例如离子交换树脂)而被除去。如果在气相中进行，那么很容易分离固体催化剂，形成的MR成像剂可简单地转入适宜的溶剂中，并且按照本发明的使用，溶剂优选生理可耐受的溶剂，最优选水。
因此，本发明基于这样的认识：使用浓缩氢使主体分子中的一些核(例如，13C核)极化，代表了在将MR显像剂施用于研究对象并进行常规的MR成像之前在体外将MR显像剂极化的方法。这里使用的术语“MR显像剂”，指含有能够发射磁共振信号的核(MR显影核)的物质。这样的MR显影核是能够发射磁共振信号的非零核自旋的核，优选地I=1/2核(除氢本身外)，例如19F、3Li、1H、13C、15N、29Si或31P核，但是优选13C或15N核，最优选13C核。总之，MR显像剂前体应当优选含有非氢I=1/2核。
MR显像剂中的非氢非零核自旋核可以以其自然存在的同位素丰度存在。然而，一旦有非占优势的同位素核(例如，13C，而12C是占优势的同位素)，那么一般优选将该核的含量浓缩，即它的含量高于正常水平。
因此，本发明另一方面是提供氢(如，仲氢浓缩的氢)在样本(如，人体)MR成像中的应用，优选样本的13C或15N MR成像。
或者，本发明另一方面是提供仲氢浓缩的氢在制备涉及通过人或非人动物机体的非1H MR成像生成MR影像的诊断方法中使用的MR显像剂中的应用。
本发明再一方面是提供含有非氢非零核自旋核的可氢化的化合物在制备通过非质子MR成像的涉及生成MR影像的诊断方法中使用的MR显像剂中的应用，所述制备涉及用仲氢浓缩的氢使所述化合物氢化。
通过成像，认识到不只是产生二维或三维形态的影像，而且产生的影像可能代表生理参数如温度、pH、氧张力等的值或暂时变化值。然而，通常会产生形态学影像。
适宜用于本发明的MR显像剂前体是可氢化的，并通常具有一个或多个不饱和键，如双键或碳-碳三键。对于体内成像，氢化的MR显像剂当然应当是生理可耐受的或者能够以生理可耐受的形式出现。
MR显像剂，应当优选是可强极化的(例如，大于5％的量，优选大于10％，更优选大于25％)并且具有在生理条件下有长T1驰豫时间的非氢MR显影核，例如13C、15N或29Si。长T1驰豫时间指的是一旦极化，MR显像剂将保持足够长的期间以使得在充裕的时间跨度内完成成像程序。因而，明显的极化应当保持至少1秒，优选至少60秒，更优选至少100秒，特别优选至少1000秒或更长。
优选在显像剂中MR显影核与至少一个仲氢氢化而引入的氢之间是核自旋：自旋偶合。偶合常数优选在1和300Hz之间，更优选在10和100Hz之间。要达到上述要求，优选MR显影核位于距离仲氢衍生的氢不超过3，更优选不超过2个键的位置上。令人期望地，来自MR显影核(此后偶尔称为信息核(reporter mucleus))的核磁共振(nmr)信号是尖锐的，优选谱线宽度(37℃，在血液或组织中)小于100Hz，更优选小于10Hz，甚至更优选小于1Hz。相应地，MR显像剂优选含有尽可能少的可以与信息核偶合的非-零核自旋原子(除了信息核和来自p.H2的两个质子之外)。因此，令人期望地，MR显像剂在信息核的3个键之内，更优选在4个键之内，含有不超过10个，更优选不超过5个，更加优选不超过2个，甚至更优选不超过1个，尤其优选不含有非零核自旋的核。最优选MR显像剂中仅有的非-零核自旋的核是信息核和来自p.H2的质子。尽管四极核(如，14N、35Cl和79Br)可以存在于含有MR显像剂的造影剂的抗衡离子或其它所溶解的成分中，但是在MR显像剂中应当优选不包括四极核。不希望存在的核的避免可以通过用氘代替MR显像剂中的质子而实现。这样，当要被氢化的不饱和键为C=C键时，令人期望地是得到-CD=CD-结构。以这种方式，可以增加传递到信息核上的极化，例如-13C-C=C-结构中的13C。优选MR显像剂应当相对小(如，分子量小于500D，更优选小于300D(如，50-300D)，更加优选100-200D)，并且还优选MR显像剂应当溶于液体溶剂或溶剂混合物，最优选溶于水或其它生理可耐受的溶剂或溶剂混合物。类似地，优选MR显像剂前体溶于这样的溶剂或溶剂混合物，并期望MR显像剂前体能够进行快速催化氢化，例如，使用2摩尔％或更少的催化剂以至少每分钟1g前体的转化速度氢化。另外，来自MR显像剂中显影核的化学位移，或更好的是nmr信号的偶合常数，应优选受生理参数(例如，形态学、pH、代谢、温度、氧张力、钙浓度等)的影响。例如，受pH的影响可被用作疾病的大概标志，而受代谢影响可能是癌的标志。或者，MR显像剂可以方便地是这样的物质：该物质在研究对象中转化(例如，以半衰期不大于信息核10×T1的速度，优选不大于1×T1的速度)为另一物质，后一物质的信息核具有不同的偶合常数或化学位移。在这种情况下，研究对象可以是无生命的或是有生命的，如人或动物、细胞培养物、无膜培养物、化学反应介质等。这样例如信息核可以提供有机体生物化学机件(machinery)运转的信息，其中机件改变了MR显像剂，并且因此而改变了信息核的化学位移或偶合常数。将会认识到在此种情况下使用的显像过程可以是nmr光谱学过程，而不是(或另外是)产生形态学影像的显像过程。
MR显像剂，应当优选那些在靠近氢化位点(如，双键或三键)的位置上是富含13C或15N，特别优选富含13C的，并且在那里弛豫缓慢的显像剂。本发明优选的MR显像剂也显示出低毒的特性。
一般来讲，为增强来自氢化的MR显像剂的MR信号，希望在每个前体分子中引入多于1个的不饱和键，如以共轭的不饱和体系形式。然而，还应当考虑到保持分子量相对低的需要以防止显像剂给药困难。在可氢化的MR显像剂前体中存在一个或多个C≡C键，增加了反应速度，因而是优选的。也优选具有不饱和碳-碳键并带有一个或多个羰基取代基的化合物，如αβ不饱和羰基化合物。特别优选的化合物包括具有羰基-不饱和-羰基部分的双取代的不对称亚烷基或乙炔基团的化合物。这样的化合物具有高反应性并可以允许引入2个或多个13C原子，从而使极化更有效。
已经发现了符合尽可能多的上述设计参数的前体，一旦与仲氢反应便形成优异的显像剂。此类造影剂既可用于体外，也可用于体内。
这样的MR显像剂和其具有浓缩信息核(即，较信息核的天然同位素丰度大)的前体是新颖的，并构成本发明的另一方面。从本发明这些方面的第一方面看，本发明提供一种前体化合物：
(ⅰ)含有可氢化的不饱和键；
(ⅱ)含有大于天然同位素丰度的非-氢非零核自旋核；
(ⅲ)具有优选低于1000D，更优选低于500D的分子量；和
(ⅳ)氢化后所述非氢非零核自旋核具有nmr光谱，其为多重峰，相对于通过氢化引入的氢具有1-300Hz的偶合常数，谱线宽度低于100Hz，优选低于10Hz，更优选低于1Hz。
本发明可氢化的前体化合物，优选含有作为所述非氢非零核自旋核的I=1/2核，如13C、15N或29Si，尤其是13C。优选地，前体化合物也具有前面讨论的某些或全部的所期望的特性，如溶解性、其它I≠0核的pavcity(尽管如果它是离子时，这些可能存在于化合物的抗衡离子组分中)、氢化的反应性等等。
从另一方面看，本发明提供了信息化合物：
(ⅰ)含有至少2个质子；
(ⅱ)含有非氢非零核自旋核，其丰度大于天然同位素的丰度；
(ⅲ)分子量优选小于1000D，更优选低于500D；和
(ⅳ)所述非氢非零核自旋核具有nmr光谱，它是多重峰，相对于所述至少2个质子之一具有偶合常数1-300Hz，并且谱线宽度低于100Hz，优选低于10Hz，更优选低于1Hz。
另外，理想的是，通过本发明前体化合物氢化得到的本发明信息化合物具有某些或全部前述所期望的特性，如溶解性、谱线宽度窄、在10～100Hz范围的偶合常数、偶合常数敏感度、化学位移敏感度、同位素组成，等等。
根据本发明的应用，MR显像剂的优选前体化合物令人期望地含有下列分子亚-单位：
(ⅰ)至少一个C=C或C≡C键；
(ⅱ)与C=C或C≡C键隔开一个或两个键的C、N或Si原子，只与核自旋量子数I=0形式的最大天然丰度的同位素原子结合，而不通过一系列共价键与任何I＞1/2的最大天然丰度的同位素原子偶合；和
(ⅲ)至少一个水溶性部分，即赋予分子水溶性的功能基团，例如羟基、氨基或含氧酸(如，羧基)基团。
相应地，本发明使用的优选的MR显像剂令人期望地含有下列分子亚-单位：
(ⅰ)至少一个CH-CH或CH=CH部分；
(ⅱ)被一个或两个键与CH-CH或CH=CH部分隔开的C、N或Si原子，其只与I=0的最大天然丰度的同位素原子结合，而不通过一系列共价键与任何I＞1/2的最大天然丰度同位素原子偶合；和
(ⅲ)至少一个水溶性部分，即赋予分子水溶性的功能基团，例如羟基、氨基或含氧酸(如，羧基)基团。
尽管当化合物符合这些标准时即可用于本发明而不用富含13C、15N或29Si，但是优选它们是浓缩的并且特别是具有标准(ⅱ)定义的原子的同位素富含。
本发明方法使用的特别优选的可氢化的MR显像剂前体包括简单的不饱和酸(例如，丙烯酸、丁烯酸、丙酸、富马酸、马来酸和HOOC.C≡C.COOH)，尤其是其中被两个或多个适宜的单键将其与不饱和键隔开的羧基碳是13C或浓缩的13C，
Figure A9881306600121
不饱和的季碳化合物，其中季碳被两个或多个优选的单键与不饱和键隔开并且优选季碳是13C或浓缩的13C，例如
化合物具有多于1个的氢化位点如
Figure A9881306600132
尤其是其中被两个或多个优选的一个键与不饱和键隔开的碳是13C或浓缩的13C以及其它化合物如：
Figure A9881306600133
(其中R1是
Figure A9881306600141
R3是烷基、羟烷基、氨基、羟基等，R是CONHR2,R2是在X-射线造影剂中常用的亲水基团如直链或支链C1-10-烷基、优选C1-5烷基，任选地一个或多个CH2或CH部分被氧或氮原子取代，并且任选地被一个或多个选自以下基团的基团取代：氧(oxo)、羟基、氨基、羧基衍生物和氧取代的硫或磷原子。
13C浓缩的MR显像剂在一个特定位置(或多个特定位置)具有13C，其量超过天然丰度，即大于约1％。优选该单碳位置将具有5％或更多的13C，特别优选10％或更多，尤其优选25％或更多，更尤其优选50％或更多，甚至更优选超过99％(例如，99.9％)。
在本发明图示代表的所有这些可氢化的化合物中，质子(H)优选被氘取代，除由于溶解而不稳定的可能质子(如羧基质子)外。
此外，经氢化产生的是天然存在的生物分子(例如，氨基酸、代谢物、神经递质等)或与其类似的化合物，它们是本发明方法所用的可能的MR显像剂前体。
为研究生物化学反应，也可以使用琥珀酸(出现在柠檬酸环中)，特别是13C浓缩的琥珀酸：
Figure A9881306600142
为研究肽/蛋白质合成(不论是天然的还是人工合成的)，可能对使用氨基酸感兴趣，其通过pH2氢化β碳-γ碳不饱和键而得到，特别是其中羧基碳是浓缩13C的氨基酸。
酰胺、胺、氰化物、硝基氧化物(nitroxides)或其它含氮的MR显像剂对于15N信息核是特别合适的，它们是包括环状含氮杂环的化合物。15N信息核显像剂的一个实例是是乙酰胆碱，它是生物修饰的并因此可用于研究代谢过程。该显像剂可通过用pH2氢化相应的烯属或炔属不饱和前体而得到，优选富集15N的那些：
Figure A9881306600152
同样地对氨基酸，特别是其氘代型，可用作15N的载体。类似地，硅烷和硅酮化合物可用作29Si的载体。
由于它们的生物可耐受性，优选具有季碳的化合物。也可以使用阳离子化合物，如季铵盐。
一种特别优选的可氢化的或已氢化的MR显像剂是马来酸二甲基酯，它是乙炔二甲酸二甲酯的氢化产物。
另一个有用的MR显像剂是蛋氨酸，因此，不饱和蛋氨酸前体可有利地用作前体化合物。
其它感兴趣的前体包括诸如下列炔属化合物：
其中R是H或者C1-6烷基，R1是羟烷基或砜或亚砜。
通常，可氢化的MR显像剂前体将在适宜催化剂存在下，任选地在高温或高压下进行氢化。本发明方法使用的氢化催化剂不需要是均相催化剂，但是在氢化期间，整个氢分子应当转移到主体分子上。能够满足此要求的催化剂的一些实例见表1。
表1-将二氢转移到双键或三键的氢化催化剂
    催化剂     同义词 水溶性     评论
(PPh3)RhCl[(NBD)Rh(Amphos)2]3+(TPPMS)3RhCl(HEXNa)2RhCl(OCTNa)2RhClIrCl(CO)(PPh3)2(二环[2.2.1]庚-2,5-二烯)[1,4-双(二苯基膦基)丁烷]四氟硼酸铑(Ⅰ) Wilkinson’s催化剂Vasca’s络合物     -++++- 当与沸石(12)结合时具有活性阳离子性阴离子性阴离子性阴离子性
现已发现铑催化剂特别适于氢化步骤，最特别适用的是那些含有膦基团的铑催化剂。
乙烯使用Wilkinson’s催化剂进行氢化反应的机理在图2中通过实例显示。发现使用此类含环膦催化剂的反应可逆性很低。
另一催化循环是在图3中通过实例显示。浓缩氢氧化添加到催化剂上通常是一个平衡步骤，这意味着某些催化剂也进行p-H2和o-H2之间的相互转换。因而，希望选择的可氢化MR显像剂前体是高反应性的。
特别期望的是在极低磁场中进行氢化步骤。优选该极低磁场低于地球磁场本身，即低于50μT，更优选低于10μT，甚至更优选低于2μT，例如0～1μT，尤其是0.3～1μT。有可能使用例如市售的磁场屏蔽(如，μ-金属)产生这样低的磁场。磁场对信息核(此例中用的是13C核)极化程度的影响见图1。
可以看出，氢化的MR显像剂的溶解程度将决定它溶于给药介质和接下来给药的快速程度，以及极化的有限期限，这些因素的重要性是显然的。这样，氢化可很方便地在含水介质中进行，并且本发明使用的优选催化剂应当在水中有效地发挥作用，并且方便地不加速水和浓缩氢之间的氢原子交换，否则极化快速丧失。水溶性铑催化剂是一个优选的实例。
为了促进氢化后催化剂与氢化的MR显像剂的分离，催化剂优选是固定在固体材料(例如聚合材料)上的材料，以便于在反应后将结合有催化剂的固体材料快速过滤掉。已知的适宜本发明方法的实例包括共价结合在载体或吸附在硅石上的催化剂。
将催化剂从含水溶液中去除的另一可供选择的方式是，在水溶性催化剂(例如，铑催化剂)存在的条件下进行反应，然后通过离子-交换树脂或其它任何一种能够保留催化剂而允许产物通过的其它的过滤物而除去催化剂。在阳离子催化剂的优选情况中，过滤可通过阳离子交换器进行过滤。特别优选的催化剂是阳离子铑催化剂。铑催化剂将氢作为一个单位转移到一个底物分子上，从而避免了H2/D2争夺的问题。这样的一个实施方案是使用离子交换树脂结合的阳离子络合物如[(NBD)Rh(Amphos)2]3+。滤液中得到的是阴离子或中性产物的含水溶液。当然，对阴离子催化剂也可以使用相反的过程，但通常不优选使用阴离子催化剂。利用物理特性(如亲脂性)可以将中性催化剂与MR显像剂进行分离。例如，亲脂的性催化剂(例如，Wilkinson’s催化剂)可用于二相体系如水/C18-衍生硅石或者甚至两个不混溶液体如水/己烷中。
氢化可有利地在非-含水介质中进行，其中氢化的产物是不溶性的(即，在介质中沉淀)。固体MR显像剂的T1增加允许更多的时间用于分离和接下来在给药介质中的溶解。氢化也可以发生在不溶于非含水介质且粒径足够小以增加其相对表面积的MR显像剂前体上。使用的非-含水介质，优选具有非-磁性活性核(例如，CS2或CO2，在超临界条件下)的介质，有利于减少极化的MR显像剂发生极化丧失并允许使用更宽范围的催化剂。
从另一方面看，本发明提供了用于氢化的设备，包括：
具有反应区的反应室，所述反应室具有进气口和出气口；
温度控制器，用于控制所述反应区的温度；和
磁屏蔽，在所述反应区附近并足以使得所述反应区的磁场低于10μT，优选低于1μT。
反应室方便地布置在通常为圆柱状的μ-金属屏蔽内。该屏蔽优选具有数个同心层，例如，一个相对高电容率(permittivity)的μ-金属层被一个例如铜线圈的去磁层围绕，接下来再依次被一层或多层较内层低电容率的的μ-金属层包绕。内侧μ-金属层优选是可利用的最高电容率的μ-金属。
在每一轴向的末端，圆柱形磁屏蔽优选在其轴方向延伸超出反应区至少屏蔽内径的距离。尽管圆形截面是优选的，但是圆柱状屏蔽在截面上可以是非圆形的，例如可以是椭圆形或多边形，例如六边形。当截面是非圆形时，轴向延伸超出反应区的距离至少是最小内“径”(例如，对于一个六边形截面而言是相对的面间的距离)，但是更优选超出反应区的距离至少是最大内径(例如，对于一个六边形截面而言是相对的角间的距离)。
反应区例如可以包括一个珠粒床(bed of beads)，通过它氢可以从下方的进气口向上流动，并且通过它含可氢化前体和氢化催化剂的溶液可向下穿行从而通过下部的产物出口而离开反应室。或者，珠粒上固定有催化剂以使产物溶液不含有催化剂并呈随时可用的形式。珠粒优选用不含顺磁材料的聚合物、玻璃或硅石或者是非-磁金属制成。珠粒大小的选择(例如，直径0.5～5mm，优选2mm)，床的深度和氢气流方向的选择将决定反应的持续时间(一般为10～60秒)。可以使用常规的实验对于选定的前体/催化剂组合来决定优选的持续时间和床深度。
温度控制器可以方便地是加热/冷却夹套，放置在反应室的反应区部分的周围并且在屏蔽内。优选地，所用材料是非磁性的。一般水-或气-夹套是适宜的。温度传感器可以放置在反应区内，或者如果需要，可放置在邻近反应区处。
方便地，反应室在反应区上方具有前体溶液入口并且反应区下方具有MR显像剂溶液出口。这样，在操作中使用该实施方案可以进行以下反应：
pH2浓缩的氢源连接到进气口；
反应室充满浓缩氢；
所需温度的水流经水-夹套；
大量前体化合物溶液，优选为无菌含水溶液，引入反应室并引入微粒床，通过微粒床，浓缩氢向上流；和
溶液流过床离开反应室，任选地在氢流方向逆转之后将溶液引流出床。
当催化剂不是固定在床的微粒上时，催化剂通常包括在前体溶液中，以溶解形式或者以微粒或被承载的形式。如果需要，可将催化剂从产物溶液中除去，例如，通过沉淀和/或过滤或者使催化剂通过对其具有亲和力的材料(例如，离子交换柱或亲脂性表面)。
显然，催化剂的去除取决于催化剂的性质、前体、MR显像剂和被成像的研究对象是否是具有生命的人或动物。这样，对于无生命研究对象，不必除去催化剂。在一实施方案中，使用溶于溶剂而不与水混溶的氢化催化剂，氢化反应是在水中进行的，其中具有一底物，底物可溶于有机溶剂中，但是具有有利于水的分配常数。底物被萃取到水中，进行静脉注射。在另一实施方案中，使用水溶性聚合物结合的氢化催化剂，在带有水溶性底物的水中进行氢化反应。在静脉注射前，过滤除去催化剂。在第三个实施方案中，使用固体聚合物-结合的氢化催化剂，在带有水溶性底物的水中进行氢化反应。静脉注射前通过过滤除去催化剂。在第四个实施方案中，使用固体聚合物-结合的氢化催化剂，在带有水溶性底物的水中进行氢化反应。静脉注射前，过滤除去催化剂。
产物溶液优选通过阀抽取进入注射筒中。然后，使用注射器来施用MR显像剂，例如，经注射施予人或动物研究对象。注射器的内壁和事实上与氢化的MR显像剂接触的任何设备部件的内壁优选基本不含有顺磁材料(和铁及亚铁磁性材料)。同样地，MR显像剂与氢化和给药之间的任何界面接触的时间应优选保持在最小程度。
在一优选的实施方案中，本发明设备包括：
(ⅰ)浓缩氢的储液槽，优选是冷却的，例如为液态形式；
(ⅱ)具有反应区的反应室，反应区含有微粒床、低于所述床的第一气体进口、高于所述床的第一气体出口、高于所述床的溶液进口和低于所述床的溶液出口，并且优选具有高于所述床的第二气体进口和任选地低于所述床的第二气体出口(任选是因为溶液出口可起到气体出口的作用)；
(ⅲ)在反应室中从所述储液槽到所述第一气体进口的气体导管，任选地提供一个加热器以提高通过气流的温度，和任选地提供一个阀以引导气体流向所述第二气体入口而不是所述第一气体入口；
(ⅳ)温度控制器，例如水或气体夹套，放置于所述反应室至少在所述反应区的周围；和
(ⅴ)磁屏蔽，放置于至少在所述反应区的所述反应室周围。
反应室的进口和出口均优选具有一个阀，或者如果合适的话，还提供一个隔板以及连接容器的装置，容器例如氢储液槽、接受MR显像剂的注射器、含有前体溶液的注射器，和接受废氢的储液槽(为了再循环)。
这样的设备可装备在靠近MR成像设备处，例如，这样可以利用pH2浓缩的氢储液槽“就地”生产显像剂，所述pH2浓缩的氢可以正常地由制备浓缩氢的远距离场所供应。
或者，设备的设置适于进行气相反应，前体和氢以气体形式被引进反应区，废气冷却后与氢(氢仍保持气态)、前体、MR显像剂和氢化催化剂分离。由于沸点不同，显像剂、前体和(如果合适的话)催化剂，可以分别收集和任选地从制剂中去除(例如，溶解在适宜的液态介质中)，是MR显像剂时用于给药，是其它组分时用于再循环或者接下来再使用。催化剂可以固定在表面上(例如，床中珠的表面或者一束平行毛细管的表面)，或者可以作为气体或作为裹入的小滴或粒子而包括在气流中。为确保反应的充分进行，反应区可以呈盘旋状或类似形状分布在磁屏蔽内，反应可在高温高压下进行。为了在气相时进行氢化而设计的包括屏蔽、反应室、控温器、气体入口、MR显像剂分离器(例如，凝集器)和气体出口的设备，构成本发明的另一方面。
在本发明方法的一个实施方案中，极化的(氢化的)MR显像剂可以于低温贮存，例如以冷冻形式。一般来讲，极化在低温下可维持更长时间，因此，极化的MR显像剂可方便地贮存在例如液氮中。施用前，使用诸如红外线或微波照射等常规技术可将MR显像剂快速加温到生理温度。
本发明的又一方面提供了生理可耐受的MR显像剂组合物，包括MR显像剂与一种或多种生理可耐受的载体或赋形剂，所述显像剂含有非-氢I=1/2同位素核(例，13C、15N或29Si)，优选高于天然丰度，其特征在于所述核是极化的，由此使得其nmr信号强度与在至少0.1T的磁场时，更优选在至少25T，特别优选在至少100T，尤其优选在至少450T时可达到的信号强度相当，例如在21℃在相同的组合物中。优选地，组合物是无菌的并且在生理可耐受温度时(例如，10-40℃)是稳定的。
极化由方程式给出 P = | Nα - Nβ Nα + Nβ |
平衡态时等于 1 - exp ( - Y 2 n B 0 / kT ) 1 + exp ( - Y 2 n B 0 / kT ) 其中Nα是核自旋态α(例如，+1/2)中的自旋数；
Nβ是核自旋态β(例如，-1/2)中的自旋数；
γ是所讨论的同位素核的磁旋比(例如，13C)
h是除以2π后的普朗克常数；
B0是磁场；
K是波尔滋曼常数；和
T是开氏温度。
这样，P最大值是1(100％极化)，最小值是0(0％极化)。对于13C，用低-场仲氢氢化方法可得到的最大极化相当于约0.5MT。
已知本发明方法应当在MR显像剂保持显著极化的时间内完成，一旦发生氢化且根据需要除去催化剂后，希望施予的MR显像剂快速显效并且在施予后短时间内进行MR成像测量。这意味着样本(例如，机体或器官)应当尽可能地挨近已进行极化的区域。如果做不到这一点，那么应当将材料在低温下转移至相关区域。
MR显像剂优选的给药途径是非肠胃道给药，例如，集合药团注射(bolusinjection)、静脉内或动脉内注射，或者肺部成像时通过喷雾，例如通过气溶胶喷雾。也可使用口服和直肠给药。
当MR显像核不是质子时(例如，13C)，基本没有来自本底信号(13C、15N、29Si等的天然丰度可以忽略)的干扰，并且有利的是影像对比度将会很高。于是，本发明方法具有这样的优点：能够对产生的影像提供显著的立体加权(spatial weighting)。实际上，极化的MR显像剂施用到样本的选定区域(例如，通过注射)，是指对比效果通常位于那个区域。过程的精确效果，取决于在MR显像剂保持显著极化的期间内生物分布的程度。一般而言，MR被施予后进入的特定机体体积(即，相关区域，如血管系统)，可以用在这些体积内产生的改善的信噪比特性来限定。
另外，碳的γ-因子是氢的γ-因子的约1/4，得到在1T时约10MHz的拉莫尔频率。所以有利的是患者的射频(rf)-吸收较1H成像时小。含有极化的13C核的MR显像剂的另一优点是，能够使用大变化范围的化学位移以适应生理变化，例如pH或温度。
在一个优选的实施方案中，可以产生样本(如，机体)的“本体影像(nativeimage)”以提供结构(如，解剖学的)信息，在此基础上可以叠加根据本发明方法得到的影像。在显影核是13C时，一般得不到这样的本体影像，因为机体内13C的天然丰度低。因此在本发明方法附加步骤中可方便地得到本体影像，为质子MR影像。
使用常规药物或兽医的载体或赋型剂，可以方便地制成MR显像剂。本发明制备或使用的MR显像剂制剂，除MR显像剂之外，可以包括制剂助剂，诸如人或兽医医用治疗和诊断组合物中的常规助剂，但是是清洁的、无菌的并且没有顺磁物质、超磁物质、磁体或亚铁磁物质污染。因此，制剂可以包括例如稳定剂、抗氧剂、渗透压调节剂、增溶剂、乳化剂、增粘剂、缓冲剂，等等。优选这些配方助剂不是顺磁物质、超磁物质、磁体或亚铁磁物质。制剂可以是适于非肠道(例如，静脉内或动脉内)或肠道(例如，口服或直肠)应用的剂型，例如，直接施用使制剂进入具有与外界相通的排泄管道的机体空腔(如，肺、胃肠道膀胱和子宫)，或者注射或输注进入心血管系统。然而，通常优选在生理可耐受载体(如，水)中的溶液、悬浮液和分散体形式。
为了用于体内成像，优选基本上是等渗的制剂，可以方便地按照在成像区足以产生1μM～1M浓度MR显像剂的浓度给药；然而，精确的浓度和剂量当然要取决于一系列因素，诸如显像剂的毒性、靶向能力和给药途径。MR显像剂的最适浓度为各种因素的平衡。通常，在大多数情况下，最适浓度范围为0.1mM～10M，尤其是0.2mM～1M，更尤其是0.5mM～500mM。静脉内或动脉内给药的制剂，优选含有MR显像剂的浓度为10mM～10M，尤其是50mM～500mM。对于集合药团注射，浓度方便为0.1mM～10M，优选0.2mM～10M，更优选0.5mM～1M，更加优选1.0mM～500mM，再更加优选10mM～300mM。
不经肠胃道给药的剂型当然应当是无菌的和不含有生理上不可接受的试剂，并且没有顺磁物质、超磁物质、磁体或亚铁磁物质的污染，以及应当具有低重量克分子渗透压浓度以减少刺激或其它给药引起的副作用，因此，制剂优选是等渗的或者轻度高渗。适宜的载体包括非肠道给药溶液所用的常规含水载体，如氯化钠溶液、林格氏溶液(Ringer’s solution)、右旋糖溶液、右旋糖和氯化钠溶液、乳酸化的林格氏溶液和其它溶液，如在Remington’sPharmaceutical Sciences，第15版，Easton:Mack Publishing Co.，第1405-1412和1461-1487(1975)，以及在The National Formulary ⅪⅤ，第14版，华盛顿：美国药学协会(1975)中描述的那些溶液。组合物可以含有防腐剂、抗菌剂、方便地用于非肠道溶液的缓冲液和抗氧剂、赋型剂和其它与MR显像剂相容并且不干扰产品的制备、贮存或使用的添加剂。
当MR显像剂注射给药时，可以方便地在一系列位点同时进行注射，由此使得极化在通过弛豫消失前可以看到更大比例的血管树。动脉内注射非常适用于制备血管造影片，而静脉内注射非常适宜大动脉和血管树成像。
本发明方法使用的MR显像剂的剂量将依所用MR显像剂、相关组织或器官以及测量设备的精确性质的不同而变化。优选的剂量应当是，在仍然能够达到可测得的造影效果的情况下尽可能低的剂量。通常，剂量大约是LD50的10％，例如范围为1～1000mg/kg，优选2～500mg/kg，尤其优选3～300mg/kg。
一旦将MR显像剂施用予研究对象，为检测MR信号而选择的程序是进行常规MR扫描众所周知的那种。使用快速单激发成像序列如EPI、RARE或FSE是有利的。
在常规的1H-nmr成像中，形成MR信号的极化是由在MR成像设备的初级磁体的磁场中的平衡极化衍生的。成像序列之后，极化(在Z方向的磁化由T1弛豫来恢复。相反，当MR信号衍生自信息核(例如13C、3He、129Xe、15N、29Si等)的超极化时，超极化不能被恢复，而且继90°RF脉冲之后的MR信号必须通过一连串180°RF脉冲才能被恢复。
然而，当超极化来源于用仲氢进行的氢化时，那么在Z方向上的磁化分裂成磁化具有相反信号(极性)的两部分，即+M0和-M0。在一优选的成像序列中，在90°RF脉冲之后，180°RF重聚焦脉冲应当被计时从而使得两部分在回声波时间上平行(同相)。这可以这样来实现：在90°RF脉冲和第一个180°RF重聚焦脉冲之间有一个起始的Δτ+τ延迟，而接下来的180°RF脉冲以TE=2τ时间间隔出现。这里Δτ的值是1/(2J)，其中J是信息核的偶合常数。总的N180°RF脉冲是需要的，其中N是在相-编码方向中像矩陈的尺寸(imagematrix size)。信号检测出现在180°RF脉冲之间。由于偶合常数J，如果不想加以调节的话，则对采样时间的长度有限制，因此，避免了成像相方向的重像，采样时间应当不超过1/(4J)。通常，采样时间是1～8ms。回声波之间的时间应当在技术上尽可能少地超过采样时间，以确保最大的信噪比。该成像序列的图解描述示于图9。
在一标准的CPMG-序列中，180°RF脉冲是相对于90°RF脉冲位移Ⅱ/2的相，例如，90°x-180°y-180°y-…；这种安排优选用于上述成像序列。
所以，利用起始聚焦延迟使得通过仲氢氢化而得到的具有两个逆平行共振线的造影剂进行成像是可行的。
该问题的另一个解决方法是，使用在质子频率的180°RF脉冲(180°RFH)以及在信息核频率的180°RF脉冲(180°RFx)。180°RFH脉冲的作用是改变J-偶合的信号，以便于不被180°RFx脉冲重聚焦。来自两个磁化组分的回声信号将逐渐开始增强而不是彼此抵消掉，并且在足够的180°RFH和180°RFx脉冲之后，两个磁化组分将平行(同相)。此后，不再需要180°RFH脉冲。在时间T=1/(2J)之后，+M0和-M0两组分将同相。如果180°RFH脉冲之间的间隔是2τ，那么所需的180°RFH脉冲数量是n，而2nτ=1/(2J)，即n=1/(4Jτ)。可以选择τ，使得n就是一个整数。或者，将TE设定为1/(2nJ)。
在一标准的CPMG-序列中，180°RF脉冲是相对于90°RF脉冲位移Ⅱ/2的相。在前面讨论的衍化于RARE序列的成像序列中，180°RFx脉冲与90°RFx脉冲同相。
使用该序列，如图17图解，在序列的开始通过单个90°RFx脉冲将纵向磁化转向xy平面。这样，超极化的信息核的全部磁化均可用于生成影像。与使用一系列低倾侧角的RF脉冲相比，信噪比的增益大约是一个数量级。此外，信号也可以从具有两个反向平行共振线的系统得到，而不需要不对称的回波(即，自旋回波和梯度回波不对准)。这是有利的，因为使用不对称回波使得成像序列对于磁场不均一性敏感并且产生人为成像(image artefacts)。
当序列是基于梯度回波脉冲序列和RF脉冲是超低倾侧角时，超极化的惰性气体最常使用的序列是仲氢超极化的信息核所使用的序列，需要1/(2J)的回波时间TE，产生N/2J的总取数时间，其中N是像矩阵符号(image matrixsign)。当n180°RFH脉冲被用于改变J偶合的大小并预防J-偶合的重聚焦时，回波时间是1/(2nJ)，像取数时间是N/(2nJ)，即通过系数n进行了还原(reduction)。此扫描时间中的还原是有益的，因为它减少了由于T2弛豫的信号损失。通过举例，如果矩阵大小是256而J-偶合是25Hz，那么如果使用梯度回波序列时对单片(single slice)的扫描时间大于5s。使用图9的成像序列时，总取数时间是N(2τ)，这取决于成像器，总取数时间可以减少至例如0.5～2.5秒。通过使用前面讨论的图17的RARE-衍化的序列，扫描时间可减至2.5s(n=2)或1.7s(n=3)等(Hennig等在磁共振医学(Magn.Reson.Med)3:823-833(1986)和Zhao等在Nucl.Instrum.and Meth.in Phys.Res.A402:454-460(1998)中描述了RARE序列和在超极化气体成像中使用的序列)。
本发明方法也可用于1H磁共振成像，该H磁共振成像使用了用仲氢氢化不饱和键而引入的氢超极化。这里，期望使用使+M0和-M0磁化组分同相的成像序列，并期望不饱和键在所得的MR显像剂中的仍结合在一起的原子之间。
本文提到的所有出版物的内容在此引入作为参考。
参照下列非-限定性实施例和附图，进一步描述本发明实施方案，其中：
图1是信息核的极化增强(在AA’x自旋体系中，J12=10.65Hz,J13=0.3Hz,J23=15.5Hz)对磁场强度的图，在所述磁场强度中发生仲氢浓缩的氢的氢化；
图2和3是前体化合物催化氢化的反应流程图。
图4是虚拟像(phantom)的图；
图5-7是图4虚拟像的模拟的MR影像；
图8图解表示本发明为在磁屏蔽的反应区内进行氢化而使用的设备；
图9是RARE衍化的成像序列的图解表示；
图10和11是大鼠胃的13C MR像；
图12是大鼠胃的1H-MR像；
图13显示大鼠胃13C-MR像在同一大鼠胃1H-MR像上的叠加
图14是使用虚拟像的标准RARE-序列得到的13C-MR像，所述虚拟像包括含有天然丰度13C并在低(微特斯拉)磁场被仲氢氢化的造影剂；
图15是对应于图12的影像，但是氢化是在地场进行的；
图16对应于图12的影像，但是氢化是在地场进行的而且使用的成像序列是前面讨论的经修改的RARE-衍化的成像序列；和
图17是修改的RARE成像序列的图解描述。
参考图8，氢化设备1包括通常为圆柱状的玻璃反应室2(例如5～50mm的内径)，反应室内有定义反应区的玻璃珠床3，床被恒温水夹套4和四-层磁屏蔽5包绕，夹套上有进口4a和出口4b。反应室顶部被橡胶隔膜7封口，在反应室底部设有一个出口阀8。仲氢源(图中未显示)与气体导管9连接，取决于阀10的位置，将导管9中的促氢源可被引入反应室中床3的上方或下方。在氢化期间，通过阀11和出口12，可以将仲氢从反应室排出。使用带有能够穿透隔膜的针头的注射器13，可以将前体化合物和催化剂引入反应室中。
使用前，42℃水在水套中至少要循环至少10分钟。阀11是开放的，阀10设在能够允许仲氢经反应室低处(14)的进口14和15而流入反应室的位置。阀8是关闭的。仲氢开始流入。当反应室内径为15mm和床的珠粒直径为3mm时，适宜的流速是130mL/min。30秒后，通过隔膜7注入前体溶液和催化剂。氢化反应完成之后，例如40秒后，移动阀10以引导仲氢经进口15流入反应室，阀8开放而阀11关闭。收集经阀8流出的溶液。
实施例1
进行试验以比较预期的SNR在(1)使用氦在肺组织中1atm时生成的He-影像，(2)使用超极化H2生成的13C-影像，和(3)“标准”的对比度增强的质子影像。使用在Malmo Sweden的Nycomed Innovation开发的MRI-模拟软件进行所有的计算。计算程序基于k-空间形式论(Petersson等，1993，磁共振成像(Mag.Res.Imaging)11:557-568)和MRI中影像形成的多维描述(Petersson等，1997，磁共振成像(Mag.Res.Imagin)15:451-467)。
图4的数学性定义的虚拟像(phantom)用于输入所有计算。假定13C是在集合药团(bolus)中，将磁化的数量级升高到氢所用值的5倍。假定50％极化和浓度为45.0mM。13C的弛豫时间是T1=100s和T2=2s。质子弛豫时间是在1.5T时测得的那些时间。含有造影剂的血液使用当采用丸跟踪技术时得到的弛豫时间。假定超极化的氦是1atm的气体形式，当气体存在于肺中时，根据Bachert等在医学中的磁共振(Magn.Res.in Medicine)36:192-196(1996)选择弛豫时间。
T2短(T2*)是由于高扩散系数(D=2cm2s-1)。氦磁化的数量级升至氢所用值的16倍。假定50％极化和浓度为45.0mM。
使用两个不同的脉冲序列。快速梯度回波序列-FLASH，用于产生氢像和氦像。氢脉冲序列参数是TR/TE/α=8ms/2ms/30°，氦脉冲序列参数是8ms/2ms/3°。在成像过程中，增强的He-磁化以这种方式分裂。
RARE(快速自旋回波)序列用于生成13C影像。为了模拟使用选通时(gating)对心脏成像的情形，使用8个交叉(interleave)。13C磁化与He磁化的方式相同，即由于成像过程中的T1-弛豫，没有新的磁化生成。在计算过程中，13C模塑成丸的形式，并且在脉冲序列的交叉之间用新磁化代替已激发的磁化。如果静物被成像，那么进行的应当是单激发序列而在信号幅度方面没有任何损失(由于长的T2值)。
结果
氢
在质子像中(图5)，未显露氦和13C。来自血液和造影剂的信号显得明亮。短TR和相对高的倾角使得影像强烈地T1-加权。没有造影剂的肌肉和血液呈现黑暗。ROI的信号振辐是129，而SNR=107。
氦
在He-像中(图6)，未显露质子和13C。来自氦的信号显得明亮，不存在来自其它组织的背景。短TR和相对低的倾角生成一个在正常质子成像中会认为是自旋密度影像的影像。没有造影剂的肌肉和血液呈现黑暗。ROI的信号振幅是347，而SNR=289。
碳-13
在13C-成像中(图7)，未显露质子和氦。来自13C的信号显得明亮，不存在来自其它组织的背景。选择的RARE序列可以考虑是T2-加权的。影像是使用多激发技术生成的，但是单激发型式也会产生相同的信号幅度(由于长的T2-值)。ROI的信号振幅是2605，而SNR=1737。
结论
生成的信号幅度和SNR值表明，已经认识到氦作为肺成像的造影剂的实用性。如果气体溶于血液，则信号幅度会明显地下降(Martin等，“磁共振成像杂志(J.Mag.Res.Imaging)”1997,7,848-851)。13C像表明，当浓缩氢的极化转移至在适宜的有机分子中的13C-原子时，则生成高SNR的影像。由于长的T1和T2，可以使用现代的快速单激发序列。13C-液体如丸一样作用时，长的T1使得它可能到达心脏，伴有轻度的信号幅度损失，甚至在通过静脉注射给药时也是如此。
实施例2
进行下列反应，产生曾提到的增强效果。
(A)苯基-C≡CH+仲氢和均质的铑催化剂(增强1H约200,20％在约20秒内转化)
(B)EtOOC-C≡C-COOEt+仲氢和均质的铑催化剂，约100％在约20秒内转化为顺式C≡C产品，增强13C约500倍。
(C)R-CH=CH-COOH+仲氢和水中结合铑催化剂的树脂，8分钟约75％转化为RCH2CHCOOH(其中R是H或COOH)。
实施例3
仲氢信号的低-场增强
用浓缩仲氢(50％)的氢气将氘代丙酮溶液(5ml)中的具有天然丰度13C的乙炔二甲酸二甲基酯(0.5g)，和(双环[2.2.1]庚-2,5-二烯)[1,4-双(二苯基膦)丁烷]铑(I)四氟硼酸盐(0.12mmol)氢化40秒，在前面曾描述的与具有适当磁屏的图8有关的氢化反应器中进行，夹套的温度为42℃。
将溶液转移至nmr-管，接下赤进行90°脉冲，反应完成后20秒内有7TNMR-谱仪中记录在13C处的频率波谱。信号的强度与标准样本比较，发现是25°和7T时热力学信号的1500倍。将NMR-探针显著去谐是必要的，以能够在这样高度极化的样本中进行适当的激发。
在另一试验中，将样本溶液转移至玻璃小瓶中，使用标准RARE-序列进行成像。结果见图14。作为对比，新样本在环境场(80微特斯拉)进行氢化并接受同样的成像方案。没有检测到信号。结果见图15。
实施例4
虚拟中仲氢增强的信号的成像
用浓缩仲氢(50％)的氢气将氘代丙酮溶液(10ml)中的具有天然丰度13C的乙炔二甲酸二甲基酯(0.5g)，和(双环[2.2.1]七-2,5-二烯)[1,4-双(二苯基膦)丁烷]铑(Ⅰ)四氟硼酸盐(0.23mmol)氢化40秒，在前面曾描述的与图8有关的无磁屏的氢化反应器中进行，夹套的温度为42℃。
将溶液转移至小瓶，放置在成像磁体的磁体中，反应完成后30秒内记录图像。付里叶转换之后，得到图16显示得到的影像，在用标准样本校准后，发现信号增强是在2.4T和20℃平衡得到的极化的225倍。使用上述已描述的并显示在图9中的特殊脉冲序列(90x-19.2ms,5ms-(180y-10ms)x64)。聚焦延迟设定为19.2ms，而回波间延迟设为10ms。
实施例5
仲氢增强的信号在大鼠中的成像
用富含仲氢(50％)的氢气将氘代丙酮溶液(10ml)中的乙炔二甲酸二甲基酯-1-13C(99％)(6mmol)，和(双环[2.2.1]庚-2,5-二烯)[1,4-双(二苯基膦)丁烷]铑(Ⅰ)四氟硼酸盐(0.23mmol)氢化40秒，在前面曾描述的与图8有关的除去磁屏的氢化反应器中进行，夹套的温度为42℃。
将氢化后的样本转移至一注射器中并注入大鼠的胃。将大鼠放置在成像磁体中，使用与上述相同的脉冲序列记录波谱。作为参照，也得到在同样位置的大鼠质子影像。在造影剂弛豫后，也进行了重复脉冲序列的对照试验。在这种情况下，没有检测到影像。结果见图10-13。

Claims (37)

1．磁共振研究样本的方法，所述方法包括：
(ⅰ)仲氢浓缩的氢与可氢化的含有非氢非零核自旋核的MR显像剂前体进行反应，生成氢化的MR显像剂；
(ⅱ)将所述氢化的MR显像剂施用于所述样本；
(ⅲ)将样本暴露于选择的以激发所述氢化的MR显像剂中的所述非零核自旋核进行核自旋跃迁的频率的射线中；
(ⅴ)检测来自所述样本的所述非零核自旋核的磁共振信号；和
(ⅵ)任选地，由所述检测到的信号生成影像或生物功能数据或动态流动数据。
2．权利要求1所述的方法，其中所述浓缩的氢具有大于45％比例的仲氢。
3．权利要求1所述的方法，其中所述浓缩的氢具有大于90％比例的仲氢。
4．前述任一项权利要求所述的方法，其中所述MR显像剂前体含有选自F、Li、C、N、Si和P核的核。
5．权利要求4所述的方法，其中所述非-零核自旋核选自13C、15N和29Si。
6．权利要求5所述的方法，其中所述非-零核自旋核是13C。
7．权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述非-零核自旋核以大于其天然同位素丰度的量存在。
8．权利要求1-7中任一项所述的方法，其中所述前体包括可氢化的不饱和碳-碳键。
9．权利要求8所述的方法，其中在所述前体中存在的所述非-零核自旋核与所述不饱和键相距一或两个键。
10．权利要求9所述的方法，其中与所述不饱和键相距一键或两个键的所述核只直接与在其主要同位素状态时具有零核自旋的原子连结。
11．权利要求1-10中任一项所述的方法，其中在所述MR显像剂中所述非-零自旋核和衍生自仲氢的质子之间的偶合常数(J)为10～100Hz。
12．权利要求11所述方法，其中来自所述MR显像剂中的所述非-零核自旋核的nmr信号具有小于10Hz的谱线宽度。
13．权利要求12所述的方法，其中所述MR显像剂的分子量小于500D。
14．权利要求1-13中任一项所述的方法，其中所述MR显像剂是水溶性的。
15．权利要求1-14中任一项所述的方法，其中在所述MR显像剂中的所述非-零核自旋核的化学位移和/或偶合常数对于所述显像剂的物理化学环境敏感。
16．权利要求15所述的方法，其中在所述MR显像剂中的所述非-零核自旋核对pH敏感，并且其中所述信号经处理以产生影像或指示pH的数据。
17．权利要求1-16中任一项所述的方法，其中步骤(ⅰ)在小于地场的磁场中进行。
18．权利要求17所述的方法，其中步骤(ⅰ)在小于10μT的磁场中进行。
19．权利要求1-18中任一项所述的方法，其中在步骤(ⅲ)和(ⅳ)中，所述样本暴露于选择的以激发所述非零核自旋核进行核自旋跃迁的射频的90°脉冲中，接下来进行所述照射的180°脉冲，其中所述180°脉冲之间的时间间隔为2τ，而所述90°脉冲和接下来的180°脉冲之间的时间间隔为τ+△τ，其中Δτ是1/(2J)，而J是在所述MR显像剂中的所述非-零核自旋核的偶合常数。
20．权利要求1-18中任一项所述的方法，其中在步骤(ⅲ)和(ⅳ)中，所述样本暴露于选择的用于激发所述非-零核自旋核的核自旋跃迁的射频的90°脉冲中，接下来以2τ的时间间隔进行与所述照射同相的多个180°脉冲，并且其中对于所述多个180°脉冲的第一个n，所述样本同时暴露于选定的用于激发质子核自旋跃迁的射频的180°脉冲中，n和τ之间的关系是τ=1/(4nJ)，其中J是所述MR显像剂中所述非-零核自旋核的偶合常数。
21．权利要求1-19中任一项所述的方法，其中步骤(ⅰ)是使用铑基氢化催化剂进行的。
22．氢在制备在样本非-质子MR成像中使用的显像剂中的用途。
23．权利要求21所述的用途，其中所述成像是样本的13CNMR成像。
24．前体化合物：
(ⅰ)含有可氢化的不饱和键；
(ⅱ)含有大于天然同位素丰度的非氢非零核自旋核；
(ⅲ)分子量低于1000D；和
(ⅳ)其氢化后所述非氢非零核自旋核具有nmr波谱，其为多重峰，偶合常数相对于经氢化引入的一个氢为1～300Hz，谱线宽度小于100Hz。
25．权利要求24所述的化合物，含有下列分子亚单位：
(ⅰ)至少一个C=C或C≡C键；
(ⅱ)被一个或两个键与C=C或C≡C隔开的C、N或Si原子，只与天然地最大丰度同位素形式的核自旋I=0的原子结合，而不通过一系列共轭键与任何最大天然丰度同位素形式的I＞1/2的原子偶合；和
(ⅲ)至少一个水溶性部分，即一个赋予分子水溶性的功能基团。
26．一个信息化合物：
(ⅰ)含有至少两个质子；
(ⅱ)含有大于天然同位素丰度的非-氢非-零核自旋核；
(ⅲ)分子量低于1000D；和
(ⅳ)所述非-氢非-零核自旋核具有nmr波谱，其为多重峰，偶合常数相对于所述至少2个质子中的一个是1～300Hz，谱线宽度小于100Hz。
27．权利要求26所述的含有下列分子亚单位的化合物：
(ⅰ)至少一个CH-CH或CH=CH部分；
(ⅱ)被一个或二个键与CH-CH或CH=CH部分隔开的C、N或Si原子，只与最大天然丰度同位素形式的核自旋I=0的原子结合，而不通过一系列共轭键与任何最大天然丰度同位素形式的I＞1/2的原子偶合；和
(ⅲ)至少一个水溶性部分，即一个赋予分子水溶性的功能基团。
28．生理上可耐受的MR显像剂组合物，包括MR显像剂与一种或多种生理上可耐受的载体或赋型剂，所述显像剂含有核自旋为1/2的非-氢核，其特征在于所述核是极化的，以使它们的nmr信号强度等于在至少0.1T的磁场中能够达到的信号强度。
29．权利要求28所述的组合物，其中所述核是极化的，以使它们的nmr信号强度等于在至少100T的磁场中能够达到的信号强度。
30．权利要求28和29中任一项所述的组合物，其中所述核以超出其天然同位素丰度的量存在。
31．权利要求30所述的组合物，其中所述核以至少50％的丰度存在于所述造影剂分子结构的选定位置上。
32．权利要求28-31中任一项所述的组合物，其中所述核的T1在地场和室温时为至少1秒钟。
33．氢化设备，包括
具有反应区的反应室，所述反应室具有气体进口和气体出口；
用于控制所述反应区温度的温度控制器；和
安排在反应区附近足以使反应区磁场小于10μT的磁屏蔽。
34．权利要求33所述的设备，其中所述反应区含有微粒床并且所述反应室配备有低于所述床的液体出口和高于所述床的液体进口。
35．权利要求34所述的设备，包括
(ⅰ)仲氢浓缩的氢储液槽；
(ⅱ)具有反应区的反应室，反应区含有微粒床，并且反应室具有低于所述床的第一气体进口、高于所述床的第一气体出口、高于所述床的溶液进口、低于所述床的溶液出口；
(ⅲ)在反应室中，由所述储液槽到所述第一气体进口有气体导管；
(ⅳ)安排在所述反应室周围至少在所述反应区的温度控制器；和
(ⅴ)安排在所述反应室周围至少是所述反应区的磁屏蔽。
36．仲氢浓缩的氢在制备涉及通过非-质子MR成像生成MR影像的诊断方法中使用的MR显像剂中的用途。
37．含有非-氢非-零核自旋核的可氢化化合物在制备涉及通过非-质子MR成像生成MR影像的诊断方法中使用的MR显像剂中的用途，所述制备涉及用仲氢浓缩的氢将所述化合物氢化。
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