NO321535B1 - Perfluoralkylamider, deres fremstilling og deres anvendelse innen diagnostikken - Google Patents
Perfluoralkylamider, deres fremstilling og deres anvendelse innen diagnostikken Download PDFInfo
- Publication number
- NO321535B1 NO321535B1 NO20014585A NO20014585A NO321535B1 NO 321535 B1 NO321535 B1 NO 321535B1 NO 20014585 A NO20014585 A NO 20014585A NO 20014585 A NO20014585 A NO 20014585A NO 321535 B1 NO321535 B1 NO 321535B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- mmol
- stands
- ch2ch2
- hours
- stirred
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 110
- -1 C1-C7 alkyl radical Chemical class 0.000 claims description 41
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 claims description 23
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 19
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 11
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Chemical group 0.000 claims description 9
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 9
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 7
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 150000004696 coordination complex Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 5
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 claims description 5
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 claims description 4
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 claims description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 claims description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 3
- 125000000923 (C1-C30) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 claims description 2
- 229910044991 metal oxide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000004706 metal oxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006732 (C1-C15) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006701 (C1-C7) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001768 cations Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 270
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 124
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 108
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 108
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 78
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 65
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 60
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 58
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 58
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 58
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 54
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 description 51
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 46
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 44
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 30
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 30
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 30
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 29
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 26
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 24
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 21
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 20
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 20
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 18
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 16
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 16
- WTNMWCJVEAIMLV-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[4,7,10-tris(carboxymethyl)-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]propanoylamino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C(C)N1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 WTNMWCJVEAIMLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 14
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 14
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 13
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 13
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 12
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 11
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 11
- MOFPHFUGHSLAIR-UHFFFAOYSA-I disodium;2-[bis[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl]amino]acetate;dysprosium(3+) Chemical compound [Na+].[Na+].[Dy+3].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(=O)[O-])CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O MOFPHFUGHSLAIR-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 11
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 8
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 6
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 5
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 5
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 5
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052692 Dysprosium Inorganic materials 0.000 description 4
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 4
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000005298 paramagnetic effect Effects 0.000 description 4
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 4
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 4
- BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000801643 Homo sapiens Retinal-specific phospholipid-transporting ATPase ABCA4 Proteins 0.000 description 3
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 3
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100033617 Retinal-specific phospholipid-transporting ATPase ABCA4 Human genes 0.000 description 3
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 3
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 3
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 3
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CBr BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UEMBNLWZFIWQFL-UHFFFAOYSA-N 3,5-dinitrophenol Chemical compound OC1=CC([N+]([O-])=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1 UEMBNLWZFIWQFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010027459 Metastases to lymph nodes Diseases 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009529 body temperature measurement Methods 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 2
- KBQHZAAAGSGFKK-UHFFFAOYSA-N dysprosium atom Chemical compound [Dy] KBQHZAAAGSGFKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 238000002354 inductively-coupled plasma atomic emission spectroscopy Methods 0.000 description 2
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HSZCZNFXUDYRKD-UHFFFAOYSA-M lithium iodide Chemical compound [Li+].[I-] HSZCZNFXUDYRKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000002678 macrocyclic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002303 tibia Anatomy 0.000 description 2
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- LMWPPEPDTZCYNZ-YFKPBYRVSA-N (2s)-5-amino-2-(dimethylamino)-5-oxopentanoic acid Chemical compound CN(C)[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O LMWPPEPDTZCYNZ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- UVWPNDVAQBNQBG-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,9-icosafluorononane Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F UVWPNDVAQBNQBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJGBKFLWDCSSPX-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8-heptadecafluoro-8-fluorosulfonyloxyoctane Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)OS(F)(=O)=O MJGBKFLWDCSSPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXMXODXDVBZUAU-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9-octadecafluorocyclononane Chemical compound FC1(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C1(F)F DXMXODXDVBZUAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZUFJUJMSCHNDB-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,3,3,3-hexafluoropropane-1,2-diol Chemical compound OC(F)(F)C(O)(F)C(F)(F)F XZUFJUJMSCHNDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylurea Chemical compound CN(C)C(=O)N(C)C AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWNXKZVIZARMME-UHFFFAOYSA-N 1-[[5-[2-[(2-chloropyridin-4-yl)amino]pyrimidin-4-yl]-4-(cyclopropylmethyl)pyrimidin-2-yl]amino]-2-methylpropan-2-ol Chemical compound N=1C(NCC(C)(O)C)=NC=C(C=2N=C(NC=3C=C(Cl)N=CC=3)N=CC=2)C=1CC1CC1 AWNXKZVIZARMME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 1-hexanamine Chemical compound CCCCCCN BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-7-azabenzotriazole Chemical compound C1=CN=C2N(O)N=NC2=C1 FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 1H-imidazole Chemical compound C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBNGYFFABRKICK-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5,6-pentafluorophenol Chemical compound OC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F XBNGYFFABRKICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFZWRUODUSTPEG-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichlorophenol Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1Cl HFZWRUODUSTPEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIAFURWZWWWBQT-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminoethoxy)ethanol Chemical compound NCCOCCO GIAFURWZWWWBQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMLKQXIAPAAIEJ-UHFFFAOYSA-N 2-(phenylmethoxycarbonylamino)ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.NCCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 QMLKQXIAPAAIEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQTQYVYXIOQYGN-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethanamine Chemical compound COCCOCCOCCOCCN DQTQYVYXIOQYGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCO RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(O)C(=O)C2=C1 CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethanamine Chemical compound COCCN ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUQBMKUNUIESTJ-UHFFFAOYSA-N 3-(ethyliminomethylideneamino)-n,n-dimethylpropan-1-amine;hypochlorous acid Chemical compound ClO.CCN=C=NCCCN(C)C BUQBMKUNUIESTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQIGMPWTAHJUMN-UHFFFAOYSA-N 3-aminopropane-1,2-diol Chemical compound NCC(O)CO KQIGMPWTAHJUMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKFFSWPNFCXGIQ-UHFFFAOYSA-M 4-methylbenzenesulfonate;tetraethylazanium Chemical compound CC[N+](CC)(CC)CC.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 QKFFSWPNFCXGIQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FHVCZJGBXWNGIZ-UHFFFAOYSA-M 4-methylbenzenesulfonate;tetramethylazanium Chemical compound C[N+](C)(C)C.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 FHVCZJGBXWNGIZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MMVUZMIOJNPDME-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenesulfonate;triethylazanium Chemical compound CC[NH+](CC)CC.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 MMVUZMIOJNPDME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXRMFUZPBYHYSM-UHFFFAOYSA-N 6-amino-2,2-dimethyl-1,3-dioxepan-5-ol Chemical compound CC1(C)OCC(N)C(O)CO1 BXRMFUZPBYHYSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZASAAIJIFDWSB-CKPDSHCKSA-N 8-[(1S)-1-[8-(trifluoromethyl)-7-[4-(trifluoromethyl)cyclohexyl]oxynaphthalen-2-yl]ethyl]-8-azabicyclo[3.2.1]octane-3-carboxylic acid Chemical compound FC(F)(F)C=1C2=CC([C@@H](N3C4CCC3CC(C4)C(O)=O)C)=CC=C2C=CC=1OC1CCC(C(F)(F)F)CC1 PZASAAIJIFDWSB-CKPDSHCKSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101800004637 Communis Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 229910052693 Europium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000000921 Gadolinium Chemical class 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007433 Lymphatic Metastasis Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 239000002616 MRI contrast agent Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N N,N-bis{2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl}glycine Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052777 Praseodymium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940125907 SJ995973 Drugs 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 238000007098 aminolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 238000001636 atomic emission spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 150000008331 benzenesulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 230000009920 chelation Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 description 1
- 229940039231 contrast media Drugs 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 150000001923 cyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- FEIMOYHPMLHEOS-UHFFFAOYSA-N decylperoxyperoxy carbonochloridate Chemical compound CCCCCCCCCCOOOOOC(Cl)=O FEIMOYHPMLHEOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000001723 extracellular space Anatomy 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 150000002221 fluorine Chemical class 0.000 description 1
- 150000002222 fluorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N fluoromethane Chemical compound FC NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- XPCLDSMKWNNKOM-UHFFFAOYSA-K gadodiamide hydrate Chemical compound O.[Gd+3].CNC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC(=O)NC XPCLDSMKWNNKOM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000002251 gadolinium compounds Chemical class 0.000 description 1
- RJOJUSXNYCILHH-UHFFFAOYSA-N gadolinium(3+) Chemical compound [Gd+3] RJOJUSXNYCILHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGMLJQFQKXPRGA-VPVMAENOSA-K gadopentetate dimeglumine Chemical compound [Gd+3].CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O LGMLJQFQKXPRGA-VPVMAENOSA-K 0.000 description 1
- RYHQMKVRYNEBNJ-BMWGJIJESA-K gadoterate meglumine Chemical compound [Gd+3].CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.OC(=O)CN1CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC1 RYHQMKVRYNEBNJ-BMWGJIJESA-K 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002390 hyperplastic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229910052746 lanthanum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- IOEDDFFKYCBADJ-UHFFFAOYSA-M lithium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound [Li+].CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 IOEDDFFKYCBADJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OWNSEPXOQWKTKG-UHFFFAOYSA-M lithium;methanesulfonate Chemical compound [Li+].CS([O-])(=O)=O OWNSEPXOQWKTKG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000001365 lymphatic vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000002912 lymphogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L magnesium bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[Br-] OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001623 magnesium bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- BLQJIBCZHWBKSL-UHFFFAOYSA-L magnesium iodide Chemical compound [Mg+2].[I-].[I-] BLQJIBCZHWBKSL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001641 magnesium iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000011177 media preparation Methods 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- XMIWHQSIKPWNQA-UHFFFAOYSA-N n-(2-aminoethyl)-1,1,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-heptadecafluorooctane-1-sulfonamide Chemical compound NCCNS(=O)(=O)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F XMIWHQSIKPWNQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZMHJYWMCRQSSI-UHFFFAOYSA-N n-[5-[2-(3-acetylanilino)-1,3-thiazol-4-yl]-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]benzamide Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC(NC=2SC=C(N=2)C2=C(N=C(NC(=O)C=3C=CC=CC=3)S2)C)=C1 XZMHJYWMCRQSSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002159 nanocrystal Substances 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 150000002830 nitrogen compounds Chemical class 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 230000005414 paramagnetic center Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N pentachloro-phenol Natural products OC1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1Cl IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003330 pentetic acid Drugs 0.000 description 1
- WTWWXOGTJWMJHI-UHFFFAOYSA-N perflubron Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)Br WTWWXOGTJWMJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001217 perflubron Drugs 0.000 description 1
- YFSUTJLHUFNCNZ-UHFFFAOYSA-N perfluorooctane-1-sulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F YFSUTJLHUFNCNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052761 rare earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- KVCGISUBCHHTDD-UHFFFAOYSA-M sodium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound [Na+].CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 KVCGISUBCHHTDD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KKVTYAVXTDIPAP-UHFFFAOYSA-M sodium;methanesulfonate Chemical compound [Na+].CS([O-])(=O)=O KKVTYAVXTDIPAP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 150000005621 tetraalkylammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 210000003371 toe Anatomy 0.000 description 1
- 238000003325 tomography Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005208 trialkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAKQVSNHTBLJCH-UHFFFAOYSA-N trifluoromethanesulfonimidic acid Chemical class NS(=O)(=O)C(F)(F)F KAKQVSNHTBLJCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 239000000341 volatile oil Substances 0.000 description 1
- ORZHVTYKPFFVMG-UHFFFAOYSA-N xylenol orange Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CC1=C(O)C(C)=CC(C2(C3=CC=CC=C3S(=O)(=O)O2)C=2C=C(CN(CC(O)=O)CC(O)=O)C(O)=C(C)C=2)=C1 ORZHVTYKPFFVMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
- A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
- A61K49/10—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
- A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
- A61K49/085—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier conjugated systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/04—Chelating agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Oppfinnelsen angår den gjenstand som er karakterisert i patentkravene, dvs. makrosykliske perfluoralkylamider, deres fremstilling og deres anvendelse innen diagnostikken.
I den kjernemagnetiske resonans tilkommer elementet fluor den største betydning etter elementet hydrogen. 1) Fluor har en høy ømfintlighet på 83% av den for hydrogenet.
2) Fluor har bare én NMR-aktiv isotop.
3) Fluor har en resonansfrekvens som ligner på hydrogenets fluor og hydrogen kan måles med det samme anlegg.
4) Fluor er biologisk inert.
5) ' Fluor forekommer ikke i biologisk materiale (unntak:
tenner) og kan derfor anvendes som sonde eller kontrastmiddel foran en forstyrrelsessignalfri undergrunn.
Disse egenskaper førte til at fluor inntar et vidt område i den diagnostiske patentlitteratur med den magnetiske kjerne-resonans som grunnlag: fluor-19-avbildning, funksjonsdiagnose, spektroskopi.
Således blir i US patent 4 639 364 .(Mallinckrodt) trifluor-metansulfonamider foreslått som kontrastmiddel for fluor-19-avbildning:
Tysk patent DE 4203254 (Max-Planck-Gesellschaft) beskjef-tiger seg likeledes med fluor-19-avbildning, i hvilket et ani-linderivat foreslås:
Fluor-19-avbildningen er gjenstand for søknaden WO 93/07907 (Mallinckrodt) i hvilken likeledes fenylderivater kreves som kontrastmiddel:
For fluor-19-avbildningen blir også betydelig enklere oppbygde forbindelser krevet. Således blir i US patent 4 586 511 {Children's Hospital Medical Center) perfluoroktylbromidet i det europeiske patent EP 307863 (Air Products) perfluor-15-krone-5-etere og i amerikansk patent US 4 558 279 (University of Cincinnati, Children's Hospital Research Foundation) perfluorhydrokarbonfor-bindelser, så som perfluorsyklononan eller -oktan, perfluorerte etere, så som tetrahydrofuranet eller dieter, så som perfluorpropylenglykoldieteren
nevnt.
Likeledes for fluor-19-avbildningen tjener de i søknad WO 94/22368 (Molecular Biosystems) nevnte forbindelser f.eks.
fluorholdig rest besitter perfluor-lH,lH-neopentylgruppen.
En ytterligere strukturtype med utvidet diagnostisk nytte er vist i det amerikanske patent US 5 362 478 (VIVORX) i hvilket kombinasjonen fluorkarbon/polyrner omhylling for avbildningsfor-mål kreves. Perfluornonan og humanserumalbumin nevnes. Denne kombinasjon viser seg i tillegg egnet for å anvende fluoratomet som sonde for lokal temperaturmåling og for bestemmelse av oksygenpartialtrykket.
Perfluorhydrokarboner blir også i US patent 4 586 511 krevet for bestemmelse av oksygen.
I det tyske patentskrift DE 4008179 (Schering) blir fluorholdige benzensulfonamider krevet som pH-sonder.
For NMR-diagnostikken blir også forbindelser som inneholder jod- og fluoratomer, krevet som kontrastforsterkende middel, således i WO 94/05335 og WO 94/22368 (begge Molecular Biosystems) :
Også kombinasjonen fluor-paramagnetisk metallion blir krevet for fluor-19-avbildningen, og nærmere bestemt for åpen-kjedede komplekser i WO 94/22368 (Molecular Biosystems) med f.eks.:
og i EP 292 306 (TERUMO Kabushiki Kaisha) med f.eks.:
i
men også for sykliske forbindelser, så som de som er nevnt i EP 628 316 (TERUMO Kabushiki Kaisha)
Kombinasjonen av fluoratom-sjeldent jordmetall ble også krevet for NMR-spektroskopiske temperaturmålinger i DE 4317588 (Schering):
Ln: Sjeldne jordarter: La, Pr, Dy, Eu
Mens det hos forbindelser som inneholder elementene fluor og jod, ikke finner sted noen vekselvirkninger mellom de to kjerner, forekommer i forbindelser som inneholder fluor og paramagnetiske sentre (radikaler, metallioner), en intensiv veksel-virkning sted som ytrer seg ved en forkortelse av relaksasjonstiden. Størrelsen av denne effekt er avhengig av antallet av uparede elektroner hos metallionet (Gd<3+> > Mn<2+> > Fe<3+> > Cu<2+>) og av avstanden mellom det paramagnetiske ion og <19>F-atomet.
Jo flere uparede elektroner som er til stede i metallionet og jo nærmere disse bringes til fluoret, desto større er forkortelsen av fluorkjernens relaksasjonstid.
Forkortelsen av relaksasjonstiden som funksjon av avstanden fra det paramagnetiske ion blir tydelig for alle kjerner med odde spinntall, således også for protonet, og gadoliniumfor-bindelser finner derfor utstrakt anvendelse som kontrastmiddel innen kjernespinntomografien ("Magnevist", "Prohance", "Omni-scan", "Dotarem").
Ved <1>H-MR-avbildning (<1>H-MRI) blir imidlertid relaksasjonstiden T<1> eller T<2> for protonene, dvs. fremfor alt protonene i vann, og ikke relaksasjonstiden for fluorkjernene, målt og anvendt for avbildningen. Det kvantitative mål på forkortelsen av relaksasjonstiden er relaksiviteten [1/mmol-s] . For forkortelse av relaksasjonstidene blir komplekser av paramagnetiske ioner anvendt med godt resultat. I den følgende tabell er relaksiviteten for noen handelspreparater angitt:
I disse forbindelser finner bare vekselvirkninger mellom protoner og gadoliniumionet sted. For disse kontrastmidler i vann blir følgelig en relaksivitet på ca. 4 [1/mmol-s] iaktatt.
Det blir følgelig med godt resultat for MR-avbildningen anvendt så vel fluorforbindelser for fluor-19-avbildning, hvor den forkortede relaksasjonstid for fluorkjernen blir utnyttet, som også ikke-fluorholdige forbindelser for hvilke relaksasjonstiden for protonene i vann blir målt.
Innføringen av en perfluorhydrokarbonholdig rest i et paramagnetisk kontrastmiddel, dvs. ved den kombinasjon av egenskaper som hittil bare var kjent som egnet for fluoravbild-ningsforbindelser, sammen med forbindelser som er blitt anvendt for protonavbildning, øker overraskende også relaksiviteten hva gjelder proton i vann hurtig. Den når nå verdier på 10-50 {1/mmol'S] sammenlignet med verdier mellom 3,5 og 3,8 [1/mmol-s] slik som de allerede er blitt oppført for noen handelsprodukter i den ovenstående tabell.
Fra DE 196 03 033.1 er perfluoralkylholdige metallkomplekser kjente. Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse utmerker seg imidlertid ved bedre egenskaper, så som f.eks. høyere lymfeknuteanrikning i tre på hverandre følgende lymfeknutestasjoner, bedre utskillelse, større forlikelighet (hvilket spesielt er interessant for i.v.-lymfografien) og meget god lokal forlikelighet ved den interstitielle administrering. Dette åpner muligheten for å gi forbindelsene i høyere doser.
MRI-kontrastmidlet blir hovedsakelig anvendt for fremvis-ning av ondartede svulster.
Ondartede svulster metastaserer hyppig i regionale lymfeknuter, hvorved også flere lymfeknutestasjoner kan ta del. Således blir lymfeknutemetastaser funnet hos ca. 50-69% av alle pasienter med ondartede svulster (Elke, Lymphographie, i: Frommhold, Stender, Thurn (red.), Radiologische Diagnostik in Klinik und Praxis, bind IV, Thieme Verlag Stuttgart, 7. utg., 434-496, 1984). Diagnosen for et metastatisk tilfelle av lymfeknuter er av stor betydning med henblikk på terapien og prog-nosen for ondartede sykdommer. Med de moderne bildegivende metoder (CT, US og MRI) blir lymfogene kolonier av ondartede svulster bare utilstrekkelig gjenkjent da for det meste bare lymfeknutenes størrelse kan utnyttes som diagnosekriterium. Dermed kan små metastaser i ikke-forstørrede lymfeknuter
(< 2 cm) ikke skilles fra lymfeknutehyperplasien uten ondartet forekomst (Steinkamp et al., Sonographie und Kernspintomogra-phie: Differentialdiagnostik von reaktiver Lymphknoten-vergrdsserung und Lymphknotenmetastasen am Hals, Radiol.diagn. 33:158, 1992).
Det hadde vært ønskelig med anvendelse av spesifikke kontrastmidler å kunne skille mellom lymfeknuter med metastatisk forekomst og hyperplastiske lymfeknuter.
Den direkte røntgen-lymfografi (injeksjon av en oljeaktig kontrastmiddelsuspensjon i et preparert lymfekar) er kjent som en invasiv metode som bare sjelden benyttes og som bare kan vise få lymfeavløpsstasjoner.
Eksperimentelt blir ved dyreforsøk også fluorescensmerkede dekstraner anvendt for etter interstitiell applikasjon av disse å kunne iaktta lymfeutstrømningen. Alle brukbare markører for å vise lymfeveier og lymfeknuter eller interstitiell/intrakutan applikasjon har også det til felles at det dreier seg om stoffer med partikkelaktig karakter ("particulates", f.eks. emulsjoner og nanokrystallsuspensjoner) eller store polymerer (se også WO 90/14846). De hittil beskrevne preparater viser seg imidlertid på-grunn av deres manglende lokale og systemiske forlikelighet så vel som deres lave lymfegangbarhet, hvilken betinger en utilstrekkelig diagnostisk effektivitet, som ennå ikke optimalt egnede for den indirekte lymfografi.
Da fremvisningen av lymfeknuter er av sentral betydning for tidlig erkjennelse av den metastatiske tilstand hos kreftpasi-enter, foreligger et stort behov for lymfespesifikke kontrastmiddelpreparater for diagnose av tilsvarende endringer i lymfesystemet .
En høyest mulig kontrastmiddelcharge og høy stabilitet er likeledes ønskelig på samme måte som diagnostisk relevant, mest mulig jevn lymfeanrikning over flere lymfestasjoner. Belast-ningen for den samlede organisme bør holdes lav ved hurtig og fullstendig utskillelse av kontrastmidlet. En hurtig virknings-begynnelse om mulig allerede i løpet av noen få timer etter kontrastmiddelappiikasjon, er av betydning for den radiologiske praksis. En god forlikelighet er nødvendig.
Oppfinnelsens oppgave løses med de makrosykliske perfluor-alkylforbindelser med den generelle formel I
hvori
K står for en kompleksdanner eller et metallkompleks med den generelle formel II
hvorved
R<1> står for en metallionekvivalent med atomnummerne 21-29, 39, 42, 44 eller 57-83,
R<2> og R<3> står for et hydrogenatom, en Ci-C7~alkylgruppe, en
benzylgr.uppe, en fenylgruppe, -CH2OH eller -CH2-OCH3,
U står for resten L, hvorved imidlertid L og U uavhengig av hverandre kan være like eller forskjellige,
A betyr et hydrogenatom, en rettkjedet eller forgrenet C1-C30-alkylgruppe som eventuelt er avbrutt av 1-15 oksygenatomer, og/eller eventuelt er substituert med 1-10 hydroksygrupper, 1-2 COOH-grupper, en fenylgruppe, en benzylgruppe og/eller 1-5 OR<4->grupper, med R4 i betydningen av et hydrogenatom
eller en d-C7-alkylrest, eller betyr -L-RF,
L betyr en rettkjedet eller forgrenet Ci-C30-alkylengruppe som eventuelt er avbrutt av 1-10 oksygenatomer, 1-5 -NH-CO-grupper, 1-5 -CO-NH-grupper, av en eventuelt med en COOH-gruppe substituert fenylengruppe, 1-3 svovelatomer, 1-2
-N (B1)-S02-grupper, og/eller 1-2 -S02-N (B1) -grupper med B<1> i betydningen for A, og/eller eventuelt er substituert med
resten RF, og
RF betyr en rettkjedet eller forgrenet, perfluorert alkylrest med formelen CPF2PX,
hvorved 4 er mindre eller lik p som er mindre eller lik 15, og
X står for et endestående fluoratom
og eventuelt tilstedeværende syregrupper kan eventuelt foreligge som salter av organiske og/eller uorganiske baser eller aminosyrer eller aminosyreamider.
De nye oppfinnelsesmessige perfluoralkylholdige forbind-• eiser med den generelle formel I, omfatter så vel kompleksdannere som metallkomplekser. Forbindelser med den generelle formel I i hvilke metallionekvivalenten som er bundet i makrosyklusen K mangler, blir betegnet som kompleksdannere, og forbindelser med en metallionekvivalent som er bundet i makrosyklusen K, blir betegnet som metallkomplekser.
Som metallionekvivalent kommer alt etter den tilsiktede anvendelse av forbindelsene ifølge oppfinnelsen de følgende metaller på tale: 1. For anvendelse innen NMR- og røntgendiagnostikken: komplekser med ionene av elementene med ordningstallene 21-29, 39, 42, 44 og 57-83; 2. Ved anvendelse innen radiodiagnostikken og radioterapien, komplekser med radioisotopene til elementene med ordningstallene 27, 29, 39, 62, 64, 70, 75 og 77.
Gadolinium foretrekkes spesielt.
For R<2>, R<3> og R<4> foretrekkes hydrogen og Ci-C4-alkylgrupper, spesielt hydrogen og metylgruppen.
Dersom forbindelsen med formelen I samtidig inneholder restene L og U, kan L og U være forskjellige fra hverandre.
Foretrukne betydninger for A er en Ci-Cis-alkylrest, restene C2H4-0-CH3, C3H6-0-CH3,
C2H4-O- (C2H4-O) t-C2H4-OH,
C2H4-O- (C2H4-O) t-C2H4-OCH3,
C2H4OH, C3H6OH, C4H8OH, C5H10OH, C6Hi2OH, C-jH^OH,
CH(OH)CH2OH,
CH (OH) CH (OH) CH2OH, CH2 [CH (OH) ] uCH20H,
CH [CH2 (OH) ] CH (OH) CH2OH,
C2H4CH(OH)CH2OH,
(CH2)sCOOH,
C2H4-O- (C2H4-0) t-CH2COOH eller
C2H4-O- (C2H4-O) t~C2H4-CnF2nX,
hvorved
s står for hele tall fra 1 til 15,
t står for hele tall fra 0 til 13,
u står for hele tall fra 1 til 10,
n står for hele tall fra 4 til 20, og
X står for et fluor-, klor-, brom- eller jodatom, så vel som, om mulig, deres forgrenede isomerer, så vel som hydrogen, Ci-Cio-alkyl,
C2H4-0-CH3, C3H6-0-CH3,
C2H4-O- (C2H4-0) x-C2H4-OH, C2H4-0- (C2H4-0) x-C2H4-OCH3,
C2H4OH, C3H6OH,
CH2[CH(OH) ]yCH2OH,
CH [CH2 (OH) ] CH (OH) CH2OH,
(CH2)«COOH,
C2H4-0- (C2H4-0) x-CH2COOH,
C2H4-0- (C2H4-0) x-C2H4-CpF2pX;
hvorved
x står for hele tall fra 0 til 5,
y står for hele tall fra 1 til 6,
w står for hele tall fra 1 til 10,
p står for hele tall fra 4 til 15, og
X står for et fluoratom, så vel som, om mulig, deres forgrenede isomerer.
Dersom forbindelsen med den generelle formel I inneholder to rester L-RF, kan disse restene være forskjellige fra hverandre .
For restene L skal f.eks. nevnes, hvorved a står for bindingen til nitrogenatomet og p for bindingen til resten RF:
hvorved
k står for hele tall fra 1 til 15, og
r star for hele tall fra 1 til 6.
Foretrukne er:
hvorved
y står for hele tall fra 1 til 6.
Fremstillingen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen med den generelle formel
med
K med betydningen en kompleksdanner eller et metallkompleks med den generelle formel II kan finne sted i henhold til de følgende fremgangsmåter:
Fremgangsmåte A.
Karboksylsyren med formelen III inneholder allerede metallionekvivalenten R<1>.
Den eventuelt in situ aktiverte karboksylsyre III med R<1 >med betydningen en metallionekvivalent blir omsatt med et amin IV ved en koblingsreaksjon til et amid I.
Denne fremgangsmåte for fremstilling av metallkomplekskarboksyl-syreamider er kjent fra DE 196 52 386.
Den for koblingsreaksjonen anvendte blanding av metall-komplekskarboksylsyre III som eventuelt inneholder tilstedeværende karboksy- og/eller hydroksygrupper i beskyttet form, og minst ett løsemiddelformidlende stoff i en mengde inntil 5, fortrinnsvis 0,5-2 molekvivalenter basert på metallkompleks-karboksylsyren, kan så vel fremstilles i et forhåndsinnkoblet reaksjonstrinn og (f.eks. ved inndampning, frysetørking eller forstøvningstørking av en vandig eller med vann blandbar opp-løsning av bestanddelene eller ved utfelling med et organisk løsemiddel fra en slik oppløsning) isoleres og deretter i DMSQ omsettes med vannavspaltende reagens og eventuelt et koblingshjelpestoff så vel som dannes in situ eventuelt ved tilsetning av oppløsningsformidlende stoff(er) til DMSO-suspensjonen av metall-komplekskarboksylsyre, vannavspaltende reagens og eventuelt et koblingshjelpestoff.
Reaksjonsoppløsningen fremstilt i henhold til én av disse fremgangsmåter, blir for forbehandling (syreaktivering) holdt i 1 til 24, fortrinnsvis 3 til 12, timer ved temperaturer fra 0 til 50 °C, fortrinnsvis ved romtemperatur.
Deretter blir et amin med den generelle formel IV
hvori restene R<3>, L, RF og A har de ovenfor angitte betydninger, tilsatt uten løsemiddel eller oppløst, f.eks. i dimetylsulfoksid, alkoholer som f.eks. metanol, etanol, isopropanol eller deres blandinger, formamid, dimetylformamid, vann eller blandinger av de angitte løsemidler, fortrinnsvis i dimetylsulfoksid, i vann eller i med vann blandede løsemidler. For amidkoblingen blir den således erholdte reaksjonsoppløsning holdt ved temperaturer fra 0 til 70 °C, fortrinnsvis 30 til 60 °C, i 1 til 48, fortrinnsvis 8 til
24 ; timer.
I enkelte tilfeller har det vist seg fordelaktig å anvende aminet i form av dets salter, f.eks. som hydrobromid eller hydroklorid, for reaksjonen. For frigjøring av aminet tilsettes en base, som f.eks. trietylamin, diisopropyletylamin, N-metylmorfo-lin, pyridin, tripropylamin, tributylamin, litiumhydroksid, litiumkarbonat, natriumhydroksid eller natriumkarbonat.
De eventuelt fremdeles foreliggende beskyttelsesgrupper blir deretter spaltet fra.
Isoleringen av reaksjonsproduktet finner sted i henhold til metoder som er kjente for fagmannen, fortrinnsvis ved utfelling med organiske løsemidler, fortrinnsvis aceton, 2-butanon, dietyleter, eddikester, metyl-t-butyleter, isopropanol eller deres blandinger. Den videre rensing kan f.eks. finne sted ved hjelp av kromatografi, krystallisering eller ultrafiltrering.
Som oppløsningsformidlende stoffer er alkali-, jordalkali-, trialkylammonium-, tetraalkylammoniumsalter, urinstoffer, N-hydroksyimider, hydroksyaryltriazoler, substituerte fenoler og salter av heterosykliske aminer egnede. Som eksempler kan nevnes: litiumklorid, litiumbromid, litiumjodid, natriumbromid, natrium-jodid, litiummetansulfonat, natriummetansulfonat, litium-p-toluensulfonat, natrium-p-toluensulfonat, kaliumbromid, kaliumjodid, natriumklorid, magnesiumbromid, magnesiumklorid, magnesiumjodid, tetraetylammonium-p-toluensulfonat, tetrametylammonium-p-toluensulfonat, pyridin-p-toluensulfonat, trietylammonium-p-toluensulfonat, 2-morfolinetylsulfonsyre, 4-nitrofenol, 3,5-dinitro-fenol, 2,4-diklorfenol, N-hydroksysuccinimid, N-hydroksyftalimid, urinstoff, tetrametylurinstoff, N-metylpyrrolidon, formamid så vel som sykliske urinstoffer, hvorved de fem førstnevnte er foretrukne .
Som vannavspaltende reagenser tjener alle midler som er kjente for fagmannen. Som eksempler kan nevnes karbodiimider og oniumreagenser, så som f.eks. disykloheksylkarbodiimid (DCC1), 1-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)-karbodiimidhydroksyklorid (EDC), benzotriazol-l-yloksytris(dimetylamino)-fosfoniumheksafluorfosfat (BOP) og 0-(benzotriazol-l-yl)-1,1,3,3-tetrametyluroniumheksa-fluorfosfat (HBTU), fortrinnsvis DCC1.
I litteraturen er f.eks. de følgende egnede fremgangsmåter beskrevne: Aktivering av karboksylsyrer. Oversikt i Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, bind XV/2, Georg Thieme Verlag Stuttgart, 1974 (og J. Chem. Research (S) 1996, 302).
Aktivering med karbodiimider. R. Schwyzer og H. Kappeler,
Heiv. 46:1550 (1963).
E. Wunsch et al., B. 100:173 (1967).
Aktivering med karbodiimider/hydroksysuccinimid: J. Am.
Chem. Soc. 86:1839 (1964) så vel som J. Org. Chem. 53:3583
(1988). Synthesis 453 (1972).
Anhydridmetode, 2-etoksy-l-etoksykarbonyl-l,2-dihydrokino-lin: B. Belleau et al., J. Am. Chem. Soc, 90:1651 (1986), H. Kunz et al., Int. J. Pept. Prot. Res., 26:493 (1985) og J.R. Voughn, Am. Soc. 73:3547 (1951).
Imidazolidmetode: B.F. Gisin, R.B. Menifield, D.C. Tosteon,
Am. Soc. 91:2691 (1969).
Syrekloridmetoder, tionylklorid: Heiv., 42:1653 (1959).
Oksalylklorid: J. Org. Chem., 29:843 (1964).
Som koblingshjelpestoffer som eventuelt kan anvendes, er alle egnede som er kjente for fagmannen (Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, vol. XV/2, Georg Thieme-Verlag, Stuttgart, 1974). Som eksempler kan nevnes 4-nitrofenol, N-hydroksysuccinimid, 1-hydroksybenzotriazol, l-hydroksy-7-azabenzotriazol, 3,5-dinitrofenol og pentafluorfenol. 4-nitrofenol og N-hydroksysuccinimid er foretrukne, og spesielt foretrukket er derved det førstnevnte reagens.
Avspaltningen av beskyttelsesgruppene finner sted i henhold til fremgangsmåter som er kjente for fagmannen, f.eks. ved hydro-lyse, hydrogenolyse, alkalisk forsåpning av esterne med alkali i vandig-alkoholisk oppløsning ved temperaturer fra 0 ° til 50 °C, sur forsåpning med mineralsyrer eller i tilfelle av f.eks. tert.-butylestere ved hjelp av trifluoreddiksyre. [Protective Groups in Organic Synthesis, 2. utg., T.W. Greene og P.G.M. Wuts, John Wiley and Sons, Inc., New York, 1991], og i tilfelle av benzyletere med hydrogen/palladium/karbon.
Fremstilling av utgangsmaterialet, forbindelsene med formelen III,
er kjente fra DE 196 52 386. Aminene med den generelle formel IV er handelsvare (Fluorochem, ABCR) eller kan erholdes i henhold til den følgende fremgangsmåte fra forbindelser med den generelle formel V ved omsetning med et amin med den generelle formel VI og deretter reduksjon av forbindelsene med den generelle formel VII:
i hvilke
RF, A, L og R3 har den ovennevnte betydning, og L<*> har betydningen gruppen L i hvilken <x-CH2-gruppen ennå mangler, og R<4> står for hydrogen eller en metylgruppe. ;I henhold til de allerede ovenfor åpenbarede i litteraturen beskrevne fremgangsmåter for aktiveringen av karboksylsyren III blir syren V aktivert før omsetningen med aminet VI. For R<4> med betydningen en metylgruppe blir en aminolyse gjennomført. ;Forbindelsene med den generelle formel V er handelsvare (Fluorochem, ABCR) eller blir fremstilt som åpenbaret i DE ;196 03 033. ;Forbindelsene med formelen VI er handelsvare (Fluorochem, ABCR) eller kan fremstilles som beskrevet i Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, XI/2 Stickstoffverbindungen, Georg Thieme Verlag Stuttgart, 1957, s. 680; J.E. Rickman og T. Atkins, Am. Chem. Soc, 96:2268, 1974, 96:2268; F. Chavez og A.D. Sherry, J. Org. Chem. 1989, 54:2990. ;Forbindelsene med den generelle formel IV blir utvunnet på i og for seg kjent måte (Heiv. Chim. Acta, 77:23 (1994)] ved reduksjon av forbindelsene med den generelle formel VII f.eks. med diboran eller litiumaluminiumhydrid og avspaltning av beskyttelsesgruppene. ;Fremgangsmåte B. ;Som utgangsmateriale tjener karboksylsyren med formelen Illa med R<1> med betydningen hydrogen - den inneholder ennå ingen metallionekvivalent R<1>. Karboksylgruppene blir beskyttet i henhold til fremgangsmåter som er kjente for fagmannen, og en forbindelse med formelen 11 Ib fås, hvorved R<5> betyr en hvilken som helst be-skyt telsesgruppe . ;Som karboksylbeskyttelsesgruppe kommer f.eks. rettkjedede eller forgrenede Ci-C6~alkyl-, aryl- og aralkylgrupper, f.eks. metyl-, etyl-, propyl-, butyl-, fenyl-, benzyl-, difenylmetyl-, trifenylmetyl-, bis(p-nitrofenyl)-metylgruppen så vel som tri-alkylsilylgrupper på tale. Foretrukket er t-butylgruppen. ;Omsetningen av den beskyttede karboksylsyre Illb med aminet med formelen IV og avspaltningen av beskyttelsesgruppene finner sted som beskrevet under fremgangsmåte A, og i et påfølgende trinn blir den erholdte karboksylsyre Ia i tillegg omsatt med minst ett metalloksid eller metallsalt av et element med det ønskede ord-ningstall, som åpenbaret f.eks. i DE 195 25 924. ;Dersom metallkomplekset erholdt fra fremgangsmåtene A eller B også inneholder frie COOH-grupper, kan disse grupper også foreligge som salter av fysiologisk forlikelige uorganiske eller organiske baser. ;Nøytraliseringen av eventuelt ennå foreliggende frie karboksyl-grupper finner da sted ved hjelp av uorganiske baser (f.eks. hydroksider, karbonater eller bikarbonater) av f.eks. natrium, kalium, litium, magnesium eller kalsium og/eller organiske baser, så som blant andre primære, sekundære og tertiære aminer, så som f.eks. etanolamin, morfolin, glukamin, N-metyl og N,N-dimetyl-glutamin, så vel som basiske aminosyrer, så som f.eks. lysin, arginin og ornitin eller av amider av opprinnelig nøytrale eller sure aminosyrer. ;For fremstilling av de nøytrale kompleksforbindelser kan man f.eks. tilsette så mye av de ønskede baser til de sure kompleks-salter i vandig oppløsning eller suspensjon at nøytralpunktet nås. Den erholdte oppløsning kan deretter innskrenkes i vakuum til tørrhet. Det er hyppig fordelaktig å utfelle de dannede nøytral-salter ved tilsetning av løsemidler som er blandbare med vann, så som f.eks. lavere alkoholer (metanol, etanol, isopropanol og andre), lavere ketoner (aceton og andre), polare etere (tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan og andre) og således oppnå krystallisater som er lette å isolere og godt lar seg rense. Det har vist seg spesielt fordelaktig å tilsette den ønskede base til reaksjonsblandingen allerede under kompleksdannelsen og derved spare et fremgangsmåtetrinn. ;Med forbindelsene ifølge oppfinnelsen fås høyere blodkonsentrasjoner enn med ekstracellulære kontrastmidler. De fordeler seg etter i.v. administrering bare i intravasalrommet og.har dermed en avgjørende fordel sammenlignet med de ekstracellulære kontrastmidler. ;En bedre eliminering fra blodet via nyrene sikrer en lav belastning på den samlede organisme. ;Forbindelsene i henhold til den foreliggende oppfinnelse fremhever seg ved en bedre forlikelighet, høyere lymfeknuteanrikning i tre på hverandre følgende lymfeknutestasjoner (hvilket er viktig spesielt for i.v.-lymfografien). De er dermed spesielt godt egnede for anvendelse innen MRT-lymfografien. ;Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er egnede for NMR- og. røntgendiagnostikken og for radiodiagnostikken og radioterapien. ;Oppfinnelsens gjenstand er derfor også anvendelsen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen for fremstilling av et kontrastmiddel for anvendelse innen NMR- og røntgendiagnostikken, for radiodiagnostikken og radioterapien. ;Oppfinnelsens gjenstand er videre farmasøytiske midler som inneholder minst én fysiologisk forlikelig forbindelse med den generelle formel I, eventuelt med de innen galenikken vanlige tilsetninger. ;Fremstillingen av de farmasøytiske midler ifølge oppfinnelsen finner sted på i og for seg kjent måte idet man suspenderer eller oppløser kompleksforbindelsene ifølge oppfinnelsen - eventuelt med tilsetning av de innen galenikken vanlige tilsetninger - og deretter eventuelt steriliserer suspensjonen eller oppløs-ningen. Egnede tilsatser er f.eks. fysiologisk ubetenkelige puffere (så som f.eks. trometamin), tilsatser av kompleksdannere eller svake komplekser (så som f.eks. dietylentriaminpentaeddik-syre eller de Ca-komplekser som svarer til metallkompleksene ifølge oppfinnelsen) eller - om nødvendig - elektrolytter så som f.eks. natriumklorid eller - om nødvendig - antioksidanter så som f.eks. askorbinsyre. ;Dersom suspensjoner eller oppløsninger av midlene ifølge oppfinnelsen i vann eller fysiologisk saltoppløsning er ønsket for den enterale hhv. parenterale administrering, blir de blandet med ett eller flere innen galenikken vanlige hjelpestoffer [f.eks. metylcellulose, laktose, mannitt] og/eller tensid(er) [f.eks. lecitiner, "Tween", "Myrj"] og/eller aromastoff(er) for smaks-korrektur [f.eks. eteriske oljer]. ;Prinsipielt er det også mulig å fremstille de farmasøytiske midler ifølge oppfinnelsen uten isolering av kompleksene. I ethvert tilfelle må spesielt hensyn til dette vises for å foreta chelatdannelsen slik at kompleksene ifølge oppfinnelsen er prak-tisk talt frie for ikke-komplekserte, toksisk virkende metallioner. ;Dette kan f.eks. sikres ved hjelp av fargeindikatorer, som xylenolorange, ved kontrolltitreringer under fremstillingspro-sessen. Oppfinnelsen angår derfor også fremgangsmåter for fremstilling av kompleksforbindelsene og deres salter. Som en siste sikkerhet kommer en rensing av det isolerte kompleks. ;Ved in vivo-administreringen av midlene ifølge oppfinnelsen kan disse gis sammen med en egnet bærer, så som f.eks. serum eller fysiologisk koksaltoppløsning og sammen med et annet protein, så som f.eks. humanserumalbumin (HSA). ;Midlene ifølge oppfinnelsen blir vanligvis gitt parenteralt, fortrinnsvis i.v. De kan også gis intravasalt eller interstiti-elt/intrakutant alt etter hvorvidt kroppskar eller -vev skal undersøkes. ;De farmasøytiske midler ifølge oppfinnelsen inneholder fortrinnsvis 0,1 umol - 1 mol/l av komplekset og blir som regel dosert i mengder på 0,0001-5 mmol/kg. ;De etterfølgende eksempler tjener til den nærmere forklaring av oppfinnelsesgjenstanden. ;Eksempel 1 ;a) 2H, 2H, 4H,4H,5H,5H-3-oksa-perfluortridekansyre-N-(2-metoksy)-etylamid ;Til 30 g (57,45 mmol) 2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oksa-perfluortri-dekansyre i 300 ml diklormetan tilsetter man 8,90 g (70 mmol) oksalylklorid og omrører i 12 timer ved romtemperatur. Det inndampes til tørrhet i vakuum. Resten oppløses i 100 ml diklormetan og tilsettes dråpevis ved 0 °C til en oppløsning av 4,51 g ;(60 mmol) 2-metoksyetylamin og 6,07 g (60 mmol) trietylamin oppløst i 200 ml diklormetan. Man omrører i 3 timer ved 0 °C og deretter i 6 timer ved romtemperatur. Man tilsetter 300 ml 5%-ig vandig saltsyre og gjennomrører godt i 15 minutter. Den organiske fase fraskilles, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes til ;■tørrhet i vakuum. Resten kromatograferes på kiselgel (løpemiddel: diklormetan/aceton = 20:1). ;Utbytte: 30,28 g (91% av det teoretiske) av et fargeløst, fast stoff. ;Elementæranalyse: ;b) N-(2-metoksyetyl)-N-(1H,1H,2H,2H, 4H, 4H,5H, 5H-3-oksa) - perfluortridecylamin 30 g (51,79 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel la oppløses i 300 ml tetrahydrofuran og tilsettes 31 ml 10 M boran-dimetylsulfid (i tetrahydrofuran). Man koker under tilbakeløp i 16 timer. Det avkjøles til 0 °C, og 200 ml metanol tilsettes dråpevis og deretter inndampes det til tørrhet i vakuum. Resten blir tatt opp i en blanding av 300 ml etanol/50 ml 10%-ig vandig saltsyre og omrørt i 8 timer ved 40 °C. Man inndamper i vakuum til tørrhet, tar resten opp i 300 ml 5%-ig vandig natronlut og ekstraherer 3 ganger hver gang med 300 ml diklormetan. De organiske faser tørkes over magnesiumsulfat, inndampes til tørrhet, og resten kromatograferes på kiselgel (løpemiddel: diklormetan/2-propanol = 20:1). ;Ubytte: 26,93 g (92% av det teoretiske) av et fargeløst, fast stoff. ;Elementæranalyse (beregnet på vannfritt stoff): ;c) 1, 4,7-tris(karboksylatometyl)-10-[(3-aza-4-okso-heksan-5-yl)-syre-N-(2-metoksyetyl)-N-(1H, 1H, 2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oksa)-perfluortridecyl)-amid]-1,4,7,10-tetraazasyklododekan, gadoliniumkompleks 10 g (15,88 mmol) av gadoliniumkomplekset av 10-[l-(kar-boksymetylkarbamoyl)-etyl]-1,4,7,10-tetraazasyklododekan-l,4,7-trieddiksyre og 1,35 g (31,76 mmol) litiumklorid oppløst i 100 ml dimetylsulfoksid ved 60 °C. Man avkjøler til 15 °C og tilsetter 8,98 g (15,88 mmol) av tittelforbindelsen ifølge eksempel lb. Man omrører i 10 minutter og tilsetter deretter 7,42 g (30 mmol) 2-etoksy-l-etoksykarbonyl-1,2-dihydrokinolin. Det omrøres i 12 timer ved romtemperatur. Man heller oppløsningen over i en blanding av 200 ml aceton/l 300 ml dietyleter og omrører i 2 timer ved romtemperatur. Man frafiltrerer det utfelte bunnfall, oppløser det i en blanding av lite etanol/vann og kromatograferer på kiselgel RP-18 (løpemiddel: gradient av tetrahydrofuran/acetonitril/vann). Utbytte: 15,14 g (81% av det teoretiske) av et fargeløst, amorft pulver. ;Vanninnhold: 5,7%. ;Elementæranalyse (beregnet på vannfritt stoff): ;;Eksempel 2 ;a) 2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oksa)-perfluortridekansyre-N-(2,3-dihydroksypropyl)-amid ;Til 30 g (57,45 mmol) 2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oksa-perfluor-tridekansyre i 300 ml diklormetan tilsetter man 8,90 g (70 mmol) oksalylklorid og omrører i 12 timer ved romtemperatur. Det inndampes til tørrhet i vakuum. Resten oppløses i 100 ml diklormetan og tilsettes dråpevis ved 0 °C til en oppløsning av 5,47 g ;(60 mmol) 2,3-dihydroksypropylamin og 6,07 g (60 mmol) trietylamin oppløst i 200 ml diklormetan. Man omrører i 3 timer ved 0 "C og deretter i 6 timer ved romtemperatur. Man tilsetter 300 ml 5%-ig vandig saltsyre og gjennomrører godt i 15 minutter. Den organiske fase blir fraskilt, tørket over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet i vakuum. Resten kromatograferes på kiselgel (løpemiddel: ;diklormetan/etanol = 15:1). ;Utbytte: 29,70 (87% av det teoretiske) av et fargeløst, fast stoff. ;Elementæranalyse: ;;b) N-(2,3-dihydroksypropyl)-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H, 5H-3-oksa-perfluortridecyl)-amin ;30 g (48,8 mmol) av tittelforbindelsen ifølge eksempel 2a oppløses i 300 ml tetrahydrofuran og tilsettes 50 ml 10 M boran-dimetylsulfid (i tetrahydrofuran). Man koker i 16 timer under tilbakeløp. Det avkjøles til 0 °C, og 300 ml metanol ble dråpevis ;■ tilsatt, og deretter blir det inndampet til tørrhet i vakuum. Resten tas opp i en blanding av 300 ml etanol/50 ml 10%-ig vandig saltsyre og omrøres i 8 timer ved 60 °C. Man inndamper til tørrhet i vakuum, tar resten opp i 300 ml 5%-ig vandig natronlut og ekstraherer 3 ganger hver gang med 300 ml diklormetan. De organiske faser tørkes over magnesiumsulfat, inndampes til tørrhet i vakuum, og resten kromatograferes på kiselgel (løpemiddel: diklormetan/metanol = 15:1). ;Utbytte: 24,07 g (85% av det teoretiske) av et fargeløst, fast stoff. ;Elementæranalyse: ;c) 1,4,7-tris(karboksylatometyl)-10-[(3-aza-4-okso-heksan-5-yl)-syre-N-(2,3-dihydroksypropyl)-N-(1H, 1H, 2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oksa)-perfluortridecyl)-amid]-1,4,7,10-tetraazasyklododekan-gadoliniumkompleks 10 g (15,88 mmol) av gadoliniumkomplekset av 10-[1-(kar-ta oks yrne tyl kar bamoyl) -etyl]-1,4,7,10-tetraazasyklododekan-l,4,7-trieddiksyre og 1,35 g (31,76 mmol) litiumklorid oppløses ved 60 °C i 100 ml dimetylsulfoksid. Man avkjøler til 15 °C og tilsetter 9,21 g (15,88 mmol) av tittelforbindelsen ifølge eksempel 2b. Man omrører i 10 minutter og tilsetter deretter ;7,42 g (30 mmol) 2-etoksy-l-etoksykarbonyl-l,2-dihydrokinolin. Det omrøres i 12 timer ved værelsestemperatur. Man heller oppløsningen over i en blanding av 200 ml aceton/l 300 ml dietyleter og omrører i 2 timer ved romtemperatur. Man frafiltrerer det utfelte bunnfall, oppløser det i en blanding av lite etanol/vann og kromatograferer på kiselgel RP-18 (løpemiddel: gradient av tetra-hydrof uran/acetonitril/vann) . ;Utbytte: 16,09 g (85% av det teoretiske) av et fargeløst, amorft pulver. ;Vanninnhold: 6,3%. ;Elementæranalyse (beregnet på vannfritt stoff): ;;Eksempel 3 ;a) 2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oksa-perfluortridekansyre-N-(5-hydroksy-3-oksa-pentyl)-amid ;Til 30 g (57,45 mmol) 2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oksa-perfluor-tridekansyre i 300 ml diklormetan tilsetter man 8,90 g (70 mmol) oksalylklorid og omrører i 12 timer ved romtemperatur. Det inndampes til tørrhet i vakuum. Resten oppløses i 100 ml diklormetan og tilsettes dråpevis til en oppløsning av 6,25 g (60 mmol) 5-hydroksy-3-oksa-pentylamin og 6,07 g (60 mmol) trietylamin oppløst i 200 ml diklormetan. Man omrører i 3 timer ved 0 °C og deretter i 6 timer ved romtemperatur. Man tilsetter 300 ml 5%-ig vandig saltsyre og gjennomrører godt i 15 minutter. Den organiske fase blir fraskilt, tørket over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet i vakuum. Resten kromatograferes på kiselgel (løpemiddel: diklormetan/aceton = 15:1). ;Utbytte: 32,20 g (92% av det teoretiske) av et fargeløst, fast stoff. ;Elementæranalyse: ;b) N-(5-hydroksy-3-oksa-pentyl)-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oksa-perfluortridecyl)-amin 30 g (49,24 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 3a oppløses i 300 ml tetrahydrofuran og tilsettes 31 ml 10 M boran-dimetylsulfid (i tetrahydrofuran). Man koker i 16 timer under tilbakeløp. Det avkjøles til 0 °C, og 200 ml metanol tilsettes dråpevis og deretter inndampes til tørrhet i vakuum. Resten blir tatt opp i en blanding av 300 ml etanol/50 ml 10%-ig vandig saltsyre og omrørt i 10 timer ved 50 °C. Man inndamper til tørrhet i vakuum, tar resten opp i 300 ml 5%-ig vandig natronlut og ekstraherer 3 ganger hver gang med 300 ml diklormetan. De organiske faser tørkes over magnesiumsulfat, inndampes til tørrhet i vakuum, og. resten kromatograferes på kiselgel (løpemiddel: diklormetan/2-propanol =20:1). ;Utbytte: 26,09 g (89% av det teoretiske) av et fargeløst, fast stoff. ;Elementæranalyse: ;c) 1,4,7-tris(karboksylatometyl)-10-[(3-aza-4-okso-heksan-5-yl)-syre-N-(5-hydroksy-3-oksa-pentyl)-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oksa)-perfluortridecyl)-amid]-1,4,7,10-tetraazasyklododekan-gadoliniumkompleks 10 g (15,88 mmol) av gadoliniumkomplekset av 10-[l-(kar-boksymetylkarbamoyl)-etyl]-1,4,7,10-tetraazasyklododekan-l,4,7-trieddiksyre og 1,35 g (31,76 mmol) litiumklorid oppløses ved 60 °C i 100 ml dimetylsulfoksid. Man avkjøler til 15 °C og tilsetter 9,45 g (15,88 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel. 3b. Man omrører i 10 minutter og tilsetter deretter 7,42 g (30 mmol) 2-etoksy-l-etoksykarbonyl-l,2-dihydrokinolin. Det omrøres i 12 timer ved romtemperatur. Man heller oppløsningen over i en blanding av 200 ml aceton/l 300 ml dietyleter og omrører i 2 timer ved romtemperatur. Man frafiltrerer det utfelte bunnfall, oppløser det i en blanding av lite etanol/vann og kromatograferer på kiselgel RP-18 (løpemiddel: gradient av tetrahydrofuran/acetonitril/vann). ;Utbytte: 16,10 g (84% av det teoretiske) av et fargeløst, amorft pulver. ;Vanninnhold: 5,7%. ;Elementæranalyse (beregnet på vannfritt stoff): ;Eksempel 4 ;a) 2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oksa-perfluortridekansyre-N-(2-hydroksyetyl)-amid ;Til 30 g (57,45 mmol) 2H,2H,4H,4H(5H,5H-3-oksa-perfluor-tridekansyre i 300 ml diklormetan tilsetter man 8,90 g (70 mmol) oksalylklorid og omrører i 12 timer ved romtemperatur. Det inndampes til tørrhet i vakuum. Resten oppløses i 100 ml diklormetan og tilsettes dråpevis ved 0 °C til en oppløsning av 3,66 g (60 mmol) 2-aminoetanol og 6,07 g (60 mmol) trietylamin oppløst i 200 ml diklormetan. Man omrører i 3 timer ved 0 °C og deretter i 6 timer ved romtemperatur. Man tilsetter 300 ml 5%-ig vandig saltsyre og gjennomrører godt i 15 minutter. Den organiske fase blir fraskilt, tørket over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet i vakuum. Resten kromatograferes på kiselgel (løpemiddel: ;. diklormetan/aceton = 20:1). ;Utbytte: 28,90 g (89% av det teoretiske). ;Elementæranalyse: ;b) N-(2-hydroksyetyl)-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oksa-perfluortridecyl)-amin 28 g (49,54 mmol) av tittelforbindelsen ifølge eksempel 4a oppløses i 300 ml tetrahydrofuran og tilsettes 31 ml 10 M boran-dimetylsulfid (i tetrahydrofuran). Man koker i 16 timer under tilbakeløp. Det avkjøles til 0 °C, og 200 ml metanol tilsettes dråpevis og deretter inndampes til tørrhet i vakuum. Resten blir tatt opp i en blanding av 300 ml etanol/50 ml 10%-ig vandig saltsyre og omrøres i 10 timer ved 50 °C. Man inndamper til tørr-het i vakuum, tar resten opp i 300 ml 5%-ig vandig natronlut og ekstraherer 3 ganger hver gang med 300 ml diklormetan. De organiske faser tørkes over magnesiumsulfat, inndampes til tørrhet i vakuum, og resten kromatograferes på kiselgel (løpemiddel: ;diklormetan/2-propanol = 15:1). ;Utbytte: 25,12 g (92% av det teoretiske) av et fargeløst, fast stoff. ;Elementæranalyse: ;c) 1,4,7-tris(karboksylatometyl)-10-[(3-aza-4-okso-heksan-5-yl)-syre-N-(2-hydroksyetyl)-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oksa-perfluortridecyl)-amin-amid]-1,4,7,10-tetraazasyklododekan-gadoliniumkompleks 10 g (15,88 mmol) av gadoliniumkomplekset av 10-[1-(karboksymetylkarbamoyl)-etyl]-1,4,7,10-tetraazasyklododekan-1,4,7-trieddiksyre og 1,35 g (31,76 mmol) litiumklorid oppløses ved 60 °C i 100 ml dimetylsulfoksid. Man avkjøler til 15 °C og tilsetter 8,75 g (15,88 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 4b. Man omrører i 10 minutter og tilsetter deretter 7,42 g (30 mmol) 2-etoksy-l-etoksykarbonyl-l,2-dihydrokinolin. Det omrøres i 12 timer ved romtemperatur. Man heller oppløsningen over i en blanding av 200 ml aceton/l 300 ml dietyleter og omrører i -2 timer ved romtemperatur. Man frafiltrerer det utfelte bunnfall, .oppløser det i en blanding av lite etanol/vann og kromatograferer på kiselgel RP-18 (løpemiddel: gradient av tetrahydrofuran/- acetonitril/vann). ;Utbytte: 16,81 g (91% av det teoretiske) av et fargeløst, amorft pulver. ;Vanninnhold: 7,2%. ;Elementæranalyse (beregnet på vannfritt stoff): ;;Eksempel 5 ;a) 2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oksa-perfluortridekansyreamid ;Til 30 g (57,45 mmol) 2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oksa-perfluor-tridekansyre i 300 ml diklormetan tilsetter man 8,90 g (70 mmol) oksalylklorid og omrører i 12 timer ved romtemperatur. Det inndampes til tørrhet i vakuum. Resten oppløses i 200 ml diklormetan. Deretter blir ammoniakkgass ledet inn i oppløsningen i ca. 2 timer ved 0 °C. Man etteromrører i 4 timer ved 0 °C og deretter i 2 timer ved romtemperatur. Man tilsetter 300 ml 5%-ig vandig saltsyre og gjennomrører godt i 15 minutter. Den organiske fase blir fraskilt, tørket over magnesiumsulfat og inndampet til tørr-het i vakuum. Resten kromatograferes på kiselgel (løpemiddel: diklormetan/aceton = 20:1). ;Utbytte: 27,85 g (93% av det teoretiske). ;Elementæranalyse: ;b) 1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oksa-perfluortridecylamin-hydroklorid 27 g (51,8 mmol) av tittelforbindelsen ifølge eksempel 5a oppløses i 300 ml tetrahydrofuran og tilsettes 31 ml 10 M boran-dimetylsulfid (i tetrahydrofuran). Man koker i 16 timer under tilbakeløp. Det avkjøles til 0 °C, og 200 ml metanol tilsettes dråpevis og deretter inndampes til tørrhet i vakuum. Resten blir tatt opp i en blanding av 400 ml etanol/100 ml 10%-ig vandig saltsyre og omrøres i 8 timer ved 60 °C. Man inndamper til tørrhet i vakuum og omkrystalliserer resten fra lite etanol/dietyleter. Utbytte: 26,75 g (95% av det teoretiske) av et fargeløst, krystallinsk, fast stoff. ;Elementæranalyse: ;;c) 3,6,9,12,15-pentaoksaheksadekansyre-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oksa-perfluortridecyl)-amid ;Til 26,5 g (48,74 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 5b og 14,8 g (146,2 mmol) trietylamin, oppløst i 300 ml diklormetan, tilsetter man ved 0 °C 14,24 g (50 mmol) 3,6,9,12,15- . pentaoksaheksadekansyreklorid og omrører i 3 timer ved 0 °C. Man tilsetter 300 ml 5%-ig vandig saltsyre og gjennomrører godt i 30 minutter. Den organiske fase blir fraskilt, tørket over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet i vakuum. Resten kromatograferes på kiselgel (løpemiddel: diklormetan/aceton = 20:1). Utbytte: 32,03 g (87% av det teoretiske) av en fargeløs olje. Elementæranalyse: ;d) N-(3,6,9,12,15-pentaoksaheksadecyl)-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oksa-perfluortridecyl)-amin 31 g (41,03 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 5c oppløses i 300 ml tetrahydrofuran og tilsettes 25 ml 10 M boran-dimetylsulfid (i tetrahydrofuran). Man koker i 16 timer under tilbakeløp. Det avkjøles til 0 °C, og 200 ml metanol blir dråpevis tilsatt, og deretter inndampes til tørrhet i vakuum. Resten tas opp i en blanding av 300 ml etanol/50 ml 10%-ig vandig saltsyre og omrøres i 8 timer ved 40 °C. Man inndamper til tørrhet i vakuum, tar resten opp i 300 ml 5%-ig vandig natronlut og ekstraherer 3 ganger hver gang med 300 ml diklormetan. De organiske faser tørkes over magnesiumsulfat, inndampes til tørrhet i vakuum, og resten kromatograferes .på kiselgel (løpemiddel: diklormetan/2-propanol =15:1). ;Utbytte: 27,68 g (91% av det teoretiske). ;Elementæranalyse: ;;e) 1, 4, 7-tris(karboksylatometyl)-10-{(3-aza-4-okso-heksan-5-yl)-syre-[N-3,6,9,12,15-pentaoksa)-heksadecyl)-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oksa)-perfluortridecyl]-amid}-1,4,7,10-tetraazasyklododekan-gadoliniumkompleks 10 g (15,88 mmol) av gadoliniumkomplekset av 10-[l-(kar-boksymetylkarbamoy.l) -etyl] -1, 4, 7,10-tetraazasyklododekan-l, 4, 7-trieddiksyre og 1,35 g (31,76 mmol) litiumklorid oppløses ved 60 °C i 100 ml dimetylsulfoksid. Man avkjøler til 15 °C og tilsetter 11,77 g (15,88 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 5d. Man omrører i 10 minutter og tilsetter deretter 7,42 g (30 mmol) 2-etoksy-l-etoksykarbonyl-l,2-dihydrokinolin. Det omrøres i 12 ;timer ved romtemperatur. Man heller oppløsningen over i en blanding av 200 ml aceton/l 300 ml dietyleter og omrører i 2 timer ved romtemperatur. Man frafiltrerer det utfelte bunnfall, oppløser det i en blanding av lite etanol/vann og kromatograferer på kiselgel ;RP-18 (løpemiddel: gradient av tetrahydrofuran/acetonitril/vann). Utbytte: 18,05 g (84% av det teoretiske) av et fargeløst, amorft pulver. ;Vanninnhold: 6,2%. ;Elementæranalyse {beregnet på vannfritt stoff): ;Eksempel 6 ;a) 1,4,7-tris(karboksylatometyl)-10-t(3-aza-4-okso-heksan-5-yl)-syre-N-(13-amino-4,7,13-trioksa-decyl)-amid]-1,4,7,10-tetraazasyklododekan-gadoliniumkompleks ;10 g (15,88 mmol) av gadoliniumkomplekset av 10-[l-(kar-boksyrnetylkarbamoyl)-etyl]-1,4,7,10-tetraazasyklododekan-l,4,7-trieddiksyre og 1,35 g (31,76 mmol) litiumklorid og 3,66 g ;(31,76 mmol) N-hydroksysuccinimid oppløses i 100 ml dimetylsulfoksid ved 60 °C. Man avkjøler til 15 °C og tilsetter 3,51 g ;(17 mmol) N,N'-disykloheksylkarbodiimid og omrører i 5 timer ved 15 °C. For fraskillelse av urinstoffet blir oppløsningen filtrert. Til filtratet tilsetter man 14,66 g (60 mmol) 1,13-diamino-4,7,13-trioksadekan og 2,02 g (20 mmol) trietylamin og omrører i 12 timer ved romtemperatur. Man heller oppløsningen over i 1 500 ml dietyleter/50 ml n-butanol og omrører i 30 minutter. Det utfelte, faste stoff frafiltreres og kromatograferes på kiselgel RP-18 (løpe-middel: gradient av tetrahydrofuran/acetonitril/vann). ;Utbytte: 12,66 g (69% av det teoretiske) av et fargeløst, amorft pulver. ;Vanninnhold: 3,5%. ;Elementæranalyse (beregnet på vannfritt stoff): ;;b) 1,4,7-tris(karboksylatometyl)-10-((3-aza-4-okso-heksan-5-yl) -syre- [N-4,7,10,17-tetraoksa-14-aza-17-okso-C2o-C28-*hepta-dekafluor)-heptakosyl]-amid}-l,4,7,10-tetraazasyklododekan-gadoliniumkompleks
11,3 g 21,64 mmol) 2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oksa-perfluortri-dekansyre, 0,85 g (20 mmol) litiumklorid og 4,95 g (43 mmol) N-hydroksysuccinimid oppløses i 150 ml dimetylsulfoksid ved 25 °C. Man avkjøler til 15 °C og tilsetter 6,19 g (30 mmol) N,N'-disykloheksylkarbodiimid og omrører i 5 timer ved 15 °C. For fraskillelse av urinstoffet blir oppløsningen filtrert. Til filtratet tilsetter man 12,5 g (10,82 mmol) av tittelforbindelsen
JJ
fra eksempel 6a og 3,29 g (32,47 mmol) trietylamin og omrører i 12 timer ved romtemperatur. Man heller oppløsningen over i 1 300 ml dietyleter/100 ml aceton og omrører i 30 minutter. Det
utfelte, faste stoff frafiltreres og kromatograferes på kiselgel RP-18 (løpemiddel: gradient av tetrahydrofuran/acetonitril/vann). Utbytte: 13,01 g (90% av det teoretiske).
Vanninnhold: 6,7%.
Elementæranalyse (beregnet på vannfritt stoff):
Eksempel 7 1, 4,7-tris(karboksylatometyl)-10-[(3-aza-4-okso-heksan-5-yl) -syreN-(1H, 1H, 2H, 2H, 4H,4H,5H,5H-3-oksa-perfluortridecyl)-amid] - 1,4,7,10-tetraazasyklododekan-gadoliniumkompleks 10 g (15,88 mmol) av gadoliniumkomplekset av 10-[l-(kar-boksymetylkarbamoyl)-etyl]-1,4,7,10-tetraazasyklododekan-l,4,7-trieddiksyre og 1,35 g (31,76 mmol) litiumklorid og 3,66 g (31,76 mmol) N-hydroksysuccinimid oppløses i 100 ml dimetyl-. sulfoksid ved 60 °C. Man avkjøler til 15 °C og tilsetter 3,51 g (17 mmol) N,N<1->disykloheksylkarbodiimid og omrører i 5 timer ved 15 °C. For fraskillelse av urinstoffet blir oppløsningen filtrert. Til filtratet tilsetter man 8,63 g (15,88 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 5b og 5,06 g (50 mmol) trietylamin og omrører i 12 timer ved romtemperatur. Man heller oppløsningen over i 1 500 ml dietyleter/100 ml aceton og omrører i 30 minutter. Det utfelte, faste stoff frafiltreres og kromatograferes på kiselgel RP-18 (løpemiddel: gradient av tetrahydrofuran/acetonitril/vann). Utbytte: 13,86 g (78 av det teoretiske) av et fargeløst, amorft pulver.
Vanninnhold: 9,3%.
Elementæranalyse (beregnet på vannfritt stoff):
Eksempel 8
a) 2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oksa-perfluortridekansyre-N-(2,3,4,5,6-pentahydroksy)-heksylamid
Til 30 g (57,45 mmol) 2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oksa-perfluortri-dekansyre i 300 ml diklormetan tilsetter man 8,90 g (70 mmol) oksalylklorid og omrører i 12 timer ved romtemperatur. Det inndampes til tørrhet i vakuum. Resten oppløses i 100 ml diklormetan og .blir ved 0 °C dråpevis tilsatt til en oppløsning av 10,87 g (60 mmol) glukamin og 6,07 g (60 mmol) trietylamin, oppløst i
150 ml diklormetan/150 ml dioksan. Man omrører i 3 timer ved 0 °C og deretter i 8 timer ved romtemperatur. Man tilsetter 400 ml 5%-ig vandig- saltsyre og gjennomrører godt i 15 minutter. Den organiske fase blir fraskilt, tørket over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet i vakuum. Resten kromatograferes på kiselgel (løpe-middel: diklormetan/metanol = 5:1).
Utbytte: 30,71 g (78 av. det teoretiske).
Elementæranalyse:
b) N-(2, 3, 4 , 5,6-pentahydroksyheksyl)-N-1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oksa-perfluortridecyl)-amin 30 g (43,77 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 8a oppløses i 300 ml tetrahydrofuran og tilsettes 50 ml 10 M boran-dimetylsulfid (i tetrahydrofuran). Man koker i 48 timer under tilbakeløp. Det avkjøles til 0 °C, og 500 ml metanol tilsettes dråpevis og deretter inndampes til tørrhet i vakuum. Resten tas opp i en blanding av 500 ml etanol/100 ml 10%-ig vandig saltsyre og omrøres i 15 timer ved 60 °C. Man inndamper til tørrhet i vakuum, tar resten opp i 400 ml 5%-ig vandig natronlut og ekstraherer 5 ganger hver gang med 400 ml kloroform. De organiske faser tørkes over magnesiumsulfat, inndampes til tørrhet i vakuum, og resten kromatograferes på kiselgel (løpemiddel: diklormetan/metanol = 3:1).
Utbytte: 19,69 g (67% av det teoretiske) av et fargeløst, fast stoff.
Elementæranalyse:
c) 1,4,7-tris(karboksylatometyl)-10-{(3-aza-4-okso-heksan-5-yl)-syre-[N-2,3,5,6-penthydroksy)-heksyl-N-(1H, 1H, 2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oksa)-perfluortridecyl]-amid}-1,4,7,10-tetraazasyklododekan-gadoliniumkompleks 10 g (15,88 mmol) av gadoliniumkomplekset av 10-[l-(kar-boksymetylkarbamoyl)-etyl]-1,4,7,10-tetraazasyklododekan-l,4,7-trieddiksyre og 1,35 g (31,76 mmol) litiumklorid oppløses i 100 ml dimetylsulfoksid ved 60 °C. Man avkjøler til 15 °C og tilsetter 15,88 g (15,88 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 8b. Man omrører i 10 minutter og tilsetter deretter 7,42 g (30 mmol) 2-etoksy-l-etoksykarbonyl-1,2-dihydrokinolin. Det omrøres i 12 timer ved romtemperatur. Man heller oppløsningen over i en blanding av 200 ml aceton/l 300 ml dietyleter og omrører i 2 timer ved romtemperatur. Man frafiltrerer det utfelte bunnfall, oppløser det i en blanding av lite etanol/vann og kromatograferer på kiselgel RP-18 (løpemiddel: gradient av tetrahydrofuran/acetonitril/vann). Utbytte: 16,10 g (79% av det teoretiske) av et fargeløst, amorft pulver.
Vanninnhold: 6,3%.
Elementæranalyse (beregnet på vannfritt stoff):
Eksempel 9
a) 2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oksa-perfluortridekansyre-N-(2,2-dimetyl-5-hydroksy-l,3-dioksepan-6-yl)-amid
Til 30 g (57,45 mmol) 2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oksa-perfluortri-dekansyre i 300 ml diklormetan tilsetter man 8,90 g (70 mmol) oksalylklorid og omrører i 12 timer ved romtemperatur. Det inndampes til tørrhet i vakuum. Resten oppløses i 100 ml diklormetan og tilsettes dråpevis til en oppløsning av 9,67 g (60 mmol) 5-amino-2,2-dimetyl-l,3-dioksepan-6-ol og 6,07 g (60 mmol) trietylamin oppløst i 200 ml diklormetan. Man omrører i 3 timer ved 0 °C og deretter i 5 timer ved romtemperatur. Man tilsetter 300 ml vann og gjennomrører godt i 15 minutter. Den organiske fase blir fraskilt, tørket over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet i vakuum. Resten kromatograferes på kiselgel (løpemiddel: diklormetan/aceton = 15:1).
Utbytte: 27,62 g (85% av det teoretiske).
Elementæranalyse (beregnet på vannfritt stoff):
b) N-(l-hydroksymetyl-2,3-dihydroksypropyl)-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oksa-perfluortridecyl)-amin 27 g (40,58 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 9a oppløses i 300 ml tetrahydrofuran og tilsettes 26 ml 10 M boran-dimetylsulfid (i tetrahydrofuran). Man koker i 20 timer under tilbakeløp. Det avkjøles til 0 °C, og 300 ml metanol blir dråpevis tilsatt og deretter inndampes til tørrhet i vakuum. Resten tas opp i en blanding av 300 ml etanol/100 ml 10%-ig vandig saltsyre og omrøres i 6 timer ved 60 °C. Man inndamper til tørrhet i vakuum, tar resten opp i 400 ml 5%-ig vandig natronlut og ekstraherer 5 ganger hver gang med .250 ml kloroform. De organiske faser tørkes over magnesiumsulfat, inndampes til tørrhet i vakuum, og resten kromatograferes på kiselgel (løpemiddel: diklormetan/metanol = 6:1) .
Utbytte: 20,09 g (81% av det teoretiske) av et fargeløst, fast stoff.
Elementæranalyse:
c) 1, 4, 7-tris(karboksylatometyl)-10-{(3-aza-4-okso-heksan-5-yl)-syre-[N-l-hydroksymetyl-2,3-dihydroksypropyl)-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oksa-perfluortridecyl]-amid}-1,4,7,10-tetraazasyklododekan-gadoliniumkompleks 10 g (15,88 mmol) av gadoliniumkomplekset av 10-[l-(kar-boksymetylkarbamoyl)-etyl]-1,4,7,10-tetraazasyklododekan-l,4,7-trieddiksyre og 1,35 g (31,7 6 mmol) litiumklorid oppløses i 1.00 ml dimetylsulf oksid ved 60 °C. Man avkjøler til 15 °C og tilsetter 9,71 g (15,88 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 9b. Man omrører i 10 minutter og tilsetter deretter 7,42 g (30 mmol) 2-etoksy-l-etoksykarbonyl-1,2-dihydrokinolin. Det omrøres i 12 timer ved romtemperatur. Man heller oppløsningen over i en blanding av 200 ml aceton/l 300 ml dietyleter og omrører i 2 timer ved romtemperatur. Man f raf Utrerer det utfelte bunnfall, oppløser det i en blanding av lite etanol/vann og kromatograferer på kiselgel RP-18 (løpemiddel: gradient av tetrahydrofuran/acetonitril/vann).
Utbytte: 13,40 g (69% av det teoretiske) av et fargeløst, amorft pulver.
Vanninnhold: 9,1%.
Elementæranalyse (beregnet på vannfritt stoff):
Eksempel 10
a) Perfluoroktylsulfonsyre-N-[(2-benzyloksykarbonylamino)-etyl]-amid
40 g (173,4 mmol) l-benzyloksykarbonylamino-2-aminoetan-hydroklorid, 87,1 g (173,4 mmol) perfluoroktylsulfofluorid og 35,42 g (350 mmol) trietylamin oppvarmes i 10 timer til 80 °C. Man avkjøler til romtemperatur og foretar direkte en kromatografisk rensing på en kiselgelsøyle (løpemiddel: diklormetan/aceton = .20:1) .
Utbytte: 42,22 g (36% av det teoretiske) av et fargeløst, fast stoff.
Elementæranalyse:
b) Perfluoroktylsulfonsyre-N-[(2-amino)-etyl]-amid
30 g (44,36 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 10a
oppløses i 300 ml metanol og tilsettes 5 g palladiumkatalysator (10% Pd/C), og man hydrerer over natten ved romtemperatur. Man frafiltrerer katalysatoren og inndamper filtratet til tørrhet i vakuum.
Utbytte: 24,05 g (kvantitativt) av et fargeløst, fast stoff. Elementæranalyse:
c) 1, 4, 7-tris(karboksylatometyl)-10-{(3-aza-4-okso-heksan-5-yl)-syre-N-[(2-perfluoroktylsulfonylamino)-etyl]-amid}-1,4,7,10-tetraazasyklododekan-gadoliniumkompleks 10 g (15,88 mmol) av gadoliniumkomplekset av 10-[l-(kar-boksymetylkarbamoyl)-etyl]-1,4,7,10-tetraazasyklododekan-l,4,7-trieddiksyre og 1,35 g (31,76 mmol) litiumklorid og 3,66 g (31,76 mmol) N-hydroksysuccinimid oppløses i 100 ml dimetylsulfoksid ved 60 °C. Man avkjøler til 15 °C og tilsetter 3,51 g (17 mmol) N,N'-disykloheksylkarbodiimid og omrører i 5 timer ved 15 °C. Oppløsningen filtreres for fraskillelse av urinstoffet. Til filtratet tilsetter man 8,61 g (15,88 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 10b og 2,02 g (20 mmol) trietylamin og omrører i 12 timer ved romtemperatur. Man heller oppløsningen over i 1 500 ml dietyleter/100 ml aceton og omrører i 30 minutter. Det utfelte, faste stoff blir frafiltrert og kromatografert på kiselgel RP-18 (løpemiddel: gradient av tetrahydrofuran/acetonitril/vann).
Utbytte: 15,76 g (86% av det teoretiske) av et fargeløst, amorft pulver.
Vanninnhold: 6,5%.
Elementæranalyse (beregnet på vannfritt stoff):
Eksempel 11
a) 2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oksa-perfluortridekansyre-N-(2-benzyl-oksykarboksylamino-etyl]-amid
Til 30 g (57,45 mmol) 2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oksa-perfluor-tridekansyre i 300 ml diklormetan tilsetter man 8,90 g (70 mmol) oksalylklorid og omrører i 12 timer ved romtemperatur. Det inndampes til tørrhet i vakuum. Resten oppløses i 100 ml diklormetan og tilsettes dråpevis ved 0 °C til en oppløsning av 13,84 g (60 mmol) av hydrokloridet av l-benzyloksykarbonylamin-2-amino-etan-hydroklorid og 12,14 g (120 mmol) trietylamin, oppløst i 200 ml diklormetan. Man omrører i 3 timer ved 0 °C og deretter i 5 timer ved romtemperatur. Man tilsetter 300 ml 5%-ig vandig saltsyre og gjennomrører godt i 15 minutter. Den organiske fase blir fraskilt, tørket over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet i vakuum. Resten kromatograferes på kiselgel (løpemiddel: diklormetan/aceton = 20:1).
Utbytte: 33,30 g (83% av det teoretiske) av et fargeløst, fast stoff.
Elementæranalyse:
b) 2H, 2H, 4H, 4H,5H,5H-3-oksa-perfluortridekansyre-N-[(2-amino)-etyl]-amid 30 g (42,96 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel lia oppløses i 500 ml metanol og tilsettes 5 g palladiumkatalysator (10% Pd/C). Man hydrerer over natten ved romtemperatur. Man frafiltrerer katalysatoren og inndamper filtratet til tørrhet i vakuum.
Utbytte: 24,24 g (kvantitativt) av et fargeløst, fast stoff. Elementæranalyse:
c) ■ 1, 4, 7-tris-(karboksylatometyl)-10-{(3-aza-4-okso-heksan-5-yl)-syre-N-[3-aza-6-oksa-4-okso-(Cg-Cje-heptadekaf luor)-heksadecyl].amid}-l, 4, 7,10-tetraazasyklododekan-gadoliniumkompleks 10 g (15,88 mmol) av gadoliniumkomplekset av 10-[l-(kar-boksymetylkarbamoyl)-etyl]-1,4,7,10-tetraazasyklododekan-l,4,7-trieddiksyre og 1,35 g (31,76 mmol) litiumklorid og 3,66 g (31,76 mmol) N-hydroksysuccinimid oppløses i 100 ml dimetylsulf oksid ved 60 °C. Man avkjøler til 15 °C og tilsetter 3,51 g (17 mmol) N, N'-disykloheksylkarbodiimid og omrører i 5 timer ved 15 °C. Oppløsningen filtreres for fraskillelse av urinstoffet. Til filtratet tilsetter man 8,96 g (15,88 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 11b og 2,02 g (20 mmol) trietylamin og omrører i 12 timer ved romtemperatur. Man heller oppløsningen over i 1 500 ml dietyleter/100 ml aceton og omrører i 30 minutter. Det utfelte, faste stoff blir frafiltrert og kromatografert på kiselgel RP-18 (løpemiddel: gradient av tetrahydrofuran/acetonitril/vann).
Utbytte: 15,31 g (82% av det teoretiske) av et fargeløst, amorft pulver.
Vanninnhold: 6,3%.
Elementæranalyse (beregnet på vannfritt stoff):
Eksempel 12
a) 2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oksa-perfluortridekansyre-N-[(2-hydroksy)-etyl]-amid
Til 24,25 g (57,45 mmol) 2H,4H,4H,5H,5H-3-oksa-perfluortri-dekansyre i 300 ml diklormetan tilsetter man 8,90 g (70 mmol) oksalylklorid og omrører i 12 timer ved romtemperatur. Det inndampes til tørrhet i vakuum. Resten oppløses, i 100 ml diklormetan og tilsettes dråpevis ved 0 °C til en oppløsning av 3,66 g (60 mmol) etanolamin og 6,07 g (60 mmol) trietylamin, oppløst i 200 ml diklormetan. Man omrører i 3 timer ved 0 °C og deretter i 6 timer ved romtemperatur. Man tilsetter 300 ml 5%-ig vandig saltsyre og gjennomrører godt i 15 minutter. Den organiske fase blir fraskilt, tørket over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet i vakuum. Resten kromatograferes på kiselgel (løpemiddel: diklormetan/aceton = 20:1).
Utbytte: 24,86 g (93% av det teoretiske) av et fargeløst, fast stoff.
Elementæranalyse:
b) N-(2-hydroksyetyl)-N-1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oksa-perfluorundecyl)-amin 24 g (51,59 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 12a oppløses i 300 ml tetrahydrofuran og tilsettes 31 ml 10 M boran-dimetylsulfid (i tetrahydrofuran). Man koker i 12 timer under tilbakeløp. Det avkjøles til 0 °C, og 200 ml metanol tilsettes dråpevis og deretter inndampes til tørrhet i vakuum. Resten tas opp i en blanding av 300 ml etanol/50 ml 10%-ig vandig saltsyre og omrøres i 8 timer ved 40 °C. Man inndamper til tørrhet i vakuum, tar resten opp i 300 ml 5%-ig vandig natronlut og ekstraherer 3 ganger hver gang med 300 ml diklormetan. De organiske faser tørkes over magnesiumsulfat, inndampes til tørrhet i vakuum, og resten kromatograferes på kiselgel (løpemiddel: diklormetan/2-propanol = 20:1).
Utbutte: 20,95 g (90% av det teoretiske) av et fargeløst, fast stoff.
Elementæranalyse:
c) 1, 4, 7-tris(karboksylatometyl)-10-{(3-aza-4-okso-heksan-5-yl)-syre-N-[(2-hydroksy)-etyl-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H, 5H-3-oksa) -perfluorundecyl]'-amid}-l, 4, 7,10-tetraazasyklododekan-gadoliniumkompleks 10 g (15,88 mmol) av gadoliniumkomplekset av 10-[l-(kar-boksymetylkarbamoyl)-etyl]-1,4,7,10-tetraazasyklododekan-l,4,7-trieddiksyre og 1,35 g (31,76 mmol) litiumklorid oppløses i 100 ml dimetylsulfoksid ved 60 °C. Man avkjøler til 15 °C og tilsetter 8,98 g (15,88 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 12b. Man omrører i 10 minutter og tilsetter deretter 7,42 g (30 mmol) 2-etoksy-l-etoksykarbonyl-1,2-dihydrokinolin. Det omrøres i 12 timer ved romtemperatur. Man heller oppløsningen over i en blanding av 200 ml aceton/l 300 ml dietyleter og omrører i 2 timer ved romtemperatur. Man frafiltrerer det utfelte bunnfall, oppløser det i en blanding av lite etanol/vann og kromatograferer på kiselgel RP-18 (løpemiddel: gradient av tetrahydrofuran/acetonitril/vann). Utbytte: 14,01 g (83% av det teoretiske) av et fargeløst, amorft pulver.
Elementæranalyse:
Eksempel 13
a) 2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oksa-perfluorundekansyre-N-(3,6, 9,12-tetraoksatridecyl)-amid
Til 24,25 g (57,45 mmol) 2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oksa-perfluor-undekansyre i 300 ml diklormetan tilsetter man 8,90 g (70 mmol) oksalylklorid og omrører i 12 timer ved romtemperatur. Det inndampes til tørrhet i vakuum. Resten oppløses i 100 ml diklormetan og tilsettes dråpevis ved 0 °C til en oppløsning av 12,4 4 g (60 mmol) 3,6, 9,12-tetraoksatridecylamin og 6,07 g (60 mmol) trietylamin oppløst i 200 ml diklormetan. Man omrører i 3 timer ved 0 °C og deretter i 6 timer ved romtemperatur. Man tilsetter 300 ml 5%-ig vandig saltsyre og gjennomrører godt i 15 minutter. Den organiske fase blir fraskilt, tørket over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet i vakuum. Resten kromatograferes på kiselgel (løpemiddel: diklormetan/aceton = 15:1).
Utbytte: 31,61 g (90% av det teoretiske) av et fargeløst, fast stoff.
Elementæranalyse:
b) N-(3,6,9,12-tetraoksatridecyl)-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H, 5H-3-oksa-perfluorundecyl)-amin
31 g (50,7 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 13a oppløses i 300 ml tetrahydrofuran og tilsettes 32 ml 10 M boran-dimetylsulfid (i tetrahydrofuran). Man koker i 16 timer under tilbakeløp. Det avkjøles til 0 °C, og 200 ml metanol blir dråpevis tilsatt, og deretter inndampes til tørrhet i vakuum. Resten tas opp i en blanding av 300 ml etanol/50 ml 10%-ig vandig saltsyre og omrøres i 8 timer ved 40 °C. Man inndamper til tørrhet i vakuum, tar resten opp i 300 ml 5%-ig vandig natronlut og ekstraherer 3 ganger hver gang med 300 ml diklormetan. De organiske faser
tørkes over magnesiumsulfat, inndampes til tørrhet i vakuum, og resten kromatograferes på kiselgel (løpemiddel: diklormetan/2-■ propanol = 20:1).
Utbytte: 28,17 g (93% av det teoretiske) av et fargeløst, fast stoff.
Elementæranalyse (beregnet på vannfritt stoff):
c) 1,4, 7-tris(karboksylatometyl)-10-{(3-aza-4-okso-heksan-5-yl)-syre-N-[(3,6,9,12-tetraoksa)-tridecyl-N-(1H, 1H, 2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H-3-oksa) -perf luorundecyl] -amid}.-1,4,7,10-tetraazasyklododekan-gadoliniumkompleks 10 g (15,88 mmol) av gadoliniumkomplekset av 10-[l-(kar-boksymetylkarbamoyl)-etyl]-1,4,7,10-tetraazasyklododekan-l,4,7-trieddiksyre og 1,35 g (31,76 mmol) litiumklorid oppløses i 100 ml dimetylsulfoksid ved 60 °C. Man avkjøler til 15 °C og tilsetter 9,49 g (15,88 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 13b. Man omrører i 10 minutter og tilsetter deretter 7,42 g (30 mmol) 2-etoksy-l-etoksykarbonyl-1,2-dihydrokinolin. Det omrøres i 12 timer ved romtemperatur. Man heller oppløsningen over i en blanding av 200 ml aceton/l 300 ml dietyleter og omrører i 2 timer ved romtemperatur. Man f raf Utrerer det utfelte bunnfall, oppløser det. i en blanding av lite etanol/vann og kromatograferer på kiselgel RP-18 (løpemiddel: gradient av tetrahydrofuran/acetonitril/vann). Utbytte: 16,13 g (84% av det teoretiske) av et fargeløst, amorft pulver.
Elementæranalyse:
Eksempel 14
a) 2-N-(1H, 1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oksa-perfluortridecyl)-amino-eddiksyre-t-butylester
Til 32,0 g (58,65 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 5b og 24,89 g (180 mmol) kaliumkarbonat i 300 ml acetonitril tilsetter man dråpevis ved 50 °C 6,523 g (40 mmol) bromeddiksyre-t-butylester og omrører i 3 timer ved denne temperatur. Man tilsetter 300 ml diklormetan, filtrer fra de utfelte salter og inndamper filtratet til tørrhet i vakuum. Resten kromatograferes på kiselgel (løpemiddel: diklormetan/2-propanol = 20:1). -Utbytte: 28,11 g (57% av det teoretiske) av et fargeløst, fast stoff.
Elementæranalyse:
b) 1,4, 7-tris(karboksylatometyl)-10-{(3-aza-4-okso-heksan-5-yl)-syre-N-[(t-butyloksykarbonylmetyl)-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oksa)-perfluortridecyl]-amid}-1,4,7,10-tetraazasyklododekan-gadoliniumkompleks 10 g (15,88 mmol) av gadoliniumkomplekset av 10-[l-(kar-boksymetylkarbamoyl)-etyl]-1,4,7,10-tetraazasyklododekan-l, 4,7-trieddiksyre og 1,35 g (31,76 mmol) litiumklorid oppløses i 100 ml dimetylsulfoksid ved 60 °C. Man avkjøler til 15 °C og tilsetter 9,87 g (15,88 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 14a. Man omrører i 10 minutter og tilsetter deretter 7,42 g (30 mmol) 2-etoksy-l-etoksykarbonyl-1,2-dihydrokinolin. Det omrøres i 12 timer ved romtemperatur. Man heller oppløsningen over i en blanding av 200 ml aceton/l 300 ml dietyleter og omrører i 2 timer ved romtemperatur. Man frafiltrerer det utfelte bunnfall, oppløser det i en blanding av lite etanol/vann og kromatograferer på kiselgel RP-18 (løpemiddel: gradient av tetrahydrofuran/acetonitril/vann). Utbytte: 16,64 g (85% av det teoretiske).
Elementæranalyse:
c) 1,4,7-tris(karboksylatometyl)-10-{(3-aza-4-okso-heksan-5-yl)-syre-N-[(karboksymetyl)-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oksa)-perfluortridecyl]-amid}-1,4,7,10-tetraazasyklododekan-gadoliniumkompleks 10 g (8,11 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 14b oppløses i 50 ml trifluoreddiksyre og omrøres i 5 timer ved romtemperatur. Man inndamper til tørrhet i vakuum og kromatograferer resten på kiselgel RP-18 (løpemiddel: gradient av tetrahydrofuran/acetonitril/vann). Etter inndampningen av de produktholdige fraksjoner oppløses resten i vann og innstilles på pH 7,2 med 5%-ig vandig natronlut. Oppløsningen filtreres, og filtratet fryse-tørkes.
Utbytte: 10,48 g (91% av det teoretiske).
Elementæranalyse (beregnet på vannfritt stoff):
Eksempel 15
a) 2H, 2H, 4H, 4H,5H,5H-3-oksa-perfluortridekansyre-N-(2-hydroksy-etyl)-amid
Til 32 g (56,61 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 4a tilsetter man 2,96 g (74 mmol) natriumhydrid (av 60% natriumhydrid i paraffinolje) i 300 ml tetrahydrofuran og omrører i 3 timer ved romtemperatur under nitrogen. Man tilsetter dråpevis 7,67 g
(74 mmol) bromeddiksyre-t-butylester, oppløser i 20 ml tetrahydrofuran og omrører i 5 timer ved 50 °C. Man tilsetter 50 ml metanol og inndamper til tørrhet i vakuum. Resten kromatograferes på kiselgel (løpemiddel: diklormetan/2-propanol = 20:1).
Utbytte: 23,46 g (61% av det teoretiske).
Elementæranalyse:
b) N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oksa-perfluortridecyl)-N-[4-t-butyloksykarbonyl-3-oksa)-butyl]-amin
35,0 g {51,52 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 15a oppløses i 300 ml tetrahydrofuran og tilsettes 31 ml 10 M boran-dimetylsulfid (i tetrahydrofuran). Man koker i 16 timer under tilbakeløp. Det avkjøles til 0 °C, og 200 ml metanol blir dråpevis tilsatt og deretter inndampes til tørrhet i vakuum. Resten tas opp i. en blanding av 300 ml etanol/50 ml 10%-ig vandig saltsyre og omrøres i 8 timer ved 40 °C. Man inndamper til tørrhet i vakuum, tar resten opp i 300 ml 5%-ig vandig natronlut og ekstraherer 3 ganger hver gang med 300 ml diklormetan. De organiske faser tørkes over magnesiumsulfat, inndampes til tørrhet i vakuum, og resten kromatograferes på kiselgel (løpemiddel: diklormetan/2-propanol = 20:1).
Utbytte: 31,88 g (93% av det teoretiske).
Elementæranalyse:
-c) 1,4,7-tris(karboksylatometyl)-10-{(3-aza-4-okso-heksan-5-yl)-syre-N-[(4-t-butyloksykarbonyl-3-oksa)-butyl)-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oksa)-perfluortridecyl]-amid)-1,4,7,10-tetraazasyklododekan-gadoliniumkompleks 10 g (15,88 mmol) av gadoliniumkomplekset av 10-[1-(kar-bo ksymetylkarbamoyl) -etyl]-1,4,7,10-tetraazasyklododekan-l,4,7-trieddiksyre og 1,35 g (31,76 mmol) litiumklorid oppløses i 100 ml dimetylsulf oksid ved 60 °C. Man avkjøler til 15 °C og tilsetter 10,57 g (15,88 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 15b. Man omrører i 10 minutter og tilsetter deretter 7,42 g (30 mmol) 2-etoksy-l-etoksykarbonyl-1,2-dihydrokinolin. Det omrøres i 12 timer ved romtemperatur. Man heller oppløsningen over i en blanding av 200 ml aceton/l 300 ml dietyleter og omrører i 2 timer ved romtemperatur. Man frafiltrerer det utfelte bunnfall, oppløser det i en blanding av lite etanol/vann og kromatograferer på kiselgel RP-18 (løpemiddel: gradient av tetrahydrofuran/acetonitril/vann) . Utbytte: 16,63 g {82% av det teoretiske).
Elementæranalyse:
d) 1, 4, 7-tris(karboksylatometyl)-10-{(3-aza-4-okso-heksan-5-yl)-syre-N-[(4-karboksy-3-oksa)-butyl)-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oksa)-perfluortridecyl]-amid}-1,4,7,10-tetraazasyklododekan-gadoliniumkompleks 12 g (9,40 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 15c oppløses i 50 ml trifluoreddiksyre og omrøres i 5 timer ved romtemperatur. Man inndamper til tørrhet i vakuum og kromatograferer resten på kiselgel RP-18 (løpemiddel: gradient av tetrahydrofuran/acetonitril/vann). Etter inndampning av de produktholdige fraksjoner blir resten oppløst i vann og innstilt på pH 7,2 med 5%-ig vandig natronlut. Oppløsningen filtreres, og filtratet frysetørkes.
Utbytte: 11,41 g (92% av det teoretiske).
Vanninnhold: 5,8%
Elementæranalyse (beregnet på vannfritt stoff):
Eksempel 16
a) 2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oksa-perfluortridekansyre-N-(2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oksa-perfluortridecyl)-amid
Til 30 g (57,45 mmol) 2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oksa-perfluor-tridekansyre i 300 ml diklormetan tilsetter man 8,90 g (70 mmol) oksalylklorid og omrører i 12 timer ved romtemperatur. Det inndampes til tørrhet i vakuum. Resten oppløses i 100 ml diklormetan og tilsettes dråpevis ved 0 °C til en oppløsning av 32,62 g (60 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 5b og 6,07 g (60 mmol) trietylamin oppløst i 200 ml diklormetan. Man omrører i 3 timer ved 0 °C og deretter i 6 timer ved romtemperatur. Man tilsetter 300 ml 5%-ig vandig saltsyre og gjennomrører godt i 15 minutter. Den organiske fase blir fraskilt, tørket over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet i vakuum. Resten kromatograferes på kiselgel (løpemiddel: diklormetan/aceton = 15:1). Utbytte: 52,87 g (91% av det teoretiske).
Elementæranalyse:
b) N-bis-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oksa)-perfluortridecyl) - amin 52 g {51,42 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 16a oppløses i 500 ml tetrahydrofuran og tilsettes 31 ml 10 M boran-dimetylsulfid (i tetrahydrofuran). Man koker i 16 timer under tilbakeløp. Det avkjøles til 0 °C, og 200 ml metanol tilsettes dråpevis og deretter inndampes til tørrhet i vakuum. Resten tas opp i en blanding av 400 ml etanol/70 ml 10%-ig vandig saltsyre og omrøres i 8 timer ved 40 °C. Man inndamper til tørrhet i vakuum, tar resten opp i 400 ml 5%-ig vandig natronlut og ekstraherer 3 ganger hver gang med 400 ml diklormetan. De organiske faser tørkes over magnesiumsulfat, inndampes til tørrhet i vakuum, og resten kromatograferes på kiselgel (løpemiddel: diklormetan/2-propanol = 20:1).
Utbytte: 47,18 g (92% av det teoretiske) av et fargeløst, fast stoff.
Elementæranalyse:
c) 1,4,7-tris(karboksylatometyl)-10-[(3-aza-4-okso-heksan-5-yl)-syre-N-bis-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oksa-perfluor-tridecyl) -amid]-1,4,7,10-tetraazasyklododekan-gadoliniumkompleks 10 g (15,88 mmol) av gadoliniumkomplekset av 10-[l-(kar-boksymetylkarbamoyl)-etyl]-1,4,7,10-tetraazasyklododekan-l,4,7-trieddiksyre og 1,35 g (31,76 mmol) litiumklorid oppløses i 100 ml dimetylsulf oksid ved 60 °C. Man avkjøler til 15 °C og tilsetter 15,84 g (15,88 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 16b. Man omrører i 10 minutter og tilsetter deretter 7,42 g (30 mmol) 2-etoksy-l-etoksykarbonyl-1,2-dihydrokinolin. Det omrøres i 12 timer ved romtemperatur. Man heller oppløsningen over i en blanding av 200 ml aceton/1 300 ml dietyleter og omrører i 2 timer ved romtemperatur. Man frafiltrerer det utfelte bunnfall, oppløser det i en blanding av lite etanol/vann og kromatograferer på kiselgel RP-18 (løpemiddel: gradient av tetrahydrofuran/acetonitril/vann) . Utbytte: 20,95 g (82% av det teoretiske).
Elementæranalyse:
Eksempel 17
a) 2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oksa-perfluortridekansyre-N-(5-hydroksy-3-oksapentyl)-amid
Til 32 g (52,52 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 3a tilsetter man 2,80 g (70 mmol) natriumhydrid (av 60% natriumhydrid i paraffinolje) i 300 ml tetrahydrofuran og omrører i 3 timer ved romtemperatur under nitrogen. Man tilsetter dråpevis 9,68 g (70 mmol) bromeddiksyre-t-butylester oppløst i 20 ml tetrahydrofuran og omrører i 5 timer ved 50 °C. Man tilsetter 50 ml metanol og inndamper til tørrhet i vakuum. Resten kromatograferes på kiselgel (løpemiddel: diklormetan/2-propanol = 20:1).
Utbytte: 19,31 g (59% av det teoretiske).
Elementæranalyse:
b) N-(3,6-dioksa-heptyl)-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oksa-perfluortridecyl)-amin 32 g (51,34 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 17a oppløses i 300 ml tetrahydrofuran og tilsettes 31 ml 10 M boran-dimetylsulfid (i tetrahydrofuran). Man koker i 16 timer under tilbakeløp. Det avkjøles til 0 °C, og 200 ml metanol blir dråpevis tilsatt og deretter inndampes til tørrhet i vakuum. Resten tas opp i en blanding av 300 ml etanol/50 ml 10%-ig vandig saltsyre og omrøres i 8 timer ved 40 °C. Man inndamper til tørrhet i vakuum, tar resten opp i 300 ml 5%-ig vandig natronlut og ekstraherer 3 ganger hver gang med 300 ml diklormetan. De organiske faser tørkes over magnesiumsulfat, inndampes til tørrhet i vakuum, og resten kromatograferes på kiselgel (løpemiddel: diklormetan/2-propanol = 20:1).
Utbytte: 28,47 g (91% av det teoretiske).
Elementæranalyse:
c) 1, 4,7-tris(karboksylatometyl)-10-[(3-aza-4-okso-heksan-5-yl)-syre-N-(3,6-dioksa)-heptyl-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oksa-perfluortridecyl)-amid]-1,4,7,10-tetraazasyklododekan-gadoliniumkompleks 10 g (15,88 mmol) av gadoliniumkomplekset av 10-[l-(kar-boksymetylkarbamoyl)-etyl]-1,4,7,10-tetraazasyklododekan-l,4,7-trieddiksyre og 1,35 g (31,76 mmol) litiumklorid oppløses i 100 ml dimetylsulfoksid ved 60 °C. Man avkjøler til 15 °C og tilsetter 9,68 g (15,88 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 17b. Man omrører i 10 minutter og tilsetter deretter 7,42 g (30 mmol) 2-etoksy-l-etoksykarbonyl-1,2-dihydrokinolin. Det omrøres i 12 timer ved romtemperatur. Man heller oppløsningen over i en blanding av 200- ml aceton/l 300 ml dietyleter og omrører i 2 timer ved romtemperatur. Man frafiltrerer det utfelte bunnfall, oppløser det i en blanding av lite etanol/vann og kromatograferer på kiselgel RP-18 (løpemiddel: gradient av tetrahydrofuran/acetonitril/vann). Utbytte: 16,09 g (83% av det teoretiske).
Elementæranalyse:
Eksempel 18
a) 2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oksa-perfluortridekansyre-N-(heksyl)-amid
Til 30 g (57,45 mmol) 2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oksa-perfluortri-dekansyre i 300 ml diklormetan tilsetter man 8,90 g (70 mmol) oksalylklorid og omrører i 12 timer ved romtemperatur. Det inndampes til tørrhet i vakuum. Resten oppløses i 100 ml diklormetan og tilsettes dråpevis til en oppløsning av 6,07 g (60 mmol) n-heksylamin og 6,07 g (60 mmol) trietylamin oppløst i 200 ml diklormetan. Man omrører i 3 timer ved 0 °C og deretter i 6 timer ved romtemperatur. Man tilsetter 300 ml 5%-ig vandig saltsyre og gjennomrører godt i 15 minutter. Den organiske fase blir fraskilt, tørket over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet i vakuum. Resten kromatograferes på kiselgel (løpemiddel: diklormetan/aceton = 20:1) .
Utbytte: 30,95 g (89% av det teoretiske).
Elementæranalyse:
b) N-(heksyl)-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oksa-perfluortri-decyl) -amin 31 g (51,21 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 18a oppløses i 300 ml tetrahydrofuran og tilsettes 31 ml 10 M boran-dimetylsulfid (i tetrahydrofuran). Man koker i 16 timer under tilbakeløp. Det avkjøles til 0 °C, og 200 ml metanol blir tilsatt og deretter inndampes til tørrhet i vakuum. Resten tas opp i en blanding av 300 ml etanol/50 ml 10%-ig vandig saltsyre og omrøres i 8 timer ved 40 °C. Man inndamper til tørrhet i vakuum, tar resten opp i 300 ml 5%-ig vandig natronlut og ekstraherer 3 ganger hver gang med 300 ml diklormetan. De organiske faser tørkes over magnesiumsulfat, inndampes til tørrhet i vakuum, og resten kromatograferes på kiselgel (løpemiddel: diklormetan/2-propanol = 20:1) .
Utbytte: 28,16 g (93% av det teoretiske).
Elementæranalyse:
c) 1,4,7-tris(karboksylatometyl)-10-{(3-aza-4-okso-heksan-5-yl) -syre-[N-(heksyl)-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oksa-perfluortridecyl]-amid}-l,4,7,10-tetraazasyklododekan-gadoliniumkompleks 10 g (15,88 mmol) av gadoliniumkomplekset av 10-[l-(kar-boksymetylkarbamoyl)-etyl]-1,4,7,10-tetraazasyklododekan-l,4,7-trieddiksyre og 1,35 g (31,76 mmol) litiumklorid oppløses i 100 ml dimetylsulfoksid ved 60 °C. Man avkjøler til 15 °C og tilsetter 10,98 g (15,88 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 18b. Man omrører i 10 minutter og tilsetter deretter 7,42 g (30 mmol) 2-etoksy-l-etoksykarbonyl-1,2-dihydrokinolin. Det omrøres i 12 timer ved romtemperatur. Man heller oppløsningen over i en blanding av 200 ml aceton/l 300 ml dietyleter og omrører i 2 timer ved romtemperatur. Man frafiltrerer det utfelte bunnfall, oppløser det i en blanding av lite etanol/vann og kromatograferer på kiselgel RP-18 (løpemiddel: gradient av tetrahydrofuran/acetonitril/vann). Utbytte: 16,29 g (84% av det teoretiske).
Elementæranalyse:
Eksempel 19
a) 2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oksa-perfluortridekansyre-N-[(10-t-butyloksykarbonyl)-decyl]-amid
Til 30 g (57,45 mmol) 2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oksa-perfluor-tridekansyre i 300 ml dikklormetan tilsetter man 8,90 g (70 mmol) oksalylklorid og omrører i 12 timer ved romtemperatur. Det inndampes til tørrhet i vakuum. Resten oppløses i 100 ml diklormetan og tilsettes dråpevis ved 0 °C til en oppløsning av 15,45 g (60 mmol) 11-amino-undekansyre-t-butylester og 6,07 g (60 mmol) trietylamin oppløst i 200 ml diklormetan. Man omrører i 3 timer ved 0 °C og deretter i 6 timer ved romtemperatur. Man tilsetter 300 ml 5%-ig vandig saltsyre og gjennomrører godt i 15 minutter. Den organiske fase blir fraskilt, tørket over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet i vakuum. Resten kromatograferes på kiselgel (løpemiddel: diklormetan/aceton = 20:1).
Utbytte: 42,04 g (92% av det teoretiske).
Elementæranalyse:
b) N-(10-t-butyloksykarbonyl-decyl)-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oksa-perfluortridecyl)-amin 39 g (51,21 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 19a oppløses i 300 ml tetrahydrofuran og tilsettes 31 ml 10 M boran-dimetylsulfid (i tetrahydrofuran). Man koker i 16 timer under tilbakeløp. Det avkjøles til 0 °C, og 200 ml metanol blir dråpevis tilsatt og deretter inndampet til tørrhet i vakuum. Resten tas opp i en blanding av 400 ml etanol/70 ml 10%-ig vandig saltsyre og omrøres i 8 timer ved 40 °C. Man inndamper til tørrhet i vakuum, tar resten opp i 350 ml 5%-ig vandig natronlut og ekstraherer 3 ganger hver gang med 400 ml diklormetan. De organiske faser tørkes over magnesiumsulfat, inndampes til tørrhet i vakuum, og resten kromatograferes på kiselgel (løpemiddel: dikIormetan/2-propanol = 20:1).
Utbytte: 34,84 g (91% av det teoretiske).
Elementæranalyse:
c) 1,4,7-tris(karboksylatometyl)-10-{(3-aza-4-okso-heksan-5-yl)-syre-[N-(10-t-butyloksykarbonyl)-decyl-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oksa-perfluortridecyl]-amid}-1,4,7,10-tetraazasyklododekan-gadoliniumkompleks 10 g (15,88 mmol) av gadoliniumkomplekset av 10-[l-(kar-boksymetylkarbamoyl)-etyl]-1,4,7,10-tetraazasyklododekan-l, 4,7-trieddiksyre og 1,35 g (31,76 mmol) litiumklorid oppløses i 100 ml dimetylsulfoksid ved 60 °C. Man avkjøler til 15 °C og tilsetter 11,87 g (15,88 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 19b. Man omrører i 10 minutter og tilsetter deretter 7,42 g (30 mmol) 2-etoksy-l-etoksykarbonyl-1,2-dihydrokinolin. Det omrøres i 12 timer ved romtemperatur. Man heller oppløsningen over i en blanding av 200 ml aceton/l 300 ml dietyleter og omrører i 2 timer ved romtemperatur. Man frafiltrerer det utfelte bunnfall, oppløser det i en blanding av lite etanol/vann og kromatograferer på kiselgel RP-18 (løpemiddel: gradient av tetrahydrofuran/acetonitril/vann). Utbytte: 17,92 g (83% av det teoretiske).
Elementæranalyse:
d) 1,4,7-tris(karboksylatometyl)-10-{(3-aza-4-okso-heksan-5-yl)-syre-[N-(10-karboksy)-decyl-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oksa)-perfluortridecyl]-amid}-l,4,7,10-tetraazasyklododekan-gadoliniumkompleks-natriumsalt 12 g (8,83 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 19c oppløses i 50 ml trifluoreddiksyre og omrøres i 5 timer ved romtemperatur. Man inndamper til tørrhet i vakuum og kromatograferer resten på kiselgel RP-18 (løpemiddel: gradient av tetrahydrofuran/acetonitril/vann). Etter inndampning av de produktholdige fraksjoner blir resten oppløst i vann og innstilt på pH 7,2 med 5%-ig vandig natronlut. Oppløsningen filtreres, og filtratet frystetørkes.
Utbytte: 12,48 g (92% av det teoretiske).
Vanninnhold: 6,2%.
Elementæranalyse (beregnet på vannfritt stoff):
Eksempel 20
a) 15-benzyl-3,6,9,12,15-pentaoksa-heksadecylsyre-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oksa)-perfluortridecyl)-amid
Til 19,67 g (57,45 mmol) 15-benzyl-3,6,9,12,15-pentaoksa-heksadecylsyre i 250 ml diklormetan tilsetter man 8,90 g (70 mmol) oksalylklorid og omrører i 12 timer ved romtemperatur. Det inndampes til tørrhet i vakuum. Resten oppløses i 100 ml diklormetan og tilsettes dråpevis ved 0 °C til en oppløsning av 32,62 g (60 mmol) 1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oksa-perfluortridecylamin-hydroklorid og 6,07 g (60 mmol) trietylamin oppløst i 200 ml diklormetan. Man omrører i 3 timer ved 0 °C og deretter i 6 timer ved romtemperatur. Man tilsetter 300 ml 5%-ig vandig saltsyre og gjennomrører godt i 15 minutter. Den organiske fase blir fraskilt, tørket over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet i vakuum. Resten kromatograferes på kiselgel (løpemiddel: diklormetan/aceton = 20:1).
Utbytte: 44,91 g (94% av det teoretiske) av et fargeløst, fast stoff.
Elementæranalyse:
b) N-15-benzyl-3,6,9,12,15-pentaoksa-heksadecyl)-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oksa)-perfluortridecyl)-amin 43 g (51,72 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 20a oppløses i 400 ml tetrahydrofuran og tilsettes 31 ml 10 M boran-dimetylsulfid (i tetrahydrofuran). Man koker i 16 timer under tilbakeløp. Det avkjøles til 0 °C, og 200 ml metanol blir dråpevis tilsatt og deretter inndampes til tørrhet i vakuum. Resten tas opp i en blanding av 400 ml etanol/50 ml 10%-ig vandig saltsyre og omrøres i 8 timer ved 4 0 °C. Man inndamper til tørrhet i vakuum, tar resten opp i 350 ml 5%-ig vandig natronlut og ekstraherer 3 ganger hver gang med 400 ml diklormetan. De organiske faser tørkes over magnesiumsulfat, inndampes til tørrhet i vakuum, og resten kromatograferes på kiselgel (løpemiddel: diklormetan/2-propanol = 20:1).
Utbytte: 39,32 g (93% av det teoretiske).
Elementæranalyse:
c) 1,4,7-tris(karboksylatometyl)-10-{(3-aza-4-okso-heksan-5-yl)-syre-[N-(15-benzyl-3,6,9,12,15-pentaoksa)-heksadecyl-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oksa)-tridecyl]-amid}-1,4,7,10-tetraazasyklododekan-gadoliniumkompleks 10 g (15,88 mmol) av gadoliniumkomplekset av 10-[l-(kar-boksymetylkarbamoyl)-etyl]-1,4,7,10-tetraazasyklododekan-l, 4,7-trieddiksyre og 1,35 g (31,76 mmol) litiumklorid oppløses i 100 ml dimet<y>lsulf oksid ved 60. °C. Man avkjøler til 15 °C og tilsetter 12,98 g (15,88 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 20b. Man omrører i 10 minutter og tilsetter deretter 7,42 g (30 mmol) 2-etoksy-l-etoksykarbonyl-1,2-dihydrokinolin. Det omrøres i 12 timer ved romtemperatur. Man heller oppløsningen over i en blanding av 200 ml aceton/l 300 ml dietyleter og omrører i 2 timer ved romtemperatur. Man frafiltrerer det utfelte bunnfall, oppløser det i en blanding av lite etanol/vann og kromatograferer på kiselgel RP-18 (løpemiddel: gradient av tetrahydrofuran/acetonitril/vann). Utbytte: 18,84 g (83% av det teoretiske).
Elementæranalyse:
d) 1, 4, 7-tris(karboksylatometyl)-10-{(3-aza-4-okso-heksan-5-yl) -syre-[N-(14-hydroksy-3,6,9,12-tetraoksa)-tetradecyl-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oksa)-perfluortridecyl]-amid}-1,4,7,10-tetraazasyklododekan-gadoliniumkompleks 12 g (8,40 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 20c oppløses i 150 ml metanol og tilsettes 1,0 g palladiumkatalysator (10% Pd/C). Man hydrerer ved romtemperatur over natten. Man frafiltrerer katalysatoren og inndamper filtratet til tørrhet i vakuum.
Utbytte: 10,13 g (95% av det teoretiske).
Elementæranalyse:
Eksempel 21
In vivo sammenligning av forbindelsene fra eksemplene 4c og 5e med Dy-DTPA
Som forsøksdyr tjener tre 350 g tunge, hannrotter (Schering-SPF-). Pr. dyr blir 0,33-0,37 ml (hver gang 100 mmol/1) av den følgende kontrastmiddeloppløsning tilført intravenøst: Blanding hver gang av 1 del av en perfluoralkylholdig forbindelse og dys-prosiumkomplekset av (Dy-DTPA). Den tilførte dose utgjør hver gang 100 umol Gd hhv. Dy/kg KV (kroppsvekt). Via et kateter i Arteria carotis communis blir blodprøver uttatt til de følgende tidspunkter: 1, 3, 5, 10, 15, 20, 30, 45, 60, 90, 120 min p.i.. I de uttatte blodprøver blir hver gang konsentrasjonen av gadolinium (Gd) og dysprosium (Dy), målt parallelt ved hjelp av atomemisjons-spektrometri (ICP-AES). Den i blodrommet gjenværende andel av de injiserte forbindelser (Gd-holdig perfluoralkylholdig forbindelse og Dy-holdig sammenligningssubstans) kan sammenlignes ved hjelp av den forskjellige markering i det samme dyr. Fra blodkonsentra-sjonene kan a- og p-halvverditiden, fordelingsvolumet så vel som den samlede klaring (Total Clearance) utregnes ved hjelp av et spesielt program (Topfit-program). Dermed leverer disse data angivelser over det gjenværende av forbindelsene i intravasalrommet, fordelingsforholdene i organismen og elimineringen.
Resultater: Til alle undersøkelsestidspunkter blir tydelig høyere blodkonsentrasjoner av de perfluoralkylholdige forbindelser (substanser fra eksempel 4c hhv. 5e) sammenlignet med det ekstracellulære kontrastmiddel (Dy-DTPA) erholdt. Se i den forbindelse figur 1 og 2: Figur 1, avbildning 1, viser blodspeilet (i % av dosen) for Gd
(perfluoralkylholdig forbindelse fra eksempel 5e)
og Dy (Dy-DTPA) etter intravenøs tilførsel av hver gang 100 umol/kg KV i rotter (n=3)
I tabell 1 er farmakokinetiske parametre (plasma) for forbindelsen fra eksempel 5e) og Dy-DTPA etter intravenøs til-førsel av hver gang 100 umol/kg KV i rotter (n=3) angitt:
Figur 2, avbildning 2, viser blodspeilet (i % av dosen) for Gd
(perfluoralkylholdig forbindelse fra eksempel 4c)
og Dy (Dy-DTPA) etter intravenøs tilførsel av hver ■ gang 100 umol/kg KV i rotter (n=3)
I tabell 2 er de farmakokinetiske parametre (plasma) for forbindelse 4c) og Dy-DTPA etter intravenøs tilførsel av hver gang 100 umol/kg KV i rotter (n=3) angitt.
De tydelig høyere blodkonsentrasjoner i de perfluoralkylholdige forbindelser (stoffer fra eksemplene 4c hhv. 5e) oppviser et tydelig mindre fordelingsvolum sammenlignet med Dy-DTPA (se også Vd ss i tabellene 1 og 2), dvs. at disse perfluoralkylholdige forbindelser ikke fordeler seg slik som Dy-DTPA i intravasalrommet (kar) 0£ i ekstracellularrom, men for størstedelens vedkommende bare i intravasalrommet (spesielt på tidlige tidspunkter). Ved det videre forløp faller blodspeilet for de perfluoralkylholdige forbindelser imidlertid, og eliminerings- eller (J-halvverditidene er tydelig kortere enn for andre blod-dam-midler. Den samlede blodklaring (Clearance) for de perfluoralkylholdige forbindelser er bare meget lite mindre sammenlignet med Dy-DTPA, hvilket tyder på en sammenlignbar god nyreeliminering.
De i eksempel 21 beskrevne perfluoralkylholdige forbindelser viser effektiv eliminering fra blodet (via nyrene), men et tydelig mindre fordelingsvolum enn hva et ekstracellulært kontrastmiddel så som Dy - DTPA viser.
Eksempel 22
Lymfeknuteanrikning hos marsvin
Forskjellige perfluoralkylholdige gadoliniumkomplekser ble 30 og 90 minutter etter subkutan tilførsel (10 umol samlet gadolinium/kg KV, bakpote s.c.) på stimulerte marsvin (komplett Freunds adjuvans, hver gang 0,1 ml i.m. i det høyre og venstre lår og skinneben; 2 uker før tilførsel av prøvestoffene) undersøkt i tre på hverandre følgende' lymfeknutestasjoner (popliteal, inguinal, iliakal) hva gjelder deres lymfeknuteanrikning. Der ble de nedenstående opplistede resultater (fastsettelse av gadolinium-konsentrasjonen ved hjelp av ICP-AES) erholdt:
Eksempel 23
Lymfeknutepresentasjon ( MRT) etter interstitiell tilførsel av kontrastmidlet
Figurene 3 og 4 viser MR-opptak for popliteale, inguinale og iliakale lymfeknuter så vel før (avbildning 3: forhåndskontrast) som også 15 hhv. 30 min etter (avbildning 4) subkutan tilførsel (marsvin, bakpote, rom mellom tærne) for stoffet fra eksempel 5e (fig. 3: avbildning 3 og avbildning 4) hhv. fra eksempel 3c (fig.
4: avbildning 5 og avbildning 6) {hver gang 10 umol Gd/kg KV). De Ti-vektede gradientekkoopptak (TR 10 ms, flash outphase, TE 5 ms, a 40°) gjør den sterke signalstigning tydelig i de forskjellige lymfeknuter for den injiserte (pil) sammenlignet med den ikke-injiserte kroppsside, hhv. i forhold til forkontrastbildet.
Eksempel 24
Retensjon av det kontrastgivende metall på injiseringsstedet
Etter s.c. tilførsel av 10 umol samlet gadolinium/kg KV i marsvinpoten ble retensjonen av metallet på injiseringsstedet undersøkt på forskjellige tidspunkter.
Eksempel 25
Organfordeling av kontrastmidlet etter s. c. tilførsel
Etter subkutan tilførsel av 10 umol samlet gadolinium/kg KV i bakpoten til stimulerte marsvin (komplett Freunds adjuvans, hver gang 0,1 ml i.m. i høyre og venstre lår og skinneben; 2 uker før tilførsel av prøvesubstansene) ble retensjonen av metallet i leveren så vel som i nyrene og milten undersøkt 7 dager etter tilførselen.
Eksempel 26
Avslapping for forbindelser ifølge oppfinnelsen
Eksempel 27
Toleranse for forbindelser ifølge oppfinnelsen
Claims (12)
1. Metallkomplekser med den generelle formel I
hvori
K står for en kompleksdanner eller et metallkompleks med den
generelle formel II
hvorved
R<1> står for en metallionekvivalent med atomnummerne 21-29, 39, 42, 44 eller 57-83,
R<2> og R3 står for et hydrogenatom, en Ci-C7-alkylgruppe, en
benzylgruppe, en fenylgruppe, -CH2OH eller -CH2-OCH3,
U står for resten L, hvorved imidlertid L og U uavhengig
av hverandre kan være like eller forskjellige,
A betyr et hydrogenatom, en rettkjedet eller forgrenet C1-C30-
alkylgruppe som eventuelt er avbrutt av 1-15 oksygenatomer, og/éller eventuelt er substituert med 1-10 hydroksygrupper, 1-2 COOH-grupper, en fenylgruppe, en benzylgruppe og/eller 1-5 OR<4->grupper, med R4 i betydningen av et hydrogenatom
eller en Ci-C7-alkylrest, eller betyr -L-RF,
L betyr en rettkjedet eller forgrenet Ci-C3o-alkylengruppe som
eventuelt er avbrutt av 1-10 oksygenatomer, 1-5 -NH-CO-grupper, 1-5 -CO-NH-grupper, av en eventuelt med en C00H-gruppe substituert fenylengruppe, 1-3 svovelatomer, 1-2 -N (B1) -S02-grupper, og/eller 1-2 -S02-N (B1)-grupper med B<1> i betydningen for A, og/eller eventuelt er substituert med resten RF, og
RF betyr en rettkjedet eller forgrenet, perfluorert alkylrest
med formelen CpF2pX,
hvorved 4 er mindre eller lik p som er mindre eller lik 15, og
X står for et endestående fluoratom og eventuelt tilstedeværende syregrupper kan eventuelt foreligge som salter av organiske og/eller uorganiske baser eller aminosyrer eller aminosyreamider.
2. Forbindelser ifølge krav 1,
karakterisert ved at R<2>, R<3> og R<4> uavhengig av hverandre betyr hydrogen eller en Ci-C4-alkylgruppe.
3. Forbindelser ifølge krav 1, karakterisert ved at A betyr en Ci-C15-alkylrest,
restene C2H4-0-CH3, C3H6-0-CH3,
C2H4-C~ (C2H4-0) t-C2H4-OH,
C2H4-0-(C2H4-0) t-C2H4-OCH3,
C2H4OH, C3H6OH, C4H8OH, C5H10OH, C6H12OH, C7Hi4OH,
CH(OH)CH2OH,
CH (OH) CH (OH) CH2OH, CH2 [CH (OH) ] uCH2OH,
CH[CH2(OH) ]CH(OH)CH2OH,
C2H4CH(OH)CH2OH,
(CH2)3C00H,
C2H4-0-(C2H4-0) t-CH2COOH eller
C2H4-0- (C2H4-0) t-C2H4-CnF2nX,
hvorved
s står for hele tall fra 1 til 15,
t står for hele tall fra 0 til 13,
u står for hele tall fra 1 til 10,
n står for hele tall fra 4 til 20, og
X står for et fluor-, klor-, brom- eller jodatom,
så vel som, om mulig, deres forgrenede isomerer.
4. Forbindelser ifølge krav 1,
karakterisert ved at A står for hydrogen, Ci-Cio-alkyl,
C2H4-0-CH3, C3H6-0-CH3,
C2H4-0- (C2H4-0) x-C2H4-OH, C2H4-0- (C2H4-0) x-C2H4-OCH3, C2H4OH, C3H6OH,
CH2[CH(OH) ]yCH2OH,
CH[CH2(OH) ]CH(OH)CH2OH,
(CH2)wCOOH,
C2H4-0- (C2H4-0) x-CH2COOH,
C2H4-0- (C2H4-0) x-C2H4-CpF2pX,
hvorved
x står for hele tall fra 0 til 5,
y står for hele tall fra 1 til 6,
w står for hele tall fra 1 til 10,
p står for hele tall fra 4 til 15, og X står for et fluoratom, så vel som, om mulig, deres forgrenede isomerer.
5. Forbindelser ifølge krav 1, karakterisert ved at L betyr a-(CH2)k-p
a-CH2-CH2-(0-CH2-CH2-)r-P
a-CH2-(0-CH2-CH2-)r-p,
a-CH2-NH-CO-p
a-CH2-CH2-NH-S02-P
a-CH2-NH-CO-CH2-N(CH2COOH)-S02-p a-CH2-NH-CO-CH2-N(C2<H>5)-S02-p a-C<H>2-NH-CO-CH2-N(Cio<H>2l)-S02-p a-CH2-NH-CO-CH2-N(C6H13)-S02-p a-CH2-NH-CO-(CH2)i0-N(C2H5)-SO2-P a-CH2-NH-CO-CH2-N(-CH2-C6H5)-S02-p a-CH2-NH-CO-CH2-N(-CH2-CH2-OH)S02-p a-CH2-NHCO-(CH2)io-S-CH2CH2-P a-CH2NHCOCH2-0-CH2CH2-P a-CH2-CH2NHCOCH2-0-CH2CH2-p a-C^-tCH^CHj-OHCH^NHCO-CHj-O-CHjCH^p a-CH2NHCO(CH2)i0-O-CH2C<H>2-p a-CH2CH2NHCO(CH2)io-0-CH2CH2-P a-CH2-C6H4-0-CH2CH2-P ! hvorved fenylengruppen er 1,4- eller 1,3-bundet a-CH2-0-CH2-C(CH2-OCH2CH2-C6Fi 3)2-CH2-OCH2-CH2-p a-CH2-NHCOCH2CH2CON-CH2CH2NHCOCH2N(C2H5)S02C8F17P a-CH2-CH2NHCOCH2N(C2H5)-S02-p a-CH2-0-CH2-CH(OC10H21 )-CH2-0-CH2CH2-p a-(CH2NHCO)4-CH20-CH2CH2-P a-(CH2NHCO)3-CH20-CH2CH2-P a-CH2-OCH2C(CH20H)2-CH2-0-CH2CH2-P
a-CH2NHCOCH2N(C6H5)-S02-p a-NHCO-CH2-CH2-p a-NHCO-CH2-0-CH2CH2-p a-NH-CO-p a-NH-CO-CH2-N(CH2COOH)-S02-p a-NH-CO-CH2-N(C2H5)-S02-p a-NH-CO-CH2-N(C10H21 )-S02-p a-NH-CO-CH2-N(C6Hi 3)-S02-p a-NH-CO-(CH2)l 0-N(C2H5)-SO2-P a-NH-CO-CH2-N(-CH2-C6H5)-S02-P a-NH-CO-CH2-N(-CH2-CH2-OH)S02-p a-NH-CO-CH2-p a-CH2-0-C6H4-0-CH2-CH2-p a-CH2-<C>6H4-0-CH2-CH2-p a-N(C2Hs)-S02-P
a-N(C6H5)-S02-P
a-N(C10H2i)-SO2-P a-N(C6H13)-S02-P
a-N(C2H4OH)-S02-P a-N(CH2C00H)-SO2-P a-N(CH2C6H5)-S02-P a-N-[CH(CH2OH)2]-S02-P a-N-[CH(CH2OH)CH(OH)(CH2<O>H)]-S02-P hvorved
k står for hele tall fra 1 til 15, og r står for hele tall fra 1 til 6.
6. Forbindelser ifølge krav 1,
karakterisert ved at L betyr a-CH2-0-CH2CH2-P,
a-CH2-CH2-(0-CH2-CH2-)y-p,
a-CH2-(0-CH2-CH2-)y-p,
a-CH2-CH2-NH-S02-p,
a-CH2NHC0CH2-O-CH2CH2-p,
a-CH2-CH2NHCOCH2-0-CH2CH2-P, a-CH2-(CH2-CH2-0)y-(CH2)3NHCO-CH2-0-CH2CH2-p, a-CH2NHCO(CH2)i0-O-CH2CH2-P,
a-CH2CH2NHCO(CH2)io-0-CH2CH2-p, a-CH2-0-CH2-CH(OC10H21 )-CH2-0-CH2CH2-P,
a-CH2-0-C6H4-0-CH2-CH2-p eller
a-CH2-C6H4-0-CH2-CH2-p (
hvorved
y står for hele tall fra 1 til 6.
7. Anvendelse av forbindelser ifølge krav 1 for fremstilling av et kontrastmiddel for anvendelse innen NMR- og røntgen-diagnostikken .
8. Anvendelse av forbindelser ifølge krav 1 for fremstilling av et kontrastmiddel for anvendelse ved den indirekte lymfografi.
9. Anvendelse av forbindelser ifølge krav 1 for fremstilling av lymfespesifikke kontrastmiddelpreparater for diagnose av forandringer i lymfesystemet.
10. Anvendelse av forbindelser ifølge krav 1 for fremstilling av et kontrastmiddel for anvendelse ved den i.v. lymfografi.
11. Farmasøytisk preparat inneholdende minst én fysiologisk tolererbar forbindelse ifølge krav 1, eventuelt sammen med de innen galenikken vanlige tilsatser.
12. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene med den generelle formel I
med
K med betydningen et metallkompleks med den generelle formel II
hvori restene R<2>, R<3> og U har de i krav 1 angitte betydninger og R<1> står for hydrogen eller en metallionekvivalent med atomnummerne 21-29, 31, 32, 37-39, 42-44, 49 eller 57-83,
og L, RF og A har de i krav 1 angitte betydninger, karakterisert ved at på i og for seg kjent måte omsettes en forbindelse med den generelle formel Illb
hvori R<5> betyr en metallionekvivalent med atomnummerne 21-29, 31, 32, 37-39, 42-44, 49 eller 57-83 eller en karboksylbeskyttelsesgruppe,
i eventuelt aktivert form med et amin med den generelle formel IV
hvori A, L og RF har de ovenfor angitte betydninger, ved en kob-lingsreaks jon og eventuelt påfølgende avspaltning av eventuelt tilstedeværende beskyttelsesgrupper til en forbindelse med den generelle formel Ia
hvori restene R<2>, R<3>, U, L, RF og A har de ovenfor angitte betydninger og R<1> står for en metallionekvivalent med atomnummerne 21-29, 31, 32, 37-39, 42-44, 49 eller 57-83, eller, når R<5> har betydningen av en beskyttelsesgruppe, etter avspaltning av disse beskyttelsesgrupper i et påfølgende trinn omsettes på i og for seg kjent måte med minst ett metalloksid eller metallsalt av et element med atomnummerne 21-29, 31, 32, 37-39, 42-44, 49 eller 57-83,
og deretter, om ønsket, eventuelt tilstedeværende sure hydrogen-atomer substitueres med kationer av uorganiske og/eller organiske baser, aminosyrer eller aminosyreamider.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19914101A DE19914101C1 (de) | 1999-03-22 | 1999-03-22 | Perfluoralkylamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung in der Diagnostik |
| PCT/EP2000/002285 WO2000056723A1 (de) | 1999-03-22 | 2000-03-15 | Perfluoralkylamide, ihre herstellung und ihre verwendung in der diagnostik |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20014585D0 NO20014585D0 (no) | 2001-09-21 |
| NO20014585L NO20014585L (no) | 2001-11-21 |
| NO321535B1 true NO321535B1 (no) | 2006-05-22 |
Family
ID=7902746
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20014585A NO321535B1 (no) | 1999-03-22 | 2001-09-21 | Perfluoralkylamider, deres fremstilling og deres anvendelse innen diagnostikken |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1163231B1 (no) |
| JP (1) | JP2002540105A (no) |
| KR (1) | KR100634246B1 (no) |
| CN (1) | CN1261416C (no) |
| AT (1) | ATE305927T1 (no) |
| AU (1) | AU773189B2 (no) |
| CA (1) | CA2362703A1 (no) |
| DE (2) | DE19914101C1 (no) |
| DK (1) | DK1163231T3 (no) |
| ES (1) | ES2250114T3 (no) |
| HK (1) | HK1045841A1 (no) |
| HU (1) | HUP0200475A2 (no) |
| IL (2) | IL145018A0 (no) |
| NO (1) | NO321535B1 (no) |
| NZ (1) | NZ513907A (no) |
| WO (1) | WO2000056723A1 (no) |
| ZA (1) | ZA200108575B (no) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5698708A (en) * | 1996-06-20 | 1997-12-16 | Monsanto Company | Preparation of substituted 3-aryl-5-haloalkyl-pyrazoles having herbicidal activity |
| GB2364702A (en) * | 2000-07-17 | 2002-02-06 | Unilever Plc | Perfluoroalkyl amphiphilic fabric treatment compounds |
| CN1293740C (zh) | 2000-07-25 | 2007-01-03 | 美国在线服务公司 | 视频消息传送 |
| DE10040381C1 (de) * | 2000-08-11 | 2002-06-06 | Schering Ag | Perfluoralkylhaltige Komplexe mit Zuckerresten, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung |
| DE10231799B4 (de) * | 2002-07-10 | 2006-10-05 | Schering Ag | Verwendung von perfluoralkylhaltigen Metallkomplexen als Kontrastmittel im MR-Imaging zur Darstellung von Intravasalen Thromben |
| US7344704B2 (en) | 2002-07-10 | 2008-03-18 | Schering Ag | Use of perfluoroalkyl-containing metal complexes as contrast media in MR-imaging for visualization of intravascular thrombi |
| DE102005033902B3 (de) * | 2005-07-15 | 2007-04-05 | Schering Ag | Perfluoralkylhaltige Komplexe, Verfahren zu deren Herstellung, sowie deren Verwendung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel |
| DE102005033903B4 (de) * | 2005-07-15 | 2007-08-09 | Bayer Schering Pharma Ag | Perfluoralkylhaltige Komplexe, Verfahren zu deren Herstellung, sowie deren Verwendung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel |
| DE102006021495A1 (de) * | 2006-05-09 | 2007-11-15 | Bayer Schering Pharma Ag | Verwendung von perfluoralkylhaltigen Metallkomplexen als Kontrastmittel zur Diagnose der Alzheimer Krankheit |
| DE102006049821A1 (de) | 2006-10-18 | 2008-04-24 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Metallchelate mit perfluoriertem PEG-Rest, Verfahren zu deren Herstellung, sowie deren Verwendung |
| CN102781909B (zh) * | 2009-07-08 | 2015-06-17 | 兰休斯医疗成像公司 | 作为显像剂的n-烷氧基酰胺共轭物 |
| CN105898540B (zh) * | 2016-05-31 | 2019-04-12 | 无锡天脉聚源传媒科技有限公司 | 一种节目信息的数据处理方法及装置 |
| KR102298326B1 (ko) | 2021-05-07 | 2021-09-03 | 구승조 | 배터리용 커버 및 이의 제조방법 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4140779A1 (de) * | 1991-12-06 | 1993-06-09 | Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin, De | Verfahren zur herstellung von mono-n-substituierten tetraazamakrocyclen |
| DE4317588C2 (de) * | 1993-05-24 | 1998-04-16 | Schering Ag | Fluorhaltige makrocyclische Metallkomplexe, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie ihre Verwendung |
| DE19603033A1 (de) * | 1996-01-19 | 1997-07-24 | Schering Ag | Perfluoralkylhaltige Metallkomplexe, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung in der NMR-Diagnostik |
| DE19608278A1 (de) * | 1996-02-23 | 1997-08-28 | Schering Ag | Pharmazeutische Mittel enthaltend perfluoralkylhaltige Metallkomplexe, und ihre Verwendung in der Tumortherapie und interventioniellen Radiologie |
-
1999
- 1999-03-22 DE DE19914101A patent/DE19914101C1/de not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-03-15 EP EP00910838A patent/EP1163231B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-15 CA CA002362703A patent/CA2362703A1/en not_active Abandoned
- 2000-03-15 JP JP2000606584A patent/JP2002540105A/ja active Pending
- 2000-03-15 WO PCT/EP2000/002285 patent/WO2000056723A1/de active IP Right Grant
- 2000-03-15 DK DK00910838T patent/DK1163231T3/da active
- 2000-03-15 HU HU0200475A patent/HUP0200475A2/hu unknown
- 2000-03-15 ES ES00910838T patent/ES2250114T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-15 IL IL14501800A patent/IL145018A0/xx active IP Right Grant
- 2000-03-15 CN CNB008054150A patent/CN1261416C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-03-15 NZ NZ513907A patent/NZ513907A/en unknown
- 2000-03-15 DE DE50011295T patent/DE50011295D1/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-03-15 AT AT00910838T patent/ATE305927T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-03-15 KR KR1020017012010A patent/KR100634246B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-03-15 AU AU32898/00A patent/AU773189B2/en not_active Ceased
-
2001
- 2001-08-21 IL IL145018A patent/IL145018A/en unknown
- 2001-09-21 NO NO20014585A patent/NO321535B1/no unknown
- 2001-10-18 ZA ZA200108575A patent/ZA200108575B/en unknown
-
2002
- 2002-10-02 HK HK02107233A patent/HK1045841A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HK1045841A1 (en) | 2002-12-13 |
| HUP0200475A2 (hu) | 2002-05-29 |
| CA2362703A1 (en) | 2000-09-28 |
| CN1344262A (zh) | 2002-04-10 |
| IL145018A0 (en) | 2002-06-30 |
| IL145018A (en) | 2007-02-11 |
| NZ513907A (en) | 2001-09-28 |
| KR20020000551A (ko) | 2002-01-05 |
| JP2002540105A (ja) | 2002-11-26 |
| ES2250114T3 (es) | 2006-04-16 |
| WO2000056723A1 (de) | 2000-09-28 |
| ATE305927T1 (de) | 2005-10-15 |
| EP1163231B1 (de) | 2005-10-05 |
| NO20014585D0 (no) | 2001-09-21 |
| DK1163231T3 (da) | 2006-02-13 |
| EP1163231A1 (de) | 2001-12-19 |
| AU773189B2 (en) | 2004-05-20 |
| ZA200108575B (en) | 2003-01-20 |
| DE50011295D1 (de) | 2006-02-16 |
| AU3289800A (en) | 2000-10-09 |
| CN1261416C (zh) | 2006-06-28 |
| KR100634246B1 (ko) | 2006-10-17 |
| NO20014585L (no) | 2001-11-21 |
| DE19914101C1 (de) | 2000-10-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6542748B2 (ja) | 濃度非依存応答性を示すｃｅｓｔシステム | |
| AU2016368545B2 (en) | Dimeric contrast agents | |
| EP2057131B1 (en) | Method of dynamic nuclear polarisation (dnp) and compounds and compositions for use in the method | |
| NO321535B1 (no) | Perfluoralkylamider, deres fremstilling og deres anvendelse innen diagnostikken | |
| CA3037803A1 (en) | Dimeric contrast agents | |
| KR20190086538A (ko) | 자기 공명 영상화에 사용하기 위한 높은 이완도 가돌리늄 킬레이트 화합물 | |
| AU2001289729B2 (en) | Perfluoroalkyl-containing complexes comprising sugar residues, method for producing the same and use thereof | |
| CN101223148A (zh) | 含全氟烷基络合物、其制备方法及其应用 | |
| EP1519756B1 (de) | Verwendung von perfluoralkylhaltigen metallkomplexen als kontrastmittel im mr-imaging zur darstellung von intravasalen thromben | |
| US6461587B1 (en) | Perfluoroalkylamides, their production and their use in diagnosis | |
| CA2419259A1 (en) | Complexes containing perfluoroalkyl with polar radicals, method for the production and use thereof | |
| JP5475454B2 (ja) | 過弗素化されたｐｅｇ基を有する金属キレート類、それらの製剤方法、及びそれらの使用 | |
| AU734983B2 (en) | Macrocyclic metal complex carboxylic acids, Their use as well as process for their production | |
| RU2425831C2 (ru) | Мультимерные контрастные агенты для магнитного резонанса | |
| KR102659248B1 (ko) | 가돌리늄계 화합물, 이를 포함하는 mri 조영제 |