DE102006021495A1 - Verwendung von perfluoralkylhaltigen Metallkomplexen als Kontrastmittel zur Diagnose der Alzheimer Krankheit - Google Patents

Verwendung von perfluoralkylhaltigen Metallkomplexen als Kontrastmittel zur Diagnose der Alzheimer Krankheit Download PDF

Info

Publication number
DE102006021495A1
DE102006021495A1 DE102006021495A DE102006021495A DE102006021495A1 DE 102006021495 A1 DE102006021495 A1 DE 102006021495A1 DE 102006021495 A DE102006021495 A DE 102006021495A DE 102006021495 A DE102006021495 A DE 102006021495A DE 102006021495 A1 DE102006021495 A1 DE 102006021495A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
methyl
groups
metal
use according
metal complexes
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
DE102006021495A
Other languages
English (en)
Inventor
Bernd Misselwitz
Hans-Joachim Weinmann
Jörg MEDING
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Epix Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Bayer Schering Pharma AG
Epix Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Schering Pharma AG, Epix Pharmaceuticals Inc filed Critical Bayer Schering Pharma AG
Priority to DE102006021495A priority Critical patent/DE102006021495A1/de
Priority to UY30332A priority patent/UY30332A1/es
Priority to PE2007000556A priority patent/PE20081570A1/es
Priority to TW096116283A priority patent/TW200810782A/zh
Priority to DO2007000091A priority patent/DOP2007000091A/es
Priority to US11/797,898 priority patent/US20070269384A1/en
Priority to PCT/EP2007/004054 priority patent/WO2007128567A1/de
Priority to ARP070102000A priority patent/AR064232A1/es
Publication of DE102006021495A1 publication Critical patent/DE102006021495A1/de
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/0002—General or multifunctional contrast agents, e.g. chelated agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
    • A61K49/085—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier conjugated systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
    • A61K49/10—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
    • A61K49/10—Organic compounds
    • A61K49/101—Organic compounds the carrier being a complex-forming compound able to form MRI-active complexes with paramagnetic metals
    • A61K49/103—Organic compounds the carrier being a complex-forming compound able to form MRI-active complexes with paramagnetic metals the complex-forming compound being acyclic, e.g. DTPA
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
    • A61K49/10—Organic compounds
    • A61K49/101—Organic compounds the carrier being a complex-forming compound able to form MRI-active complexes with paramagnetic metals
    • A61K49/106—Organic compounds the carrier being a complex-forming compound able to form MRI-active complexes with paramagnetic metals the complex-forming compound being cyclic, e.g. DOTA

Abstract

Die Erfindung betrifft die Verwendung von Metallkomplexen, enthaltend mindestens einen perfluorierten Alkyl-Rest und mindestens einen Chelator-Rest, und mindestens ein Metallionenäquivalent der Ordnungszahlen 21-29, 31-33, 37-39, 42-44, 49 oder 57-83 sowie Salze davon zur Herstellung eines Diagnostikums zur Darstellung von Amyloid-haltigen Plaques.

Description

  • Die Erfindung betrifft den in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstand, das heißt die Verwendung von Metallkomplexen enthaltend mindestens einen perfluorierten Alkyl-Rest, und mindestens einen Chelator-Rest, und mindestens ein Metallionenäquivalent der Ordnungszahlen 21-29, 31-33, 37-39, 42-44, 49 oder 57-83, sowie Salze davon zur Herstellung eines Diagnostikums zur Diagnose der Alzheimer Krankheit (Morbus Alzheimer).
  • M. Alzheimer ist eine hirnorganische Krankheit, die gekennzeichnet ist durch den langsam fortschreitenden Untergang von Nervenzellen und Nervenzellkontakten. In den USA leiden ca. 4 Millionen Menschen an der Alzheimer Krankheit. Daraus resultieren alleine in den USA jährliche Kosten von ca. 100 Milliarden Dollar. Weltweit leiden ca. 20 Millionen Menschen an Demenzerkrankungen, davon etwa 15 Millionen an der Alzheimer Krankheit. Aufgrund der steigenden Lebenserwartung wird damit gerechnet, dass die Zahl der Betroffenen bis zum Jahr 2050 auf 45 Millionen anwachsen wird.
  • Die Alzheimer Krankheit ist somit die häufigste Form der Altersdemenz. Sie beginnt mit geringen Gedächtnisstörungen und führt im weiteren Krankheitsverlauf zum Verlust großer Teile des Gedächtnisses, zur Verminderung des Sprachschatzes auf wenige Wörter, zu räumlicher und zeitlicher Desorientierung, zu motorischen Störungen, sowie häufig zu Harn- und Stuhlinkontinenz. Das Spätstadium ist meist von totaler Pflegebedürftigkeit gekennzeichnet. Die Epidemiologie der Alzheimer Krankheit zeigt, dass das Alter der größte Risikofaktor ist, und das bei entsprechend fortschreitendem Alter nahezu jeder Mensch an M. Alzheimer erkranken kann. Zumeist wird die Krankheit erst nach dem 65. Lebensjahr manifest, der Beginn liegt jedoch schon zwischen dem 40. und 60. Lebensjahr. Die Alzheimer Krankheit ist deshalb insbesondere für westliche Industriestaaten mit einer hohen Lebenserwartung ein immer größer werdendes soziales und finanzielles Problem.
  • Die klinischen Symptome der Alzheimer Krankheit werden durch einen fortschreitenden Verlust von Nervenzellen hervorgerufen. Folge hiervon ist die Schrumpfung des Gehirns um bis zu 20%, die in mittleren und fortgeschrittenen Krankheitsstadien durch bildgebende Verfahren wie Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT) sichtbar gemacht werden können. Daneben kann die Darstellung der regionalen Hirndurchblutung oder des regionalen Hirnstoffwechsels zur Sicherheit der Diagnose beitragen. Einen zuverlässigen Labortest für die Alzheimer-Krankheit gibt es bisher noch nicht.
  • Mit endgültiger Gewissheit lässt sich die Diagnose der Alzheimer Krankheit nur nach dem Tod (post-mortem) durch die Untersuchung des Gehirns stellen. Als zuverlässigster Parameter dient dabei die Identifizierung von charakteristischen pathologischen Eiweiß-Ablagerungen (Amyloid-Plaques), die zwischen den Nervenzellen zu finden sind. Diese bestehen aus einem zentralen Amyloid-Kern, der von pathologisch veränderten Nervenzellfortsätzen und Stützzellen umgeben wird. Bei zahlreichen Patienten lagert sich das Amyloid auch in der Wand kleiner Blutgefäße ab. Diese Amyloid-Plaques sind im Wesentlichen der einzig bisher bekannte Zusammenhang zwischen pathologischen Befunden und Krankheitssymptomen. Der Hauptbestandteil dieser Plaques sind Aggregate des β-Amyloid-Peptids (Aβ-Peptid bzw. βA4-Peptid), das 39 bis 43, üblicherweise jedoch 40 oder 42 Aminosäurereste umfasst. Ob die Plaques eine Folge der Krankheit sind oder umgekehrt die Krankheitssymptome auf dem Vorhandensein der Plaques beruhen, wird gegenwärtig kontrovers diskutiert. Das letztere Modell, die sog. "Amyloid-Hypothese", wurde in den vergangenen Jahren immer vollständiger und konsistenter, obwohl ein endgültiger Beweis oder Gegenbeweis bis jetzt nicht erbracht werden konnte (D. J. Selkoe, Science 1997, 275, 630-631).
  • Diagnostische Verfahren, die auf dem Nachweis der amyloiden Plaques beruhen (schnelle in-vitro oder in-vivo Tests zur Bewertung von Menge, Zeitablauf und Qualität der amyloiden Strukturen), existieren derzeit noch nicht. Auch eine zuverlässige Differenzierung der Alzheimer Erkrankung von anderen Demenzerkrankungen kann mit den momentan zur Verfügung stehenden diagnostischen in vivo Verfahren nicht geleistet werden. Die existierenden Ansätze zur in vivo Bildgebung sind unbefriedigend. Alternative Methoden, z.B. Nahinfrarote Bildgebung (NIR), Positronen-Emissionstomographie (PET) und Optical Imaging, befinden sich noch in einem sehr frühren Stadium und sind in der Anwendbarkeit limitiert. Eine Übersicht über bestehende in vivo Imaging Ansätze zur Diagnose von Alzheimer findet sich beispielsweise in Mathis C.A et al., 2004, Curr. Pharmac. Design, 10: 1469-1492 oder Gremlich H.-U. et al., 2005, Siemens Medical Solutions, Sept. 2005: 64-70 und Hintersteiner M. et al., 2005, Natrue Biotech., 23: 577-583.
  • Die magnetische Resonanztomographie (MRT) ist als diagnostisches Schnittbildverfahren weit verbreitet und ermöglicht eine sehr gute räumliche Auflösung. Daher wäre ein MR-basiertes Verfahren zur Differentialdiagnose der Alzheimer-Erkrankung vorteilhaft und von großem medizinischen Nutzen. Bislang durchgeführte MRT-Studien (ohne Kontrastmittel bzw. unter Verwendung extrazellulärer Kontrastmittel) führten jedoch zu keinen befriedigenden Ergebnissen, da der erreichte Kontrast in den Hirnläsionen nicht ausreichend war und die eingesetzten Kontrastmittel nicht in der Lage waren, die intakte Blut-Hirn-Schranke zu überwinden.
  • Die differentielle Diagnose des M. Alzheimer wird jedoch im Hinblick auf die zur Verfügung stehenden Behandlungsmethoden immer wichtiger. Von besonderer Bedeutung ist dabei die frühzeitige Diagnose der Erkrankung, um einen frühen Behandlungseintritt zu sichern. Daneben ist auch das Monitoring des Behandlungserfolgs von großer Bedeutung für eine adäquate Therapie.
  • Es besteht daher ein klarer medizinischer Bedarf an einem sehr gut verträglichen, möglichst wenig invasiven Verfahren zur frühzeitigen in vivo Diagnose der Alzheimer Krankheit beim Menschen.
  • Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es daher, Kontrastmittel für die Diagnose des M. Alzheimer zur Verfügung zu stellen, die die erforderlichen Kriterien erfüllen: sehr gute systemische Verträglichkeit, Überwindung der Blut-Hirn-Schranke zur Anreicherung in den amyloiden Plaques, ausreichend langes diagnostische Fenster zur zuverlässigen Diagnose der Erkrankung.
  • Es wurde nun gefunden, dass überraschenderweise bestimmte perfluoralkylhaltige Metallkomplexe, als Kontrastmittel, insbesondere im MR-Imaging, zur Diagnose der Alzheimer Erkrankung sehr gut geeignet sind.
  • Die Erfindung betrifft die Verwendung von Metallkomplexen enthaltend
    mindestens einen perfluorierten Alkyl-Rest, und
    mindestens einen Chelator-Rest, und
    mindestens ein Metallionenäquivalent der Ordnungszahlen 21-29, 31-33, 37-39, 42-44, 49 oder 57-83, sowie Salze davon
    zur Herstellung eines Diagnostikums zur Darstellung von Amyloid-haltigen Plaques.
  • Bevorzugt ist die Verwendung solcher Metallkomplexe oder Salze davon, die 1 perfluorierten Alkyl-Rest, und 1 oder 2 Chelatorreste enthalten.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform enthalten die erfindungsgemäß verwendbaren Metallkomplexe einen perfluorierten Alkyl Rest, und einen Chelatorrest.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform enthalten die erfindungsgemäß verwendbaren Metallkomplexe einen perfluorierten Alkyl Rest, und 2 Chelatorreste.
  • Ein „perfluorierter Alkyl-Rest" im Sinne der vorliegenden Erfindung ist ein Alkyl-Rest mit 4-30 C-Atomen, der perfluoriert ist, d.h. alle Wasserstoffatome des Rests sind durch Fluoratome substituiert. In einer bevorzugten Ausführungsform enthalten die Metallkomplexe einen perfluorierten Alkyl-Rest mit 6-20 C-Atomen.
  • In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist der perfluorierte Alkyl-Rest linear.
  • Insbesondere bevorzugt sind lineare perfluorierte Alkyl-Reste mit 6-14 C-Atomen, ganz besonders bevorzugt mit 7, 8, 9, 10, 11 oder 12 C-Atomen.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist der perfluorierte Alkyl-Rest verzweigt. Insbesondere bevorzugt sind verzweigte perfluorierte Alkyl-Reste mit 8-16 C-Atomen, ganz besonders bevorzugt mit 9, 10, 11, 12, 13, oder 14 C-Atomen.
  • In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist die Stabilitätskonstante der Metallkomplexe mindestes 1015, vorzugsweise mindestens 1018. Die Stabilitätskonstante wird wie in Martell, A. E.; Motekaitis, R. J. (The Determination and Use of Stability Constants, 2 nd ed.; VCH: New York, 1992) beschrieben, bestimmt.
  • Verbindungen mit diesen Eigenschaften sind bereits in der unveröffentlichten DE102005033902.6-44, der unveröffentlichten DE 102005033903.4 , der WO 02/14309, der WO 02/013875, der WO 00/56723, der WO 99/01161, WO 97/26017, und WO 02/13874 als diagnostische Mittel im MRI Imaging beschrieben worden.
  • Die erfindungsgemäß verwendbaren Substanzen wurden bislang zu verschiedenen Anwendungen vorgeschlagen, wie z.B. zur Darstellung des Blutstroms (Angiographie) oder des Lymphsystems (Lymphographie), zur Diagnose von Atherosklerose, intravasalen Thromben oder Tumoren, sowie zum Infarkt-Imaging.
  • Es existieren jedoch keine Hinweise im Stand der Technik, dass die Substanzen auch zur Diagnose der Alzheimer Krankheit eingesetzt werden können.
  • Ganz besonders bevorzugt ist die Verwendung der Metallkomplexe oder Salze davon als MRI-Kontrastmittel.
  • Soll das Kontrastmittel im 1H-MRI-Verfahren eingesetzt werden, so muss das Metallion in den erfindungsgemäß verwendbaren Metallkomplexen paramagnetisch ist.
  • Die Metallkomplexe können eine signalgebende Gruppe enthalten. „Signalgebende Gruppe" im Sinne der vorliegenden Erfindung ist eine Gruppe die es erlaubt, den Metallkomplex als Kontrastmittel oder Tracer in andere bildgebende Verfahren neben 1H-MRI-Bildgebungsverfahren und/oder die Röntgendiagnostik einzusetzen.
  • Soll das Kontrastmittel beispielsweise im 19F-MR-Bildgebungs-Verfahren eingesetzt werden, so muss das Metallkomplex oder Salz davon mindestens ein 19F-Atom als signalgebende Gruppe enthalten, vorzugsweise enthält der perfluoralkyl-Rest mindestens ein 19F-Atom, insbesondere sind alle Fluoratome des Perfluoralkyl-Rests 19F.
  • Weitere geeignete bildgebende Verfahren in denen die Metallkomplexe erfindungsgemäß verwendet werden können, sind beispielsweise SPECT, PET, Radiodiagnostik und optisches Imaging.
  • Solche Metallkomplexe, die eine signalgebende Gruppe enthalten, können beispielsweise im optischen Imaging eingesetzt werden. Das optische Signal kann jedes Signal sein, dass detektiert werden kann, einschließlich der Transmission oder Absorption von Licht einer bestimmten Wellenlänge (z.B. nahes Infrarot, Fluoreszenz- oder Phosphoreszenz-Absorption oder -Emission, Reflexion, Änderungen der Absorptionsamplitude oder -maxima). Im allgemeinen ist das optische Signal ein NIR (nahes Infrarot) oder Fluoreszenzemissionsspektrum. Methoden zur Detektion in vivo umfassen beispielsweise Katheter, die mit einem geeigneten optischen Detektor ausgestattet sind. In Beispiel 2 ein Metallkomplex enthaltend eine signalgebende Gruppe, die fluoresziert, offenbart.
  • Insbesondere sind die erfindungsgemäß verwendbaren Kontrastmittel geeignet die Alzheimer Krankheit von anderen Demenzerkrankungen zu unterscheiden.
  • Insbesondere sind die erfindungsgemäß verwendbaren Kontrastmittel geeignet um Amyloid-Plaques abzubilden.
  • Als für die erfindungsgemäße Verwendung insbesondere geeignete perfluoralkylhaltige Metallkomplexe werden amphiphile Verbindungen verstanden, die als unpolaren Teil eine Perfluoralkylseitenkette im Molekül aufweisen, die ggf. über einen lipophilen Linker mit dem Gesamtmolekül verbunden ist. Der polare Teil der erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch ein oder mehrere Metallkomplexe und gegebenenfalls vorhandene weitere polare Gruppen gebildet.
  • In wässrigen Systemen zeigen diese amphiphilen Moleküle die für klassische Tenside (wie z.B. Natriumdodecylsulfat, SDS) charakteristischen Eigenschaften. So setzen sie die Oberflächenspannung des Wassers herab. Durch Tensiometrie lässt sich die sogenannte CMC (Kritische Mizellbildungskonzentration in mol/l) bestimmen. Hierzu wird die Oberflächenspannung in Abhängigkeit zu der Konzentration des zu vermessenden Stoffes bestimmt. Die CMC lässt sich aus dem Verlauf der erhaltenen Funktion Oberflächenspannung (c) ausrechnen. Die kritische Mizellbildungskonzentration der erfindungsgemäßen Verbindungen sollte < 10–3 mol/l sein, vorzugsweise < 10–4 mol/l.
  • Die erfindungsgemäßen amphiphilen Verbindungen sind in Lösung assoziiert und liegen als Aggregate vor. Die Größe (2 Rh) derartiger Aggregate (z.B. Mizellen, Stäbchen, Oblaten etc.) lässt sich mit Hilfe der Photon-Correlation-Spectroscopy (PCS) bestimmen.
  • Als zweites Kriterium für bevorzugt verwendbare Metallkomplexe dient daher der hydrodynamische Mizelldurchmesser 2 Rh, der > 1 nm sein muss. Besonders sind erfindungsgemäß solche perfluoralkylhaltigen Metallkomplexe geeignet, deren 2 Rh ≥ 3 nm beträgt, ganz besonders bevorzugt > 4 nm.
  • Sowohl die Bestimmung der CMC als auch die Photonenkorrelationsspektroskopie werden in H.-D. Dörfler, „Grenzflächen- und Kolloidchemie", Weinheim, New York, Basel, Cambridge, Tokyo, VSH 1994 beschrieben.
  • Als drittes Kriterium für insbesondere geeignete MR-Kontrastmittel dient die Protonen-Relaxivität (Relaxivity) in Plasma (R1) bei 40°C und einer Feldstärke von 0,47 Tesla. Die Relaxivity, die in [l/mmol·s] angegeben wird, ist das quantitative Maß für die Verkürzung der Relaxationszeit T1 der Protonen. Für den erfindungsgemäßen Zweck muss die Relaxivity möglichst hoch sein und > 10 l/mmol·s betragen, vorzugsweise > 13 l/mmol·s, besonders bevorzugt > 15 l/mmol·s.
  • Die Relaxivity R1 [l/mmol·s] der erfindungsgemäßen MR-Kontrastmittel wurde mit dem Gerät Minispec P 20 der Fa. Bruker bestimmt. Die Messungen wurden bei 40°C und einer Feldstärke von 0,47 Tesla durchgeführt. Von jeder T1-Sequenz (180°-TI-90°, Inversion Recovery) wurden 8 Meßpunkte aufgenommen. Als Medium diente Rinderplasma der Fa. Kraeber. Die Kontrastmittelkonzentrationen [mmol/l] lagen in den Ansätzen zwischen 0,30 und 1,16.
  • Insbesondere sind daher solche Metallkomplexe für das 1H-MRI-Bildgebungsverfahren geeignet, die dadurch gekennzeichnet sind, dass die Metallkomplexe oder Salze davon
    • – eine kritische Mizellbildungskonzentration < 10–3 mol/l,
    • – einen hydrodynamischen Mizelldurchmesser (2 Rh) > 1 nm und
    • – eine Protonen-Relaxivität im Plasma (R1) > 10 l/mmol·s aufweisen.
  • Bevorzugt werden Metallkomplexe eingesetzt, die die Blut-Hirn-Schranke überwinden. Solche Metallkomplexe können beispielsweise i.v. appliziert werden. Die intravenöse Applikationsform ist für die vorliegende Anwendung bevorzugt.
  • Es ist jedoch auch möglich, die erfindungsgemäß verwendbaren Substanzen oral oder systemisch zu applizieren. Die Metallkomplexe können weiterhin auch lokal appliziert werden oder intrathekal appliziert werden..
  • In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden als bevorzugte Verbindungen die Verbindungen der allgemeinen Formel I RF-L-K Ieingesetzt,
    worin
    RF eine perfluorierte, geradkettige oder verzweigte Kohlenstoffkette mit der Formel -CnF2nE ist, in der
    E ein endständiges Fluor-, Chlor-, Brom-, Jod- oder Wasserstoffatom darstellt und n für die Zahlen 4-30 steht,
    L eine direkte Bindung, eine Methylengruppe, eine -NHCO-Gruppe, eine Gruppe
    Figure 00090001
    wobei p die Zahlen 0 bis 10, q und u unabhängig voneinander die Zahlen 0 oder 1 und
    Ra ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, eine Benzylgruppe, eine Phenylgruppe, eine -CH2-OH-, CH2OCH3-Gruppe, eine -CH2-CO2H-Gruppe oder eine C2-C15-Kette ist, die gegebenenfalls unterbrochen ist durch 1 bis 3 Sauerstoffatome, 1 bis 2 > CO-Gruppen oder eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe und/oder substituiert ist mit 1 bis 4 Hydroxylgruppen, 1 bis 2 C1-C4-Alkoxygruppen, 1 bis 2 Carboxygruppen, eine Gruppe -SO3H- bedeuten,
    oder eine geradkettige, verzweigte, gesättigte oder ungesättigte C2-C30-Kohlenstoffkette ist, die gegebenenfalls 1 bis 10 Sauerstoffatome, 1 bis 3 -NRa-Gruppen, 1 bis 2 Schwefelatome, ein Piperazin, eine -CONRa-Gruppe, eine bis sechs -NRaCO-Gruppe, eine -SO2-Gruppe, eine -NRa-CO2-Gruppe, 1 bis 2 -CO-Gruppen eine Gruppe
    Figure 00100001
    oder 1 bis 2 gegebenenfalls substituierte Aryle enthält und/oder durch diese Gruppen unterbrochen ist, und/oder gegebenenfalls substituiert ist mit 1 bis 3 -ORa-Gruppen, 1 bis 2 Oxogruppen, 1 bis 2 -NH-CORa-Gruppen, 1 bis 2 -CONHRa-Gruppen, 1 bis 2 -(CH2)p-CO2H-Gruppen, 1 bis 2 Gruppen -(CH2)p-(O)q-CH2CH2-RF,
    wobei
    Ra, RF und p und q die oben angegebenen Bedeutungen haben und
    T eine C2-C10-Kette bedeutet, die gegebenenfalls durch 1 bis 2 Sauerstoffatome oder 1 bis 2 -NHCO-Gruppen unterbrochen ist,
    K für einen Komplexbildner oder Metallkomplex oder deren Salze organischer und/oder anorganischer Basen oder Aminosäuren oder Aminosäureamide steht, und zwar für einen Komplexbildner oder Komplex der allgemeinen Formel II
    Figure 00110001
    in der Rc, R1 und B unabhängig voneinander sind und
    Rc die Bedeutung von Ra hat oder -(CH2)m-L-RF bedeutet, wobei m 0, 1 oder 2 ist und L und RF die o.g. Bedeutung haben,
    R1 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder ein Metallionenäquivalent der Ordnungszahlen 21-29, 31-33, 37-39, 42-44, 49 oder 57-83 bedeutet,
    B -OR1 oder
    Figure 00110002
    bedeutet, wobei R1, L, RF und Rc die o. g. Bedeutungen haben,
    oder
    für einen Komplexbildner oder Komplex der allgemeinen Formel III
    Figure 00110003
    in der Rc und R1 die oben genannten Bedeutungen aufweisen, Rb die Bedeutung von Ra hat
    oder
    für einen Komplexbildner oder Komplex der allgemeinen Formel IV
    Figure 00120001
    in der R1 die oben genannte Bedeutung hat
    oder
    für einen Komplexbildner oder Komplex der allgemeinen Formel V
    Figure 00120002
    in der R1 die oben genannte Bedeutung hat und o und q für die Ziffern O oder 1 stehen und die Summe o + q = 1 ergibt,
    oder
    für einen Komplexbildner oder Komplex der allgemeinen Formel VI
    Figure 00130001
    in der R1 die oben genannte Bedeutung hat
    oder
    für einen Komplexbildner oder Komplex der allgemeinen Formel VII
    Figure 00130002
    in der R1 und B die oben genannten Bedeutungen haben
    oder
    für einen Komplexbildner oder Komplex der allgemeinen Formel VIII
    Figure 00130003
    in der Rc und R1 die oben genannten Bedeutungen haben und Rb die o.g. Bedeutung von Ra hat.
    oder
    für einen Komplexbildner oder Komplex der allgemeinen Formel IX
    Figure 00140001
    in der Rc und R1 die oben genannten Bedeutungen haben,
    oder
    für einen Komplexbildner oder Komplex der allgemeinen Formel X
    Figure 00140002
    in der Rc und R1 die oben genannten Bedeutungen haben,
    oder
    für einen Komplexbildner oder Komplex der allgemeinen Formel XI
    Figure 00150001
    in der R1, p und q die oben genannte Bedeutung haben und Rb die Bedeutung von Ra hat.
    oder
    für einen Komplexbildner oder Komplex der allgemeinen Formel XII
    Figure 00150002
    in der L, RF und Z1 die oben genannten Bedeutungen haben,
    oder
    für einen Komplexbildner oder Komplex der allgemeinen Formel XIII
    Figure 00150003
    in der R1 die oben genannte Bedeutung hat.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform werden Verbindungen der allgemeinen Formel I eingesetzt, in der L für
    α-CH2-β
    α-CH2CH2-β
    α-(CH2)s-β s = 3-15
    α-CH2-O-CH2CH2-β
    α-CH2-(O-CH2-CH2-)t-β mit t = 2-6
    α-CH2-NH-CO-β
    α-CH2-NH-CO-CH2-N(CH2COOH)-SO2-β
    α-CH2-NH-CO-CH2-N(C2H5)-SO2-β
    α-CH2-NH-CO-CH2-N(C10H21)-SO2-β
    α-CH2-NH-CO-CH2-N(C6H13)-SO2-β
    α-CH2-NH-CO-(CH2)10-N(C2H5)-SO2-β
    α-CH2-NH-CO-CH2-N(-CH2-C6H5)-SO2-β
    α-CH2-NH-CO-CH2-N(-CH2-CH2-OH)SO2-β
    α-CH2-NHCO-(CH2)10-S-CH2CH2-β
    α-CH2NHCOCH2-O-CH2CH2-β
    α-CH2NHCO(CH2)10-O-CH2CH2-β
    α-CH2-C6H4-O-CH2CH2-β
    α-CH2-O-CH2-C(CH2-OCH2CH2-C6F13)2-CH2-OCH2-CH2-β
    Figure 00160001
    α-CH2-O-CH2-CH(OC10H21)-CH2-O-CH2CH2-β
    α-(CH2NHCO)4-CH2O-CH2CH2-β
    α-(CH2NHCO)3-CH2O-CH2CH2-β
    α-CH2-OCH2C(CH2OH)2-CH2-O-CH2CH2-β
    Figure 00160002
    α-CH2NHCOCH2N(C6H5)-SO2-β
    α-NHCO-CH2-CH2-β
    α-NHCO-CH2-O-CH2CH2-β
    α-NH-CO-β
    α-NH-CO-CH2-N(CH2COOH)-SO2-β
    α-NH-CO-CH2-N(C2H5)-SO2-β
    α-NH-CO-CH2-N(C10H21)-SO2-β
    α-NH-CO-CH2-N(C6H13)-SO2-β
    α-NH-CO-(CH2)10-N(C2H5)-SO2-β
    α-NH-CO-CH2-N(-CH2-C6H5)-SO2-β
    α-NH-CO-CH2-N(-CH2-CH2-OH)SO2-β
    α-NH-CO-CN2-β
    α-CH2-O-C6H4-O-CH2-CH2-β
    α-CH2-C6H4-O-CH2-CH2-β
    α-N(C2H5)-SO2-β
    α-N(C6H5)-SO2-β
    α-N(C10H21)-SO2-β
    α-N(C6H13)-SO2-β
    α-N(C2H4OH)-SO2-β
    α-N(CH2COOH)-SO2-β
    α-N(CH2C6H5)-SO2-β
    α-N-[CH(CH2OH)2]-SO2-β
    α-N-[CH(CH2OH)CH(CH2OH)]-SO2-β
    steht und worin α die Bindungsstelle zum Komplexbildner oder Metallkomplex K und β die Bindungsstelle zum Fluorrest darstellt.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform werden Verbindungen der Formel I eingesetzt, in der n in der Formel -CnF2nE für die Zahlen 4-15 steht und/oder E in dieser Formel ein Fluoratom bedeutet.
  • In einer besonders bevorzugten Ausführungsform können die folgenden Verbindungen eingesetzt werden:
    • – Gadolinium-Komplex von 10-[1-Methyl-2-oxo-3-aza-5-oxo-{4-perfluorooctylsulfonyl-piperazin-1-yl}-pentyl]-1,4,7-tris(carboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan,
    • – Gadolinium-Komplex von 10-[2-Hydroxy-4-aza-5-oxo-7-oxa-10,10,11,11, 12,12,13,13,14,14,15,15,16,16,17,17-heptadecafluorheptacecyl]-1,4,7-tris(carboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan,
    • – Gadolinium-Komplex von 10-[2-Hydroxy-4-aza-5,9-dioxo-9-{4-perfluoroctyl)-piperazin-1-yl}-nonyl]-1,4,7-tris(carboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan,
    • – Gadolinium-Komplex von 10-[2-Hydroxy-4-aza-5-oxo-7-aza-7-(perfluoroctylsulfonyl)-nonyl]-1,4,7-tris(carboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan,
    • – Gadolinium-Komplex von 10-[2-Hydroxy-4-oxa-1H,1H,2H,3H,3H,5H,5H, 6H,6H-perfluor-tetradecyl]-1,4,7-tris(carboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan,
    • – Gadolinium-Komplex von 10-[2-Hydroxy-4-aza-5-oxo-7-oxa-10,10,11,11, 12,12,13,13,14,14,15,15,16,16,17,17,18,18,19,19-henicosafluor-nonadecyl]-1,4,7-tris(carboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan,
    • – Gadolinium-Komplex von 10-[2-Hydroxy-4-aza-5-oxo-11-aza-11-(perfluoroctylsulfonyl)-tridecyl]-1-4-7-tris(carboxymethyl) 1,4,7,10-tetraazacyclododecan,
    • – Gadolinium-Komplex von 10-[2-Hydroxy-4-aza-5-oxo-7-aza-7-(perfluoroctylsulfonyl)-8-phenyl-octyl]-1-4-7-tris(carboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan
  • Dabei handelt es sich um bekannte Verbindungen, die in WO 97/26017 beschrieben sind. Auch deren Herstellung kann dieser WO-Schrift entnommen werden. Überraschenderweise hat sich gezeigt, dass diese Verbindungen auch Kontrastmittel zur Diagnose der Alzheimer Erkankung sehr gut geeignet sind. Als ganz besonders bevorzugte Verbindungen werden die Metallkomplexe MK 2, 3 und 4 sowie MK 8, 9, 10 und 11 (vgl. auch Tabelle 1) eingesetzt, die insbesondere zur Anwendung im MR-Imaging geeignet sind.
  • In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden als bevorzugte Verbindungen solche perfluoralkylhaltige Metallkomplexe die Verbindungen der allgemeinen Formel Ia A-RF (Ia)Eingesetzt,
    worin
    • • A ein Molekülteil ist, der 2-6 Metallkomplexe enthält, die direkt oder über einen Linker an ein Stickstoffatom einer ringförmigen Gerüstkette gebunden sind und
    • • RF eine perfluorierte, geradkettige oder verzweigte Kohlenstoffkette mit der Formel -CnF2nE ist, in der E ein endständiges Fluor-, Chlor-, Brom-, Jod- oder Wasserstoffatom darstellt und n für die Zahlen 4-30 steht, wobei das Molekülteil A die folgende Struktur aufweist:
      Figure 00190001
      wobei
    • • q1 eine Zahl 0, 1, 2 oder 3 ist,
    • • K für einen Komplexbildner oder Metallkomplex oder deren Salze organischer und/oder anorganischer Basen oder Aminosäuren oder Aminosäureamide steht,
    • • X eine direkte Bindung zur Perfluoralkylgruppe, eine Phenylengruppe oder eine C1-C10-Alkylenkette ist, die gegebenenfalls 1-15 Sauerstoff-, 1-5 Schwefelatome, 1-10 Carbonyl-, 1-10 (NRd)-, 1-2 NRdSO2-, 1-10 CONRd-, 1 Piperidin-, 1-3 SO2-, 1-2 Phenylengruppen enthält oder gegebenenfalls durch 1-3 Reste RF substituiert ist, worin Rd für ein Wasserstoffatom, eine Phenyl-, Benzyl- oder eine C1-C15-Alkylgruppe steht, die gegebenenfalls 1-2 NHCO-, 1-2 CO-Gruppen, 1-5 Sauerstoffatome enthält und gegebenenfalls durch 1-5 Hydroxy-, 1-5 Methoxy-, 1-3 Carboxy-, 1-3 RF-Reste substituiert ist
    • • V eine direkte Bindung oder eine Kette der allgemeinen Formel IIa oder IIIa ist:
      Figure 00200001
      worin Re ein Wasserstoffatom, eine Phenylgruppe, eine Benzylgruppe oder eine C1-C7 Alkylgruppe ist, die gegebenenfalls substituiert ist mit einer Carboxy-, einer Methoxy- oder einer Hydroxygruppe, W eine direkte Bindung, eine Polyglycolethergruppe mit bis zu 5 Glycoleinheiten oder ein Molekülteil der allgemeinen Formel IVa ist -CH(Rh)- (IVa)worin Rh eine C1-C7-Carbonsäure, eine Phenylgruppe, eine Benzylgruppe oder eine -(CH2)1-5-NH-K-Gruppe ist, α die Bindung an das Stickstoffatom der Gerüstkette, β die Bindung zum Komplexbildner oder Metallkomplex K darstellt, und in der die Variablen k und m für natürliche Zahlen zwischen 0 und 10 und I für 0 oder 1 stehen, und wobei
    • • D eine CO- oder SO2-Gruppe ist.
  • Bevorzugt sind dabei Verbindungen der allgemeinen Formel Ia eingesetzt, bei denen q die Zahl 1 ist.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform werden Verbindungen der allgemeinen Formel Ia eingesetzt werden, in denen der Molekülteil X eine Alkylenkette ist, die 1-10 CH2CH2O- oder 1-5 COCH2NH-Gruppen enthält, eine direkte Bindung oder eine der folgenden Strukturen
    Figure 00210001
    Figure 00220001
    wobei
    γ an D und δ an RF bindet.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform werden Verbindungen der allgemeinen Formel Ia eingesetzt werden, in denen V ein Molekülteil mit einer der folgenden Strukturen ist
    Figure 00220002
    Figure 00230001
  • Bevorzugt sind weiterhin Verbindungen der allgemeinen Formel Ia bei denen K einen Komplex der allgemeinen Formel Va, VIa, VIIa oder VIIIa darstellt
    Figure 00230002
    Figure 00240001
    wobei
    • • R4 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder ein Metallionenäquivalent der Elemente der Ordnungszahlen 23-29, 42-46 oder 58-70 ist,
    • • R5 ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige, verzweigte, gesättigte oder ungesättigte C1-C30-Alkylkette ist, die gegebenenfalls substituiert ist durch 1-5 Hydroxy-, 1-3 Carboxy- oder 1 Phenylgruppe(n) und/oder gegebenenfalls durch 1-10 Sauerstoffatome, 1 Phenylen- oder 1 Phenylenoxygruppe unterbrochen ist
    • • R6 ein Wasserstoffatom, ein geradkettiger oder verzweigter C1-C7-Alkylrest, ein Phenyl- oder Benzylrest ist,
    • • R7 ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe ist, die gegebenenfalls substituiert ist durch eine Hydroxy- oder Carboxygruppe,
    • • U3 eine gegebenenfalls 1-5 Imino-, 1-3 Phenylen-, 1-3 Phenylenoxy-, 1-3 Phenylenimino-, 1-5 Amid-, 1-2 Hydrazid-, 1-5 Carbonyl-, 1-5 Ethylenoxy-, 1 Harnstoff-, 1 Thioharnstoff-, 1-2 Carboxyalkylimino-, 1-2 Estergruppen, 1-10 Sauerstoff-, 1-5 Schwefel- und/oder 1-5 Stickstoffatome enthaltende und/oder gegebenenfalls durch 1-5 Hydroxy-, 1-2 Mercapto-, 1-5 Oxo-, 1-5 Thioxo-, 1-3 Carboxy-, 1-5 Carboxyalkyl-, 1-5 Ester- und/oder 1-3 Aminogruppen substituierte, geradkettige, verzweigte, gesättigte oder ungesättigte C1-C20-Alkylengruppe ist, wobei die gegebenenfalls enthaltenen Phenylengruppen durch 1-2 Carboxy-, 1-2 Sulfon- oder 1-2 Hydroxygruppen substituiert sein können
    • • T1 für eine -CO-β, -NHCO-β oder -NHCS-β-Gruppe steht, wobei β die Bindungsstelle an V darstellt.
  • Bevorzugt enhält dabei die für U3 stehende C1-C20-Alkylenkette die Gruppen
    -CH2NHCO-, -NHCOCH2O-, -NHCOCH2OC6H4-, -N(CH2CO2H)-, -CH2OCH2-,
    -NHCOCH2C6H4-, -NHCSNHC6H4-, -CH2OC6H4-, -CH2CH2O- und/oder ist sie durch die Gruppen -COOH, -CH2COOH substituiert.
  • Ganz besonders bevorzugt steht
    U3 für eine
    -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -C6H4-, -C6H10-, -CH2C6H4-,
    -CH2NHCOOH2CH(CH2CO2H)-C6H4-,
    -CH2NHCOCH2OCH2-, oder
    -CH2NHCOOH2C6H4-gruppe.
  • Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel Ia, in der K eine der folgenden Strukturen aufweist:
    Figure 00260001
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist die Perfluoralkylkette RF -C6F13, -C8F17, -C10F21 oder -C12F25.
  • Ganz besonders bevorzugt ist die Verwendung des Gadolinium-Komplex von 1,4,7-Tris{1,4,7-tris(N-(carboxylatomethyl)-10-[N-1-methyl-3,6-diaza-2,5,8-trioxooctan-1,8-diyl)]-1,4,7,10-tetraazacyclododecan, Gd-Komplex}-10-[N-2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oxa-perfluortridecanoyl]-1,4,7,10-tetraazacyclododecan.
  • Diese Verbindungen sind bekannt und in WO 99/01161 beschrieben. Ihre Verwendung als Kontrastmittel, die insbesondere zur Anwendung im MR-Imaging geeignet sind, zur Diagnose von Alzheimer wurde bisher noch nicht beschrieben. Von diesen Verbindungen kommt ganz besonders bevorzugt der Metallkomplex MK 12 (vgl. Tabelle 1) zur Anwendung.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung können die makrocyclischen Perfluoralkylverbindungen der allgemeinen Formel Ib
    Figure 00270001
    worin
    K einen Komplexbildner oder einen Metallkomplex der allgemeinen Formel IIb
    Figure 00270002
    bedeutet,
    wobei
    R1 für ein Wasserstoffatom oder ein Metallionenäquivalent der Ordnungszahlen 21-29, 31-33, 37-39, 42-44, 49 oder 57-83,
    R2 und R3 für ein Wasserstoffatom, eine C1-C7-Alkylgruppe, eine Benzylgruppe, eine Phenylgruppe, -CH2OH oder -CH2-OCH3, und
    U2 für den Rest L1, wobei L1 und U2 unabhängig voneinander gleich oder verschieden sein können, steht,
    A1 ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte C1-C30-Alkylgruppe, die gegebenenfalls unterbrochen ist durch 1-15 Sauerstoffatome, und/oder gegebenenfalls substituiert ist mit 1-10 Hydroxygruppen, 1-2 COOH-Gruppen, einer Phenylgruppe, einer Benzylgruppe und/oder 1-5 -ORg-Gruppen, mit Rg in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms oder eines C1-C7-Alkylrestes, oder -L1-RF bedeutet,
    L1 eine geradkettige oder verzweigte C1-C30-Alkylengruppe, die gegebenenfalls unterbrochen ist durch 1-10 Sauerstoffatome, 1-5 -NH-CO-Gruppen, 1-5 -CO-NH-Gruppen, durch eine gegebenenfalls durch eine COOH-Gruppe substituierte Phenylengruppe, 1-3 Schwefelatome, 1-2 -N(B1)-SO2-Gruppen, und/oder 1-2 -SO2-N(B1)-Gruppen mit B1 in der Bedeutung von A1, eine NHCO-Gruppe, eine CONH-Gruppe, eine N(B1)-SO2-Gruppe, oder eine -SO2-N(B1)-Gruppe und/oder gegebenenfalls substituiert ist mit dem Rest RF,
    bedeutet und
    RF einen geradkettigen oder verzweigten perfluorierten Alkylrest der Formel CnF2nE,
    wobei n für die Zahlen 4-30 steht und
    E für ein endständiges Fluoratom, Chloratom, Bromatom, Iodatom oder ein Wasserstoffatom steht,
    bedeutet,
    und gegebenenfalls vorhandene Säuregruppen gegebenenfalls als Salze organischer und/oder anorganischer Basen oder Aminosäuren oder Aminosäureamide vorliegen können, wie sie und ihre Herstellung in der WO 00/56723 offenbart und definiert sind,
    eingesetzt werden.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform werden Verbindungen der allgemeinen Formel Ib eingesetzt, in der R2, R3 und Rg unabhängig voneinander. Wasserstoff oder eine C1-C4-Alkylgruppe bedeuten.
  • Bevorzugt werden weiterhin die Verbindungen der allgemeinen Formel Ib eingesetzt werden, in der A1 Wasserstoff, einen C1-C15-Alkylrest, die Reste C2H4-O-CH3, C3H6-O-CH3,
    C2H4-O-(C2H4-O)t-C2H4-OH,
    C2H4-O-(C2H4-O)t-C2H4-OCH3,
    C2H4OH, C3H6OH, C4H8OH, C5H10OH, C6H12OH, C7H14OH,
    CH(OH)CH2OH,
    CH(OH)CH(OH)CH2OH, CH2[CH(OH)]u 1CH2OH,
    CH[CH2(OH)]CH(OH)CH2OH,
    C2H4CH(OH)CH2OH,
    (CH2)sCOOH,
    C2H4-O-(C2H4-O)t-CH2COOH oder
    C2H4-O-(C2H4-O)t-C2H4-CnF2nE bedeutet,
    wobei
    s für die ganzen Zahlen 1 bis 15,
    t für die ganzen Zahlen 0 bis 13,
    u1 für die ganzen Zahlen 1 bis 10,
    n für die ganzen Zahlen 4 bis 20 steht, und
    E für ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom
    sowie, falls möglich, ihre verzweigten Isomeren.
  • Bevorzugt werden weiterhin Verbindungen der allgemeinen Formel Ib eingesetzt, in der A1 Wasserstoff, C1-C10-Alkyl,
    C2H4-O-CH3, C3H6-O-CH3,
    C2H4-O-(C2H4-O)x-C2H4-OH, C2H4-O-(C2H4-O)x-C2H4-OCH3,
    C2H4OH, C3H6OH,
    CH2[CH(OH)]yCH2OH,
    CH[CH2(OH)]CH(OH)CH2OH,
    (CH2)wCOOH,
    C2H4-O-(C2H4-O)x-CH2COOH,
    C2H4-O-(C2H4-O)x-C2H4-CnF2nE bedeutet,
    wobei
    x für die ganzen Zahlen 0 bis 5,
    y für die ganzen Zahlen 1 bis 6,
    w für die ganzen Zahlen 1 bis 10,
    n für die ganzen Zahlen 4 bis 15 und
    E für ein Fluoratom steht, sowie, falls möglich, ihre verzweigten Isomeren.
  • Bevorzugt werden weiterhin die Verbindungen der allgemeinen Formel Ib eingesetzt werden, in der L1
    α-(CH2)s-β
    α-CH2-CH2-(O-CH2-CH2-)y-β
    α-CH2-(O-CH2-CH2-)y-β,
    α-CH2-NH-CO-β
    α-CH2-CH2-NH-SO2-β
    α-CH2-NH-CO-CH2-N(CH2COOH)-SO2-β
    α-CH2-NH-CO-CH2-N(C2H5)-SO2-β
    α-CH2-NH-CO-CH2-N(C10H21)-SO2-β
    α-CH2-NH-CO-CH2-N(C6N13)-SO2-β
    α-CH2-NH-CO-(CH2)10-N(C2H5)-SO2-β
    α-CH2-NH-CO-CH2-N(-CH2-C6H5)-SO2-β
    α-CH2-NH-CO-CH2-N(-CH2-CH2-OH)SO2-β
    α-CH2-NHCO-(CH2)10-S-CH2CH2-β
    α-CH2NHCOCH2-O-CH2CH2-β
    α-CH2-CH2CH2COCH2-O-CH2CH2-β
    α-CH2-(CH2-CH2-O)t-(CH2)3NHCO-CH2-O-CH2CH2-β
    α-CH2NHCO(CH2)10-O-CH2CH2-β
    α-CH2CH2NHCO(CH2)10-O-CH2CH2-β
    α-CH2-C6H4-O-CH2CH2-β wobei die Phenylengruppe 1,4 oder 1,3 verknüpft ist
    α-CH2-O-CH2-C(CH2-OCH2CH2-C6F13)2-CH2-OCH2-CH2-β
    α-CH2-NHCOCH2CH2CON-CH2CH2NHCOCH2N(C2H5)SO2C6F17β
    α-CH2-CH2NHCOCH2N(C2H5)-SO2-β
    α-CH2-O-CH2-CH(OC10H21)-CH2-O-CH2CH2-β
    α-(CH2NHCO)4-CH2O-CH2CH2-β
    α-(CH2NHCO)3-CH2O-CH2CH2-β
    α-CH2-OCH2C(CH2OH)2-CH2-O-CH2CH2-β
    Figure 00310001
    α-CH2NHCOCH2N(C6H5)-SO2-β
    α-NHCO-CH2-CH2-β
    α-NNCO-CH2-O-CH2CH2-β
    α-NH-CO-β
    α-NH-CO-CH2-N(CH2COOH)-SO2-β
    α-NH-CO-CH2-N(C2H5)-SO2-β
    α-NH-CO-CH2-N(C10H21)-SO2-β
    α-NH-CO-CH2-N(C6H13)-SO2-β
    α-NH-CO-(CH2)10-N(C2H5)-SO2-β
    α-NH-CO-CH2-N(-CH2-C6H5)-SO2-β
    α-NH-CO-CH2-N(-CH2-CH2-OH)SO2-β
    α-NH-CO-CH2-β
    α-CH2-O-C6H4-O-CH2-CH2-β
    α-CH2-C6H4-O-CH2-CH2-β
    α-N(C2H5)-SO2-β
    α-N(C6H5)-SO2-β
    α-N(C10H21)-SO2-β
    α-N(C6H13)-SO2-β
    α-N(C2H4OH)-SO2-β
    α-N(CH2COOH)-SO2-β
    α N(CH2C6H5)-SO2-β
    α-N-[CH(CH2OH)2]-SO2-β
    α-N-[CH(CH2OH)CH(OH)(CH2OH)]-SO2-β bedeutet,
    wobei
    s für die ganzen Zahlen 1 bis 15 und
    y für die ganzen Zahlen 1 bis 6 steht.
  • Bevorzugt werden weiterhin die Verbindungen der allgemeinen Formel Ib eingesetzt, in der L1
    α-CH2-O-CH2CH2-β,
    α-CH2-CH2-(O-CH2-CH2-)y-β,
    α-CH2-(O-CH2-CH2-)y-β,
    α-CH2-CH2-NH-SO2-β, Bsp. 10
    α-CH2NHCOCH2-O-CH2CH2-β,
    α-CH2-CH2NHCOCH2-O-CH2CH2-β,
    α-CH2-(CH2-CH2-O)y-(CH2)3NHCO-CH2-O-CH2CH2-β,
    α-CH2NHCO(CH2)10-O-CH2CH2-β,
    α-CH2CH2NHCO(CH2)10-O-CH2CH2-β,
    α-CH2-O-CH2-CH(OC10H21)-CH2-O-CH2CH2-β,
    α-CH2-O-C6H4-O-CH2-CH2-β oder
    α-CH2-C6H4-O-CH2-CH2-β bedeutet,
    wobei
    y für die ganzen Zahlen 1 bis 6 steht.
  • Bevorzugt werden weiterhin die Verbindungen der allgemeinen Formel Ib eingesetzt, in der RF einen geradkettigen oder verzweigten perfluorierten Alkylrest der Formel CnF2nE bedeutet, wobei n für die Zahlen 4 bis 15 steht und E für ein endständiges Fluoratom steht.
  • Ganz besonders bevorzugt werden die folgenden Verbindungen eingesetzt:
    • – 1,4,7-Tris(carboxylatomethyl)-10-(3-aza-4-oxo-hexan-5-yl)-säure-N-(2,3-dihydroxypropyl)-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oxa)-perfluortridecyl)-amid]-1,4,7,10-tetraazacyclododecan, Gadoliniumkomplex
    • – 1,4,7-Tris(carboxylatomethyl)-10-{(3-aza-4-oxo-hexan-5-yl)säure-N-(3,6,9, 12,15-pentaoxa)-hexadecyl)-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oxa)-perfluortridecyl]-amid}-1,4,7,10-tetraazacyclododecan, Gadoliniumkomplex
    • – 1,4,7-Tris(carboxylatomethyl)-10-{(3-aza-4-oxo-hexan-5-yl)-säure-N-5-hydroxy-3-oxa-pentyl)-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oxa)-perfluortridecyl]-amid}-1,4,7,10-tetraazacyclododecan, Gadoliniumkomplex
    • – 1,4,7-Tris(carboxylatomethyl)-10-{(3-aza-4-oxo-hexan-5-yl)-säure-[N-3,6,9,15-tetraoxa-12-aza-15-oxo-C17-C26-hepta-decafluor)hexacosyl]-amid}-1,4,7,10-tetraazacyclododecan, Gadoliniumkomplex
    • – 1,4,7-Tris(carboxylatomethyl)-10-[(3-aza-4-oxo-hexan-5-yl]-säure-N-(2-methoxyethyl)-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oxa)-perfluortridecyl]-amid}-1,4,7,10-tetraazacyclododecan, Gadoliniumkomplex.
  • Erfindungsgemäß werden ganz besonders bevorzugt die Metallkomplexe MK 17, MK 18, MK 19, MK 21 und MK 23 (vgl. Tabelle 1) eingesetzt, die insbesondere zur Anwendung im MR-Imaging geeignet sind.
  • Diese Verbindungen der allgemeinen Formel Ib sind als Kontrastmittel, insbesondere MRI-Kontrastmittel, zur Diagnose von Alzheimer sehr gut geeignet. In einer anderen bevorzugten Ausführungsform der Erfindung können die perfluoralkylhaltigen Komplexe mit Zuckerresten der allgemeinen Formel Ic (siehe auch WO 02/13874
    Figure 00330001
    in der
    R einen über die 1-OH- oder 1-SH-Position gebundenen Mono- oder Oligosaccharidrest darstellt,
    RF eine perfluorierte, geradkettige oder verzweigte Kohlenstoffkette mit der Formel -CnF2nE ist, in der E ein endständiges Fluor-, Chlor-, Brom-, Jod- oder Wasserstoffatom darstellt und n für die Zahlen 4-30 steht,
    K für einen Metallkomplex der allgemeinen FormelIIc steht,
    Figure 00340001
    in der
    R1 ein Wasserstoffatom oder ein Metallionenäquivalent der Ordnungszahlen 21-29, 31-33, 37-39, 42-44, 49 oder 57-83 bedeutet,
    mit der Maßgabe, dass mindestens zwei R1 für Metallionenäquivalente stehen
    R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-C7-Alkyl, Benzyl, Phenyl, -CH2OH oder -CH2OCH3 darstellen und
    U -C6H4-O-CH2-ω-, -(CH2)1-5-ω, eine Phenylengruppe, -CH2-NHCO-CH2-CH(CH2COOH)-C6H4-ω-, -C6H4-(OCH2CH2)0-1-N(CH2COOH)-CH2-ω oder eine gegebenenfalls durch ein oder mehrere Sauerstoffatome, 1 bis 3-NHCO-, 1 bis 3-CONH-gruppen unterbrochene und/oder mit 1 bis 3-(CH2)0-5COOH-Gruppen substituierte C1-C12-Alkylen- oder C7-C12-C6H4-O-Gruppe darstellt, wobei ω für die Bindungsstelle an -CO- steht,
    oder
    der allgemeinen Formel IIIc
    Figure 00350001
    in der R1 die oben genannte Bedeutung hat, R4 Wasserstoff oder ein unter R1 genanntes Metallionenäquivalent darstellt und U1 -C6H4-O-CH2-ω- darstellt, wobei ω die Bindungsstelle an -CO- bedeutet
    oder der allgemeinen Formel IVc
    Figure 00350002
    in der R1 und R2 die oben genannte Bedeutung haben
    oder der allgemeinen Formel VcA oder VcB
    Figure 00350003
    Figure 00360001
    in der R1 die oben genannte Bedeutung hat,
    oder der allgemeinen Formel VIc
    Figure 00360002
    in der R1 die oben genannte Bedeutung hat,
    oder der allgemeinen Formel VIIc
    Figure 00360003
    in der R1 die oben genannte Bedeutung hat und
    U1 -C6H4-O-CH2-ω- darstellt, wobei ω die Bindungsstelle an -CO- bedeutet
    oder der allgemeinen Formel VIIIc
    Figure 00370001
    in der R1 die oben genannte Bedeutung hat,
    und im Rest K gegebenenfalls vorhandene freie Säuregruppen gegebenenfalls als Salze organischer und/oder anorganischer Basen oder Aminosäuren oder Aminosäureamide vorliegen können,
    G für den Fall, dass K die Metallkomplexe IIc bis VIIc bedeutet, einen mindestens dreifach funktionalisierten Rest ausgewählt aus den nachfolgenden Resten a) bis j) darstellt
    Figure 00370002
    Figure 00380001
    Figure 00390001
    Figure 00400001
    Figure 00410001
    und
    G für den Fall, dass K den Metallkomplex VIIIc bedeutet, einen mindestens dreifach funktionalisierten Rest ausgewählt aus k) oder l) darstellt,
    Figure 00410002
    wobei α die Bindungsstelle von G an den Komplex K bedeutet, β die Bindungsstelle von G zum Rest Y ist und γ die Bindungsstelle von G zum Rest Z darstellt
    Y -CH2-, δ-(CH2)1-5CO-β, β-(CH2)1-5CO-δ, δ-CH2-CHOH-CO-β oder δ-CH(CHOH-CH2OH)-CHOH-CHOH-CO-β bedeutet, wobei δ die Bindungsstelle zum Zuckerrest R darstellt und β die Bindungsstelle zum Rest G ist
    Z für
    Figure 00420001
    γ-COCH2-N(C2H5)-SO2-ε, γ-COCH2-O-(CH2)2-SO2-ε,
    Figure 00420002
    oder γ -NHCH2CH2-O-CH2CH2-ε steht, wobei γ die Bindungsstelle von Z zum Rest G darstellt und ε die Bindungsstelle von Z an den perfluorierten Rest RF bedeutet
    und
    l1, m1 unabhängig voneinander die ganzen Zahlen 1 oder 2 bedeuten und
    p1 die ganzen Zahlen 1 bis 4 bedeutet,
    eingesetzt werden.
  • Dabei handelt es sich um bekannte Verbindungen, die in WO 02/143097 beschrieben sind. Auch deren Herstellung kann dieser WO-Schrift entnommen werden. Überraschenderweise hat sich gezeigt, dass diese Verbindungen auch als Kontrastmittel, insbesondere MRI-Kontrastmittel, zur Diagnose der Alzheimer Erkrankung sehr gut geeignet sind.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform werden Verbindungen der allgemeinen Formel Ic eingesetzt, in der R einen Monosaccharidrest mit 5 bis 6 C-Atomen oder dessen Desoxy-Verbindung darstellt, vorzugsweise Glucose, Mannose oder Galactose.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform werden Verbindungen der allgemeinen Formel Ic eingesetzt, in der R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl bedeuten und/oder E in der Formel -CnF2nE ein Fluoratom bedeutet.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform werden Verbindungen der allgemeinen Formel Ic eingesetzt, in der G den Lysinrest (a) oder (b) darstellt.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform werden Verbindungen der allgemeinen Formel Ic eingesetzt, in der Z
    Figure 00430001
    bedeutet, wobei γ die Bindungsstelle von Z zum Rest G darstellt und ε die Bindungsstelle von Z an den perfluorierten Rest RF bedeutet und/oder Y δ-CH2CO-β bedeutet, wobei δ die Bindungsstelle zum Zuckerrest R darstellt und β die Bindungsstelle zum Rest G darstellt.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform werden Verbindungen der allgemeinen Formel Ic eingesetzt, in der U im Metallkomplex K-CH2- oder -C6H4-O-CH2-ω darstellt, wobei ω für die Bindungsstelle an -CO- steht.
  • Als ganz besonders bevorzugte Verbindung der allgemeinen Formel Ic wird der Gadolinium-Komplex von 6-N-[1,4,7-Tris(carboxylatomethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-10-N-(pentanoyl-3-aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)]-2-N-[1-O-α-D-carbonylmethyl-mannopyranose]-L-lysin-[1-(4-perfluoroctylsulfonyl)-piperazin]-amid eingesetzt.
  • Als ganz besonders bevorzugte Verbindung der allgemeinen Formel Ic wird erfindungsgemäß der Metallkomplex MK 13 der Tab. 1 eingesetzt.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung finden die perfluoralkylhaltigen Komplexe mit polaren Resten der allgemeinen Formel Id (siehe auch WO 02/13874) Anwendung
    Figure 00440001
    in der
    RF eine perfluorierte, geradkettige oder verzweigte Kohlenstoffkette mit der Formel -CnF2nE ist, in der E ein endständiges Fluor-, Chlor-, Brom-, Jod- oder Wasserstoffatom darstellt und n für die Zahlen 4-30 steht,
    K für einen Metallkomplex der allgemeinen Formel IId steht,
    Figure 00440002
    in der
    R1 ein Wasserstoffatom oder ein Metallionenäquivalent der Ordnungszahlen 23-29, 42-46 oder 58-70 bedeutet,
    mit der Maßgabe, dass mindestens zwei R1 für Metallionenäquivalente stehen,
    R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-C7-Alkyl, Benzyl, Phenyl, -CH2OH oder -CH2OCH3 darstellen und
    U -C6H4-O-CH2-ω-, -(CH2)1-5-ω, eine Phenylengruppe, -CH2-NHCO-CH2-CH(CH2COOH)-C6H4-ω-, -C6H4-(OCH2CH2)0-1-N(CH2COOH)-CH2-ω oder eine gegebenenfalls durch ein oder mehrere Sauerstoffatome, 1 bis 3-NHCO-, 1 bis 3 -CONH-gruppen unterbrochene und/oder mit 1 bis 3
    -(CH2)0-5COOH-Gruppen substituierte C1-C12-Alkylen- oder C7-C12-C6H4-O-Gruppe darstellt, wobei ω für die Bindungsstelle an -CO- steht,
    oder
    der allgemeinen Formel IIId
    Figure 00450001
    in der R1 die oben genannte Bedeutung hat, R4 Wasserstoff oder ein unter R1 genanntes Metallionenäquivalent darstellt und U1 -C6H4-O-CH2-ω- darstellt, wobei ω die Bindungsstelle an -CO- bedeutet
    oder der allgemeinen Formel IVd
    Figure 00450002
    (IVd) in der R1 und R2 die oben genannte Bedeutung haben
    oder der allgemeinen Formel VdA oder VdB
    Figure 00460001
    in der R1 die oben genannte Bedeutung hat,
    oder der allgemeinen Formel VId
    Figure 00460002
    in der R1 die oben genannte Bedeutung hat,
    oder der allgemeinen Formel VIId
    Figure 00470001
    in der R1 die oben genannte Bedeutung hat und
    U1 -C6H4-O-CH2-ω- darstellt, wobei ω die Bindungsstelle an -CO- bedeutet
    und im Rest K gegebenenfalls vorhandene freie Säuregruppen gegebenenfalls als Salze organischer und/oder anorganischer Basen oder Aminosäuren oder Aminosäureamide vorliegen können,
    G einen mindestens dreifach funktionalisierten Rest ausgewählt aus den nachfolgenden Resten a) bis i) darstellt
    Figure 00470002
    Figure 00480001
    Figure 00490001
    wobei α die Bindungsstelle von G an den Komplex K bedeutet, β die Bindungsstelle von G zum Rest R ist und γ die Bindungsstelle von G zum Rest Z darstellt
    Figure 00500001
    γ-C(O)CH2O(CH2)2-ε, steht, wobei γ die Bindungsstelle von Z zum Rest G darstellt und ε die Bindungsstelle von Z an den perfluorierten Rest RF bedeutet
    R einen polaren Rest ausgewählt aus den Komplexen K der allgemeinen Formeln IId bis VIId darstellt, wobei R1 hier ein Wasserstoffatom oder ein Metallionenäquivalent der Ordnungszahlen 20, 23-29, 42-46 oder 58-70 bedeutet,
    und die Reste R2, R3, R4, U und U1 die oben angegebene Bedeutung aufweisen
    oder
    den Folsäurerest
    oder
    eine über -CO-, SO2- oder eine direkte Bindung an den Rest G gebundene Kohlenstoffkette mit 2-30 C-Atomen bedeutet, geradlinig oder verzweigt, gesättigt oder ungesättigt,
    gegebenenfalls unterbrochen durch 1-10 Sauerstoffatome, 1-5 -NHCO-Gruppen, 1-5 -CONH-Gruppen, 1-2 Schwefelatome, 1-5 -NH-Gruppen oder 1-2 Phenylengruppen, die gegebenenfalls mit 1-2 OH-Gruppen, 1-2 NH2-Gruppen, 1-2 -COOH-Gruppen, oder 1-2 -SO3H-Gruppen substituiert sein können
    oder
    gegebenenfalls substituiert mit 1-8 OH-Gruppen, 1-5 -COOH-Gruppen, 1-2 SO3H-Gruppen, 1-5 NH2-Gruppen, 1-5 C1-C4-Alkoxygruppen,
    und
    l1, m1, p2 unabhängig voneinander die ganzen Zahlen 1 oder 2 bedeuten.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform werden Verbindungen der allgemeinen Formel Id eingesetzt, in der K für einen Metallkomplex der allgemeinen Formel IId, IIId, VdB oder VIId steht.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform werden Verbindungen der allgemeinen Formel Id eingesetzt, in der der polare Rest R die Bedeutung des Komplexes K hat, vorzugsweise der Komplexe K der allgemeinen Formeln IId, IIId, VdA oder VIId.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform werden Verbindungen der allgemeinen Formel Id eingesetzt, in der der polare Rest R folgende Bedeutungen hat:
    -C(O)CH2CH2SO3H
    -C(O)CH2OCH2CH2OCH2CH2OH
    -C(O)CH2OCH2CH2OH
    -C(O)CH2OCH2CH(OH)CH2OH
    -C(O)CH2NH-C(O)CH2COOH
    -C(O)CH2CH(OH)CH2OH
    -C(O)CH2OCH2COOH
    -SO2CH2CH2COOH
    -C(O)-C6H3-(m-COOH)2
    -C(O)CH2O(CH2)2-C6H3-(m-COOH)2
    -C(O)CH2O-C6H4-m-SO3H
    -C(O)CH2NHC(O)CH2NHC(O)CH2OCH2COOH
    -C(O)CH2OCH2CH2OCH2COOH
    -C(O)CH2OCH2CH(OH)CH2O-CH2CH2OH
    -C(O)CH2OCH2CH(OH)CH2OCH2-CH(OH)-CH2OH
    -C(O)CH2SO3H
    -C(O)CH2CH2COOH
    -C(O)CH(OH)CH(OH)CH2OH
    -C(O)CH2O[(CH2)2O]1-9-CH3
    -C(O)CH2O[(CH2)2O]1-9-H
    -C(O)CH2OCH(CH2OH)2
    -C(O)CH2OCH(CH2OCH2COOH)2
    -C(O)-C6H3-(m-OCH2COOH)2 oder
    -CO-CH2O-(CH2)2O(CH2)2O-(CH2)2O(CH2)2OCH3
    Insbesondere vorzugsweise -C(O)CH2O[(CH2)2O]4-CH3.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform werden Verbindungen der allgemeinen Formel Id eingesetzt, in der der polare Rest R der Folsäurerest ist.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform werden Verbindungen der allgemeinen Formel Id eingesetzt, in der G den Lysinrest (a) oder (b) darstellt.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform werden Verbindungen der allgemeinen Formel Id eingesetzt, in der U im Metallkomplex K die Gruppe -CH2- oder -C6H4-O-CH2-ω darstellt, wobei ω für die Bindungsstelle an -CO- steht.
  • In einer besonders bevorzugten Ausführungsform wird der Gadolinium-Komplex von 2,6-N,N'-Bis[1,4,7-tris(carboxylatomethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-10-(pentanoyl-3-aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)]-lysin-[1-(4-perfluoroctylsulfonyl-piperazin]-amid eingesetzt.
  • Dabei handelt es sich um bekannte Verbindungen, die in WO 02/013875 beschrieben sind. Auch deren Herstellung kann dieser WO-Schrift entnommen werden. Überraschenderweise hat sich gezeigt, dass diese Verbindungen auch als Kontrastmittel, insbesondere MRI-Kontrastmittel zur Diagnose der Alzheimer Erkankung sehr gut geeignet sind.
  • Besonders bevorzugte Verbindungender allgemeinen Formel Id sind solche mit dem Makrocyclus K der allgemeinen Formel IId, IIId, VdB oder VIId.
  • Als ganz besonders bevorzugte Verbindung der allgemeinen Formel Id wird erfindungsgemäß der Metallkomplex MK12 der Tab. 1 eingesetzt.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform der Erfindung können die Metallkomplexe der allgemeinen Formel Ie
    Figure 00530001
    eingesetzt werden,
    in der
    R' entweder
    einen über die 1-OH-gebundenen Mono- oder Oligosaccharidrest darstellt, in diesem Falle hat Q die Bedeutung einer Gruppe ausgewählt aus: δ-CO-(CH2)n''-ε δ-NH-(CH2)n''-ε δ-(CH2)m''-ε wobei
    n'' eine ganze Zahl ist von 1 und 5, und
    m'' eine ganze Zahl ist von 1 und 6, und
    wobei δ die Bindungsstelle zum Linker L angibt und ε die Bindungsstelle zum Rest R';
    oder
    R' hat eine der folgenden Bedeutungen, dann hat Q die Bedeutung einer direkten Bindung: R bedeutet einen polaren Rest ausgewählt aus
    • den Komplexen K der allgemeinen Formeln IIc bis Vc, wobei R1 hier ein Wasserstoffatom oder ein Metallionenäquivalent der Ordnungszahlen 21-29, 31-33, 37-39, 42-44, 49 oder 57-83 bedeutet,
    und die Reste R2, R3, R4, U und U1 die unten angegebene Bedeutung aufweisen,
    oder
    • eine über -CO-, -NR7- oder eine direkte Bindung an den Linker L gebundene Kohlenstoffkette mit 1-30 C-Atomen,
    die geradlinig oder verzweigt, gesättigt oder ungesättigt sein kann, und die
    gegebenenfalls unterbrochen ist durch 1-10 Sauerstoffatome, 1-5 -NHCO-Gruppen, 1-5 -CONH-Gruppen, 1-2 Schwefelatome, 1-5 -NH-Gruppen oder 1-2 Phenylengruppen, die gegebenenfalls mit 1-2 OH-Gruppen, 1-2 NH2-Gruppen, 1-2 -COOH-Gruppen, oder 1-2 -SO3H-Gruppen substituiert sein können, und die
    gegebenenfalls substituiert ist mit 1-10 OH-Gruppen, 1-5 -COOH-Gruppen, 1-2 SO3H-Gruppen, 1-5 NH2-Gruppen, 1-5 C1-C4-Alkoxygruppen,
    wobei R7 H oder C1-C4 Alkyl bedeutet,
    Rf eine perfluorierte, geradkettige oder verzweigte Kohlenstoffkette mit der Formel -CnF2nE ist, in der E ein endständiges Fluor-, Chlor-, Brom-, Jod- oder Wasserstoffatom darstellt und n für die Zahlen 4-30 steht,
    K für einen Metallkomplex der allgemeinen Formel IIc steht,
    Figure 00540001
    in der
    R1 ein Wasserstoffatom oder ein Metallionenäquivalent der Ordnungszahlen 21-29, 31-33, 37-39, 42-44, 49 oder 57-83 bedeutet,
    mit der Maßgabe, dass mindestens zwei R1 für Metallionenäquivalente stehen
    R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-C7-Alkyl, Benzyl, Phenyl, -CH2OH oder -CH2OCH3 darstellen und
    U -C6H4-O-CH2-ω-, -(CH2)1-5-ω, eine Phenylengruppe, -CH2-NHCO-CH2-CH(CH2COOH)-C6H4-ω-, -C6H4-(OCH2CH2)0-1-N(CH2COOH)-CH2-ω oder eine gegebenenfalls durch ein oder mehrere Sauerstoffatome, 1 bis 3-NHCO-, 1 bis 3 -CONH-gruppen unterbrochene und/oder mit 1 bis 3-(CH2)0-5COOH-Gruppen substituierte C1-C12-Alkylen- oder -(CH2)7-12-C6H4-O-Gruppe darstellt, wobei ω für die Bindungsstelle an -CO- steht,
    oder der allgemeinen Formel IIIc
    Figure 00550001
    in der R1 die oben genannte Bedeutung hat, R4 Wasserstoff oder ein unter R1 genanntes Metallionenäquivalent darstellt und U1 -C6H4-O-CH2-ω- oder eine Gruppe -(CH2)p'- darstellt, wobei ω die Bindungsstelle an -CO- bedeutet und p' eine ganze Zahl ist zwischen 1 und 4.
    oder der allgemeinen Formel IVc
    Figure 00560001
    in der R1 und R2 die oben genannte Bedeutung haben
    oder der allgemeinen Formel VcA oder VcB
    Figure 00560002
    in der R1 die oben genannte Bedeutung hat,
    oder der allgemeinen Formel VIc
    Figure 00560003
    in der R1 die oben genannte Bedeutung hat,
    oder der allgemeinen Formel VIIc
    Figure 00570001
    in der R1 und U1 die oben genannte Bedeutung haben, wobei ω die Bindungsstelle an -CO- bedeutet
    oder der allgemeinen Formel VIII
    Figure 00570002
    in der R1 die oben genannte Bedeutung hat,
    und U2 eine gegebenenfalls Imino-, Phenylen-, Phenylenoxy-, Phenylenimino-, Amid-, Hydrazid-, Carbonyl-, Estergruppen-, Sauerstoff-, Schwefel- und/oder Stickstoff-Atom(e)-enthaltende, gegebenenfalls durch Hydroxy-, Mercapto-, Oxo-, Thioxo-, Carboxy-, Carboxyalkyl, Ester-, und/oder Aminogruppe(n) substituierte geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte C1-C20 Alkylengruppe darstellt,
    und im Rest K gegebenenfalls vorhandene freie Säuregruppen gegebenenfalls als Salze organischer und/oder anorganischer Basen oder Aminosäuren oder Aminosäureamide vorliegen können,
    und L einen Rest ausgewählt aus den nachfolgenden Resten XXIIa) bis XXIIc) darstellt:
    Figure 00580001
    wobei n''' und m'''d unabhängig voneinander eine ganze Zahl zwischen 0 und 4 darstellen, und m''' + n''' ≥ 1; bevorzugt ist m''' + n''' gleich 1, 2 oder 3, und
    R8 und R8' sind unabhängig voneinander entweder -H oder -OH,
    wobei bei m''' + n''' > 1 jede Gruppe -(CR8R8')- verschieden sein kann, und
    W entweder eine direkte Bindung, -O- oder eine Phenylen-Gruppe ist, die gegebenenfalls durch 1 bis 4 Hydroxy-gruppen substituiert sein kann,
    und q' entweder 1, 2, 3 oder 4 ist,
    wobei α die Bindungsstelle von L an den Komplex K bedeutet, β die Bindungsstelle von L zum Rest Q ist und γ die Bindungsstelle von L zum Rest X darstellt,
    und
    X für eine Gruppe der Formel (XXIII) steht ρ-Y-(CH2)s-(G)t-(CH2)sζ (XXIII)wobei Y eine direkte Bindung, eine Gruppe -CO- oder eine Gruppe NR6 bedeutet,
    wobei R6 hier
    für -H oder eine geradlinige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte C1-C15 Kohlenstoffkette steht, die von 1-4 O-Atomen, 1-3 -NHCO-Gruppen, 1-3 -CONH-Gruppen, 1-2 -SO2-Gruppen, 1-2 Schwefelatomen, 1-3 -NH-Gruppen oder 1-2 Phenylengruppen,
    die gegebenenfalls mit 1-2 OH-Gruppen, 1-2 NH2-Gruppen, 1-2 -COOH-Gruppen, oder 1-2 -SO3H-Gruppen substituiert sein können,
    unterbrochen sein kann,
    und die gegebenenfalls substituiert ist mit 1-10 OH-Gruppen, 1-5 -COOH-Gruppen, 1-2 -SO3H-Gruppen, 1-5 NH2-Gruppen, 1-5 C1-C4-Alkoxygruppen,
    und G entweder -O- oder -SO2- bedeutet,
    s und s' unabhängig voneinander entweder 1 oder 2 bedeuten, t entweder 0 oder 1 bedeutet und
    ρ die Bindungsstelle von X zu L darstellt und ζ die Bindungsstelle von X zu Rf darstellt,
    gelöst.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist R6 hier H oder eine C1-C6 Alkylgruppe, die von 1-3 O-Atomen unterbrochen sein kann und die mit 1-4 -OH Gruppen substituiert sein kann.
  • In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist R6 hier eine C1-C4 Alkylgruppe.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform bedeutet G die Gruppe -O-.
  • In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist t = 0.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist W eine direkte Bindung.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist der an den Linker L über eine -CO-, -NR7- oder eine direkte Bindung gebundene Rest R eine Kohlenstoffkette mit 1-30 C-Atomen die von 1 bis 10 Sauerstoffatomen unterbrochen ist und/oder substituiert ist mit 1-10 OH-Gruppen.
  • In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist R' eine über eine -CO-, -NR7- oder direkte Bindung an L gebundene C1-C12 Kohlenstoffkette die von 1 bis 6 Sauerstoffatomen unterbrochen ist und/oder substituiert ist mit 1-6 OH-Gruppen.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel Ie sind solche mit dem Makrocyclus K der allgemeinen Formel IIc.
  • Der Rest U im Metallkomplex K bedeutet vorzugsweise -CH2- oder C6H4-O-CH2-ω, wobei ω für die Bindungsstelle an -CO- steht.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist U2 eine C1-C6 Alkylenkette, die gegebenenfalls von 1 bis 2 -NHCO-Gruppen und/oder 1 bis 1 O-Atomen unterbrochen ist, und die substituiert sein kann mit 1 bis 3 -OH Gruppen.
  • Der Rest U2 im Metallkomplex K bedeutet insbesondere vorzugsweise
    • – eine lineare Alkylengruppe mit 1 bis 6 C-Atomen, insbesondere 2, 3 oder 4 C-Atomen, oder
    • – eine lineare Alkylengruppe mit 1 bis 6 C-Atomen, insbesondere 2, 3 oder 4 C-Atomen, die von 1 O-Atom unterbrochen ist, oder
    • – eine lineare Alkylengruppe mit 1 bis 6 C-Atomen, insbesondere 2, 3 oder 4 C-Atomen, die eine -NHCO-Gruppe enthält.
  • In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist U2 eine Ethylengruppe.
  • Die Alkylgruppen R2 und R3 im Makrocyclus der allgemeinen Formel IIc können geradkettig oder verzweigt sein. Beispielhaft seien Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl, n-Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, 1,2-Dimethylpropyl genannt. Vorzugsweise bedeuten R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl.
  • In einer ganz besonders bevorzugten Ausführungsform steht R2 für Methyl und R3 für Wasserstoff.
  • Die Benzylgruppe oder die Phenylgruppe R2 oder R3 im Makrocyclus K der allgemeinen Formel IIc kann auch im Ring substituiert sein.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform der Erfindung bedeutet R' einen Monosaccharidrest mit 5 oder 6 C-Atomen, vorzugsweise Glucose, Mannose, Galactose, Ribose, Arabinose oder Xylose oder deren Desoxyzucker wie beispielsweise 6-Desoxygalactose (Fucose) oder 6-Desoxymannose (Rhamnose) oder deren peralkylierte Derivate. Besonders bevorzugt sind Glucose, Mannose und Galactose, insbesondere Mannose.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist R' ausgewählt aus einem der folgenden Reste:
    -C(O)CH2O[(CH2)2O]pR'''
    -C(O)CH2OCH[CH2OCH(CH2OR')2]2
    -C(O)CH2OCH2CH[CH2OCH(CH2OR')2]2
    -R''N[(CH2)2O]PR'''
    -N{[(CH2)2O]pR'''}2
    -R''NCH2CH(OH)CH2OH
    -N[CH2CH(OH)CH2OH]2
    -R''NCH(CH2OH)CH(OH)CH2OH
    -N[CN(CN2OH)CH(OH)CH2OH]2
    -R''NCH[CH2OCH(CN2OR')2]2
    -R''NCH2CN[CH2OCN(CH2OR')2]2
    -R''NCH2CH2OCH[CH2OCH(CH2OR')2]2
    -R''NCH2CN2OCH2CH[CH2OCH(CH2OR')2]2
    -N{CH[CH2OCH(CH2OR''')2]2}2
    -N{CH2CH[CN2OCH(CH2OR''')2]2}2
    -R''NCH2CH(OH)CH(OH)CH(OH)CH(OH)CH2OH
    -N[CH2CH(OH)CH(OH)CH(OH)CH(OH)CH2OH]2
    und einem Komplex der Formel (IIc), mit Q in der Bedeutung einer direkten Bindung,
    wobei R1, R2, R3 und U wie oben für Formel (IIc) definiert sind,
    p entweder 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 ist
    R''' entweder H oder CH3 ist und R'' entweder H oder ein C1 bis C4-Alkylrest ist.
  • Vorzugsweise ist p 1, 2, 3, oder 4.
  • In einer ganz besonders bevorzugten Ausführungsform ist R' ein über -CO- an L gebundener Rest der Formel: -C(O)CH2O[(CH2)2O]PR'''.
  • Mit p und R''' in der oben angegebenen Bedeutung, insbesondere bevorzugt ist R''' die Gruppe CH3.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform hat Q die Bedeutung einer Gruppe ausgewählt aus:
    δ-CO-(CH2)n''-ε wobei
    n'' eine ganze Zahl ist von 1 und 5, und
    und L hat gleichzeitig die Bedeutung einer Gruppe der Formel XXIIa oder XXIIXb.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform hat Q die Bedeutung einer Gruppe ausgewählt aus: δ-NH-(CH2)n''-ε wobei
    n'' eine ganze Zahl ist von 1 und 5, und
    und L hat gleichzeitig die Bedeutung einer Gruppe XXIIc.
  • Von den erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel Ie sind weiterhin solche bevorzugt, in denen Rf -CnF2n+1 bedeutet; d.h. E in der Formel -CnF2nE bedeutet ein Fluoratom n steht vorzugsweise für die Zahlen 4-15. Ganz besonders bevorzugt sind die Reste -C4F9, -C6F13, -C8F17, -C12F25 und -C14F29.
  • Der stickstoffhaltige Rest L in der allgemeinen Formel Ie, der das „Gerüst" darstellt, bedeutet in einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung den Aminosäurerest (XXIIc).
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform stellt der stickstoffhaltige Rest L in der allgemeinen Formel I einen Diaminrest der Formel (XXIIb) oder (XXIIa) dar.
  • Als ganz besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel Ie werden
    • – N-{[1,4,7-Tris-(carboxylatomethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-10-N-(pentanoyl-3-aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)]-2-aminoethyl}-N-(1H,1H,2H,2H-perfluordecyl)-2-(1-O-α-d-mannopyranosyl)-acetamid, Gd-Komplex
    • – 1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-N-[1,4,7-tris-(carboxylatomethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-10-N-(pentanoyl-3-aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)]-perfluortridecyl-N-2-(1-O-α-d-mannopyranosyl)-acetamid, Gd-Komplex
    • – N-{[1,4,7-Tris-(carboxylatomethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-10-N-(pentanoyl-3-aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)]-2-aminoethyl}-N-(1H,1H,2H,2H-perfluordecyl)-2-[1,3-bis-(2-hydroxy-1-hydroxymethyl-ethoxy)-prop-2-oxy]-acetamid, Gd-Komplex
    • – 1,4,7-{Tris(carboxylatomethyl)-10-[(3-aza-4-oxo-hexan-5-yl)säure-N-1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-N-[1,4,7-tris-(carboxylatomethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-10-N-(pentanoyl-3-aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)]-perfluortridecylamid}-1,4,7,10-tetraazacyclododecan, Gd-Komplex N-{[1,4,7-Tris-(carboxylatomethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-10-N-(pentanoyl-3-aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)]-2-aminoethyl}-N-(1H,1H,2H,2H-perfluordecyl)-2-[2-(2-methoxyethoxy)-ethoxy]-acetamid, Gd-Komplex
    • – 6-N-[1,4,7-Tris-(carboxylatomethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-10-N-(pentanoyl-3-aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)]-2-N-(2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-Oxaperfluortridecanoyl)-L-lysin-[2-{1-O-α-d-mannopyranosyl)-ethyl]-amid, Gd-Komplex
    • – 6-N-[1,4,7-Tris-(carboxylatomethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-10-N-(pentanoyl-3-aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)]-2-N-(2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-Oxaperfluortridecanoyl)-L-lysin-{[N-(2S,3R,4R,SR),-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl]-N-methyl}-amid, Gd-Komplex
    • – 6-N-[1,4,7-Tris-(carboxylatomethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-10-N-(pentanoyl-3-aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)]-2-N-(2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oxaperfluortridecanoyl)-L-lysin-(2-{2-[2-(2-methoxyethoxy)-ethoxy]-ethoxy}-ethyl)-amid, Gd-Komplex
    • – N-{[1,4,7-Tris-(carboxylatomethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-10-N-(pentanoyl-3-aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)]-2-aminoethyl}-N-(1H,1H,2H,2H-perfluordecyl)-2-(2-{2-[2-(2-methoxyethoxy)-ethoxy]-ethoxy}-ethoxy)-acetamid, Gd-Komplex
    • – N-{[1,4,7-Tris-(carboxylatomethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-10-N-(pentanoyl-3-aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)]-2-aminoethyl}-N-(1H,1H,2H,2H-perfluordecyl)-2-{-2-[2-(2-methoxyethoxy)-ethoxy]-ethoxy}-acetamid, Gd-Komplex
    • – N-{[1,4,7-Tris-(carboxylatomethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-10-N-(pentanoyl-3-aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)]-2-aminoethyl}-N-(1H,1H,2H,2H-perfluordecyl)-2-(2-methoxyethoxy)-acetamid, Gd-Komplex
    eingesetzt.
  • Am meisten bevorzugt wird der Metallkomplex
    • – N-{[1,4,7-Tris-(carboxylatomethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-10-N-(pentanoyl-3-aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)]-2-aminoethyl}-N-(1H,1H,2H,2H-perfluordecyl)-2-{-2-[2-(2-methoxyethoxy)-ethoxy]-ethoxy}-acetamid, Gd-Komplex
    eingesetzt, insbesondere als Kontrastmittel im MR Imaging.
  • Dabei handelt es sich um bekannte Verbindungen, die in der unveröffentlichten DE102005033902.6-44 beschrieben sind. Auch deren Herstellung kann dieser Anmeldung entnommen werden. Überraschenderweise hat sich gezeigt, dass diese Verbindungen auch als Kontrastmittel, insbesondere MRI-Kontrastmittel, zur Diagnose der Alzheimer Erkrankung sehr gut geeignet sind.
  • In anderen anderen bevorzugten Ausführungsform der Erfindung können die Metallkomplexe der allgemeinen Formel If
    Figure 00650001
    verwendet werden,
    wobei
    R' entweder
    einen über die 1-OH- gebundenen Mono- oder Oligosaccharidrest darstellt, der optional peralkyliert ist,
    in diesem Falle hat Q die Bedeutung einer Gruppe ausgewählt aus δ-CO-(CH2)n''-ε δ-NH-(CH2)n''-ε δ-(CH2)m''-ε wobei
    n'' eine ganze Zahl ist von 1 und 5, und
    m'' eine ganze Zahl ist von 1 und 6, und
    wobei δ die Bindungsstelle zum Linker L angibt und ε die Bindungsstelle zum Rest R';
    oder
    R' hat eine der folgenden Bedeutungen, dann hat Q die Bedeutung einer direkten Bindung: R' bedeutet einen polaren Rest ausgewählt aus
    • den Komplexen K der allgemeinen Formeln IIc bis VIII'c, wobei R1 hier ein Wasserstoffatom oder ein Metallionenäquivalent der Ordnungszahlen 20-29, 31-33, 37-39, 42-44, 49 oder 57-83 bedeutet,
    und die Reste R2, R3, R4, U und U1 die unten angegebene Bedeutung aufweisen,
    oder
    • eine über -CO-, -NR6- oder eine direkte Bindung an den Linker L gebundene Kohlenstoffkette mit 1-30 C-Atomen,
    – die geradlinig oder verzweigt, gesättigt oder ungesättigt sein kann,
    – und die gegebenenfalls unterbrochen ist durch 1-10 Sauerstoffatome, 1-5 -NHCO-Gruppen, 1-5 -CONH-Gruppen, 1-2 Schwefelatome, 1-5 -NH-Gruppen oder 1-2 Phenylengruppen, die gegebenenfalls mit 1-2 OH-Gruppen, 1-2 NH2-Gruppen, 1-2 -COOH-Gruppen, oder 1-2 -SO3H-Gruppen substituiert sein können,
    – und die gegebenenfalls substituiert ist mit 1-10 -OH-Gruppen, 1-5 -COOH-Gruppen, 1-2 -SO3H-Gruppen, 1-5 NH2-Gruppen, 1-5 C1-C4-Alkoxygruppen,
    wobei R6 H oder C1-C4 Alkyl bedeutet,
    Rf eine perfluorierte, geradkettige oder verzweigte Kohlenstoffkette mit der Formel -CnF2nE ist, in der E ein endständiges Fluor-, Chlor-, Brom-, Jod- oder Wasserstoffatom darstellt und n für die Zahlen 4-30 steht,
    X für eine Gruppe der Formel (XXIII) steht ρ-Y-(CH2)S-(G)t (CH2)s'-ζ (XXIII)und G entweder -O- oder -SO2- bedeutet,
    s und s' unabhängig voneinander entweder 1 oder 2 bedeuten, t entweder 0 oder 1 bedeutet und
    ρ die Bindungsstelle von X zu L darstellt und ζ die Bindungsstelle von X zu Rf darstellt.
    K für einen Metallkomplex der allgemeinen Formel IIc steht,
    Figure 00680001
    in der
    R1 ein Wasserstoffatom oder ein Metallionenäquivalent der Ordnungszahlen 21-29, 31-33, 37-39, 42-44, 49 oder 57-83 bedeutet,
    mit der Maßgabe, dass mindestens zwei R1 für Metallionenäquivalente stehen
    R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-C7-Alkyl, Benzyl, Phenyl, -CH2OH oder -CH2OCH3 darstellen und
    U -C6H4-O-CH2-ω-, -(CH2)1-5-ω, eine Phenylengruppe, -CH2-NHCO-CH2-CH(CH2COOH)-C6H4-ω-, -C6H4-(OCH2CH2)0-1-N(CH2COOH)-CH2-ω oder eine gegebenenfalls durch ein oder mehrere Sauerstoffatome, 1 bis 3 -NHCO-, 1 bis 3 -CONH-Gruppen unterbrochene und/oder mit 1 bis 3-(CH2)0-5COOH-Gruppen substituierte C1-C12-Alkylen- oder -(CH2)7-12-C6H4-O-Gruppe darstellt, wobei ω für die Bindungsstelle an -CO- steht,
    oder
    der allgemeinen Formel IIIc
    Figure 00690001
    in der R1 die oben genannte Bedeutung hat, R4 Wasserstoff oder ein unter R1 genanntes Metallionenäquivalent darstellt und U1 -C6H4-O-CH2-ω- oder eine Gruppe -(CH2)p'- darstellt, wobei ω die Bindungsstelle an -CO- bedeutet und p eine ganze Zahl ist zwischen 1 und 4,
    oder der allgemeinen Formel IVc
    Figure 00690002
    in der R1 und R2 die oben genannte Bedeutung haben
    oder der allgemeinen Formel VcA oder VcB
    Figure 00690003
    Figure 00700001
    in der R1 die oben genannte Bedeutung hat,
    oder der allgemeinen Formel VIc
    Figure 00700002
    in der R1 die oben genannte Bedeutung hat,
    oder der allgemeinen Formel VIIc
    Figure 00700003
    in der R1 und U1 die oben genannte Bedeutung haben, wobei ω die Bindungsstelle an -CO- bedeutet
    oder der allgemeinen Formel VIIIc
    Figure 00710001
    in der R1 die oben genannte Bedeutung hat,
    und U2 eine gegebenenfalls Imino-, Phenylen-, Phenylenoxy-, Phenylenimino-, Amid-, Hydrazid-, Carbonyl-, Estergruppen-, Sauerstoff-, Schwefel- und/oder Stickstoff-Atom(e)- enthaltende, gegebenenfalls durch Hydroxy-, Mercapto-, Oxo-, Thioxo-, Carboxy-, Carboxyalkyl, Ester-, und/oder Aminogruppe(n) substituierte geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte C1-C20 Alkylengruppe darstellt,
    oder der allgemeinen Formel VIII'c
    Figure 00710002
    in der R1 die oben genannte Bedeutung hat,
    und im Rest K gegebenenfalls vorhandene freie Säuregruppen gegebenenfalls als Salze organischer und/oder anorganischer Basen oder Aminosäuren oder Aminosäureamide vorliegen können, und
    L einen Rest ausgewählt aus den nachfolgenden Resten XXIVa) bis XXIVg) darstellt:
    Figure 00720001
    Figure 00730001
    wobei q' entweder 1, 2, 3 oder 4 ist, und
    wobei α die Bindungsstelle von L an den Komplex K bedeutet, β die Bindungsstelle von L zum Rest Q ist und γ die Bindungsstelle von L zum N der Formel (If) darstellt, und
    A für eine geradlinige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte C1-C15 Kohlenstoffkette steht, die von 1-4 O-Atomen, 1-3 -NHCO-Gruppen, 1-3 -CONH-Gruppen, 1-2 -SO2-Gruppen, 1-2 Schwefelatomen, 1-3 -NH-Gruppen oder 1-2 Phenylengruppen, die gegebenenfalls mit 1-2 -OH Gruppen, 1-2 -NH2 Gruppen, 1-2 -COOH Gruppen, oder 1-2 -SO3H Gruppen substituiert sein können, unterbrochen sein kann,
    und die gegebenenfalls substituiert ist mit 1-10 -OH Gruppen, 1-5 -COOH Gruppen, 1-2 -SO3H Gruppen, 1-5 -NH2 Gruppen, 1-5 C1-C4-Alkoxygruppen.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist A ein Rest -(CH2)s''-(O)t'-(CH2)s'''-Z wobei s'' eine ganze Zahl zwischen 1 und 4 darstellt,
    s''' eine ganze Zahl zwischen 0 und 4 darstellt,
    t' 0 oder 1 ist, und
    Z entweder -H, -OH, oder -COOH ist.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform bedeutet G die Gruppe -O-.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform hat Q die Bedeutung einer Gruppe δ-CO-(CH2)n''-ε wobei
    n'' eine ganze Zahl ist von 1 und 5, vorzugsweise ist n'' gleich 1, 2 oder 3.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist der an den Linker L über -CO-, -NR7- oder eine direkte Bindung (Q ist eine direkte Bindung) gebundene Rest R' eine Kohlenstoffkette mit 1-30 C-Atomen die von 1 bis 10 Sauerstoffatomen unterbrochen ist und/oder substituiert ist mit 1-10 -OH Gruppen. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist R' eine über -CO-, -NR7- oder eine direkte Bindung an L gebundene C1-C15 Kohlenstoffkette die von 1 bis 8 Sauerstoffatomen unterbrochen ist und/oder substituiert ist mit 1-8 OH-Gruppen.
  • In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist R' ausgewählt aus einem der folgenden Reste:
    -C(O)CH2O[(CH2)2O]PR'''
    -C(O)CH2OCH[CH2OCH(CH2OR''')2]2
    -C(O)CH2OCH2CH[CH2OCH(CH2OR')2]2
    -R''N[(CH2)2O]pR'''
    -N{[(CH2)2O]pR'''}2
    -R''NCH2CH(OH)CH2OH
    -N[CH2CH(OH)CH2OH]2
    -R''NCH(CH2OH)CH(OH)CH2OH
    -N[CH(CH2OH)CH(OH)CH2OH]2
    -R''NCH[CH2OCH(CH2OR''')2]2
    -R''NCH2CH[CH2OCH(CH2OR''')2)2
    -R''NCH2CH2OCH[CH2OCH(CH2OR''')2]2
    -R''NCH2CH2OCH2CH[CH2OCH(CH2OR''')2]2
    -N{CH[CH2OCH(CH2OR''')2]2}2
    -N{CH2CH[CH2OCH(CH2OR''')2]2]2
    -R''NCH2CH(OH)CH(OH)CH(OH)CH(OH)CH2OH
    -N[CH2CH(OH)CH(OH)CH(OH)CH(OH)CH2OH]2
    und einem Komplex der Formel (IIc), mit Q in der Bedeutung einer direkten Bindung,
    wobei R1, R2, R3 und U wie oben für Formel (IIc) definiert sind, p entweder 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 ist
    R''' entweder H oder CH3 ist und R'' entweder H oder ein C1 bis C4-Alkylrest ist.
  • Vorzugsweise ist p 1, 2, 3, oder 4.
  • In einer ganz besonders bevorzugten Ausführungsform ist R' ein über -CO- an L gebundener Rest der Formel: -C(O)CH2O[(CH2)2O]pR'''
    mit p und R''' in der oben angegebenen Bedeutung, insbesondere bevorzugt ist R''' die Gruppe CH3.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel If sind solche mit dem Makrocyclus K der allgemeinen Formel IIc.
  • Der Rest U im Metallkomplex K bedeutet vorzugsweise -CH2- oder C6H4-O-CH2-ω, wobei ω für die Bindungsstelle an -CO- steht.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist U2 eine C1-C6 Alkylenkette, die gegebenenfalls von 1 bis 2 -NHCO-Gruppen und/oder 1 bis 1 O-Atomen unterbrochen ist, und die substituiert sein kann mit 1 bis 3 -OH Gruppen.
  • Der Rest U2 im Metallkomplex K bedeutet vorzugsweise
    • – eine lineare Alkylengruppe mit 1 bis 6 C-Atomen, insbesondere 2, 3 oder 4 C-Atomen, oder
    • – eine lineare Alkylengruppe mit 1 bis 6 C-Atomen, insbesondere 2, 3 oder 4 C-Atomen, die von 1 O-Atom unterbrochen ist, oder
    • – eine lineare Alkylengruppe mit 1 bis 6 C-Atomen, insbesondere 2, 3 oder 4 C-Atomen, die eine -NHCO-Gruppe enthält.
  • In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist U2 eine Ethylengruppe.
  • Die Alkylgruppen R2 und R3 im Makrocyclus der allgemeinen Formel IIc können geradkettig oder verzweigt sein. Beispielhaft seien Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl, n-Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, 1,2-Dimethylpropyl genannt. Vorzugsweise bedeuten R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl.
  • In einer ganz besonders bevorzugten Ausführungsform steht R2 für Methyl und R3 für Wasserstoff.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung bedeutet R' einen Monosaccharidrest mit 5 oder 6 C-Atomen, vorzugsweise Glucose, Mannose, Galactose, Ribose, Arabinose oder Xylose oder deren Desoxyzucker wie beispielsweise 6-Desoxygalactose (Fucose) oder 6-Desoxymannose (Rhamnose) oder deren peralkylierten Derivate. Besonders bevorzugt sind Glucose, Mannose und Galactose, und deren peralkylierten Derivate, insbesondere Mannose und peralkylierte Mannose.
  • Peralkylierte Mono- oder Oligosaccharide können mit identischen oder verschiedenen linearen oder verzweigten C1-C6-Alkylgruppen alkyliert sein, vorzugsweise sind sie per-methyliert.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist R' ausgewählt aus
    • • einer über -CO-, -NR6- oder eine direkte Bindung an den Linker L gebundene Kohlenstoffkette mit 1-15 C-Atomen, die geradlinig oder verzweigt, gesättigt oder ungesättigt sein kann, und die gegebenenfalls unterbrochen ist durch 1-10 Sauerstoffatome, und die gegebenenfalls substituiert ist mit 1-10 -OH-Gruppen, wobei R6 H oder C1-C4 Alkyl bedeutet,
    • • und einem Komplex der Formel (IIc),
    wobei R1, R2, R3 und U wie oben für Formel (IIc) definiert sind. Von den erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel If sind weiterhin solche bevorzugt, in denen Rf -CnF2n+1 bedeutet; d.h. E in der Formel -CnF2nE bedeutet ein Fluoratom. n steht vorzugsweise für die Zahlen 4-15. Ganz besonders bevorzugt sind die Reste -C4F9, -C6F13, -C8F17, -C12F25 und -C14F29.
  • Der Rest L in der allgemeinen Formel If, der das „Gerüst" darstellt, bedeutet in einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung einen Aminosäurerest (XXIVa) oder (XXIVb).
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform stellt der Rest L in der allgemeinen Formel I einen Rest der Formeln (XXIVc), (XXIVd), (XXIVe) oder (XXIVf) darstellt.
  • Als ganz besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel If werden
    • – 6-N-[1,4,7-Tris-(carboxylatomethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-10-N-(pentanoyl-3-aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)]-2-N-(1-O-α-d-carbonylmethylmannopyranose)-L-lysin-[(1H,1H,2H,2H-perfluordecyl)-methyl]-amid, Gd-Komplex
    • – 6-N-[1,4,7-Tris-(carboxylatomethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-10-N-(pentanoyl-3-aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)]-2-N-(1-O-α-d-carbonylmethylmannopyranose)-L-lysin-[(1H,1H,2H,2H-perfluordodecyl)-methyl]-amid, Gd-Komplex
    • – 6-N-[1,4,7-Tris-(carboxylatomethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-10-N-(pentanoyl-3-aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)]-2-N-(1-O-α-d-carbonylmethylmannopyranose)-L-lysin-[(1H,1H,2H,2H-perfluoroctyl)-methyl]-amid, Gd-Komplex
    • – 6-N-[1,4,7-Tris-(carboxylatomethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-10-N-(pentanoyl-3-aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)]-2-N-(1-O-α-d-carbonylmethylmannopyranose)-L-lysin-[(1H,1H,2H,2H-perfluor-9-methyldecyl)-methyl]-amid, Gd-Komplex
    • – 6-N-[1,4,7-Tris-(carboxylatomethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-10-N-(pentanoyl-3-aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)]-2-N-(1-O-α-d-carbonylmethylmannopyranose)-L-lysin-[(1H,1H,2H,2H,3H,3H-perfluorundecyl)-methyl]-amid, Gd-Komplex
    • – 6-N-[1,4,7-Tris-(carboxylatomethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-10-N-(pentanoyl-3-aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)]-2-N-(1-O-α-d-carbonylmethylmannopyranose)-L-lysin-[(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oxa-perfluortridecyl)-methyl]-amid, Gd-Komplex
    • – 6-N-[1,4,7-Tris-(carboxylatomethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-10-N-(pentanoyl-3-aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)]-2-N-(1-O-α-d-carbonylmethylmannopyranose)-L-lysin-N-(2-methoxyethyl)-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oxa-perfluortridecyl)-amid, Gd-Komplex
    • – 6-N-[1,4,7-Tris-(carboxylatomethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-10-N-(pentanoyl-3-aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)]-2-N-(1-O-α-d-carbonylmethylmannopyranose)-L-lysin-N-(2-methoxyethyl)-N-(1H,1H,2H,2H-perfluordecyl)-amid, Gd-Komplex
    • – 6-N-[1,4,7-Tris-(carboxylatomethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-10-N-(pentanoyl-3-aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)]-2-N-[(3-hydroxy-2,2-dihydroxymethylpropoxy)-acetyl]-L-lysin-[(1H,1H,2H,2H-perfluordecyl)-methyl]-amid, Gd-Komplex-6-N-[1,4,7-Tris-(carboxylatomethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-10-N-(pentanoyl-3-aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)]-2-N-[1-O-α-d-carbonylmethyl-(2,3,4,6-tetra-O-methyl)mannopyranose]-L-lysin-[(1H,1H,2H,2H-perfluordecyl)-methyl]-amid, Gd-Komplex
    • – 2,6-N,N-Bis-[1,4,7-tris-(carboxylatomethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-10-N-(pentanoyl-3-aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)]-L-lysin-((1H,1H,2H,2H-perfluordecyl)-methyl]-amid, Gd-Komplex
    • – 2-N-[1,4,7-Tris-(carboxylatomethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-10-N-(pentanoyl-3-aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)]-6-N-(1-O-?-d-carbonyimethylmannopyranose)-L-lysin-[(1H,1H,2H,2H-perfluordecyl)-methyl]-amid, Gd-Komplex-2-N-[1,4,7-Tris-(carboxylatomethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-10-N-(pentanoyl-3-aza-4-oxo-5- methyl-5-yl)]-6-N-(2-hydroxyacetyl)-L-lysin-[(1H,1H,2H,2H-perfluordecyl)-methyl]-amid, Gd-Komplex-2-N-[1,4,7-Tris-(carboxylatomethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-10-N-(pentanoyl-3-aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)]-6-N-(2-methoxyacetyl)-L-lysin-[(1H,1H,2H,2H-perfluordecyl)-methyl]-amid, Gd-Komplex
    • – 2-N-[1,4,7-Tris-(carboxylatomethyl)-1,4,7,10-tetraazacyelododecan-10-N-(pentanoyl-3-aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)]-6-N-[2-(2-methoxyethoxy)-acetyl]-L-lysin-[(1H,1H,2H,2H-perfluordecyl)-methyl]-amid, Gd-Komplex
    • – 2-N-[1,4,7-Tris-(carboxylatomethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-10-N-(pentanoyl-3-aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)]-6-N-{2-[2-(2-methoxyethoxy)-ethoxy]-acetyl}-L-lysin-[(1H,1H,2H,2H-perfluordecyl)-methyl]-amid, Gd-Komplex
    • – 2-N-[1,4,7-Tris-(carboxylatomethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-10-N-(pentanoyl-3-aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)]-6-N-(2-{2-[2-(2-hydroxyethoxy)-ethoxy]-ethoxy}-acetyl)-L-lysin-[(1H,1H,2H,2H-perfluordecyl)-methyl]-amid, Gd-Komplex
    • – 2-N-(1,4,7-Tris-(carboxylatomethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-10-N-(pentanoyl-3-aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)]-6-N-(2-{2-[2-(2-methoxyethoxy)-ethoxy]-ethoxy}-acetyl)-L-lysin-[(1H,1H,2H,2H-perfluordecyl)-methyl]-amid, Gd-Komplex-2-N-[1,4,7-Tris-(carboxylatomethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-10-N-(pentanoyl-3-aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)]-6-N-[2-(2-hydroxyethoxy)-acetyl]-L-lysin-[(1H,1H,2H,2H-perfluordecyl)-methyl]-amid, Gd-Komplex
    • – 2-N-[1,4,7-Tris-(carboxylatomethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-10-N-(pentanoyl-3-aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)]-6-N-{2-[2-(2-hydroxyethoxy)-ethoxy]-acetyl}-L-lysin-[(1H,1H,2H,2H-perfluordecyl)-methyl]-amid; Gd-Komplex
    • – 2-N-[1,4,7-Tris-(carboxylatomethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-10-N-(pentanoyl-3-aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)]-6-N-[2-(2-{2-[2-(2-methoxyethoxy)-ethoxy]-ethoxy}-ethoxy)-acetyl]-L-lysin-[(1H,1H,2H,2H-perfluordecyl)-methyl]-amid, Gd-Komplex
    • – 2-N-[1,4,7-Tris-(carboxylatomethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-10-N-(pentanoyl-3-aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)]-6-N-[2-(2-{2-[2-(2-hydroxyethoxy)-ethoxy]-ethoxy}-ethoxy)-acetyl]-L-lysin-[(1H,1H,2H,2H-perfluordecyl)-methyl]-amid, Gd-Komplex-2-N-[1,4,7-Tris-(carboxylatomethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-10-N-(pentanoyl-3-aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)]-6-N-{[1,3-bis-(2-benzyloxy-1-benzyloxymethyl ethoxy)-prop-2-yl]-acetyl}-L-lysin-[(1H,1H,2H,2H-perfluordecyl)-methyl]-amid, Gd-Komplex eingesetzt.
  • Dabei handelt es sich um bekannte Verbindungen, die in der unveröffentlichten DE 102005033903.4 beschrieben sind. Auch deren Herstellung kann dieser Anmeldung entnommen werden. Überraschenderweise hat sich gezeigt, dass diese Verbindungen auch als Kontrastmittel, insbesondere MRI-Kontrastmittel, zur Diagnose der Alzheimer Erkrankung sehr gut geeignet sind.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform der Erfindung können galenische Formulierungen eingesetzt werden, die paramagnetische und diamagnetische perfluoralkylhaltige Substanzen enthalten. Vorzugsweise liegen die paramagnetischen und diamagnetischen Substanzen in einem wässrigen Lösungsmittel gelöst vor.
  • Als paramagnetische perfluoralkylhaltige Verbindungen können in den Formulierungen erfindungsgemäß alle vorstehend genannten Metallkomplexe eingesetzt werden, die ein paramagnetisches Metallion enthalten.
  • Die diamagnetischen perfluoralkylhaltigen Substanzen sind solche der allgemeinen Formel XX (siehe WO 02/13874): RF-L2-B2 (XX)worin RF einen geradkettigen oder verzweigten Perfluoralkylrest mit 4 bis 30 Kohlenstoffatomen darstellt, L2 für einen Linker und B2 für eine hydrophile Gruppe steht. Der Linker L2 ist bevorzugt eine direkte Bindung, eine -SO2-Gruppe oder eine geradkettige oder verzweigte Kohlenstoffkette mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen, welche mit ein oder mehreren -OH, -COO–, -SO3-Gruppen substituiert sein kann und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere -O-, -S-, -CO-, -CONH-, -NHCO-, -CONR9-, -NR9CO-, -SO2-, -PO4 – -, -NH-, -NR9-Gruppen, einen Arylring oder ein Piperazin enthält, wobei R9 für einen C1- bis C20-Alkylrest steht, welcher wiederum ein oder mehrere O-Atome enthalten kann und/oder mit -COO– oder SO3-Gruppen substituiert sein kann.
  • Bevorzugt ist die hydrophile Gruppe B2 ein Mono- oder Disaccharid, die eine oder mehrere benachbarte -COO– oder -SO3 – Gruppen enthält, eine Dicarbonsäure, eine Isophthalsäure, eine Picolinsäure, eine Benzolsulfonsäure, eine Tetrahydropyrandicarbonsäure, eine 2,6-Pyridindicarbonsäure, ein quartäres Ammoniumion, eine Aminopolycarbonsäure, eine Aminodipolyethylenglycolsulfonsäure, eine Aminopolyethylenglycolgruppe, eine SO2-(CH2)2-OH-Gruppe, eine Polyhydroxyalkylkette mit mindestens zwei Hydroxylgruppen oder eine oder mehrere Polyethylenglycolketten mit mindestens zwei Glycoleinheiten ist, wobei die Polyethylenglycolketten durch eine -OH oder -OCH3-Gruppe terminiert sind.
  • Weitere geeignete diamagnetische perfluoralkylhaltige Verbindungen sind Konjugate aus Cyclodextrin und perfluoralkylhaltigen Verbindungen. Diese Konjugate bestehen aus α-, β- oder γ- Cyclodextrin und Verbindungen der Allgemeinen Formel XXII (siehe WO 02/13874) A1-L3-RF (XXII)worin A1 für ein Adamantan-, Biphenyl- oder Anthracenmolekül, L3 für einen Linker und RF für einen geradkettigen oder verzweigten Perfluoralkylrest mit 4 Bis 30 Kohlenstoffatomen steht. Der Linker L3 ist eine geradkettige Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, welche durch ein oder mehrere Sauerstoffatome, ein oder mehrere CO-, SO2-, CONH-, NHCO-, CONR-, NRCO-, NH-, NR-Gruppen oder ein Piperazin unterbrochen sein kann, wobei R ein C1-C5-Alkylrest ist.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform können als diamagnetische perfluoralkylhaltige Substanzen solche der allgemeinen Formel XXI eingesetzt werden: RF-X1 (XXI)worin RF einen geradkettigen oder verzweigten Perfluoralkylrest mit 4 bis 30 Kohlenstoffatomen darstellt und X1 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe der folgenden Reste ist (n ist dabei eine Zahl zwischen 1 und 10):
    Figure 00820001
    Figure 00830001
    Figure 00840001
    Figure 00850001
  • In R1 der oben beschriebenen Metallkomplexe gegebenenfalls vorhandene azide Wasserstoffatome, das heißt diejenigen, die nicht durch das Zentralion substituiert worden sind, können in allen beschriebenen erfindungsgemäß verwendbaren Metallkomplexen gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Kationen anorganischer und/oder organischer Basen oder Aminosäuren oder Aminosäureamide ersetzt sein.
  • Der Ausdruck „Metallionenäquivalent" wie in der Anmeldung verwendet ist ein üblicher und dem Fachmann bekannter Begriff im Bereich der Komplexchemie. Ein Metallionenäquivalent ist ein Äquivalent an Metallionen das anstatt von Wasserstoff an eine z.B. Carboxylatgruppe binden kann. Beispielsweise kann ein Gd3+ an 3 Carboxylatgruppen binden, d.h. 1/3 Gd3+ entspricht dem Metallionenäquivalent R1 in Formel (IIb) der (IIc) wenn das Metall Gadolinium ist.
  • Die erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen sind insbesondere bevorzugt zur Anwendung im 1H-MR Imaging bestimmt. Daher muss das Metallion der signalgebenden Gruppe in diesem Fall paramagnetisch sein. Dies sind insbesondere die zwei- und dreiwertigen Ionen der Elemente der Ordnungszahlen 21-29, 42, 44 und 58-70. Geeignete Ionen sind beispielsweise das Chrom(III)-, Eisen(II)-, Kobalt(II)-, Nickel(II)-, Kupfer(II)-, Praseodym(III)-, Neodym(III)-, Samarium(III)- und Ytterbium(III)-ion. Wegen ihres starken magnetischen Moments sind besonders bevorzugt Gadolinium(III)-, Terbium(III)-, Dysprosium(III)-, Holmium(III)-, Erbium(III)-, Eisen(III)- und Mangan(II)-ionen.
  • Für die folgenden Versuche wurden die Gadoliniumkomplexe eingesetzt, da das Gadolinium von allen paramagnetischen Ionen den größten Einfluss auf die Signalverstärkung im MRI hat.
  • Ganz besonders bevorzugt ist daher die Verwendung von Metallkomplexen die als kontrastbildendes Element Gadolinium enthalten, zur Anwendung im MR Imaging.
  • Zusammenfassend ist festzustellen, dass als ganz besonders bevorzugte Verbindungen die in Tabelle 1 aufgeführten Gadoliniumkomplexe. MK 1-28 die erfindungsgemäßen Kriterien erfüllen. Die physikalischen Parameter dieser Metallkomplexe sind in Tabelle 1 aufgeführt.
  • In einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden Metallkomplexe wie oben beschrieben eingesetzt die Radioisotope enthalten: für die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen in der Radiodiagnostik muss das Metallion radioaktiv sein. Geeignet sind zum Beispiel Radioisotope der Elemente mit den Ordnungszahlen 27, 29, 31-33, 37-39, 43, 49, 62, 64, 70, 75 und 77. Bevorzugt sind Technetium, Gallium, Indium, Rhenium und Yttrium. Solche Radioisotope sind signalgebende Gruppen im Sinne der vorliegenden Erfindung.
  • Die erfindungsgemäßen Mittel sind aufgrund ihrer günstigen radioaktiven Eigenschaften und der guten Stabilität der in ihnen enthaltenen Komplexverbindungen auch als Radiodiagnostika geeignet. Details einer solchen Anwendung und Dosierung werden z.B. in "Radiotracers for Medical Applications", CRC-Press, Boca Raton, Florida, beschrieben.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen und Mittel können auch in der Positronen-Emissions-Tomographie, die positronenemittierende Isotope wie z.B. 43Sc, 44Sc, 52Fe, 55Co, 68Ga und 86Y verwendet (Heiss, W.D.; Phelps, M.E.; Positron Emission Tomography of Brain, Springer Verlag Berlin, Heidelberg, New York 1983), eingesetzt werden.
  • In einer weiteren erfindungsgemäßen Ausführungsform sind die Metallkomplexe mit 18F und/oder 11C als signalgebende Gruppe markiert sind somit als PET-Tracer in der Positronen-Emissions-Tomographie eingesetzt werden.
  • Ist die erfindungsgemäße Verbindung zur Anwendung in der Röntgen-Diagnostik bestimmt, so leitet sich das Metallion vorzugsweise von einem Element höherer Ordnungszahl ab, um eine ausreichende Absorption der Röntgenstrahlen zu erzielen. Geeignet sind diagnostische Mittel mit Metallionen von Elementen der Ordnungszahlen 25, 26 und 39 sowie 57-83.
  • Bevorzugt sind Mangan(II)-, Eisen(II)-, Eisen(III)-, Praseodym(III)-, Neodym(III)-, Samarium(III)-, Gadolinium(III)-, Ytterbium(III)- oder Bismut(III)-ionen, insbesondere Dysprosium(III)-ionen und Yttrium(III)-ionen.
  • Die erfindungsgemäßen Mittel sind hervorragend als Röntgenkontrastmittel geeignet, wobei besonders hervorzuheben ist, dass sich mit ihnen keine Anzeichen der von den jodhaltigen Kontrastmitteln bekannten anaphylaxieartigen Reaktionen in biochemisch-pharmakologischen Untersuchungen erkennen lassen. Besonders wertvoll sind sie wegen der günstigen Absorptionseigenschaften in Bereichen höherer Röhrenspannungen für digitale Substraktionstechniken.
  • Ist die erfindungsgemäße Verbindung zur Anwendung in der Single- Photon-Emissions-Computer-Tomographie (SPECT) bestimmt sind die erfindungsgemäß verwendbaren Metallkomplexe ebenfalls radioaktiv markiert. Geeignete Radionuklide sind Gammastrahler, wie Technetium-99 oder Jod-123. In diesem Fall stellen diese Radionuklide eine signalgebende Gruppe im Sinne der vorliegenden Erfindung dar.
  • Im allgemeinen werden die erfindungsgemäßen Mittel für die Anwendung als Röntgenkontrastmittel in Analogie zum Beispiel Meglumin-Diatrizoat in Mengen von 0,1-5 mMol/kg, vorzugsweise 0,25-1 mMol/kg, dosiert.
  • Geeignete anorganische Kationen sind beispielsweise das Lithiumion, das Kaliumion, das Calciumion und insbesondere das Natriumion. Geeignete Kationen organischer Basen sind unter anderem solche von primären, sekundären oder tertiären Aminen, wie zum Beispiel Ethanolamin, Diethanolamin, Morpholin, Glucamin, N,N-Dimethylglucamin und insbesondere N-Methylglucamin. Geeignete Kationen von Aminosäuren sind beispielsweise die des Lysins, des Arginins und des Ornithins sowie die Amide ansonsten saurer oder neutraler Aminosäuren.
  • Üblicherweise werden pharmazeutische Mittel appliziert, die mindestens eine physiologisch verträgliche erfindungsgemäß verwendbare Verbindung enthalten, gegebenenfalls mit den in der Galenik üblichen Zusätzen.
  • Die Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel erfolgt in an sich bekannter Weise, indem man die erfindungsgemäßen Komplexverbindungen – gegebenenfalls unter Zugabe der in der Galenik üblichen Zusätze – in wässrigem Medium suspendiert oder löst und anschließend die Suspension oder Lösung gegebenenfalls sterilisiert. Geeignete Zusätze sind beispielsweise physiologisch unbedenkliche Puffer (wie zum Beispiel Tromethamin), Zusätze von Komplexbildnern oder schwachen Komplexen (wie zum Beispiel Diethylentriaminpentaessigsäure oder die zu den erfindungsgemäßen Metallkomplexen korrespondierenden Ca-Komplexe) oder – falls erforderlich – Elektrolyte wie zum Beispiel Natriumchlorid oder – falls erforderlich – Antioxidantien wie zum Beispiel Ascorbinsäure.
  • Sind für die enterale bzw. parenterale Verabreichung oder andere Zwecke Suspensionen oder Lösungen der erfindungsgemäßen Mittel in Wasser oder physiologischer Salzlösung erwünscht, werden sie mit einem oder mehreren in der Galenik üblichen Hilfsstoff(en) [zum Beispiel Methyl-Cellulose, Lactose, Mannit] und/oder Tensid(en) [zum Beispiel Lecithine, Tween®, Myrj®] und/oder Aromastoff(en) zur Geschmackskorrektur [zum Beispiel ätherischen Ölen] gemischt.
  • Prinzipiell ist es auch möglich, die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel ohne Isolierung der Komplexe herzustellen. In jedem Fall muss besondere Sorgfalt darauf verwendet werden, die Chelatbildung so vorzunehmen, dass die erfindungsgemäßen Komplexe praktisch frei sind von nicht-komplexierten toxisch wirkenden Metallionen.
  • Dies kann beispielsweise mit Hilfe von Farbindikatoren wie Xylenolorange durch Kontrolltitrationen während des Herstellungsprozesses gewährleistet werden. Die Erfindung betrifft daher auch Verfahren zur Herstellung der Komplexverbindungen und ihrer Salze. Als letzte Sicherheit bleibt eine Reinigung des isolierten Komplexes.
  • Bei der in-vivo-Applikation der erfindungsgemäßen Mittel können diese zusammen mit einem geeigneten Träger wie zum Beispiel Serum oder physiologischer Kochsalzlösung und zusammen mit einem anderen Protein wie zum Beispiel Humanserumalbumin (HSA) verabreicht werden.
  • Die erfindungsgemäßen Mittel werden üblicherweise parenteral, vorzugsweise i.v., appliziert.
  • Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel enthalten vorzugsweise 0,1 μMol-2 Mol/l des Komplexes und werden in der Regel in Mengen von 0,0001-5 mMol/kg Körpergewicht dosiert.
  • Die erfindungsgemäß verwendbaren Substanzen zeigen zum einen die hohe Wirksamkeit bei der Erkennung von Amyloid-Plaques, die notwendig ist, um den Körper mit möglichst geringen Mengen an Fremdstoffen zu belasten und gleichzeitig eine sichere Diagnose zu stellen, und zum anderen eine herausragende Verträglichkeit. Ein weiterer Vorteil ist der nicht-invasiven Charakter der Untersuchungen, wodurch die Belastung des Patienten minimiert wird.
  • Die gute Wasserlöslichkeit und geringe Osmolalität der erfindungsgemäßen Mittel erlaubt es, hochkonzentrierte Lösungen herzustellen, damit die Volumenbelastung des Kreislaufs in vertretbaren Grenzen zu halten und die Verdünnung durch die Körperflüssigkeit auszugleichen. Weiterhin weisen die erfindungsgemäßen Mittel eine hohe Stabilität in vivo auf, so dass eine Freigabe oder ein Austausch der in den Komplexen gebundenen Ionen innerhalb der Zeit, in der die neuen Kontrastmittel vollständig wieder ausgeschieden werden, nur äußerst langsam erfolgt.
  • Im allgemeinen werden die erfindungsgemäßen Mittel für die Anwendung als MR-Diagnostika in Mengen von 0,0001-5 mMol/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0,005-0,5 mMol/kg, dosiert.
  • Bei der in-vivo-Applikation der erfindungsgemäßen Mittel können diese zusammen mit einem geeigneten Träger wie zum Beispiel Serum oder physiologischer Kochsalzlösung und zusammen mit einem anderen Protein wie zum Beispiel Human Serum Albumin verabreicht werden. Die Dosierung ist dabei abhängig von der Art der zellulären Störung, dem benutzten Metallion und der Art der bildgebenden Methode.
  • Die erfindungsgemäßen Mittel werden üblicherweise parenteral, vorzugsweise i.v., appliziert. Sie können jedoch auch über andere Applikationswege, z.B. intraarteriell, intrakutan, subkutan, perkutan, intramuskulär, lokal, inhalativ, rektal, enteral (peroral) usw., verabreicht werden.
  • Insbesondere die erfindungsgemäß verwendbaren Metallkomplexe als auch die erfindungsgemäß verwendbaren Formulierungen aus paramagnetischen und diamagnetischen perfluoralkylhaltigen Substanzen die zur 1H-MRI-Bildgebung und/oder Röntgendiagnostik und/oder einem anderem Bildgebungsverfahren eingesetzt werden können, eignen sich in hervorragender Weise als Kontrastmittel zur Diagnose von Darstellung von Amyloid-haltigen Plaques sowohl in vitro als auch in vivo, bevorzugt in vivo.
  • Weiterhin eignen sie sich zur Verwendung zur Herstellung eines Diagnostikums zur Darstellung von Amyloid-haltigen Plaques.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform können sie zur Diagnose der Alzheimer Krankheit eingesetzt werden.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform können sie zur Differenzierung zwischen Alzheimer Krankheit und anderen Demenzerkrankungen eingesetzt werden.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform können sie zur Früherkennung der Alzheimer Krankheit eingesetzt werden.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform können sie zur Überwachung des Behandlungsverlaufs bei behandelten Alzheimer Patienten eingesetzt werden, insbesondere in dem die Beladung des Gehirns mit Amyloid-Plaques vor Beginn und/oder während der Behandlung und/oder nach Abschluss der Behandlung durch Einsatz der Metallkomplexe im MR Imaging, in der Röntgendiagnostik oder durch ein anderes bildgebendes Verfahren bestimmt wird. Dabei werden folgende Schritte durchgeführt:
    • I) Applikation einer diagnostisch effektiven Menge mindestens eines erfindungsgemäß verwendbaren Metallkomplexes bei einem Alzheimer Patienten
    • II) Aufnahme eines MR Bildes, eines Röntgenbildes oder eines Bildes unter Anwendung eines anderen bildgebenden Verfahrens
    • III) mindestens einmal Wiederholen der Schritte I) und II) zu einem anderen Zeitpunkt
    • IV) Vergleichen der erhaltenen Bilder
  • Wobei der Alzheimer Patient einer Behandlung seiner Erkrankung unterzogen wird, und diese Behandlung vor oder nach Aufnahme des ersten Bildes beginnen kann.
  • Es wird vermutet, dass sich Amyloid-Plaques bereits in Menschen gebildet haben, die noch keine erkennbaren Symptome der Alzheimer Krankheit aufweisen. Solche Menschen haben ein erhöhtes Risiko, an einem fortgeschrittenen Stadium des M. Alzheimer zu erkranken. Die erfindungsgemäß verwendbaren Metallkomplexe können daher als Kontrastmittel, insbesondere für die MRT, zur Identifizierung von Patienten mit Risiko zur Entwicklung der Alzheimer Krankheit verwendet werden.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Diagnose von Alzheimer umfassend die Schritte
    • I) Administration einer diagnostisch effektiven Menge mindestens eines erfindungsgemäßen Komplexes bei einem Alzheimer Patienten
    • II) Aufnahme eines MR Bildes, eines Röntgenbildes oder eines Bildes unter Anwendung eines anderen bildgebenden Verfahrens
    • III) gegebenenfalls mindestens einmal Wiederholen der Schritte I) und II) zu einem anderen Zeitpunkt
    • IV) Analyse der erhaltenen Bilder
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden die Metallkomplexe zum in vitro Nachweis von Amyloid-Plaques in Gehirngewebe verwendet. Einerseits können die erfindungsgemäß verwendbaren Metallkomplexe dazu direkt eingesetzt werden, indem sie mit Gehirngewebe, wie beispielsweise fixierten Schnitten, inkubiert und die Bindung der Metallkomplexe an die Plaques und somit die Lokalisierung der Plaques durch eine geeignete Imaging Methode nachgewiesen werden. Die verwendete Imaging (bildgebende) Methode hängt vom gebundenen Metallion ab. Ist das Metallion paramagnetisch, so kann der Nachweis oder die Lokalisierung durch eine NMR-basierte Methode erfolgen, bei radioaktiven Metallionen (oder radioaktiven Elementen im Gerüst) kann die Radiodiagnostik eingesetzt werden. Die erfindungsgemäß verwendbaren Metallkomplexe können auch mit Hilfe eines Antikörpers, die diese Metallkomplexe spezifisch erkennen, nachgewiesen werden. In diesem Fall trägt der Antikörper entweder selbst eine Gruppe, die den direkten Nachweis ermöglicht, oder es wird ein zweiter Antikörper verwendet, der den ersten Antikörper erkennt und der seinerseits die Detektion beispielsweise über eine Fluoreszenzmarkierung oder eine Enzym-vermittelte Farbreaktion ermöglicht. Solche Methoden sind dem Fachmann allgemein bekannt.
  • Es ist jedoch auch möglich, wie in Beispiel 2 beschrieben, dass die erfindungsgemäß verwendbaren Metallkomplexe eine signalgebende Gruppe enthalten, beispielsweise einen kovalent gebundenen Fluoreszenzfarbstoff. In diesem Fall erfolgt der Nachweis nach Inkubation ebenfalls durch eine entsprechend abgestimmte bildgebenden Methode. Im Beispiel 2, bei dem der Fluoreszenzfarbstoff Carbocyanin in einem erfindungsgemäß verwendbaren Metallkomplex enthalten ist, erfolgt der Nachweis durch Detektion der Fluoreszenz.
  • Die vorliegende Erfindung umfasst somit auch ein Verfahren für den in-vitro-Nachweis von Amyloid-Plaques und/oder die in-vitro-Diagnose der Alzheimer Krankheit das zumindest die folgenden Schritte umfasst:
    • (a) Inkubation eines erfindungsgemäß verwendbaren Metallkomplexes enthaltend eine signalgebende Gruppe, mit gegebenenfalls vorbehandeltem und/oder fixiertem Gehirngewebe von Patienten; sowie
    • (b) Nachweis der Amyloid-Plaques und/oder Lokalisierung und/oder Quantifizierung von Amyloid-Plaques mit einer geeigneten Nachweismethode bzw. bildgebenden Methode.
  • Insbesondere ist die Nachweismethode bzw. bildgebende Methode ausgewählt aus SPECT, PET, 18F-MRI und optischem Imaging.
  • Die vorliegende Erfindung umfasst somit auch ein Verfahren für den in-vitro-Nachweis von Amyloid-Plaques und/oder die in-vitro-Diagnose der Alzheimer Krankheit das zumindest die folgenden Schritte umfasst:
    • (a) Inkubation eines erfindungsgemäß verwendbaren Metallkomplexes, mit gegebenenfalls vorbehandeltem und/oder fixiertem Gehirngewebe von Patienten; sowie
    • (b) Nachweis der Amyloid-Plaques und/oder Lokalisierung und/oder Quantifizierung von Amyloid-Plaques mit einer geeigneten Nachweismethode, insbesondere ausgewählt aus MR Spektroskopie, MRI und Röntgen-basierten Methoden.
  • Die Erfindung betrifft weiterhin einen Kit zur Diagnose der Alzheimer Krankheit, enthaltend mindestens einen erfindungsgemäß verwendbaren Metallkomplex mit einer signalgebenden Gruppe.
  • Die Erfindung betrifft weiterhin einen Kit zur Diagnose der Alzheimer Krankheit, enthaltend mindestens einen erfindungsgemäß verwendbaren Metallkomplex.
  • „Chelator" im Sinne der vorliegenden Erfindung ist eine komplexbildende Substanz, die mit mindestens einem Metallion der Ordnungszahlen 21-29, 31-33, 37-39, 42-44, 49 oder 57-83 einen Komplex mit einer Stabilitätskonstante von mindestes 1015, vorzugsweise mindestens 1018 bildet. Die Stabilitätskonstante wird wie in Martell, A. E.; Motekaitis, R. J. (The Determination and Use of Stability Constants, 2 nd ed.; VCH: New York, 1992) beschrieben, bestimmt. Tabelle 1: Erfindungsgemäß ganz besonders bevorzugt verwendete Metallkomplexe (MK), ihre Herkunft und ihre physikochemischen Parameter
    Figure 00960001
    Figure 00970001
    • CMC: kritische Mizellbildungskonzentration
    • 2 Rh: hydrodynamischer Mizelldurchmesser
    • R1: Relaxivity
  • Die Messungen wurden in Plasma bei 40°C und einer magnetischen Feldstärke von 0,47 Tesla durchgeführt.
  • Beispiele
  • Beispiel 1: MRT-Darstellung von Alzheimer Läsionen nach intravenöser Gabe des Kontrastmittels in APP-23-Mäusen
  • Die Abbildungen der 1 zeigen MR-Aufnahmen des Gehirns vor sowie bis 60 Minuten nach intravenöser Applikation von 0.5 mmol Gd/kg Körpergewicht des Metallkomplex 13 (MK13) in APP-23-Mäusen (Mäuse mit genetisch induzierter Alzheimer-Krankheit). Die T1-gewichteten Spinecho-Aufnahmen (Bruker, 7T, 2D-T1w-SE; TR/TE = 600/11 ms; NA = 4; TA = 8 min) verdeutlichen einen starken Signalanstieg in den Amyloid-Plaques der erkrankten Gehirne. Die Lokalisation der amyloid-haltigen Strukturen wurde mittels Puchtler's Kongorot-Färbung bestätigt. Mit diesem Versuch konnte die Eignung der erfindungsgemäßen Verbindungen als in-vivo Marker für Amyloid-Plaques im Gehirn von an Alzheimer erkrankten Mäusen gezeigt werden.
  • Beispiel 2: Fluoreszenz-Darstellung von Alzheimer Läsionen im histopathologischen Präparat des Gehirns einer APP-23-Maus, 26 Stunden nach intravenöser Gabe des Fluoreszenz-gelabelten Kontrastmittels; Korrelation mit histologischem Nachweis von Amyloid-Plaques
  • Die Abbildungen zeigen mikroskopische Fluoreszenz-Aufnahmen des Gehirns einer APP-23-Maus 26 Stunden nach intravenöser Applikation von 0.5 mmol Gd/kg Körpergewicht des Carbocyanin-gelabelten Metallkomplex 13 (MK13) (2, obere Reihe), sowie die korrespondierende Färbung von amyloiden Plaques mittels Puchtler's Kongorot-Färbung (2, untere Reihe). Die Aufnahmen verdeutlichen ein starkes Fluoreszenzsignal des Kontrastmittels in den Amyloid-Plaques der erkrankten Gehirne. Die Lokalisation der erfindungsgemäßen Verbindung in den amyloid-haltigen Strukturen wurde mittels Puchtler's Kongorot-Färbung bestätigt. Mit diesem Versuch konnte die Eignung der erfindungsgemäßen Verbindungen als in-vivo und/oder in-vitro Marker für Amyloid-Plaques im Gehirn von an Alzheimer erkrankten Mäusen gezeigt werden.

Claims (20)

  1. Verwendung von Metallchelaten enthaltend mindestens einen perfluorierten Alkyl-Rest, und mindestens einen Chelator-Rest, und mindestens ein Metallionenäquivalent der Ordnungszahlen 21-29, 31-33, 37-39, 42-44, 49 oder 57-83, sowie Salze davon zur Herstellung eines Diagnostikums zur Darstellung von Amyloid-haltigen Plaques.
  2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet dass die Metallchelate oder Salze davon 1 perfluorierten Alkyl Rest, und 1 oder 2 Chelatorreste enthalten.
  3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet dass der perfluorierte Alkylrest-Rest 4-30 C-Atome, vorzugsweise 6-20 C-Atome enthält.
  4. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet dass das Metallion paramagnetisch ist.
  5. Verwendung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Metallkomplexe mindestens ein zwei- oder dreiwertiges Ion der Elemente der Ordnungszahlen 21-29, 42, 44 und 58-70 enthalten.
  6. Verwendung nach Anspruch 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Metallkomplexe oder Salze davon – eine kritische Mizellbildungskonzentration < 10–3 mol/l, – einen hydrodynamischen Mizelldurchmesser (2 Rh) > 1 nm und – eine Protonen-Relaxivität im Plasma (R1) > 10 l/mmol·s aufweisen.
  7. Verwendung nach einem der Ansprüche 4 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Metallkomplexe als MRI-Kontrastmittel zur Diagnose der Alzheimer Erkrankung eingesetzt werden.
  8. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Metallkomplexe als Kontrastmittel zur Differenzierung zwischen Alzheimer Erkrankung und anderen Demenzerkrankungen eingesetzt werden.
  9. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Metallkomplexe als Kontrastmittel zur Früherkennung der Alzheimer Erkrankung eingesetzt werden.
  10. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Metallkomplexe als Kontrastmittel zur Überwachung des Behandlungsverlaufs bei behandelten Alzheimer Patienten eingesetzt wird.
  11. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Metallkomplexe als Kontrastmittel zur Identifizierung von Patienten mit Risiko zur Entwicklung der Alzheimer Krankheit verwendet werden.
  12. Verwendung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass Metallkomplexe eingesetzt werden, deren Mizellbildungskonzentration < 10–4 mol/l ist.
  13. Verwendung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass Metallkomplexe eingesetzt werden, deren hydrodynamischer Mizelldurchmesser ≥ 3 nm ist, vorzugsweise > 4 nm.
  14. Verwendung nach Anspruch 4, 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, dass Metallkomplexe eingesetzt werden, die eine Protonen-Relaxivität im Plasma von > 13 l/mmol·s, vorzugsweise > 15 l/mmol·s, aufweisen.
  15. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Metallkomplexe die Blut-Hirn-Schranke überwinden.
  16. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Metallkomplexe mindestens ein zwei- oder dreiwertiges Ion der Elemente der Ordnungszahlen 25, 26, 39 oder 57-83 enthalten.
  17. Verwendung nach Anspruch 16, zum Einsatz in der Röntgendiagnostik.
  18. Verwendung von Metallchelaten enthaltend mindestens einen perfluorierten Alkyl-Rest, und mindestens einen Chelator-Rest, und mindestens ein Metallionenäquivalent der Ordnungszahlen 21-29, 31-33, 37-39, 42-44, 49 oder 57-83, sowie Salze davon und eine signalgebende Gruppe zur Herstellung eines Diagnostikums zur Darstellung von Amyloid-haltigen Plaques zum Einsatz bei einer geeigneten Nachweismethode, insbesondere zum Einsatz bei SPECT, PET, 18F-MRI oder optischem Imaging.
  19. Verfahren für den in-vitro-Nachweis von Amyloid-Plaques und/oder die in-vitro-Diagnose der Alzheimer Krankheit enthaltend folgende Schritte: (a) Inkubation eines erfindungsgemäß verwendbaren Metallkomplexes, mit gegebenenfalls vorbehandeltem und/oder fixiertem Gehirngewebe von Patienten; (b) Nachweis der Amyloid-Plaques und/oder Lokalisierung und/oder Quantifizierung von Amyloid-Plaques mit einer geeigneten Nachweismethode, insbesondere ausgewählt aus MR Spektroskopie, MRI, und Röntgen-basierten Methoden.
  20. Verfahren für den in-vitro-Nachweis von Amyloid-Plaques und/oder die in-vitro-Diagnose der Alzheimer Krankheit enthaltend folgende Schritte: (a) Inkubation eines erfindungsgemäß verwendbaren Metallkomplexes enthaltend eine signalgebende Gruppe, mit gegebenenfalls vorbehandeltem und/oder fixiertem Gehirngewebe von Patienten; sowie (b) Nachweis der Amyloid-Plaques und/oder Lokalisierung und/oder Quantifizierung von Amyloid-Plaques mit einer geeigneten Nachweismethode.
DE102006021495A 2006-05-09 2006-05-09 Verwendung von perfluoralkylhaltigen Metallkomplexen als Kontrastmittel zur Diagnose der Alzheimer Krankheit Ceased DE102006021495A1 (de)

Priority Applications (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102006021495A DE102006021495A1 (de) 2006-05-09 2006-05-09 Verwendung von perfluoralkylhaltigen Metallkomplexen als Kontrastmittel zur Diagnose der Alzheimer Krankheit
UY30332A UY30332A1 (es) 2006-05-09 2007-05-07 Uso de complejos metalicos que contienen perfluoroalquilo como medio de contraste para el diagnostico de enfermedad de alzheimer
PE2007000556A PE20081570A1 (es) 2006-05-09 2007-05-08 Uso de complejos metalicos que contienen perfluoroalquilo como medio de contraste para el diagnostico de enfermedad de alzheimer
TW096116283A TW200810782A (en) 2006-05-09 2007-05-08 Use of perfluoroalkyl-containing metal complexes as contrast media for diagnosis of Alzheimer's disease
DO2007000091A DOP2007000091A (es) 2006-05-09 2007-05-08 Uso de complejos metálicos que contienen perfluoroalquilo como medio de contraste para el diagnóstico de enfermedad de alzheimer
US11/797,898 US20070269384A1 (en) 2006-05-09 2007-05-08 Use of perfluoroalkyl-containing metal complexes as contrast media for diagnosis of Alzheimer's disease
PCT/EP2007/004054 WO2007128567A1 (de) 2006-05-09 2007-05-08 Verwendung von perfluoralkylhaltigen metallkomplexen als kontrastmittel zur diagnose der alzheimer krankheit
ARP070102000A AR064232A1 (es) 2006-05-09 2007-05-09 Uso de complejos metalicos que contienen perfluoroalquilo como medio de contraste para el diagnostico de emfermedad de alzheimer

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102006021495A DE102006021495A1 (de) 2006-05-09 2006-05-09 Verwendung von perfluoralkylhaltigen Metallkomplexen als Kontrastmittel zur Diagnose der Alzheimer Krankheit

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE102006021495A1 true DE102006021495A1 (de) 2007-11-15

Family

ID=38579874

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE102006021495A Ceased DE102006021495A1 (de) 2006-05-09 2006-05-09 Verwendung von perfluoralkylhaltigen Metallkomplexen als Kontrastmittel zur Diagnose der Alzheimer Krankheit

Country Status (8)

Country Link
US (1) US20070269384A1 (de)
AR (1) AR064232A1 (de)
DE (1) DE102006021495A1 (de)
DO (1) DOP2007000091A (de)
PE (1) PE20081570A1 (de)
TW (1) TW200810782A (de)
UY (1) UY30332A1 (de)
WO (1) WO2007128567A1 (de)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3101012A1 (de) 2015-06-04 2016-12-07 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Neue gadoliniumchelat-verbindung zur verwendung in der magnetresonanzbildgebung
JP7034160B2 (ja) 2016-11-28 2022-03-11 バイエル・ファルマ・アクティエンゲゼルシャフト 磁気共鳴画像法に使用するための高緩和度ガドリニウムキレート化合物
US11944690B2 (en) 2018-11-23 2024-04-02 Bayer Aktiengesellschaft Formulation of contrast media and process of preparation thereof

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10231799A1 (de) * 2002-07-10 2004-02-12 Schering Ag Verwendung von perfluoralkylhaltigen Metallkomplexen als Kontrastmittel im MR-Imaging zur Darstellung von Intravasalen Thromben
WO2004032936A1 (en) * 2002-10-08 2004-04-22 Amersham Plc Improved imaging agents comprising barbituric acid derivatives

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19603033A1 (de) * 1996-01-19 1997-07-24 Schering Ag Perfluoralkylhaltige Metallkomplexe, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung in der NMR-Diagnostik
DE19729013A1 (de) * 1997-07-03 1999-02-04 Schering Ag Oligomere, perfluoralkylhaltige Verbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung in der NMR-Diagnostik
DE19914101C1 (de) * 1999-03-22 2000-10-12 Schering Ag Perfluoralkylamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung in der Diagnostik
DE10066210B4 (de) * 2000-08-11 2008-02-28 Bayer Schering Pharma Ag Verwendung von perfluoralkylhaltigen Metallkomplexen als Kontrastmittel im MR-Imaging zur Darstellung von Plaques
US6818203B2 (en) * 2000-08-11 2004-11-16 Schering Aktiengesellschaft Use of perfluoroalkyl-containing metal complexes as contrast media in MR-imaging for visualization of plaque, tumors and necroses
US6676928B2 (en) * 2000-08-11 2004-01-13 Schering Aktiengesellschaft Perfluoroalkyl-containing complexes with polar radicals, process for their production and their use
US20040204344A1 (en) * 2003-01-22 2004-10-14 Xudong Huang Amyloid-binding, metal-chelating agents

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10231799A1 (de) * 2002-07-10 2004-02-12 Schering Ag Verwendung von perfluoralkylhaltigen Metallkomplexen als Kontrastmittel im MR-Imaging zur Darstellung von Intravasalen Thromben
WO2004032936A1 (en) * 2002-10-08 2004-04-22 Amersham Plc Improved imaging agents comprising barbituric acid derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
WO2007128567A1 (de) 2007-11-15
PE20081570A1 (es) 2009-01-04
DOP2007000091A (es) 2008-01-31
US20070269384A1 (en) 2007-11-22
UY30332A1 (es) 2008-01-02
TW200810782A (en) 2008-03-01
AR064232A1 (es) 2009-03-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE3650572T3 (de) Kontrastmittel zur darstellung des leber-gallensystems mittels nmr-kontrastmittel
EP0836485B1 (de) Kaskaden-polymer-komplexe, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel
EP0993306B1 (de) Oligomere, perfluoralkylhaltige verbindungen, verfahren zu deren herstellung und ihre verwendung in der nmr-diagnostik
EP1904462A2 (de) Perfluoralkylhaltige komplexe, verfahren zu deren herstellung, sowie deren verwendung
DE10040381C1 (de) Perfluoralkylhaltige Komplexe mit Zuckerresten, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung
DE60220765T2 (de) Komplexverbindungen aus paramagnetischem metall und phthalocyanin und kontrastmittel, bei dem diese verbindungen verwendet werden
DE102005033902B3 (de) Perfluoralkylhaltige Komplexe, Verfahren zu deren Herstellung, sowie deren Verwendung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel
DE10040858C2 (de) Perfluoralkylhaltige Komplexe mit polaren Resten, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung
EP1163231B1 (de) Perfluoralkylamide, ihre herstellung und ihre verwendung in der diagnostik
DE19808079A1 (de) Hydroxyethylstärke-Konjugate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel
EP1519756B1 (de) Verwendung von perfluoralkylhaltigen metallkomplexen als kontrastmittel im mr-imaging zur darstellung von intravasalen thromben
DE102006021495A1 (de) Verwendung von perfluoralkylhaltigen Metallkomplexen als Kontrastmittel zur Diagnose der Alzheimer Krankheit
JP5475454B2 (ja) 過弗素化されたｐｅｇ基を有する金属キレート類、それらの製剤方法、及びそれらの使用
JP2005505527A (ja) Ｘ線と核磁気共鳴との組み合わせ診断法で使用するためのイオン性及び非イオン性ｘ線写真造影剤
DE10040380B4 (de) Verwendung von perfluoralkylhaltigen Metallkomplexen als Kontrastmittel im MR-Imaging zur Darstellung von Plaques
JP2023510935A (ja) Ｍｒｉ用造影剤としての鉄錯体およびその塩
DE10117242C1 (de) Unsymmetrische dimere Metallkomplexe, Liganden für diese Metallkomplexe, Verfahren zu deren Herstellung, Arzneimittel bzw. Diagnosemittel, die die Metallkomplexe enthalten, insbesondere Kontrastmittel
EP0421697A2 (de) Kontraststeigerungsmittel für magnetische Kernresonanzbilderzeugung
DE19835082A1 (de) Paramagnetische 3-,8-substituierte Deuteroporphyrinderivate, diese enthaltende pharmazeutische Mittel, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung für das Nekrose- und Infarkt-MR-Imaging
DE102005033903B4 (de) Perfluoralkylhaltige Komplexe, Verfahren zu deren Herstellung, sowie deren Verwendung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel
DE19816370B4 (de) Substituierte Mangan-D02A-Komplexe, diese enthaltende diagnostische Mittel und ihre Verwendung

Legal Events

Date Code Title Description
OP8 Request for examination as to paragraph 44 patent law
8127 New person/name/address of the applicant

Owner name: EPIX PHARMACEUTICALS INC., CAMBRIDGE, MASS., US

Owner name: BAYER SCHERING PHARMA AKIENGESELLSCHAFT, 13353, DE

8131 Rejection