EP1904462A2 - Perfluoralkylhaltige komplexe, verfahren zu deren herstellung, sowie deren verwendung - Google Patents

Perfluoralkylhaltige komplexe, verfahren zu deren herstellung, sowie deren verwendung

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EP1904462A2
EP1904462A2 EP06762525A EP06762525A EP1904462A2 EP 1904462 A2 EP1904462 A2 EP 1904462A2 EP 06762525 A EP06762525 A EP 06762525A EP 06762525 A EP06762525 A EP 06762525A EP 1904462 A2 EP1904462 A2 EP 1904462A2
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EP
European Patent Office
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mmol
groups
general formula
methyl
stirred
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP06762525A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Heiko Schirmer
Hanns-Joachim Weinmann
Johannes Platzek
Ludwig Zorn
Bernd Misselwitz
Jörg MEDING
Heribert Schmitt-Willich
Thomas Brumby
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Bayer Schering Pharma AG
Epix Pharmaceuticals Inc
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Publication date
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Application filed by Bayer Schering Pharma AG, Epix Pharmaceuticals Inc filed Critical Bayer Schering Pharma AG
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Publication of EP1904462A2 publication Critical patent/EP1904462A2/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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Definitions

  • the invention relates to the articles characterized in the claims, namely perfluoroalkyl-containing metal complexes with N-alkyl group of the general formula I, processes for their preparation and their use in NMR and X-ray diagnostics, radiodiagnosis and radiotherapy, as well as in MRI lymphography.
  • the perfluoroalkyl-containing metal complexes are used in nuclear magnetic resonance imaging (MRI) for the presentation of various physiological and pathophysiological structures and thus for improving the diagnostic information, namely the localization and the degree of the disease, selection and success monitoring of a targeted therapy and for prophylaxis.
  • MRI nuclear magnetic resonance imaging
  • the compounds of the invention are particularly suitable for lymphography, for tumor diagnosis and for infarction and necrosis imaging and are characterized by excellent tolerability.
  • fluorine-containing compounds that can be used for imaging are described in US 5,362,478 (VIVORX), US Patent 4,586,511, DE 4008179 (Schering), WO 94/05335 and WO 94/22368 (both Molecular Biosystems), EP 292 306 (TERUMO Kabushiki Kaisha) EP 628 316 (TERUMO Kabushiki Kaisha) and DE 4317588 (Schering). While compounds containing the elements fluorine and iodine do not interact between the two nuclei, in compounds containing fluorine and paramagnetic centers (radicals, metal ions) an intense interaction takes place, resulting in a shortening of the relaxation time of the fluorine core express. The size of this effect depends on the number of unpaired electrons of the metal ion (Gd 3+ > Mn 2+ > Fe 3+ > Cu 2+ ) and on the distance between the paramagnetic ion and the 19 F atom.
  • Magnetic resonance imaging Magnetic resonance imaging (Magnevist®, Prohance®, Omniscan®, Dotarem®).
  • both fluorine compounds for fluorine-19 imaging in which the shortened relaxation time of the fluorine core is utilized, and non-fluorine-containing compounds, in which the relaxation time of the protons of the water is measured, are successfully used for MR imaging , used.
  • lymph node metastases are found in about 50-69% of all patients with malignant tumors (Elke, Lymphographie, in: Frommhold, Stender, Thurn (eds.), Radiological diagnostics in clinic and practice, Volume IV, Thieme Verlag Stuttgart, 7th ed., 434-496, 1984).
  • CT computed tomography
  • US and MRI magnetic resonance imaging methods
  • lymph nodes with metastatic involvement and hyperplastic lymph nodes could be distinguished.
  • Direct X-ray lymphography injection of an oily contrast agent suspension into a prepared lymphatic vessel
  • injection of an oily contrast agent suspension into a prepared lymphatic vessel is known as a rarely used invasive method, which can only represent a few lymphatic drainage stations.
  • fluorescence-labeled dextrans are also used in animal experiments in order to observe lymphatic drainage after their interstitial application. All common markers for the presentation of lymphatic and lymph nodes after interstitial / intracutaneous administration is therefore common that they are substances with a particulate character ("particulates”, eg emulsions and nanocrystal suspensions) or large polymers (see also WO 90/14846). , however, because of their lack of local and systemic tolerability as well as their low lymphatic activity, which results in insufficient diagnostic efficiency, the preparations described so far have not proven to be optimally suitable for indirect lymphography.
  • the lymphatic system according to the present invention includes both the lymph nodes and the lymphatic vessels.
  • the substances of the present invention are therefore suitable for the diagnosis of changes in the lymphatic system, preferably for the diagnosis of changes in the lymph nodes and / or lymphatic vessels, in particular diagnosis of metastases in the lymph nodes.
  • Highest possible contrast agent loading and high stability are just as desirable as diagnostically relevant, as even as possible lymphatic enrichment across multiple lymphatic stations.
  • the burden on the whole organism should be kept low by rapid and complete excretion of the contrast agent. A rapid onset of action as early as possible within a few hours after the administration of contrast medium is of importance for radiological practice. Good systemic compatibility is necessary.
  • lymph-specific contrast agents which make it possible to display both the primary tumor and a possible lymph node metastasis in a diagnostic session.
  • myocardial infarction is not a stationary process, but a dynamic process that extends over a longer period (weeks to months).
  • the disease occurs in approximately three phases, which are not sharply separated, but overlapping.
  • the first phase the development of myocardial infarction, involves the 24 hours after the infarction, in which the destruction progresses from the subendocardium to the myocardium like a shockwave (wave front phenomenon).
  • the second phase the existing infarct, involves the stabilization of the area where fiber formation (fibrosis) occurs as a healing process.
  • the third phase, the healed infarct begins after all destroyed tissue has been replaced by fibrous scar tissue.
  • Infarcts occur not only in the myocardium, but also in other tissues, especially in the brain.
  • necrosis While the infarct can be cured to some extent, necrosis, the localized tissue death, can only prevent or at least alleviate the harmful effects on the residual organism. Necrosis can occur in many ways: through injury, chemicals, oxygen deficiency or radiation. As with the infarction, the knowledge of the extent and type of necrosis is important for the further medical procedure. Early on, therefore, attempts were made to improve the localization of infarcts and necroses by using contrast agents in non-invasive procedures such as scintigraphy or magnetic resonance imaging. In the literature, attempts to use porphyrins for necrosis imaging occupy a large space. The results obtained, however, give a contradictory picture.
  • porphyrins tend to deposit in the skin, resulting in photosensitization. Sensitization can last for days, even weeks. This is an undesirable side effect of using porphyrins as diagnostics.
  • the therapeutic index for the porphyrins is very small, since for example for Mn-TPPS an effect only starts at a dose of 0.2 mmol / kg, but the LD50 is already at 0.5 mmol / kg.
  • Non-porphyrin scaffold-derived contrast agents for necrosis and infarct imaging are described in DE 19744003 (Schering AG), DE 19744004 (Schering AG) and WO 99/17809 (EPIX). So far, however, there are no compounds that can be satisfactorily used as a contrast agent in infarction and necrosis imaging.
  • the object of the invention was therefore to provide contrast media which on the one hand have outstanding imaging properties as MRI contrast agents, and in particular for tumor and necrosis imaging and / or lymphography and / or blood pool imaging and / or for the presentation of thrombi or atherosclerotic plaques, while being excellent in compatibility.
  • the object of the invention is achieved by perfluoroalkyl-containing complexes with N-alkyl group of the general formula I.
  • R represents either a mono- or oligosaccharide residue attached via the 1-OH, which is optionally peralkylated, in which case Q has the meaning of a group selected from
  • n is an integer of 1 and 5
  • m is an integer of 1 and 6, and wherein ⁇ indicates the binding site to linker L and ⁇ is the binding site to R;
  • R has one of the following meanings, then Q has the meaning of a direct
  • R is a polar radical selected from
  • linker L • a 1-30 carbon atom carbon chain bonded via -CO-, -NR 6 - or a direct bond to the linker L, which may be rectilinear or branched, saturated or unsaturated,
  • R 6 is H or C 1 -C 4 -alkyl
  • R f is a perfluorinated, straight-chain or branched carbon chain of the formula -C n F 2n E, in which E represents a terminal fluorine, chlorine, bromine, iodine or hydrogen atom and n represents the numbers 4-30,
  • X represents a group of the formula (XI)
  • G is either -O- or -SO 2 -
  • s and s' independently of one another are either 1 or 2
  • t is either 0 or 1 and
  • p represents the binding site of X to L and ⁇ represents the binding site of X to R f .
  • R 1 is a hydrogen atom or a metal ion equivalent of atomic numbers 21-
  • R 2 and R 3 independently of one another represent hydrogen, C 1 -C 7 -alkyl, benzyl, phenyl, -CH 2 OH or -CH 2 OCH 3 and
  • R 4 is hydrogen or a metal ion equivalent mentioned under R 1 and U 1 -C 6 H 4 -O-CH 2 -Co- or a group - (CH 2 ) P -, where ⁇ the binding site to -CO- and p 'is an integer between 1 and 4, or the general formula IV
  • R 1 and R 2 have the abovementioned meaning
  • R 1 has the abovementioned meaning
  • U 2 is an optionally imino, phenylene, phenyleneoxy, phenyleneimino, amide, hydrazide, carbonyl, ester groups, oxygen, sulfur and / or Nitrogen atom (s) - containing, optionally substituted by hydroxy, mercapto, oxo, thioxo, carboxy, carboxyalkyl, ester, and / or amino group (s) substituted straight-chain or branched, saturated or unsaturated C 1 -C Represents 20 alkylene group, or the general formula VIII '
  • radical K optionally free acid groups may be present as salts of organic and / or inorganic bases or amino acids or amino acid amides, and
  • L represents a radical selected from the following radicals IXa) to IXg): (IXa)
  • A is a linear or branched, saturated or unsaturated CrC 15 carbon chain, which is selected from 1-4 O atoms, 1-3 -NHCO groups, 1-3 -CONH groups, 1-2 -SO 2 - groups, 1 -2 sulfur atoms, 1-3 -NH groups or 1-2 phenylene groups, optionally substituted with 1-2 OH groups, 1-2 NH2 groups, 1-2 -COOH groups, or 1-2 -SO 3 H Optionally substituted with 1-10 -OH groups, 1-5 -COOH groups, 1-2 -SO 3 H groups, 1-5 -NH 2 groups, 1-5 CrCrAlkoxy jury .
  • A is a radical
  • s represents an integer between 1 and 4
  • s ' represents an integer between O and 4
  • t' is O or 1
  • Z is either -H, -OH, or -COOH.
  • G is the group -0-.
  • Q has the meaning of a group ⁇ -CO- (CH 2 ) "- ⁇ where n" is an integer of 1 and 5, preferably n "is equal to 1, 2 or 3.
  • the radical R attached to the linker L via -CO-, -NR 7 - or a direct bond is a carbon chain having 1-30 C atoms and interrupted by from 1 to 10 oxygen atoms and / or substituted with 1-10 -OH groups.
  • R is a C 1 -C 15 carbon chain bonded via -CO-, -NR 7 - or a direct bond to L which is interrupted by 1 to 8 oxygen atoms and / or substituted by 1-8 OH groups
  • R is selected from one of the following radicals:
  • R ' is either H or CH 3 and R "is either H or C 1 to C 4 alkyl
  • p is 1, 2, 3, or 4.
  • R is a radical attached via -CO- to L of the formula: -C (O) CH 2 O [(CH 2 ) 2 O] p R ' with p and R' in the abovementioned meaning, most preferably R 'is the group CH 3 .
  • the metal ion of the signaling group must be paramagnetic.
  • these are in particular the divalent and trivalent ions of the elements of atomic numbers 21-29, 42, 44 and 58-70.
  • suitable ions are the chromium (III), iron (II), cobalt (II), nickel (II), copper (II), praseodymium (III), neodymium (III), samarium (III ) and ytterbium (III) ion. Because of their strong magnetic moment, particularly preferred are gadolinium (III), terbium (III), dysprosium (III), holmium (III), erbium (III), iron (III), and manganese (II) ions ,
  • the metal ion must be radioactive.
  • radioisotopes of the elements of atomic numbers 27, 29, 31-33, 37-39, 43, 49, 62, 64, 70, 75 and 77 are suitable.
  • Preferred are technetium, gallium, indium, rhenium and yttrium.
  • the metal ion is preferably derived from an element of a higher atomic number in order to achieve sufficient absorption of the X-rays. It has been found that for this purpose diagnostic agents containing a physiologically compatible complex salt with metal ions of elements of atomic numbers 25, 26 and 39 and 57-83 are suitable.
  • any azide hydrogen atoms present in R 1 may optionally be replaced in whole or in part by cations of inorganic and / or organic bases or amino acids or amino acid amides.
  • Suitable inorganic cations are, for example, the lithium ion, the potassium ion, the calcium ion and in particular the sodium ion.
  • Suitable cations of organic bases include those of primary, secondary or tertiary amines, such as ethanolamine, diethanolamine, morpholine, glucamine, N, N-dimethylglucamine and especially N-methylglucamine.
  • Suitable cations of amino acids are, for example, those of lysine, arginine and ornithine and the amides of otherwise acidic or neutral amino acids.
  • Particularly preferred compounds of general formula I are those having macrocycle K of general formula II.
  • the radical U in the metal complex K is preferably -CH 2 - or C 6 H 4 -O-CH 2 -CU, where ⁇ stands for the point of attachment to -CO-.
  • U 2 is a C 1 -C 6 alkylene chain which is optionally interrupted by 1 to 2 -NHCO groups and / or 1 to 2 O atoms, and which may be substituted by 1 to 3 -OH groups.
  • the radical U 2 in the metal complex K preferably denotes a linear alkylene group having 1 to 6 C atoms, in particular 2, 3 or 4 C atoms.
  • Atoms or a linear alkylene group having 1 to 6 C atoms, in particular 2, 3 or 4 C atoms
  • Atoms containing an -NHCO group Atoms containing an -NHCO group.
  • U 2 is an ethylene group.
  • the alkyl groups R 2 and R 3 in the macrocycle of the general formula II may be straight-chain or branched. Examples which may be mentioned are methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, n-pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, 1, 2
  • R 2 and R 3 are independently
  • R 2 is methyl and R 3 is
  • the benzyl group or the phenyl group R 2 or R 3 in the macrocycle K of the general formula II may also be substituted in the ring.
  • R is a monosaccharide radical having 5 or 6 C atoms, preferably glucose, mannose, galactose, ribose, arabinose or xylose or their deoxysugars such as 6-deoxygalactose (fucose) or 6-deoxymannose (rhamnose) or their peralkylated derivatives.
  • glucose, mannose and galactose, and their peralkylated derivatives especially mannose and peralkylated mannose.
  • Peralkylated mono- or oligosaccharides can be alkylated with identical or different linear or branched CrC ⁇ -alkyl groups, preferably they are methylated per-.
  • R is selected from
  • R 6 is H or C 1 -C 4 -alkyl
  • R f -C n F 2n + I means; ie E in the formula -C n F 2n E denotes a fluorine atom, n preferably represents the numbers 4-15.
  • radical L in the general formula I 1 which represents the "skeleton” means in a preferred embodiment of the invention an amino acid residue (IXa) or (IXb).
  • radical L in the general formula I represents a radical of the formulas (IXc), (IXd), (IXe) or (IXf).
  • R 5 has the meaning given
  • A, L, R, R f , Q and X which have the abovementioned meaning, are reacted in a coupling reaction and optionally subsequent cleavage of optionally present protective groups to give a metal complex of the general formula I or when R 5 has the meaning of a protective group, after cleavage of these protecting groups in a subsequent step in a conventional manner with at least one metal oxide or metal salt of an element of atomic numbers 21-29, 31-33, 37-39, 42-44, 49 or 57-83, and then, if desired , optionally present acidic azide hydrogen atoms substituted by cations of inorganic and / or organic bases, amino acids or amino acid amides.
  • the mixture of metal complex carboxylic acid used in the coupling reaction which optionally contains carboxy and / or hydroxyl groups in protected form, and at least one solubilizing agent in an amount up to 5, preferably 0.5-2 molar equivalents based on the metal complex carboxylic acid can both in an upstream Reaction stage prepared and isolated (for example by evaporation, freeze-drying or spray drying of an aqueous or water-miscible solution of the ingredients or by precipitation with an organic solvent from such a solution) and then in DMSO with dehydrating reagent and optionally a coupling excipient are reacted as well as in situ optionally by addition of solubilizing / s substance (s) to the DMSO suspension of metal complex carboxylic acid, dehydrating reagent and optionally a coupling excipient are formed.
  • the reaction solution prepared by one of these methods is for pretreatment (acid activation) 1 to 24, preferably maintained for 3 to 12 hours at temperatures of 0 to 50 ° C, preferably at room temperature.
  • radicals A, L, R, R f , Q, and X have the meanings given above, without solvent or dissolved, for example in dimethyl sulfoxide, alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol or mixtures thereof, formamide, dimethylformamide, water or Mixtures of the listed solvents, preferably in dimethyl sulfoxide, in water or in solvents mixed with water.
  • the reaction solution thus obtained is maintained at temperatures of 0 to 70 ° C, preferably 30 to 60 ° C, 1 to 48, preferably 8 to 24 hours.
  • a base such as e.g. Triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, tripropylamine, tributylamine, lithium hydroxide, lithium carbonate, sodium hydroxide or sodium carbonate.
  • the protective groups which may still be present are subsequently split off.
  • the isolation of the reaction product is carried out by the methods known in the art, preferably by precipitation with organic solvents, preferably acetone, 2-butanone, diethyl ether, ethyl acetate, methyl t-butyl ether, isopropanol or mixtures thereof. Further purification can be carried out, for example, by chromatography, crystallization or ultrafiltration.
  • Suitable solubilizing substances are alkali metal, alkaline earth metal, trialkylammonium, tetraalkylammonium salts, ureas, N-hydroxyimides, hydroxyaryltriazoles, substituted phenols and salts of heterocyclic amines.
  • dehydrating reagents are all known in the art means.
  • Examples include carbodiimides and onium reagents such.
  • DCCI Dicyclohexylcarbodiimide
  • EDC 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) -carbodiimide-hydroxychloride
  • BOP benzotriazole-i-yloxytris
  • BOP benzotriazole-i-yloxytri
  • Suitable coupling auxiliaries to be used are all those which are known to the person skilled in the art (Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, Vol. XV / 2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974). Examples which may be mentioned are 4-nitrophenol, N-hydroxysuccinimide, 1-hydroxybenzotriazole, 1-hydroxy-7-azabenzotriazole, 3,5-dinitrophenol and pentafluorophenol. Preference is given to 4-nitrophenol and N-hydroxysuccinimide, the first-mentioned reagent being particularly preferred.
  • the cleavage of the protective groups is carried out by the methods known to those skilled in the art, for example by hydrolysis, hydrogenolysis, alkaline saponification of the esters with alkali in aqueous-alcoholic solution at temperatures from 0 ° to 50 ° C, acid hydrolysis with mineral acids or in the case of e.g. Tert-butyl esters with the aid of trifluoroacetic acid.
  • hydrolysis hydrogenolysis
  • acid hydrolysis with mineral acids or in the case of e.g. Tert-butyl esters with the aid of trifluoroacetic acid.
  • Tert-butyl esters with the aid of trifluoroacetic acid.
  • R 5 represents a metal ion equivalent of atomic numbers 21-29, 31-33, 37-39, 42-44, 49 or 57-83 or a carboxyl-protecting group
  • A, L, R, R f , Q, X have the meanings given above, in a coupling reaction and optionally subsequent cleavage of any protective groups present to a metal complex of the general formula I or if R 5 has the meaning of a protecting group, after cleavage of these Reactive groups in a subsequent step in a conventional manner with at least one metal oxide or metal salt of an element of atomic numbers 21-29, 31-33, 37-39, 42-44, 49 or 57-83, and then, if desired, optionally present acidic hydrogen atoms substituted by cations of inorganic and / or organic bases, amino acids or amino acid amides.
  • the carboxylic acids of the general formulas IIa to VIIa used are either known compounds or are prepared by the processes described in the examples, see DE 10040381 and DE 10040858. Thus, the preparation of the carboxylic acids of general formula IIa from DE 196 52 386 is known.
  • the carboxylic acids of the general formulas Villa and XVIII'a used can be prepared as described in WO 95/17451.
  • the amine of general formula VIH'a is a known starting compound.
  • the perbenzylated sugar acids used as starting materials when R is a monosaccharide or oligosaccharide can be prepared analogously to Lockhoff, Angew. Chem. 1998, 110 No. 24, p. 3634ff. Getting produced.
  • R is a monosaccharide or oligosaccharide
  • 1-O-acetic acid of perbenzyl glucose over 2 stages via trichloroacetimidate and reaction with hydroxyacetic acid ethyl ester, BF 3 catalysis in THF and subsequent saponification with NaOH in MeOH / THF.
  • the perbenzylated sugar acids used as starting materials can also be prepared by dissolving the perbenzylated 1-OH sugars in a water-immiscible organic solvent and with an alkylating reagent of general formula XII
  • the radicals -Cl, -Br, -J, -OTs, -OMs, -OSO 2 CF 3 , -OSO 2 C 4 F 9 or -OSO 2 C 8 F 17 may be included ,
  • the protecting group is a common acid protecting group. These protecting groups are well known to those skilled in the art (Protective Groups in Organic Syntheses, Second Edition, TWGreene and PGM Wuts, John Wiley & Sons Inc., New York 1991).
  • the inventive reaction may proceed at temperatures of 0-50 0 C take place from 0 ° C to room temperature, preferably.
  • the reaction times are from 10 minutes to 24 hours, preferably from 20 minutes to 12 hours.
  • the base is added either in solid form, preferably finely powdered, or as a 10-70%, preferably 30-50%, aqueous solution.
  • Preferred bases are NaOH and KOH.
  • Suitable organic, water-immiscible solvents in the alkylation process according to the invention include toluene, benzene, CF 3 -benzene, hexane, cyclohexane, diethyl ether, tetrahydrofuran, dichloromethane, MTB or mixtures thereof.
  • phase transfer catalysts used in the process according to the invention known for this purpose quaternary ammonium or phosphonium salts or crown ethers such. [15] Crown-5 or [18] Crown-6.
  • Quaternary ammonium salts having four identical or different hydrocarbon groups on the cation selected from methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl or isobutyl, are preferably suitable.
  • the hydrocarbon groups on the cation must be large enough to ensure good solubility of the alkylating reagent in the organic solvent.
  • N (butyl) 4 + -CI ' , N (butyl) 4 + -HSO 4 " , but also N (methyl) 4 + -Cr are particularly preferably used according to the invention.
  • the corresponding terminally protected polyethylene glycol acids can be prepared.
  • the cleavage of the protective groups is carried out by the methods known to those skilled in the art, for example by hydrolysis, hydrogenolysis, alkaline saponification of the esters with alkali in aqueous-alcoholic solution at temperatures from 0 ° to 50 ° C, acid hydrolysis with mineral acids or in the case of e.g. Tert-butyl esters with the aid of trifluoroacetic acid.
  • hydrolysis hydrogenolysis
  • acid hydrolysis with mineral acids or in the case of e.g. Tert-butyl esters with the aid of trifluoroacetic acid.
  • Tert-butyl esters with the aid of trifluoroacetic acid.
  • Sg and Sg 1 implements the meaning of a protecting group, wherein Sg and Sg 'are different cleavable and L, X, A and Rf in the meaning given above implements.
  • the cleavage of the protecting groups is carried out according to the method described above, known in the art.
  • Such doubly protected amino acids of the general formula (XV) are consumer goods (Bachern).
  • Amines of the general formula (XVI) can be obtained by the following processes: from perfluoro-containing amines of the general formula (XVIIa) by reaction with acylating agents of the general formula (XVIIb) cited in the art and subsequent reduction in a manner known per se with diborane or lithium aluminum hydride, the compounds of general formula (XVIIc)
  • the compounds according to the invention are particularly suitable for use in NMR and X-ray diagnostics, radiodiagnosis and radiotherapy, as well as in MRI lymphography.
  • the perfluoroalkyl-containing metal complexes are particularly suitable for use in nuclear magnetic resonance imaging (MRI) for the presentation of various physiological and pathophysiological structures and thus for improving the diagnostic information, such as the location and degree of the disease, for the selection and success of a targeted therapy and for the prophylaxis of Diseases and disorders.
  • MRI nuclear magnetic resonance imaging
  • Suitable diseases and disorders include tumor diseases, in particular detection and characterization of primary tumors, distant metastases, lymph node metastases and necrosis, cardiovascular diseases, in particular changes in vessel diameter such as stenoses and aneurysms, atherosclerosis by detection of atherosclerotic plaques, thromboembolic disorders, infarcts, necrosis, inflammation , in particular arthritis, osteomyelitis, ulcerative colitis, as well as nerve damage.
  • the substances according to the invention are used for MRI lymphography.
  • the substances according to the invention are used for blood pool imaging.
  • the substances according to the invention are used for necrosis or tumor imaging.
  • the invention also relates to pharmaceutical compositions containing at least one physiologically acceptable compound of the invention, optionally with the additives customary in galenicals.
  • the compounds of the present invention are characterized by excellent compatibility and at the same time excellent imaging properties. They are thus particularly well suited for systemic use in MRI, especially in the MRI lymphography and in tumor imaging. The compounds are characterized by excellent systemic compatibility.
  • compositions according to the invention are prepared in a manner known per se by suspending or dissolving the complex compounds according to the invention-optionally with the addition of the additives customary in galenicals-in an aqueous medium and then, if appropriate, sterilizing the suspension or solution.
  • suitable additives are for example physiologically acceptable buffers (such as tromethamine), additions of complexing agents or weak complexes (such as diethylenetriaminepentaacetic acid or the corresponding to the metal complexes of the invention Ca complexes) or - if necessary - electrolyte ⁇ such as sodium chloride or - if required - Antioxidants such as ascorbic acid.
  • suspensions or solutions of the agents according to the invention in water or physiological saline solution are desired for enteral or parenteral administration or other purposes, they are mixed with one or more excipients customary in galenics [for example methyl cellulose, lactose, mannitol] and / or surfactant (s) [for example, lecithins, Tween ®, Myrj ®] and / or flavoring substance (s) [for example, ethereal oils] for taste correction mixed.
  • galenics for example methyl cellulose, lactose, mannitol
  • surfactant for example, lecithins, Tween ®, Myrj ®
  • flavoring substance for example, ethereal oils
  • the invention therefore also relates to processes for the preparation of the complex compounds and their salts. As last certainty remains a cleaning of the isolated complex.
  • HSA human serum albumin
  • agents according to the invention are usually administered parenterally, preferably i.v. They may also be administered intravascularly or interstitially / intracutaneously, depending on whether body vessels or tissues are to be examined.
  • compositions according to the invention preferably contain 0.1 ⁇ mol - 2 mol / l of the complex and are usually dosed in amounts of 0.0001 - 5 mmol / kg.
  • compositions of the invention meet the diverse requirements for suitability as a contrast agent for magnetic resonance imaging. Thus, they are ideally suited to improve after oral or parenteral administration by increasing the signal intensity of the image obtained using the magnetic resonance imaging in its validity. They also demonstrate the high potency needed to stress the body with the least amount of foreign matter and the excellent tolerability necessary to maintain the non-invasive nature of the studies.
  • the good solubility in water and low osmolality of the compositions according to the invention makes it possible to produce highly concentrated solutions in order to keep the volume load of the circulation within acceptable limits and to compensate for the dilution by the body fluid.
  • the agents according to the invention not only have a high stability in vitro, but also a surprisingly high stability in vivo, so that a release or an exchange of bound in the complexes - in itself toxic - ions within the time in which the new contrast agents completely excreted again, only very slowly.
  • the agents according to the invention are dosed for use as NMR diagnostic agents in amounts of 0.0001-5 mmol / kg, preferably 0.005-0.5 mmol / kg.
  • the complex compounds according to the invention can be used advantageously as susceptibility reagents and as shift reagents for in vivo NMR spectroscopy. Because of their favorable radioactive properties and the good stability of the complex compounds contained in them, the agents according to the invention are also suitable as radiodiagnostics. Details of such an application and dosage are described, for example, in "Radiotracers for Medical Applications", CRC Press, Boca Raton, Florida.
  • the compounds and agents of the present invention may also be used in positron emission tomography using positron-emitting isotopes such as 43sc, 44 Sc, 52p e 55 Co, 68 Ga, and 86 Y (Heiss, WD, Phelps, ME, Positron Emission Tomography of Brain , Springer Verlag Berlin, Heidelberg, New York 1983).
  • positron-emitting isotopes such as 43sc, 44 Sc, 52p e 55 Co, 68 Ga, and 86 Y (Heiss, WD, Phelps, ME, Positron Emission Tomography of Brain , Springer Verlag Berlin, Heidelberg, New York 1983).
  • the contrast agents according to the invention can therefore also be used to display abnormal
  • the compounds of the invention are characterized in particular by the fact that they are completely eliminated from the body and thus are extremely well tolerated. Thus, the excellent imaging properties can be utilized and the non-invasive nature of the diagnosis maintained.
  • the substances according to the invention can also support the radiation therapy of malignant tumors. This differs from the corresponding diagnosis only by the amount and type of isotope used.
  • the goal is the destruction of tumor cells by high-energy short-wave radiation with the shortest possible range.
  • interactions of the metals contained in the complexes such as iron or gadolinium
  • ionizing radiation eg X-rays
  • neutron beams are exploited. This effect significantly increases the local radiation dose at the site where the metal complex is located (eg in tumors).
  • the metal complex conjugates according to the invention are therefore also suitable as a radiosensitizing substance in the radiotherapy of malignant tumors (eg exploitation of Mössbauer effects or in neutron capture therapy).
  • Suitable ß- For example, emissive ions are 46 Sc, 47 Sc, 48 Sc, 72 Ga, 73 Ga, and 90 Y.
  • Suitable low half-life ⁇ -emitting ions are, for example, 21 1 Bi, 212 Bi, 213 Bi, and 214 Bi, with 212 Bi is preferred.
  • a suitable photon and electron emitting ion is 1 5 ⁇ Gd, which can be obtained from 1 ⁇ 7 Gd by neutron capture.
  • the agent according to the invention is for use in the method described by RL Mills et al. (Nature Vol. 336, (1988), p. 787], the central ion must be derived from a Mössbauer isotope, such as 57 Fe or 1 1 Eu.
  • agents according to the invention may be administered together with a suitable carrier such as, for example, serum or saline and together with another protein such as, for example, human serum albumin.
  • a suitable carrier such as, for example, serum or saline and together with another protein such as, for example, human serum albumin.
  • the dosage depends on the type of cellular disorder, the metal ion used and the type of imaging method.
  • agents according to the invention are usually administered parenterally, preferably i.v. They may also be administered intravascularly or interstitially / intracutaneously, as previously discussed, depending on whether body vessels or tissues are to be examined.
  • compositions according to the invention are outstandingly suitable as X-ray contrast agents, it being particularly noteworthy that they do not show any signs of the anaphylactic reactions known from the iodine-containing contrast agents in biochemical-pharmacological investigations. They are particularly valuable because of the favorable absorption properties in higher-voltage regions for digital subtraction techniques.
  • the agents according to the invention are dosed for use as X-ray contrast agents in analogy to, for example, meglumine diatrizoate in amounts of 0.1-5 mmol / kg, preferably 0.25-1 mmol / kg.
  • metal ion equivalent is one equivalent of metal ions which instead of hydrogen is attached to a metal ion
  • carboxylate group can bind.
  • a Gd j3 + may bind to 3 carboxylate groups, ie 1/3 Gd 3+ corresponds to the metal ion equivalent R 1 in formula (II), (III), (IV) or (V) when the metal is gadolinium.
  • reaction solution is evaporated to dryness in vacuo, the residue dissolved in 100 ml of THF, treated with 20 ml of 10 M borane dimethyl sulfide (in THF) and heated under reflux for 5 h. It is cooled to 0 0 C, added dropwise 100 ml of methanol, stirred for 1 h at room temperature and then evaporated to dryness in vacuo. The residue is taken up in a mixture of 300 ml of ethanol / 50 ml of 1 M hydrochloric acid and stirred at 40 ° C. for 14 h.
  • Ethanol is introduced at 0 0 C for 1 h ammonia gas, and then stirred for 4 h at 0 0 C.
  • the solid is filtered off and dried in vacuo at 50 0 C.
  • Tris- (carboxylatomethyl) -10- [1-carboxy-3-aza-4-oxo-5-methylpentan-5-yl] -1, 4,7,10-tetraazacyclododecane, Gd complex (WO 98/24775 , Schering AG, (Example 1)) are dissolved in 200 ml of dimethyl sulfoxide with gentle heating. At 10 0 C is added 7.81 g
  • Dimethylformamide are added at 0 0 C 10.69 g (52.8 mmol) of dicyclohexylcarbodiimide, stirred for 3 h at 0 0 C and then for 16 h at room temperature. It is filtered from the precipitated
  • Ethanol is 5.0 g of palladium catalyst (10% Pd / C) and hydrogenated for 24 h at
  • Tris- (carboxylatomethyl) -10- [1-carboxy-3-aza-4-oxo-5-methylpentan-5-yl] -1, 4,7,10-tetraazacyclododecane, Gd complex (WO 98/24775 , Schering AG, (Example 1)) are dissolved in 200 ml of dimethyl sulfoxide with gentle heating. At 1O 0 C., 8:36 g
  • reaction solution is evaporated to dryness in vacuo, the residue dissolved in 100 ml of THF, treated with 20 ml of 10 M borane dimethyl sulfide (in THF) and heated under reflux for 5 h. It is cooled to 0 0 C, added dropwise 100 ml of methanol, stirred for 1 h at room temperature and then evaporated to dryness in vacuo.
  • the residue is taken up in a mixture of 300 ml of ethanol / 50 ml of 1 M hydrochloric acid and stirred at 40 ° C. for 14 h. It is evaporated to dryness in vacuo, takes the Residue in 300 ml of 5% sodium hydroxide solution and extracted three times with 300 ml
  • Ethanol is introduced at 0 0 C for 1 h ammonia gas, and then stirred for 4 h at 0 0 C.
  • the solid is filtered off and dried in vacuo at 50 0 C.
  • the residue is suspended in a mixture of 500 ml of water and 100 ml of THF, admixed with 1.8 mmol (240 mmol) of hydrazine monohydrate and 5 g of Raney nickel and heated at 80 ° C. for 48 h. After cooling to room temperature, the organic phase is separated and the aqueous phase extracted twice with 200 ml of diethyl ether. The combined organic phases are dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness in vacuo. The residue is distilled in vacuo at 15 mbar and 140 0 C bath temperature. At 95 0 C boiling temperature to obtain a colorless distillate, which cures waxy at room temperature.
  • Ethanol is introduced at 0 C for 1 h ammonia gas, and then stirred for 4 h at 0 ° C.
  • the solid is filtered off and dried in vacuo at 50 0 C.
  • Tris- (carboxylatomethyl) -10- [1-carboxy-3-aza-4-oxo-5-methylpentan-5-yl] -1, 4,7,10-tetraazacyclododecane, Gd complex (WO 98/24775 , Schering AG, (Example 1)) are dissolved in 200 ml of dimethyl sulfoxide with gentle heating. At 10 0 C is added 7.81 g
  • Ethanol is 5.0 g of palladium catalyst (10% Pd / C) and hydrogenated for 24 h at
  • Dimethylformamide are added at 0 0 C 6:33 g (30.68 mmol) of dicyclohexylcarbodiimide, stirred for 3 h at 0 0 C and then 24 h at room temperature. It is filtered from the precipitated
  • reaction solution is evaporated to dryness in vacuo, the residue dissolved in 100 ml of THF, treated with 20 ml of 10 M borane dimethyl sulfide (in THF) and heated under reflux for 5 h. It is cooled to 0 0 C, added dropwise 100 ml of methanol, stirred for 1 h at room temperature and then evaporated to dryness in vacuo.
  • the residue is taken up in a mixture of 300 ml of ethanol / 50 ml of 1 M hydrochloric acid and stirred at 40 ° C. for 14 h. It is evaporated to dryness in vacuo, takes the Residue in 300 ml of 5% sodium hydroxide solution and extracted three times with 300 ml
  • Ethanol is introduced at 0 0 C for 1 h ammonia gas, and then stirred for 4 h at 0 0 C.
  • the solid is filtered off and dried in vacuo at 50 0 C.
  • Dimethylformamide are added at 0 0 C 10.79 g (53.1 mmol) of dicyclohexylcarbodiimide, stirred for 3 h at 0 C and then for 16 h at room temperature. It is filtered from the precipitated
  • Ethanol is 5.0 g of palladium catalyst (10% Pd / C) and hydrogenated for 24 h at
  • Ethanol is added 2.0 g of palladium catalyst (10% Pd / C) and hydrogenated for 24 h
  • reaction solution is evaporated to dryness in vacuo, the residue dissolved in 100 ml of THF, treated with 20 ml of 10 M borane dimethyl sulfide (in THF) and heated under reflux for 5 h. It is cooled to 0 0 C, added dropwise 100 ml of methanol, stirred for 1 h at room temperature and then evaporated to dryness in vacuo.
  • the residue is taken up in a mixture of 300 ml of ethanol / 50 ml of 1 M hydrochloric acid and stirred at 40 ° C. for 14 h. It is evaporated to dryness in vacuo, takes the Residue in 300 ml of 5% sodium hydroxide solution and extracted three times with 300 ml
  • Ethanol is introduced at 0 0 C for 1 h ammonia gas, and then stirred for 4 h at 0 0 C.
  • the solid is filtered off and dried in vacuo at 50 0 C.
  • Ethanol is 5.0 g of palladium catalyst (10% Pd / C) and hydrogenated for 24 h at
  • Dimethylformamide are added at 0 0 C 5.68 g (27.5 mmol) of dicyclohexylcarbodiimide, stirred for 3 h at 0 C and then for 16 h at room temperature. It is filtered from the precipitated
  • Ethanol is added 2.0 g of palladium catalyst (10% Pd / C) and hydrogenated for 24 h
  • Ethanol is added 2.0 g of palladium catalyst (10% Pd / C) and hydrogenated for 24 h
  • Dimethylformamide are added at 0 0 C 6:02 g (29.20 mmol) of dicyclohexylcarbodiimide, stirred for 3 h at 0 0 C and then for 16 h at room temperature. It is filtered from the precipitated
  • Dichloromethane is added at 0 0 C 25 ml of trifluoroacetic acid, and then stirred for 4 h
  • the solid is filtered off and dried in vacuo at 50 0 C.
  • Ethanol is 5.0 g of palladium catalyst (10% Pd / C) and hydrogenated for 24 h at
  • Tris- (carboxylatomethyl) -10- [1-carboxy-3-aza-4-oxo-5-methylpentan-5-yl] -1, 4,7,10-tetraazacyclododecane, Gd complex (WO 98/24775 , Schering AG, (Example 1)) are dissolved in 200 ml of dimethyl sulfoxide with gentle heating. At 1O 0 C., 7.90 g
  • Ethanol is introduced at 0 0 C for 1 h ammonia gas, and then stirred for 4 h at 0 0 C.
  • the solid is filtered off and dried in vacuo at 50 0 C.
  • Ethanol is 5.0 g of palladium catalyst (10% Pd / C) and hydrogenated for 24 h at
  • Tris- (carboxylatomethyl) -10- [1-carboxy-3-aza-4-oxo-5-methylpentan-5-yl] -1, 4,7,10-tetraazacyclododecane, Gd complex (WO 98/24775 , Schering AG, (Example 1)) are dissolved in 200 ml of dimethyl sulfoxide with gentle heating. At 10 0 C is 7.71 g
  • Neutralized cation exchanger resin filtered off from the exchanger, evaporated to Tockene and chromatographed on silica gel (eluent: ethyl acetate / hexane
  • Tris- (carboxylatomethyl) -10- [1-carboxy-3-aza-4-oxo-5-methylpentan-5-yl] -1, 4,7,10-tetraazacyclododecane, Gd complex (WO 98/24775 , Schering AG, (Example 1)) are dissolved in 200 ml of dimethyl sulfoxide with gentle heating. At 10 0 C is 8.25 g
  • the reaction solution is mixed with 800 ml of ethyl acetate and 500 ml of water.
  • the organic phase is separated, the aqueous phase washed twice with 200 ml of ethyl acetate, the combined organic phases dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness in vacuo.
  • the residue is suspended in a mixture consisting of 500 ml of methanol and 0.5 M sodium hydroxide solution in a ratio of 2: 1 and then heated to 60 ° C. for 12 hours.
  • Tris- (carboxylatomethyl) -10- [1-carboxy-3-aza-4-oxo-5-methylpentan-5-yl] -1, 4,7,1-O-tetraaza-cyclododecane, Gd complex (WO 98 / 24775, Schering AG, (Example 1)) are dissolved with gentle heating in 200 ml of dimethyl sulfoxide. At 10 ° C is 8.78 g
  • Ethanol is added 2.0 g of palladium catalyst (10% Pd / C) and hydrogenated for 24 h
  • Tris- (carboxylatomethyl) -10- [1-carboxy-3-aza-4-oxo-5-methylpentan-5-yl] -1, 4,7,10-tetraazacyclododecane, Gd complex (WO 98/24775 , Schering AG, (Example 1)) are dissolved in 200 ml of dimethyl sulfoxide with gentle heating. At 1O 0 C., 8:52 g
  • Tris- (carboxylatomethyl) -10- [1-carboxy-3-aza-4-oxo-5-methylpentan-5-yl] -1, 4,7,10-tetraazacyclododecane, Gd complex (WO 98/24775 , Schering AG, (Example 1)) are dissolved in 400 ml of dimethyl sulfoxide with gentle heating. At 10 0 C gives 17.44 g
  • the residue is dissolved in 100 ml of methanol, treated with 2.0 g of palladium catalyst (10% Pd / C) and hydrogenated for 24 h at room temperature.
  • the mixture is filtered off from the catalyst and the filtrate is evaporated to dryness in vacuo.
  • the residue is taken up in a little water, filtered off from insoluble constituents, and the filtrate is then purified by chromatography (RP-18, mobile phase: gradient of water / acetonitrile).
  • the residue is dissolved in 100 ml of methanol, treated with 2.0 g of palladium catalyst (10% Pd / C) and hydrogenated for 24 h at room temperature.
  • the mixture is filtered off from the catalyst and the filtrate is evaporated to dryness in vacuo.
  • the residue is taken up in a little water, filtered off from insoluble constituents, and the filtrate is then purified by chromatography (RP-18, mobile phase: gradient of water / acetonitrile).
  • Dimethylformamide is added at 0 0 C 2.84 g (13.75 mmol) of dicyclohexylcarbodiimide, stirred for 3 h at 0 0 C and then 16 h at room temperature. It is filtered from the precipitated urea and the filtrate is evaporated to dryness in vacuo.
  • Dimethylformamide is added at 0 0 C 2.84 g (13.75 mmol) of dicyclohexylcarbodiimide, stirred for 3 h at 0 0 C and then 16 h at room temperature. It is filtered from the precipitated urea and the filtrate is evaporated to dryness in vacuo.
  • the reaction solution is mixed with 500 ml of ethyl acetate and 300 ml of water.
  • the organic phase is separated and washed twice with 300 ml of water, then dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness in vacuo.
  • the residue is suspended in a mixture consisting of 400 ml of methanol and 0.5 M sodium hydroxide solution in a ratio of 2: 1 and then heated to 60 ° C. for 12 hours.
  • the reaction mixture is neutralized by work-up with Amberlite IR 120 (H + - form) cation exchange resin, filtered off from the exchanger, evaporated to dryness and chromatographed on silica gel (eluent: ethyl acetate / hexane 1: 3).
  • Tris- (carboxylatomethyl) -10- [1-carboxy-3-aza-4-oxo-5-methylpentan-5-yl] -1, 4,7,10-tetraazacyclododecane, Gd complex (WO 98/24775 , Schering AG, (Example 1)) are dissolved in 200 ml of dimethyl sulfoxide with gentle heating. At 10 0 C is 4.22 g
  • Dichloromethane is added at 0 0 C 50 ml of trifluoroacetic acid, and then stirred for 4 h
  • Dimethylformamide are added at 0 0 C 3:49 g (16.9 mmol) of dicyclohexylcarbodiimide, stirred for 3 h at 0 0 C and then for 16 h at room temperature. It is filtered from the precipitated
  • Ethanol is added 2.0 g of palladium catalyst (10% Pd / C) and hydrogenated for 24 h

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Abstract

Die Erfindung betrifft die in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstände, nämlich perfluoralkylhaltige Metallkomplexe mit N-Alkyl-Gruppe der allgemeinen Formel (I), Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung in der NMR- und Röntgendiagnostik, Radiodiagnostik und Radiotherapie, sowie in der MRT-Lymphographie.

Description

Perfluoralkylhaltige Komplexe, Verfahren zu deren Herstellung, sowie deren Verwendung
Beschreibung
Die Erfindung betrifft die in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstände, nämlich perfluoralkylhaltige Metallkomplexe mit N-Alkyl-Gruppe der allgemeinen Formel I, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung in der NMR- und Röntgendiagnostik, Radiodiagnostik und Radiotherapie, sowie in der MRT-Lymphographie. Die perfluoralkylhaltigen Metallkomplexe finden Anwendung in der Kernspinresonanztomographie (MRT) zur Darstellung von verschiedenen physiologischen und pathophysiologischen Strukturen und damit zur Verbesserung der diagnostischen Informationen, nämlich der Lokalisation und dem Grad der Erkrankung, Auswahl und Erfolgskontrolle einer zielgerichteten Therapie und zur Prophylaxe.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind in ganz besonderer Weise für die Lymphographie, für die Tumor-Diagnostik und für das Infarkt- und Nekrose-Imaging geeignet und zeichnen sich durch hervorragende Verträglichkeit aus.
Im Feld der kernmagnetischen Resonanz sind einige fluorhaltige Verbindungen bekannt die im Bereich des Imagings eingesetzt werden können. Zumeist werden solche Verbindungen jedoch nur zur Anwendung im Fluor-19-imaging vorgeschlagen und sind nur zu dieser Anwendung geeignet. Solche Verbindungen sind beispielsweise in US Patent 4,639,364 (Mallinckrodt), DE 4203254 (Max-Planck-Gesellschaft), WO 93/07907 (Mallinckrodt), US 4,586,511 (Children's Hospital Medical Center), EP 307863 (Air Products), US 4,588,279 (University of Cincinnati, Children's Hospital Research Foundation) und WO 94/22368 (Molecular Biosystems) offenbart.
Weitere fluorhaltige Verbindungen die zum Imaging eingesetzt werden können sind in US 5,362,478 (VIVORX), US Patent 4,586,511 , DE 4008179 (Schering), WO 94/05335 und WO 94/22368 (beide Molecular Biosystems), EP 292 306 (TERUMO Kabushiki Kaisha), EP 628 316 (TERUMO Kabushiki Kaisha) und DE 4317588 (Schering) offenbart. Während bei Verbindungen, die die Elemente Fluor und Jod enthalten, keine Wechselwirkungen zwischen den beiden Kernen stattfinden, findet in Verbindungen, die Fluor und paramagnetische Zentren (Radikale, Metallionen) enthalten, eine intensive Wechselwirkung statt, die sich in einer Verkürzung der Relaxationszeit des Fluorkernes äußern. Die Größe dieses Effekts hängt von der Anzahl der ungepaarten Elektronen des Metallions (Gd3+ > Mn2+ > Fe3+ > Cu2+) und von der Entfernung zwischen dem paramagnetischen Ion und dem 19F-Atom ab.
Je mehr ungepaarte Elektronen des Metallions vorhanden sind und je näher diese an das Fluor gebracht werden, desto größer ist die Verkürzung der Relaxationszeit des Fluorkernes.
Die Verkürzung der Relaxationszeit als Funktion des Abstandes vom paramagnetischen Ion macht sich bei allen Kernen mit ungerader Spinzahl bemerkbar, so auch beim Proton, und Gadoliniumverbindungen finden deshalb breite Anwendung als Kontrastmittel in der
Kernspintomographie (Magnevist® , Prohance®, Omniscan®, Dotarem®).
Beim 1H-MR-imaging (1H-MRI) wird jedoch die Relaxationszeit T1 oder T2 der Protonen, das heißt vor allem der Protonen des Wassers, und nicht die Relaxationszeit der Fluorkerne gemessen und für die Bildgebung verwendet. Das quantitative Maß für die Verkürzung der Relaxationszeit ist die Relaxivity [L/mmol s]. Zur Verkürzung der Relaxationszeiten werden mit Erfolg Komplexe paramagnetischer Ionen eingesetzt. In der folgenden Tabelle ist die Relaxivity einiger Handelspräparate angegeben:
In diesen Verbindungen finden nur Wechselwirkungen zwischen Protonen und dem Gadoliniumion statt. Für diese Kontrastmittel in Wasser wird also eine Relaxivity von ca. 4 [L/mmol-s] beobachtet.
Es werden also erfolgreich für das MR-Imaging sowohl Fluor-Verbindungen für Fluor-19- imaging, bei dem die verkürzte Relaxationszeit des Fluor-Kernes ausgenutzt wird, als auch nicht Fluor-haltige Verbindungen, bei denen die Relaxationszeit der Protonen des Wassers gemessen wird, verwendet.
Bei der Einführung eines perfluorkohlenstoffhaltigen Restes in ein paramagnetisches Kontrastmittel, das heißt bei der Kombination von Eigenschaften, die bisher nur für Fluor- imaging-Verbindungen als geeignet bekannt waren, mit Verbindungen, die für Protonen- Imaging verwendet wurden, steigt überraschenderweise auch die Relaxivity betreffend die Protonen des Wassers rapide an. Sie erreicht nun Werte von 10-50 [L/mmol s] im Vergleich zu Werten zwischen 3,5 und 3,8 [L/mmol s] wie sie für einige Handelsprodukte in obiger Tabelle bereits aufgeführt wurden.
Aus DE 196 03 033.1 , WO 99/01161 , DE 19914101 , DE 10040381, DE 10040858 sind bereits perfluoralkylhaltige Metallkomplexe bekannt. Diese Verbindungen sind jedoch nicht für alle Anwendungen befriedigend einsetzbar, da die Verträglichkeit meist ungenügend ist. Damit besteht nach wie vorher ein Bedarf an MRT-Kontrastmitteln die sowohl hervorragende Imaging-Eigenschaften haben als auch gleichzeitig exzellent verträglich sind um den nicht-invasiven Charakter der Diagnosemethode zu erhalten. Dies ist beispielsweise wichtig wenn Tumore inklusive Fernmetastasen diagnostiziert werden sollen und somit eine Verteilung des Kontrastmittels über den ganzen Körper erreicht werden soll.
Maligne Tumoren metastasieren gehäuft in regionale Lymphknoten, wobei auch mehrere Lymphknotenstationen beteiligt sein können. So werden Lymphknotenmetastasen in etwa 50 - 69% aller Patienten mit malignen Tumoren gefunden (Elke, Lymphographie, in: Frommhold, Stender, Thurn (eds.), Radiologische Diagnostik in Klinik und Praxis, Band IV, Thieme Verlag Stuttgart, 7th ed., 434-496, 1984). Die Diagnose eines metastatischen Befalls von Lymphknoten ist im Hinblick auf die Therapie und Prognose maligner Erkrankungen von großer Bedeutung. Mit den modernen bildgebenden Methoden (CT, US und MRI) werden lymphogene Absiedlungen von malignen Tumoren nur unzureichend erkannt, da zumeist nur die Größe des Lymphknotens als Diagnosekriterium herangezogen werden kann. Damit sind kleine Metastasen in nicht-vergrößerten Lymphknoten (< 2 cm) nicht von Lymphknotenhyperpiasien ohne malignen Befall zu unterscheiden (Steinkamp et al., Sonographie und Kernspintomographie: Differentialdiagnostik von reaktiver Lymphknotenvergrößerung und Lymphknotenmetastasen am Hals, Radiol.diagn. 33:158, 1992).
Wünschenswert wäre es, dass bei Einsatz von spezifischen Kontrastmitteln Lymphknoten mit metastatischem Befall und hyperplastische Lymphknoten unterschieden werden können.
Bekannt ist die direkte Röntgen-Lymphographie (Injektion einer öligen Kontrastmittelsuspension in ein präpariertes Lymphgefäß) als eine nur noch selten benutzte invasive Methode, die nur wenige Lymphabflussstationen darstellen kann.
Experimentell werden in Tierexperimenten auch Fluoreszenz-markierte Dextrane verwendet, um nach deren interstitieller Applikation den Lymphabfluss beobachten zu können. Allen gebräuchlichen Markern für die Darstellung von Lymphwegen und Lymphknoten nach interstitieller/intrakutaner Applikation ist also gemein, dass es sich um Substanzen mit partikulärem Charakter ("particulates", z.B. Emulsionen und Nanokristall- suspensionen) oder große Polymere handelt (s.a. WO 90/14846). Die bisher beschriebenen Zubereitungen erwiesen sich jedoch aufgrund ihrer mangelnden lokalen und systemischen Verträglichkeit sowie ihrer geringen Lymphgängigkeit, die eine unzureichende diagnostischen Effizienz bedingt, als noch nicht optimal für die indirekte Lymphographie geeignet.
Da die Darstellung von Lymphknoten von zentraler Bedeutung für die frühe Erkennung des metastatischen Befalls bei Krebspatienten ist, besteht ein großer Bedarf an lymphspezifischen Kontrastmittelzubereitungen zur Diagnose entsprechender Veränderungen des Lymphsystems, die durch sehr gute Verträglichkeit gekennzeichnet sind. Das Lymphsystem im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst sowohl die Lymphknoten als auch die Lymphgefäße. Die Substanzen der vorliegenden Erfindung sind daher zur Diagnose von Veränderungen des Lymphsystems geeignet, bevorzugt zur Diagnose von Veränderungen der Lymphknoten und/oder der Lymphgefäße, insbesondere Diagnose von Metastasen in den Lymphknoten. Möglichst hohe Kontrastmittelbeladung und hohe Stabilität sind ebenso wünschenswert wie diagnostisch relevante, möglichst gleichmäßige Lymphanreicherung über mehrere Lymphstationen hinweg. Die Belastung des Gesamtorganismus sollte durch rasche und vollständige Ausscheidung des Kontrastmittels gering gehalten werden. Ein rascher Wirkungseintritt möglichst bereits innerhalb weniger Stunden nach Kontrastmittelapplikation ist für die radiologische Praxis von Bedeutung. Eine gute systemische Verträglichkeit ist notwendig.
Nicht zuletzt ist es wünschenswert, lymphspezifische Kontrastmittel zur Verfügung zu haben, die es erlauben, in einer diagnostischen Sitzung sowohl den Primärtumor als auch eine mögliche Lymphknotenmetastasierung zur Darstellung zu bringen.
Ein anderer wichtiger Bereich in der Medizin ist die Detektion, Lokalisierung und Überwachung von Nekrosen oder Infarkten. So ist der Myokardinfarkt nicht ein stationärer Vorgang, sondern ein dynamischer Prozess, der sich über einen längeren Zeitraum (Wochen bis Monate) erstreckt. Die Erkrankung verläuft in etwa drei Phasen, die nicht scharf voneinander getrennt, sondern überlappend sind. Die erste Phase, die Entwicklung des Myokardinfarktes, umfasst die 24 Stunden nach dem Infarkt, in denen die Zerstörung wie eine Stoßwelle (Wellenfrontphänomen) vom Subendokard zum Myokard fortschreitet. Die zweite Phase, der bereits bestehende Infarkt, umfasst die Stabilisierung des Bereiches, in dem Faserbildung (Fibrose) als Heilprozess erfolgt. Die dritte Phase, der ausgeheilte Infarkt, beginnt, nachdem alles zerstörte Gewebe durch fibröses Narbengewebe ersetzt ist. Während dieser Periode findet eine umfangreiche Restrukturierung statt. Bis heute ist kein präzises und zuverlässiges Verfahren bekannt, das die aktuelle Phase eines Myokardinfarktes am lebenden Patienten diagnostizierbar macht. Für die Beurteilung eines Myokardinfarktes ist es von entscheidender Bedeutung, zu wissen, wie groß der Anteil des bei dem Infarkt verlorenen Gewebes ist und an welcher Stelle der Verlust erfolgte, denn von dieser Kenntnis hängt die Art der Therapie ab.
Infarkte erfolgen nicht nur im Myokard, sondern auch in anderen Geweben, besonders im Hirn.
Während der Infarkt in gewissem Umfang heilbar ist, können bei einer Nekrose, dem lokal begrenzten Gewebetod, nur die schädlichen Folgen für den Restorganismus verhindert oder wenigstens gemildert werden. Nekrosen können auf vielfache Weise entstehen: durch Verletzungen, Chemikalien, Sauerstoffdefizit oder durch Strahlung. Wie beim Infarkt ist die Kenntnis von Umfang und Art einer Nekrose wichtig für das weitere ärztliche Vorgehen. Schon früh erfolgten daher Versuche, die Lokalisation von Infarkten und Nekrosen durch Einsatz von Kontrastmitteln bei nicht-invasiven Verfahren wie Szintigraphie oder Kernspintomographie zu verbessern. In der Literatur nehmen die Versuche, Porphyrine für das Nekroseimaging einzusetzen, einen großen Raum ein. Die erzielten Resultate ergeben jedoch ein widersprüchliches Bild. Außerdem neigen Porphyrine dazu, sich in der Haut abzulagern, was zu einer Photosensibilisierung führt. Die Sensibilisierung kann Tage, ja sogar Wochen andauern. Dies ist ein unerwünschter Nebeneffekt bei der Verwendung von Porphyrinen als Diagnostika. Außerdem ist der therapeutische Index für die Porphyrine nur sehr klein, da z.B. für Mn-TPPS eine Wirkung erst bei einer Dosis von 0.2 mmol/kg einsetzt, die LD50 aber bereits bei 0.5 mmol/kg liegt.
Nicht vom Porphyringerüst abgeleitete Kontrastmittel für das Nekrose- und Infarkt-Imaging sind in DE 19744003 (Schering AG), DE 19744004 (Schering AG) und WO 99/17809 (EPIX) beschrieben. Bisher gibt es aber noch keine Verbindungen, die befriedigend als Kontrastmittel beim Infarkt- und Nekroseimaging eingesetzt werden können.
Das gleiche Problem liegt vor im Bereich der Verbindungen die eingesetzt werden können um Thrombi oder atherosklerotische Plaques zu diagnostizieren: es gibt keine Verbindungen die befriedigend als Kontrastmittel zur Darstellung von Thrombi oder atherosklerotischen Plaques eingesetzt werden können und gleichzeitig durch hervorragende Verträglichkeit gekennzeichnet sind.
Aufgabe der Erfindung war es deshalb, Kontrastmittel zur Verfügung zu stellen, die einerseits hervorragende bildgebende Eigenschaften als MRT Kontrastmittel aufweisen, und insbesondere für das Tumor- und Nekroseimaging und/oder die Lymphographie und/oder zum blood pool imaging und/oder zur Darstellung von Thrombi oder atherosklerotischen Plaques geeignet sind, und gleichzeitig sich durch hervorragende Verträglichkeit auszeichnen.
Die Aufgabe der Erfindung wird gelöst durch perfluoralkylhaltige Komplexe mit N-Alkylgruppe der allgemeinen Formel I
A
I
K— L— N— X— Rf
Q-R
(l) wobei
R entweder einen über die 1-OH- gebundenen Mono- oder Oligosaccharidrest darstellt, der optional peralkyliert ist, in diesem Falle hat Q die Bedeutung einer Gruppe ausgewählt aus
δ-CO-(CH2)„-ε δ-NH-(CH2)n.-ε δ-(CH2)m-ε
wobei n" eine ganze Zahl ist von 1 und 5, und m eine ganze Zahl ist von 1 und 6, und wobei δ die Bindungsstelle zum Linker L angibt und ε die Bindungsstelle zum Rest R;
oder
R hat eine der folgenden Bedeutungen, dann hat Q die Bedeutung einer direkten
Bindung: R bedeutet einen polaren Rest ausgewählt aus
• den Komplexen K der allgemeinen Formeln Il bis Will1, wobei R1 hier ein Wasserstoffatom oder ein Metallionenäquivalent der Ordnungszahlen 20- 29, 31-33, 37-39, 42-44, 49 oder 57-83 bedeutet, und die Reste R2, R3, R4, U und U1 die unten angegebene Bedeutung aufweisen, oder
• eine über -CO- , -NR6- oder eine direkte Bindung an den Linker L gebundene Kohlenstoffkette mit 1-30 C-Atomen, die geradlinig oder verzweigt, gesättigt oder ungesättigt sein kann,
- und die gegebenenfalls unterbrochen ist durch 1-10 Sauerstoffatome, 1-5 -NHCO- Gruppen, 1-5 -CONH-Gruppen, 1-2 Schwefelatome, 1-5 -NH-Gruppen oder 1-2 Phenylengruppen, die gegebenenfalls mit 1-2 OH-Gruppen, 1-2 NH2-Gruppen, 1-2 -COOH-Gruppen, oder 1-2 -SO3H-Gruppen substituiert sein können,
- und die gegebenenfalls substituiert ist mit 1-10 -OH-Gruppen, 1-5 -COOH-Gruppen, 1-2 -SO3H-Gruppen, 1-5 NH2-Gruppen, 1-5 C1-C4- Alkoxygruppen,
wobei R6 H oder C1 - C4 Alkyl bedeutet,
Rf eine perfluorierte, geradkettige oder verzweigte Kohlenstoffkette mit der Formel -CnF2nE ist, in der E ein endständiges Fluor-, Chlor-, Brom-, Jod- oder Wasserstoffatom darstellt und n für die Zahlen 4-30 steht,
X für eine Gruppe der Formel (Xl) steht
P-Y- (CH2)S — (G)t— (CH2),. — ζ
(Xl)
und G entweder -O- oder -SO2- bedeutet,
s und s' unabhängig voneinander entweder 1 oder 2 bedeuten, t entweder 0 oder 1 bedeutet und
p die Bindungsstelle von X zu L darstellt und ξ die Bindungsstelle von X zu Rf darstellt.
K für einen Metallkomplex der allgemeinen Formel Il steht,
(H) in der
R1 ein Wasserstoffatom oder ein Metallionenäquivalent der Ordnungszahlen 21-
29, 31-33, 37-39, 42-44, 49 oder 57-83 bedeutet, mit der Maßgabe, dass mindestens zwei R1 für Metallionenäquivalente stehen
R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff, d-C7-Alkyl, Benzyl, Phenyl, -CH2OH oder -CH2OCH3 darstellen und
U -C6H4-O-CH2-ω-, -(CH2)i.5-ω, eine Phenylengruppe, -CH2-NHCO-CH2-
CH(CH2COOH)-C6H4-Co-, -C6H4-(OCH2CH2)0.i-N(CH2COOH)-CH2-ω oder eine gegebenenfalls durch ein oder mehrere Sauerstoffatome, 1 bis 3 -NHCO-, 1 bis 3 -CONH-Gruppen unterbrochene und/oder mit 1 bis 3-(CH2)0.5COOH- Gruppen substituierte CrC12-Alkylen- oder -(CH2)7.12-C6H4-O-Gruppe darstellt, wobei ω für die Bindungsstelle an -CO- steht, oder der allgemeinen Formel III
(III) in der R1 die oben genannte Bedeutung hat, R4 Wasserstoff oder ein unter R1 genanntes Metallionenäquivalent darstellt und U1 -C6H4-O-CH2-Co- oder eine Gruppe -(CH2)P- darstellt, wobei ω die Bindungsstelle an -CO- bedeutet und p' eine ganze Zahl ist zwischen 1 und 4, oder der allgemeinen Formel IV
(IV)
in der R1 und R2 die oben genannte Bedeutung haben
oder der allgemeinen Formel V A oder V B
(V A)
(V B) in der R1 die oben genannte Bedeutung hat, oder der allgemeinen Formel VI
R1OOC- R1OOC-
(VI) in der R1 die oben genannte Bedeutung hat,
oder der allgemeinen Formel VII
(VII)
in der R1 und U1 die oben genannte Bedeutung haben, wobei ω die Bindungsstelle an -CO- bedeutet
oder der allgemeinen Formel VIII
(VIII) in der R1 die oben genannte Bedeutung hat, und U2 eine gegebenenfalls Imino-, Phenylen-, Phenylenoxy-, Phenylenimino-, Amid-, Hydrazid-, Carbonyl-, Estergruppen-, Sauerstoff-, Schwefel- und/oder Stickstoff-Atom (e)- enthaltende, gegebenenfalls durch Hydroxy-, Mercapto-, Oxo-, Thioxo-, Carboxy-, Carboxyalkyl, Ester-, und/oder Aminogruppe(n) substituierte geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte C1-C20 Alkylengruppe darstellt, oder der allgemeinen Formel VIII'
(VIII')
in der R1 die oben genannte Bedeutung hat,
und im Rest K gegebenenfalls vorhandene freie Säuregruppen gegebenenfalls als Salze organischer und/oder anorganischer Basen oder Aminosäuren oder Aminosäureamide vorliegen können, und
L einen Rest ausgewählt aus den nachfolgenden Resten IXa) bis IXg) darstellt: (IXa)
(IXb) ß-NH-(CH2)q.-CH-CO-γ
I NH α (IXc)
(d) α -CO-(CH2)2-3-CH-CO^ γ ; (e) ß ~# CO-(CH2)2-3-CH -CO ~wv
NH I α
(IXf)
αvw-NH-CH —CO — ^Y
ß
(ixg)
avw~C0-CHrCH-CHrC0^Y NH
ß
wobei q' entweder 1 , 2, 3 oder 4 ist, und wobei α die Bindungsstelle von L an den Komplex K bedeutet, ß die Bindungsstelle von L zum Rest Q ist und γ die Bindungsstelle von L zum N der Formel (I) darstellt, und A für eine geradlinige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte CrC15 Kohlenstoffkette steht, die von 1-4 O-Atomen, 1-3 -NHCO- Gruppen, 1-3 -CONH- Gruppen, 1-2 -SO2- Gruppen, 1-2 Schwefelatomen, 1-3 -NH- Gruppen oder 1-2 Phenylengruppen, die gegebenenfalls mit 1-2 -OH Gruppen, 1-2 -NH2 Gruppen, 1-2 -COOH Gruppen, oder 1-2 -SO3H Gruppen substituiert sein können, unterbrochen sein kann, und die gegebenenfalls substituiert ist mit 1-10 -OH Gruppen, 1-5 -COOH Gruppen, 1-2 -SO3H Gruppen, 1-5 -NH2 Gruppen, 1 -5 CrCrAlkoxygruppen,
darstellt.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist A ein Rest
-(CH2),.- -(OJr - (CH2),.- - Z
wobei s" eine ganze Zahl zwischen 1 und 4 darstellt, s'" eine ganze Zahl zwischen O und 4 darstellt, t' O oder 1 ist, und Z entweder -H, -OH, oder -COOH ist.
In einer bevorzugten Ausführungsform bedeutet G die Gruppe -0-.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform hat Q die Bedeutung einer Gruppe δ-CO-(CH2)„-ε wobei n" eine ganze Zahl ist von 1 und 5, vorzugsweise ist n" gleich 1 , 2 oder 3.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist der an den Linker L über -CO- , -NR7- oder eine direkte Bindung (Q ist eine direkte Bindung) gebundene Rest R eine Kohlenstoffkette mit 1- 30 C-Atomen die von 1 bis 10 Sauerstoffatomen unterbrochen ist und/oder substituiert ist mit 1-10 -OH Gruppen. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist R eine über -CO- , -NR7- oder eine direkte Bindung an L gebundene C1 - C15 Kohlenstoffkette die von 1 bis 8 Sauerstoffatomen unterbrochen ist und/oder substituiert ist mit 1-8 OH-Gruppen. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist R ausgewählt aus einem der folgenden Reste:
-C(O)CH2O[(CH2)2O]PR'
-C(O)CH2OCH[CH2OCH(CH2OR^]2
-C(O)CH2OCH2CH[CH2OCH(CH2OR')2]2
-R"N[(CH2)2O]PR'
-N{[(CH2)2O]PR'}2
-R"NCH2CH(OH)CH2OH
-N[CH2CH(OH)CH2OH]2
-R"NCH(CH2OH)CH(OH)CH2OH
-N[CH(CH2OH)CH(OH)CH2OH]2
-R"NCH[CH2OCH(CH2OR')2]2
-R"NCH2CH[CH2OCH(CH2OR')2]2
-R"NCH2CH2OCH[CH2OCH(CH2OR')2]2
-R"NCH2CH2OCH2CH[CH2OCH(CH2OR')2]2
-N{CH[CH2OCH(CH2OR')2]2}2
-N{CH2CH[CH2OCH(CH2OR')2]2}2
-R"NCH2CH(OH)CH(OH)CH(OH)CH(OH)CH2OH
-N[CH2CH(OH)CH(OH)CH(OH)CH(OH)CH2OH]2
und einem Komplex der Formel (II), mit Q in der Bedeutung einer direkten Bindung, wobei R1, R2, R3 und U wie oben für Formel (II) definiert sind, p entweder 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 ist
R' entweder H oder CH3 ist und R" entweder H oder ein C1 bis C4-Alkylrest ist. Vorzugsweise ist p 1 , 2, 3, oder 4.
Die hier angeführten polaren Reste sind Kaufware oder werden nach in der Literatur beschriebenen Methoden dargestellt.
Cassel et al., Eur. J. Org. Chem., 2001, 5, 875-896 Whitessides et al., JACS, 1994, 5057-5062 Voegtle et al., Liebigs Ann. Chem., 1980, 858-862 Liu et al., Chem. Commun., 2002, 594 Mitchell et al., Heterocyclic Chem., 1984, 697-699 Bartsch et al., J. Org. Chem., 1984, 4076-4078 Keana et al., J. Org. Chem., 1983, 2647-2654
In einer ganz besonders bevorzugten Ausführungsform ist R ein über -CO- an L gebundener Rest der Formel: -C(O)CH2O[(CH2)2O]pR' mit p und R' in der oben angegebenen Bedeutung, insbesondere bevorzugt ist R' die Gruppe CH3.
Ist die erfindungsgemäße Verbindung zur Anwendung in der NMR-Diagnostik bestimmt, so muss das Metallion der signalgebenden Gruppe paramagnetisch sein. Dies sind insbesondere die zwei- und dreiwertigen Ionen der Elemente der Ordnungszahlen 21-29, 42, 44 und 58-70. Geeignete Ionen sind beispielsweise das Chrom(lll)-, Eisen(ll)-, Kobalt(ll)-, Nickel(ll)-, Kupfer(ll)-, Praseodym(lll)-, Neodym(lll)-, Samarium(lll)- und Ytterbium(lll)-ion. Wegen ihres starken magnetischen Moments sind besonders bevorzugt Gadolinium(lll)-, Terbium(lll)-, Dysprosium(lll)-, Holmium(lll)-, Erbium(lll)-, Eisen(lll)- und Mangan(ll)-ionen.
Für die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen in der Nuklearmedizin (Radiodiagnostik und Radiotherapie) muss das Metallion radioaktiv sein. Geeignet sind zum Beispiel Radioisotope der Elemente mit den Ordnungszahlen 27, 29, 31-33, 37-39, 43, 49, 62, 64, 70, 75 und 77. Bevorzugt sind Technetium, Gallium, Indium, Rhenium und Yttrium.
Ist die erfindungsgemäße Verbindung zur Anwendung in der Röntgen-Diagnostik bestimmt, so leitet sich das Metallion vorzugsweise von einem Element höherer Ordnungszahl ab, um eine ausreichende Absorption der Röntgenstrahlen zu erzielen. Es wurde gefunden, dass zu diesem Zweck diagnostische Mittel, die ein physiologisch verträgliches Komplexsalz mit Metallionen von Elementen der Ordnungszahlen 25, 26 und 39 sowie 57-83 enthalten, geeignet sind.
Bevorzugt sind Mangan(ll)-, Eisen(ll)-, Eisen(lll)-, Praseodym(lll)-, Neodym(lll)-, Samarium(lll)-, Gadolinium(lll)-, Ytterbium(lll)- oder Bismut(lll)-ionen, insbesondere Dysprosium(lll)-ionen und Yttrium(lll)-ionen. In R1 gegebenenfalls vorhandene azide Wasserstoffatome, das heißt diejenigen, die nicht durch das Zentralion substituiert worden sind, können gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Kationen anorganischer und/oder organischer Basen oder Aminosäuren oder Aminosäureamide ersetzt sein.
Geeignete anorganische Kationen sind beispielsweise das Lithiumion, das Kaliumion, das Calciumion und insbesondere das Natriumion. Geeignete Kationen organischer Basen sind unter anderem solche von primären, sekundären oder tertiären Aminen, wie zum Beispiel Ethanolamin, Diethanolamin, Morpholin, Glucamin, N,N-Dimethylglucamin und insbesondere N-Methylglucamin. Geeignete Kationen von Aminosäuren sind beispielsweise die des Lysins, des Arginins und des Ornithins sowie die Amide ansonsten saurer oder neutraler Aminosäuren.
Besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind solche mit dem Makrocyclus K der allgemeinen Formel II.
Der Rest U im Metallkomplex K bedeutet vorzugsweise -CH2- oder C6H4-O-CH2-CU, wobei ω für die Bindungsstelle an -CO- steht.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist U2 eine C1-C6 Alkylenkette, die gegebenenfalls von 1 bis 2 -NHCO- Gruppen und/oder 1 bis 2 O-Atomen unterbrochen ist, und die substituiert sein kann mit 1 bis 3 -OH Gruppen.
Der Rest U2 im Metallkomplex K bedeutet vorzugsweise eine lineare Alkylengruppe mit 1 bis 6 C-Atomen, insbesondere 2 , 3 oder 4 C-
Atomen, oder eine lineare Alkylengruppe mit 1 bis 6 C-Atomen, insbesondere 2 , 3 oder 4 C-
Atomen, die von 1 O-Atom unterbrochen ist, oder eine lineare Alkylengruppe mit 1 bis 6 C-Atomen, insbesondere 2 , 3 oder 4 C-
Atomen, die eine -NHCO- Gruppe enthält.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist U2 eine Ethylengruppe. Die Alkylgruppen R2 und R3 im Makrocyclus der allgemeinen Formel Il können geradkettig oder verzweigt sein. Beispielhaft seien Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, 1-Methyl- propyl, 2-Methylpropyl, n-Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, 1 ,2-
Dimethylpropyl genannt. Vorzugsweise bedeuten R2 und R3 unabhängig voneinander
Wasserstoff oder Ci-C4-Alkyl.
In einer ganz besonders bevorzugten Ausführungsform steht R2 für Methyl und R3 für
Wasserstoff.
Die Benzylgruppe oder die Phenylgruppe R2 oder R3 im Makrocyclus K der allgemeinen Formel Il kann auch im Ring substituiert sein.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung bedeutet R einen Monosaccharidrest mit 5 oder 6 C-Atomen, vorzugsweise Glucose, Mannose, Galactose, Ribose, Arabinose oder Xylose oder deren Desoxyzucker wie beispielsweise 6-Desoxygalactose (Fucose) oder 6-Desoxymannose (Rhamnose) oder deren peralkylierten Derivate. Besonders bevorzugt sind Glucose, Mannose und Galactose, und deren peralkylierten Derivate, insbesondere Mannose und peralkylierte Mannose.
Peralkylierte Mono- oder Oligosaccharide können mit identischen oder verschiedenen linearen oder verzweigten CrCδ-Alkylgruppen alkyliert sein, vorzugsweise sind sie per- methyliert.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist R ausgewählt aus
• einer über -CO-, -NR6- oder eine direkte Bindung an den Linker L gebundene Kohlenstoff kette mit 1-15 C-Atomen, die geradlinig oder verzweigt, gesättigt oder ungesättigt sein kann, und die gegebenenfalls unterbrochen ist durch 1-10 Sauerstoffatome, und die gegebenenfalls substituiert ist mit 1-10 -OH-Gruppen,
wobei R6 H oder Ci - C4 Alkyl bedeutet,
• und einem Komplex der Formel (II), wobei R1, R2, R3 und U wie oben für Formel (II) definiert sind. Von den erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I sind weiterhin solche bevorzugt, in denen Rf -CnF2n+I bedeutet; d.h. E in der Formel -CnF2nE bedeutet ein Fluoratom, n steht vorzugsweise für die Zahlen 4-15. Ganz besonders bevorzugt sind die Reste -C4F9, -C6F13, -C8F17, -C12F25 und -C14F29 sowie die Reste der in den Beispielen genannten Verbindungen.
Der Rest L in der allgemeinen Formel I1 der das „Gerüst" darstellt, bedeutet in einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung einen Aminosäurerest (IXa) oder (IXb).
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform stellt der Rest L in der allgemeinen Formel I einen Rest der Formeln (IXc), (IXd), (IXe) oder (IXf) darstellt.
Die perfluoralkylhaltigen Metallkomplexe mit N-alkyl Gruppe der allgemeinen Formel I
A
K— L— N— X— Rf Q-R
(I)
mit K in der Bedeutung eines Metallkomplexes einer der allgemeinen Formeln I bis IV, und A, L, Q, X, R, Rf, in der oben angegegebenen Bedeutung werden hergestellt, indem man in an sich bekannter Weise eine Carbonsäure der allgemeinen Formel IIa
(Ma) worin R5 ein Metallionenäquivalent der Ordnungszahlen 21-29, 31-33, 37-39, 42-44, 49 oder 57-83 oder eine Carboxylschutzgruppe bedeutet, und R2, R3 und U die genannte Bedeutung haben
oder eine Carbonsäure der allgemeinen Formel IHa
worin R4, R5 und U1 die genannte Bedeutung haben
oder eine Carbonsäure der allgemeinen Formel IVa
worin R5 und R2 die genannte Bedeutung haben
oder eine Carbonsäure der allgemeinen Formel Va oder Vb
(Va) (Vb)
worin R die genannte Bedeutung hat
oder eine Carbonsäure der allgemeinen Formel VIa
(VIa)
worin R5 die genannte Bedeutung hat
oder eine Carbonsäure der allgemeinen Formel VIIa
(VIIa)
worin R5 und U1 die genannten Bedeutungen haben,
(Villa) worin R5 die genannten Bedeutungen haben, und U2 wie in Anspruch 1 definiert ist,
in gegebenenfalls aktivierter Form mit einem Amin der allgemeinen Formel X
A
H— L— N— X— Rf Q-R
(X)
in der A, L, R, Rf, Q, und X, die oben angegebene Bedeutung haben, in einer Kupplungsreaktion und gegebenenfalls nachfolgender Abspaltung gegebenenfalls vorhandener Schutzgruppen zu einem Metallkomplex der allgemeinen Formel I umsetzt oder wenn R5 die Bedeutung einer Schutzgruppe hat, nach Abspaltung dieser Schutzgruppen in einem Folgeschritt in an sich bekannter Weise mit mindestens einem Metalloxid oder Metallsalz eines Elementes der Ordnungszahlen 21-29, 31-33, 37-39, 42-44, 49 oder 57-83 umsetzt, und anschließend, falls gewünscht, gegebenenfalls vorhandene azide Wasserstoffatome durch Kationen anorganischer und/oder organischer Basen, Aminosäuren oder Aminosäureamide substituiert.
Dieses Verfahren zur Herstellung von Metallkomplexcarbonsäureamiden ist aus DE 196 52 386 bekannt.
Das in die Kupplungsreaktion eingesetzte Gemisch aus Metallkomplexcarbonsäure die gegebenenfalls vorhandene Carboxy- und/oder Hydroxygruppen in geschützter Form enthält, und mindestens einem lösungsvermittelndem Stoff in einer Menge bis zu 5, vorzugsweise 0,5-2 Moläquivalenten bezogen auf die Metallkomplexcarbonsäure kann sowohl in einer vorgeschalteten Reaktionsstufe hergestellt und (z.B. durch Eindampfen, Gefriertrocknung oder Sprühtrocknung einer wäßrigen oder mit Wasser mischbaren Lösung der Bestandteile oder durch Fällung mit einem organischen Lösungsmittel aus einer derartigen Lösung) isoliert werden und anschließend in DMSO mit wasserabspaltendem Reagenz und gegegebenenfalls einem Kupplungs-Hilfsstoff umgesetzt werden als auch in situ gegebenenfalls durch Zusatz von lösungsvermittelndem/n Stoff(en) zur DMSO-Suspension von Metallkomplexcarbonsäure, wasserabspaltendem Reagenz und gegebenenfalls einem Kupplungs-Hilfsstoff gebildet werden.
Die nach einem dieser Verfahren hergestellte Reaktionslösung wird zur Vorbehandlung (Säureaktivierung) 1 bis 24, vorzugsweise 3 bis 12 Stunden bei Temperaturen von 0 bis 50° C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, gehalten.
Anschließend wird ein Amin der allgemeinen Formel X
H— L— N— X— Rf Q-R
(X)
worin die Reste A, L, R, Rf, Q, und X die oben angegebenen Bedeutungen haben, ohne Lösungsmittel oder gelöst, zum Beispiel in Dimethylsulfoxid, Alkoholen wie z.B. Methanol, Ethanol, Isopropanol oder deren Gemischen, Formamid, Dimethylformamid, Wasser oder Mischungen der aufgeführten Lösungsmittel, vorzugsweise in Dimethylsulfoxid, in Wasser oder in mit Wasser gemischten Lösungsmitteln, zugesetzt. Zur Amidkupplung wird die so erhaltene Reaktionslösung bei Temperaturen von 0 bis 70° C, vorzugsweise 30 bis 60° C, 1 bis 48, vorzugsweise 8 bis 24 Stunden gehalten.
In einigen Fällen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, das Amin in Form seiner Salze, z.B. als Hydrobromid oder Hydrochlorid in die Reaktion einzusetzen. Zur Freisetzung des Amins wird eine Base wie z.B. Triethylamin, Diisopropylethylamin, N-Methylmorpholin, Pyridin, Tripropylamin, Tributylamin, Lithiumhydroxid, Lithiumcarbonat, Natriumhydroxid oder Natriumcarbonat zugesetzt.
Die gegebenenfalls noch vorhandenen Schutzgruppen werden anschließend abgespalten. Die Isolierung des Reaktionsprodukts erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden, vorzugsweise durch Ausfällung mit organischen Lösungsmitteln, vorzugsweise Aceton, 2-Butanon, Diethylether, Essigester, Methyl-t.-butylether, Isopropanol oder deren Mischungen. Die weitere Reinigung kann beispielsweise durch Chromatographie, Kristallisation oder Ultrafiltration erfolgen.
Als lösungsvermittelnde Stoffe sind Alkali-, Erdalkali-, Trialkylammonium-, Tetraalkylammoniumsalze, Harnstoffe, N-Hydroxyimide, Hydroxyaryltriazole, substituierte Phenole und Salze von heterocyclischen Aminen geeignet. Beispielhaft genannt seien: Lithiumchlorid, Lithiumbromid, Lithiumjodid, Natriumbromid, Natriumjodid, Lithiummethansulfonat, Natriummethansulfonat, Lithium-p-toluolsulfonat, Natrium-p- toluolsulfonat, Kaliumbromid, Kaliumjodid, Natriumchlorid, Magnesiumbromid, Magnesiumchlorid, Magnesiumjodid, Tetraethylammonium-p-toluolsulfonat,
Tetramethylammonium-p-toluolsulfonat, Pyridinium-p-toluolsulfonat, Triethylammonium-p- toluolsulfonat, 2-Morpholinoethylsulfonsäure, 4-Nitrophenol, 3,5-Dinitrophenol, 2,4- Dichlorphenol, N-Hydroxysuccinimid, N-Hydroxyphthalimid, Harnstoff, Tetramethylharnstoff, N-Methylpyrrolidon, Formamid sowie cyclische Harnstoffe, wobei die fünf erstgenannten bevorzugt sind.
Als wasserabspaltende Reagenzien dienen alle dem Fachmann bekannten Mittel. Beispielhaft genannt seien Carbodiimide und Onium-Reagenzien wie z.B. Dicyclohexylcarbodiimid (DCCI), 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimid- hydroxychlorid (EDC), Benzotriazol-i-yloxytris(dimethylamino)- phosphoniumhexafluorophosphat (BOP) und 0-(Benzotriazol-1-yl)-1 , 1 ,3,3- tetramethyluroniumhexafluorophosphat (HBTU), vorzugsweise DCCI. In der Literatur sind zum Beispiel folgende geeignete Verfahren beschrieben:
♦ Aktivierung von Carbonsäuren. Übersicht in Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Band XV/2, Georg Thieme Verlag Stuttgart, 1974 (und J.Chem. Research (S) 1996. 302).
♦ Aktivierung mit Carbodiimiden. R. Schwyzer u. H. Kappeier, HeIv. 46: 1550 (1963).
♦ E. Wünsch et al., B. 100: 173 (1967). ♦ Aktivierung mit Carbodiimiden/Hydroxysuccinimid: J. Am. Chem. Soc. 86: 1839 (1964) sowie J. Org. Chem. 53: 3583 (1988). Synthesis 453 (1972).
♦ Anhydridmethode, 2-Ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1 ,2-dihydrochinolin: B. Belleau et al., J. Am. Chem. Soc, 90: 1651 (1986), H. Kunz et al., Int. J. Pept. Prot. Res., 26: 493 (1985) und J. R. Voughn, Am. Soc. 73: 3547 (1951).
♦ Imidazolid-Methode: B. F. Gisin, R.B. Menifield, D. C. Tosteon, Am. Soc. 91; 2691 (1969).
♦ Säurechlorid-Methoden, Thionylchlorid: HeIv., 42: 1653 (1959).
♦ Oxalylchlorid: J. Org. Chem., 29: 843 (1964).
Als gegebenenfalls zu verwendende Kupplungs-Hilfsstoffe sind alle dem Fachmann bekannten geeignet (Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Bd. XV/2, Georg Thieme-Verlag, Stuttgart, 1974). Beispielhaft genannt seien 4-Nitrophenol, N- Hydroxysuccinimid, 1-Hydroxybenzotriazol, 1-Hydroxy-7-azabenzotriazol, 3,5-Dinitrophenol und Pentafluorphenol. Bevorzugt sind 4-Nitrophenol und N-Hydroxysuccinimid, besonders bevorzugt ist dabei das erstgenannte Reagenz.
Die Abspaltung der Schutzgruppen erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Verfahren, beispielsweise durch Hydrolyse, Hydrogenolyse, alkalische Verseifung der Ester mit Alkali in wässrig-alkoholischer Lösung bei Temperaturen von 0° bis 50° C, saure Verseifung mit Mineralsäuren oder im Fall von z.B. tert.-Butylestern mit Hilfe von Trifluor- essigsäure.[Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition, T.W. Greene and P. G. M. Wuts, John Wiley and Sons, Inc. New York, 1991], im Falle von Benzylethern mit Wasserstoff/Palladium/Kohle.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I
A
K— L— N— X— Rf Q-R
(l) mit K in der Bedeutung eines Metallkomplexes der allgemeinen Formel VIM', und A, L, Q, X, R, Rf, in der oben angegegebenen Bedeutung werden hergestellt indem man ein Amin der allgemeinen Formel Vlll'a
worin R5 ein Metallionenäquivalent der Ordnungszahlen 21-29, 31-33, 37-39, 42-44, 49 oder 57-83 oder eine Carboxylschutzgruppe bedeutet,
mit einer, gegebenenfalls aktivierten, Carbonsäure der allgemeinen Formel X'
A
H— L— N— X— Rf Q-R
(X1)
worin A, L, R, Rf, Q, X die oben angegebenen Bedeutungen haben, in einer Kupplungsreaktion und gegebenenfalls nachfolgender Abspaltung gegebenenfalls vorhandener Schutzgruppen zu einem Metallkomplex der allgemeinen Formel I umsetzt oder wenn R5 die Bedeutung einer Schutzgruppe hat, nach Abspaltung dieser Schutzgruppen in einem Folgeschritt in an sich bekannter Weise mit mindestens einem Metalloxid oder Metallsalz eines Elementes der Ordnungszahlen 21-29, 31-33, 37-39, 42-44, 49 oder 57-83 umsetzt, und anschließend, falls gewünscht, gegebenenfalls vorhandene azide Wasserstoffatome durch Kationen anorganischer und/oder organischer Basen, Aminosäuren oder Aminosäureamide substituiert. Die eingesetzten Carbonsäuren der allgemeinen Formeln IIa bis VIIa sind entweder bekannte Verbindungen oder werden nach den in den Beispielen beschriebenen Verfahren hergestellt, siehe DE 10040381 und DE 10040858 . So ist die Herstellung der Carbonsäuren der allgemeinen Formel IIa aus DE 196 52 386 bekannt. Die eingesetzten Carbonsäuren der allgemeinen Formeln Villa und XVIII'a können hergestellt werden hergestellt wie in WO 95/17451 beschrieben.
Das Amin der allgemeinen Formel VIH'a ist eine bekannte Ausgangsverbindung.
Die als Ausgangsstoffe eingesetzten perbenzylierten Zuckersäuren wenn R ein Mono- oder Oligosaccharid ist können analog Lockhoff, Angew. Chem. 1998, 110 Nr. 24, S. 3634ff. Hergestellt werden. So erfolgt z.B. die Herstellung der 1-O-Essigsäure von Perbenzyl- Glucose über 2 Stufen, via Trichloracetimidat und Umsetzung mit Hydroxyessigsäure- ethylester, BF3-Katalyse in THF und anschließender Verseifung mit NaOH in MeOH/THF.
In einem vorteilhafteren Verfahren können, wie in DE 10040381 beschrieben, die als Ausgangsstoffe eingesetzten perbenzylierten Zuckersäuren auch hergestellt werden, indem die perbenzylierten 1-OH-Zucker in einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel gelöst und mit einem Alkylierungsreagenz der allgemeinen Formel XII
Nu-L-COO-Sg (XII),
worin Nu ein Nucleofug bedeutet, L -(CH2)-n, (wobei n=1-5 ist), -CH2-CHOH-, oder -CH(CHOH-CH2OH)-CHOH-CHOH- ist, und Sg eine Schutzgruppe darstellt,
in Gegenwart einer Base und gegebenenfalls eines Phasentransfer-Katalysators umgesetzt werden. Als Nucleofug können im Alkylierungsreagenz der allgemeinen Formel XII beispielsweise die Reste -Cl, -Br, -J, -OTs, -OMs, -OSO2CF3, -OSO2C4F9 oder -OSO2C8F17 enthalten sein.
Bei der Schutzgruppe handelt es sich um eine übliche Säureschutzgruppe. Diese Schutzgruppen sind dem Fachmann gut vertraut (Protective Groups in Organic Syntheses, second Edition, T.W.Greene and P. G. M. Wuts, John Wiley & Sons Inc., New York 1991). Die erfindungsgemäße Umsetzung kann bei Temperaturen von 0-500C, vorzugsweise von O0C bis Raumtemperatur erfolgen. Die Reaktionszeiten betragen von 10 Minuten bis 24 Stunden, vorzugsweise von 20 Minuten bis 12 Stunden.
Die Base wird entweder in fester Form, vorzugsweise fein gepulvert, oder als 10-70%ige, vorzugsweise 30-50%ige, wäßrige Lösung zugesetzt. Als bevorzugte Basen dienen NaOH und KOH.
Als organische, nicht mit Wasser mischbare Lösungsmittel können im erfindungsgemäßen Alkylierungsverfahren beispielsweise Toluol, Benzol, CF3-Benzol, Hexan, Cyclohexan, Diethylether, Tetra h yd rofu ran, Dichlormethan, MTB oder deren Gemische eingesetzt werden.
Als Phasentransfer-Katalysatoren dienen im erfindungsgemäßen Verfahren die für diesen Zweck bekannten quartären Ammonium- oder Phosphoniumsalze oder auch Kronenether wie z. B. [15]-Krone-5 oder [18]-Krone-6. Vorzugsweise kommen quartäre Ammoniumsalze mit vier gleichen oder verschiedenen Kohlenwasserstoffgruppen am Kation, ausgewählt aus Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl oder Isobutyl in Frage. Die Kohlenwasserstoffgruppen am Kation müssen groß genug sein, um eine gute Löslichkeit des Alkylie- rungsreagenzes im organischen Lösungsmittel zu gewährleisten. Erfindungsgemäß besonders bevorzugt wird N(Butyl)4 +-CI', N(Butyl)4 +-HSO4 ", aber auch N(Methyl)4 +-Cr eingesetzt.
In analoger Weise können auch die entsprechenden endständig geschützten Polyethylenglykolsäuren hergestellt werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel (X)
A
H— L— N— X— Rf Q-R
(X)
mit L in der Bedeutung von (IXa)
(IXb) ß-NH-(CH,)α.-CH-CO-γ
NH α
(IXc)
(IXd) α -CO-(CH2)2-3-CH-CO-^ γ NH
ß
(IXf)
αv*~ NH-CH -CO — ^Y ß
werden hergestellt indem man die oben beschriebenen hydrophilen Carbonsäuren R nach dem Fachmann bekannten Methoden der Amidbildung mit Aminen der allgemeinen Formel (XIIIa) A Sg- L— N-X- R1
H
(XIIIa)
oder im Falle der oben beschriebenen hydrophilen Amine R nach dem Fachmann bekannten Methoden der Amidbildung mit Carbonsäuren der allgemeinen Formel (XIIIb)
Sg- L— N-X- Rf OH
(XIIIb)
mit Sg in der Bedeutung einer Schutzgruppe und L, X, A und Rf in der oben angegebenen Bedeutung umsetzt.
Die Abspaltung der Schutzgruppen erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Verfahren, beispielsweise durch Hydrolyse, Hydrogenolyse, alkalische Verseifung der Ester mit Alkali in wässrig-alkoholischer Lösung bei Temperaturen von 0° bis 50° C, saure Verseifung mit Mineralsäuren oder im Fall von z.B. tert.-Butylestern mit Hilfe von Trifluor- essigsäure.[Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition, T.W. Greene and P. G. M. Wuts, John Wiley and Sons, Inc. New York, 1991], im Falle von Benzylethem mit Wasserstoff/Palladium/Kohle.
Verbindungen der allgemeinen Formel (XIII) werden hergestellt, indem man zweifach geschützte Aminosäuren der allgemeinen Formel (XIV)
(XIV) Sg und Sg1 in der Bedeutung einer Schutzgruppe umsetzt, wobei Sg und Sg' unterschiedlich spaltbar sind und L, X, A und Rf in der oben angegebenen Bedeutung umsetzt.
Die Abspaltung der Schutzgruppen erfolgt nach dem oben beschriebenen, dem Fachmann bekannten Verfahren.
Verbindungen der allgemeinen Formel (XIV) werden hergestellt, indem man zweifach geschützte Aminosäuren der allgemeinen Formel (XV)
Sg- L— OH
Sg'
(XV)
nach dem Fachmann bekannten Methoden der Amidbildung mit Aminen der allgemeinen Formel (XVI) umsetzt:
A H— N— X— Rf
(XVI)
Solche zweifach geschützten Aminosäuren der allgemeinen Formel (XV) sind Kaufware (Bachern).
Amine der allgemeinen Formel (XVI) können nach folgenden Verfahren erhalten werden: aus perfluorhaltigen Aminen der allgemeinen Formel (XVIIa) durch Umsetzung mit dem Fachmann bakannten Acylierungsmitteln der allgemeinen Formel (XVIIb) und anschließender Reduktion, in an sich bekannter Weise mit Diboran oder Lithiumaluminiumhydrid, der Verbindungen der allgemeinen Formel (XVIIc)
(XVIIa) (XVIIb) (XVIIc) (XVI> Perfluorhaltige Amine der allgemeinen Formel (XVIIa) sind entweder Kaufware (Fluorochem, ABCR), oder deren Herstellung wird in den folgenden Publikationen beschrieben:
J. G. Riess, Journal of Drug Targeting, 1994, Vol. 2, pp. 455-468;
J. B. Nivet et al., Eur. J. Med. Chem., 1991 , Vol. 26, pp. 953-960;
M.-P. Krafft et al., Angew. Chem., 1994, Vol. 106, No. 10, pp. 1146-1148;
M. Lanier et al., Tetrahedron Letters, 1995, Vol. 36, No. 14, pp. 2491-2492;
F. Guillod et al., Carbohydrate Research, 1994, Vol. 261 , pp. 37-55;
S. Achilefu et al., Journal of Fluorine Chemistry, 1995, Vol. 70, pp. 19-26;
L. Clary et al., Tetrahedron, 1995, Vol. 51 , No. 47, pp. 13073-13088;
F. Szoni et al., Journal of Fluorine Chemistry, 1989, Vol. 42, pp. 59-68;
H. Wu et al., Supramolecular Chemistry, 1994, Vol. 3, pp. 175-180;
F. Guileri et al., Angew. Chem. 1994, Vol. 106, No. 14, pp. 1583-1585; M.-P. Krafft et al., Eur. J. Med. Chem., 1991 , Vol. 26, pp.545-550;
J. Greiner et al., Journal of Fluorine Chemistry, 1992, Vol. 56, pp. 285-293; A. Milius et al., Carbohydrate Research, 1992, Vol. 229, pp. 323-336; J. Riess et al., Colloids and Surfaces A, 1994, Vol. 84, pp. 33-48;
G. Merhi et al., J. Med. Chem., 1996, Vol. 39, pp. 4483-4488;
V. Cirkva et al., Jounal of Fluorine Chemistry, 1997, Vol. 83, pp. 151-158;
A. OuId Amanetoullah et al., Journal of Fluorine Chemistry, 1997, Vol. 84, pp. 149-153;
J. Chen et al., Inorg. Chem., 1996, Vol. 35, pp. 1590-161 ;
L. Clary et al., Tetrahedron Letters, 1995, Vol. 36, No. 4, pp. 539-542;
MM. Chaabouni et al., Journal of Fluorine Chemistry, 1990, Vol. 46, pp. 307-315;
A. Milius et al., New J. Chem., 1991 , Vol. 15, pp.337-344;
M.-P. Krafft et al., New J. Chem., 1990, Vol. 14, pp. 869-875;
J.-B. Nivet et al., New J. Chem., 1994, Vol. 18, pp. 861-869;
C. Santaella et al., New J. Chem., 1991 , Vol. 15, pp.685-692;
C. Santaella et al., New J. Chem., 1992, Vol. 16, pp. 399-404;
A.Milius et al., New J. Chem., 1992, Vol. 16, pp. 771-773;
F. Szönyi et al., Journal of Fluorine Chemistry, 1991 , Vol. 55, pp. 85-92;
C. Santaella et al., Angew. Chem., 1991 , Vol. 103, No. 5, pp. 584-586;
M.-P. Krafft et al., Angew. Chem., 1993, Vol. 105, No. 5, pp. 783-785;
EP 0 548 096 B1. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind besonders geeignet für die Verwendung in der NMR- und Röntgendiagnostik, Radiodiagnostik und Radiotherapie, sowie in der MRT- Lymphographie. Die perfluoralkylhaltigen Metallkomplexe sind insbesondere geeignet zur Anwendung in der Kernspinresonanztomographie (MRT) zur Darstellung von verschiedenen physiologischen und pathophysiologischen Strukturen und damit zur Verbesserung der diagnostischen Informationen, beispielsweise der Lokalisation und dem Grad der Erkrankung, zur Auswahl und Erfolgskontrolle einer zielgerichteten Therapie und zur Prophylaxe von Erkrankungen und Störungen.
Geeignete Erkrankungen und Störungen umfassen Tumorerkrankungen, insbesondere Detektion und Charakterisierung von Primärtumoren, Fernmetastasen, Lymphknoten- Metastasen sowie Nekrosen, Herz-Kreislauferkrankungen, insbesondere Veränderungen des Gefäßdurchmessers wie Stenosen und Aneurysmen, Atherosklerose durch Detektion von atherosklerotischen Plaques, thromboembolischen Erkrankungen, Infarkte, Nekrosen, Entzündungen, insbesondere Arthritis, Osteomyelitis, Colitis ulcerosa, sowie Nervenschädigungen.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform werden die erfindungsgemäßen Substanzen zur MRT-Lymphographie eingesetzt.
In einer weiteren besonders bevorzugten Ausführungsform werden die erfindungsgemäßen Substanzen zum blood pool imaging eingesetzt.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform werden die erfindungsgemäßen Substanzen zum Nekrose- oder Tumorimaging eingesetzt.
Gegenstand der Erfindung sind auch pharmazeutische Mittel, die mindestens eine physiologisch verträgliche erfindungsgemäße Verbindung enthalten, gegebenenfalls mit den in der Galenik üblichen Zusätzen.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeichnen sich durch eine hervorragende Verträglichkeit und gleichzeitig hervorragende Imaging-Eigenschaften aus. Sie sind damit besonders gut geeignet für die systemische Anwendung in der MRT, insbesondere in der MRT-Lymphographie und im Tumor-Imaging. Die Verbindungen sich durch hervorragende systemische Verträglichkeit aus.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel erfolgt in an sich bekannter Weise, indem man die erfindungsgemäßen Komplexverbindungen - gegebenenfalls unter Zugabe der in der Galenik üblichen Zusätze - in wässrigem Medium suspendiert oder löst und anschließend die Suspension oder Lösung gegebenenfalls sterilisiert. Geeignete Zusätze sind beispielsweise physiologisch unbedenkliche Puffer (wie zum Beispiel Tromethamin), Zusätze von Komplexbildnern oder schwachen Komplexen (wie zum Beispiel Diethylentriaminpentaessigsäure oder die zu den erfindungsgemäßen Metallkomplexen korrespondierenden Ca-Komplexe) oder - falls erforderlich - Elektrolyt^ wie zum Beispiel Natriumchlorid oder - falls erforderlich - Antioxidantien wie zum Beispiel Ascorbinsäure.
Sind für die enterale bzw. parenterale Verabreichung oder andere Zwecke Suspensionen oder Lösungen der erfindungsgemäßen Mittel in Wasser oder physiologischer Salzlösung erwünscht, werden sie mit einem oder mehreren in der Galenik üblichen Hilfsstoff(en) [zum Beispiel Methyl-Cellulose, Lactose, Mannit] und/oder Tensid(en) [zum Beispiel Lecithine, Tween®, Myrj®] und/oder Aromastoff(en) zur Geschmackskorrektur [zum Beispiel ätherischen ölen] gemischt.
Prinzipiell ist es auch möglich, die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel ohne Isolierung der Komplexe herzustellen. In jedem Fall muss besondere Sorgfalt darauf verwendet werden, die Chelatbildung so vorzunehmen, dass die erfindungsgemäßen Komplexe praktisch frei sind von nicht-komplexierten toxisch wirkenden Metallionen.
Dies kann beispielsweise mit Hilfe von Farbindikatoren wie Xylenolorange durch Kontrolltitrationen während des Herstellungsprozesses gewährleistet werden. Die Erfindung betrifft daher auch Verfahren zur Herstellung der Komplexverbindungen und ihrer Salze. Als letzte Sicherheit bleibt eine Reinigung des isolierten Komplexes.
Bei der in-vivo-Applikation der erfindungsgemäßen Mittel können diese zusammen mit einem geeigneten Träger wie zum Beispiel Serum oder physiologischer Kochsalzlösung und zusammen mit einem anderen Protein wie zum Beispiel Humanserumalbumin (HSA) verabreicht werden.
Die erfindungsgemäßen Mittel werden üblicherweise parenteral, vorzugsweise i.V., appliziert. Sie können auch intravasal oder interstitiell/intrakutan appliziert werden, je nachdem, ob Körpergefäße oder -gewebe untersucht werden sollen.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel enthalten vorzugsweise 0,1 μMol - 2 Mol/l des Komplexes und werden in der Regel in Mengen von 0,0001 - 5 mMol/kg dosiert.
Die erfindungsgemäßen Mittel erfüllen die vielfältigen Voraussetzungen für die Eignung als Kontrastmittel für die Kernspintomographie. So sind sie hervorragend dazu geeignet, nach oraler oder parenteraler Applikation durch Erhöhung der Signalintensität das mit Hilfe des Kernspintomographen erhaltene Bild in seiner Aussagekraft zu verbessern. Ferner zeigen sie die hohe Wirksamkeit, die notwendig ist, um den Körper mit möglichst geringen Mengen an Fremdstoffen zu belasten, und die herausragende Verträglichkeit, die notwendig ist, um den nicht-invasiven Charakter der Untersuchungen aufrechtzuerhalten.
Die gute Wasserlöslichkeit und geringe Osmolalität der erfindungsgemäßen Mittel erlaubt es, hochkonzentrierte Lösungen herzustellen, damit die Volumenbelastung des Kreislaufs in vertretbaren Grenzen zu halten und die Verdünnung durch die Körperflüssigkeit auszugleichen. Weiterhin weisen die erfindungsgemäßen Mittel nicht nur eine hohe Stabilität in vitro auf, sondern auch eine überraschend hohe Stabilität in vivo, so dass eine Freigabe oder ein Austausch der in den Komplexen gebundenen - an sich giftigen - Ionen innerhalb der Zeit, in der die neuen Kontrastmittel vollständig wieder ausgeschieden werden, nur äußerst langsam erfolgt.
Im allgemeinen werden die erfindungsgemäßen Mittel für die Anwendung als NMR- Diagnostika in Mengen von 0,0001-5 mMol/kg, vorzugsweise 0,005 - 0,5 mMol/kg, dosiert.
Ferner können die erfindungsgemäßen Komplexverbindungen vorteilhaft als Suszeptibilitäts-Reagenzien und als shift-Reagenzien für die in-vivo-NMR-Spektroskopie verwendet werden. Die erfindungsgemäßen Mittel sind aufgrund ihrer günstigen radioaktiven Eigenschaften und der guten Stabilität der in ihnen enthaltenen Komplexverbindungen auch als Radiodia- gnostika geeignet. Details einer solchen Anwendung und Dosierung werden z.B. in "Radiotracers for Medical Applications", CRC-Press, Boca Raton, Florida, beschrieben. Die erfindungsgemäßen Verbindungen und Mittel können auch in der Positronen- Emissions-Tomographie, die positronenemittierende Isotope wie z.B. 43sc, 44Sc, 52pe 55Co, 68Ga und 86Y verwendet (Heiss, W. D.; Phelps, M. E.; Positron Emission Tomography of Brain, Springer Verlag Berlin, Heidelberg, New York 1983), eingesetzt werden.
Histologische Untersuchungen bestätigen eine regionale mikrovaskuläre
Hyperpermeabilität.
Man kann daher die erfindungsgemäßen Kontrastmittel auch zur Darstellung abnormer
Kapillar-Permeabilität verwenden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeichnen sich vor allem dadurch aus, dass sie vollständig aus dem Körper eliminiert werden und somit hervorragend verträglich sind. Somit können die hervorragenden Imaging-Eigenschaften genutzt werden und der nichtinvasive Charakter der Diagnose beibehalten werden.
Da sich die erfindungsgemäßen Substanzen in malignen Tumoren anreichern (keine Diffusion in gesunde Gewebe, aber hohe Durchlässigkeit von Tumorgefäßen), können sie auch die Strahlentherapie von malignen Tumoren unterstützen. Diese unterscheidet sich von der entsprechenden Diagnostik nur durch die Menge und Art des verwendeten Isotops. Ziel ist dabei die Zerstörung von Tumorzellen durch energiereiche kurzwellige Strahlung mit einer möglichst geringen Reichweite. Hierzu werden Wechselwirkungen der in den Komplexen enthaltenen Metalle (wie z.B. Eisen oder Gadolinium) mit ionisierenden Strahlungen (z.B. Röntgenstrahlen) oder mit Neutronenstrahlen ausgenutzt. Durch diesen Effekt wird die lokale Strahlendosis am Ort, wo sich der Metallkomplex befindet (z.B. in Tumoren) signifikant erhöht. Um die gleiche Strahlendosis im malignen Gewebe zu erzeugen, kann bei Anwendung solcher Metallkomplexe die Strahlenbelastung für gesunde Gewebe erheblich reduziert und damit belastende Nebenwirkungen für die Patienten vermieden werden. Die erfindungsgemäßen Metallkomplex-Konjugate eignen sich deshalb auch als radiosensibilisierende Substanz bei Strahlentherapie von malignen Tumoren (z.B. Ausnutzen von Mössbauer-Effekten oder bei Neutroneneinfangtherapie). Geeignete ß- emittierende Ionen sind zum Beispiel 46Sc, 47Sc, 48Sc, 72Ga, 73Ga und 90Y. Geeignete geringe Halbwertzeiten aufweisende α-emittierende Ionen sind zum Beispiel 21 1 Bi, 212Bi, 213Bi und 214Bi, wobei 212Bi bevorzugt ist. Ein geeignetes Photonen- und Elektronenemittierendes Ion ist 15δGd, das aus 1^7Gd durch Neutroneneinfang erhalten werden kann.
Ist das erfindungsgemäße Mittel zur Anwendung in der von R. L. Mills et al. (Nature Vol. 336, (1988), S. 787] vorgeschlagenen Variante der Strahlentherapie bestimmt, so muss sich das Zentralion von einem Mößbauer-Isotop wie beispielsweise 57 Fe oder 1 ^1 Eu ableiten.
Bei der in-vivo-Applikation der erfindungsgemäßen Mittel können diese zusammen mit einem geeigneten Träger wie zum Beispiel Serum oder physiologischer Kochsalzlösung und zusammen mit einem anderen Protein wie zum Beispiel Human Serum Albumin verabreicht werden. Die Dosierung ist dabei abhängig von der Art der zellulären Störung, dem benutzten Metallion und der Art der bildgebenden Methode.
Die erfindungsgemäßen Mittel werden üblicherweise parenteral, vorzugsweise i.V., appliziert. Sie können auch - wie bereits erörtert - intravasal oder interstitiell/intrakutan appliziert werden, je nachdem, ob Körpergefäße oder -gewebe untersucht werden sollen.
Die erfindungsgemäßen Mittel sind hervorragend als Röntgenkontrastmittel geeignet, wobei besonders hervorzuheben ist, dass sich mit ihnen keine Anzeichen der von den jodhaltigen Kontrastmitteln bekannten anaphylaxieartigen Reaktionen in biochemisch- pharmakologischen Untersuchungen erkennen lassen. Besonders wertvoll sind sie wegen der günstigen Absorptionseigenschaften in Bereichen höherer Röhrenspannungen für digitale Substraktionstechniken.
Im allgemeinen werden die erfindungsgemäßen Mittel für die Anwendung als Röntgenkontrastmittel in Analogie zum Beispiel Meglumin-Diatrizoat in Mengen von 0,1 - 5 mMol/kg, vorzugsweise 0,25 - 1 mMol/kg, dosiert.
Der Ausdruck „Metallionenäquivalent" wie in der vorliegenden Anmeldung verwendet ist ein üblicher und dem Fachmann bekannter Begriff im Bereich der Komplexchemie. Ein Metallionenäquivalent ist ein Äquivalent an Metallionen das anstatt von Wasserstoff an eine z.B. Carboxylatgruppe binden kann. Beispielsweise kann ein Gd j3+ an 3 Carboxylatgruppen binden, d.h. 1/3 Gd3+ entspricht dem Metallionenäquivalent R1 in Formel (II), (III), (IV) oder (V) wenn das Metall Gadolinium ist.
Ausführungsbeispiele
Beispiel 1
a) (1 H,1 H,2H,2H-Perfluordecyl)-methylamin
Zu 18.9 ml (200 mmol) Essigsäureanhydrid werden bei 0 °C 9.8 ml (260 mmol) Ameisensäure getropft und 2 h auf 60 CC erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird eine Lösung von 27.78 g (60 mmol) 1 H,1 H,2H,2H-Perfluordecylamin (Cambon et al., J. Fluorine Chem., 1994, 115-118) in 150 ml THF zugetropft und 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird im Vakuum zur Trockene eingedampft, der Rückstand in 100 ml THF gelöst, mit 20 ml 10 M Borandimethylsulfid (in THF) versetzt und 5 h unter Rückfluß erhitzt. Es wird auf 0 0C abgekühlt, 100 ml Methanol zugetropft, 1 h bei Raumtemperatur gerührt und anschließend im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in einer Mischung aus 300 ml Ethanol/50 ml 1 M Salzsäure aufgenommen und 14 h bei 40 0C gerührt. Man dampft im Vakuum zur Trockene ein, nimmt den Rückstand in 300 ml 5 %iger Natronlauge auf und extrahiert dreimal mit je 300 ml Dichlormethan. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, im Vakuum zur Trockene eingedampft und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 10 : 1). Ausbeute: 24.1 g (84 % d. Th.) eines farblosen Öls Elementaranalyse: ber: C 27.69 H 1.69 N 2.94 F 67.69 gef.: C 27.86 H 1.74 N 2.89 F 67.41
b) e-N-Benzyloxycarbonyl^-N-trifluoracetyl-L-lysin-^I H.I H^H^H-perfluordecyO-methyl]- amid
Zu 18.82 g (50 mmol) 6-N-Benzyloxycarbonyl-2-N-trifluoracetyl-L-lysin (hergestellt nach EP 01/08498) und 23.86 g (50 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 1a in 200 ml THF gibt man bei O 0C 24.7 g (100 mmol) EEDQ (2-Ethoxy-1 ,2-dihydrochinolin-1- carbonsäureethylester) zu und rührt 16 h bei Raumtemperatur. Man dampft im Vakuum zur Trockene ein und chromatographiert den Rückstand an Kieselgel (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 20 : 1). Ausbeute: 38.0 g (91 % d. Th.) eines farblosen zähen Öls. Elementaranalyse: ber.: C 38.82 H 3 .02 N 5. 03 F 45 .48 gef.: C 39.05 H 3 .05 N 5. 01 F 45 .32
c) 6-N-Benzyloxycarbonyl-L-lysin-[(1 H,1 H,2H,2H-perfluordecyl)-methyl]-amid
In eine Lösung aus 37.5 g (44.88 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 1 b in 250 ml
Ethanol leitet man bei 0 0C für 1 h Ammoniak-Gas ein, und rührt anschließend 4 h bei 0 0C.
Es wird im Vakuum zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus Wasser ausgerührt.
Man filtriert den Feststoff ab und trocknet im Vakuum bei 50 0C.
Ausbeute: 32.2 g (97 % d. Th.) eines amorphen Feststoffs.
Elementaranalyse: ber.: C 40.61 H 3.54 N 5.68 F 43.68 gef.: C 40.81 H 3.59 N 5.70 F 43.44
d) 6-N-Benzyloxycarbonyl-2-N-[1-0-α-d-carbonylmethyl-(2,3,4,6-tetra-0-benzyl)manno- pyranose]-L-lysin-[(1 H,1 H,2H,2H-perfluordecyl)-methyl]-amid
Zu einer Lösung von 31.5 g (42.6 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 1c und 25.5 g
(42.6 mmol)1-0-α-d-carbonylmethyl-(2,3,4,6-tetra-0-benzyl)mannopyranose (hergestellt nach WO 99/01160 A1) und 4.9 g (42.6 mmol) N-Hydroxysuccinimid in 200 ml
Dimethylformamid gibt man bei 0 0C 10.99 g (53.25 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid, rührt
3 h bei 0 0C und anschließend 16 h bei Raumtemperatur. Man filtriert vom ausgefallenen
Harnstoff ab, dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockene ein und chromatographiert den
Rückstand an Kieselgel (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 20 : 1).
Ausbeute: 48.5 g (86 % d. Th.) eines farblosen zähen Öls.
Elementaranalyse: ber.: C 55.50 H 4.73 N 3.18 F 24.46 gef.: C 55.71 H 4.82 N 3.12 F 24.29
e) 2-N-(1-0-α-d-Carbonylmethylmannopyranose)-L-lysin-[(1 H,1 H,2H,2H-perfluordecyl)- methyl]-amid
Zu einer Lösung von 47.5 g (35.98 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 1d in 600 ml Ethanol gibt man 4.0 g Palladium Katalysator (10% Pd/C) und hydriert 24 h bei Raumtemperatur. Man filtriert vom Katalysator ab und dampft das Filtrat im Vakuum zur
Trockene ein.
Ausbeute: 29.6 g (quantitativ) eines farblosen Feststoffs.
Elementaranalyse: ber: C 36.37 H 3.91 N 5.09 F 39.12 gef.: C 37.00 H 3.99 N 5.01 F 38.87
f) 6-N-[1 ,4,7-Tris-(carboxylatomethyl)-1 ,4,7,10-tetraazacyclododecan-i 0-N-(pentanoyl-3- aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)]-2-N-(1-O-α-d-carbonylmethylmannopyranose)-L-lysin- [(1 H, 1 H,2H,2H-perfluordecyl)-methyl]-amid, Gd-Komplex
25.0 g (30.28 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 1e, 3.49 g (30.28 mmol) N-
Hydroxysuccinimid, 2.57 g (60.56 mmol) Lithiumchlorid und 19.07 g (30.28 mmol) 1 ,4,7-
Tris-(carboxylatomethyl)-10-[1 -carboxy-3-aza-4-oxo-5-methylpentan-5-yl]-1 ,4,7, 10-tetraaza- cyclododecan, Gd-Komplex (WO 98/24775, Schering AG, (Beispiel 1)) werden unter leichtem Erwärmen in 200 ml Dimethylsulfoxid gelöst. Bei 10 0C gibt man 7.81 g
(37.85 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid hinzu und rührt 16 h bei Raumtemperatur. Man gießt die Lösung in 2000 ml Aceton und rührt 10 min nach. Der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert und anschließend chromatographisch gereinigt (RP-18; Laufmittel: Gradient aus
Wasser / Acetonitril).
Ausbeute 35.7 g (77 % d. Th.) eines farblosen Feststoffes
Wassergehalt (Karl-Fischer): 6.4 %
Elementaranalyse (bezogen auf die wasserfreie Substanz): ber.: C 36.77 H 4.21 N 7.80 F 22.47 Gd 10.94 gef.: C 36.91 H 4.25 N 7.77 F 22.34 Gd 10.86
Beispiel 2
a) (1H,1 H,2H,2H-Perfluordodecyl)-methylamin
Zu 18.9 ml (200 mmol) Essigsäureanhydrid werden bei 0 0C 9.8 ml (260 mmol) Ameisensäure getropft und 2 h auf 60 0C erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird eine Lösung von 33.79 g (60 mmol) 11-1,1 H, 2H,2H-Perfluordodecylamin (Palomo et al., Org. Lett., 2001, 2361-2364) in 150 ml THF zugetropft und 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird im Vakuum zur Trockene eingedampft, der Rückstand in 100 ml THF gelöst, mit 20 ml 10 M Borandimethylsulfid (in THF) versetzt und 5 h unter Rückfluß erhitzt.
Es wird auf 0 CC abgekühlt, 100 ml Methanol zugetropft, 1 h bei Raumtemperatur gerührt und anschließend im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in einer
Mischung aus 300 ml Ethanol/50 ml 1 M Salzsäure aufgenommen und 14 h bei 40 0C gerührt. Man dampft im Vakuum zur Trockene ein, nimmt den Rückstand in 300 ml 5 %iger
Natronlauge auf und extrahiert dreimal mit je 300 ml Dichlormethan. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, im Vakuum zur Trockene eingedampft und der Rückstand an Kieselgel Chromatographien (Laufmittel:
Dichlormethan/Methanol 10 : 1).
Ausbeute: 26.7 g (77 % d. Th.) eines farblosen Öls
Elementaranalyse: ber: C 27.05 H 1.40 N 2.43 F 69.12 gef.: C 27.23 H 1.43 N 2.37 F 66.97
b) 6-N-Benzyloxycarbonyl-2-N-trifluoracetyl-L-lysin-[(1 H, 1 H,2H,2H-perfluordodecyl)- methyl]-amid
Zu 18.82 g (50 mmol) 6-N-Benzyloxycarbonyl-2-N-trifluoracetyl-L-lysin (hergestellt nach EP
01/08498) und 28.86 g (50 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 2a in 200 ml THF gibt man bei 0 0C 24.7 g (100 mmol) EEDQ (2-Ethoxy-1 ,2-dihydrochinolin-1- carbonsäureethylester) zu und rührt 16 h bei Raumtemperatur. Man dampft im Vakuum zur
Trockene ein und chromatographiert den Rückstand an Kieselgel (Laufmittel:
Dichlormethan/Methanol 20 : 1).
Ausbeute: 44.1 g (94 % d. Th.) eines farblosen zähen Öls.
Elementaranalyse: ber.: C 37.23 H 2.69 N 4.49 F 48.74 gef.: C 37.42 H 2.73 N 4.44 F 48.62
c) 6-N-Benzyloxycarbonyl-L-lysin-[(1 H,1 H,2H,2H-perfluordodecyl)-methyl]-amid
In eine Lösung aus 43.0 g (45.96 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 2b in 250 ml Ethanol leitet man bei 0 0C für 1 h Ammoniak-Gas ein, und rührt anschließend 4 h bei 0 0C. Es wird im Vakuum zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus Wasser ausgerührt. Man filtriert den Feststoff ab und trocknet im Vakuum bei 50 0C. Ausbeute: 36.5 g (95 % d. Th.) eines amorphen Feststoffs.
Elementaranalyse: ber.: C 38.63 H 3.21 N 5.01 F 47.52 gef.: C 38.69 H 3.28 N 4.97 F 47.36
d) 6-N-Benzyloxycarbonyl-2-N-[1-0-α-d-carbonylmethyl-(2,3,4,6-tetra-0-benzyl)manno- pyranose]-L-lysin-[(1 H,1 H,2H,2H-perfluordodecyl)-methyl]-amid
Zu einer Lösung von 35.5 g (42.3 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 2c und 25.3 g
(42.3 mmol)1-0-α-d-carbonylmethyl-(2,3,4,6-tetra-0-benzyl)mannopyranose (hergestellt nach WO 99/01160 A1) und 4.9 g (42.3 mmol) N-Hydroxysuccinimid in 200 ml
Dimethylformamid gibt man bei 0 0C 10.69 g (52.8 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid, rührt 3 h bei 0 0C und anschließend 16 h bei Raumtemperatur. Man filtriert vom ausgefallenen
Harnstoff ab, dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockene ein und chromatographiert den
Rückstand an Kieselgel (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 20 : 1).
Ausbeute: 53.2 g (89 % d. Th.) eines farblosen zähen Öls.
Elementaranalyse: ber.: C 53.28 H 4.40 N 2.96 F 28.09 gef.: C 53.47 H 4.45 N 2.89 F 27.88
e) 2-N-(1-O-α-d-Carbonylmethylmannopyranose)-L-lysin-[(1 H,1 H,2H,2H-perfluordodecyl)- methyl]-amid
Zu einer Lösung von 52.0 g (36.62 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 2d in 600 ml
Ethanol gibt man 5.0 g Palladium Katalysator (10% Pd/C) und hydriert 24 h bei
Raumtemperatur. Man filtriert vom Katalysator ab und dampft das Filtrat im Vakuum zur
Trockene ein.
Ausbeute: 33.4 g (quantitativ) eines farblosen Feststoffs.
Elementaranalyse: ber.: C 35.04 H 3.49 N 4.54 F 43.11 gef.: C 35.19 H 3.51 N 4.49 F 43.07 f) 6-N-[1 ,4,7-Tris-(carboxylatomethyl)-1 ,4,7,10-tetraazacyclododecan-i 0-N-(pentanoyl-3- aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)]-2-N-(1-0-α-d-carbonylmethylmannopyranose)-L-lysin- [(1 H, 1 H,2H,2H-perfluordodecyl)-methyl]-amid, Gd-Komplex
30.0 g (32.41 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 2e, 3.73 g (32.41 mmol) N-
Hydroxysuccinimid, 2.75 g (64.82 mmol) Lithiumchlorid und 20.41 g (32.41 mmol) 1 ,4,7-
Tris-(carboxylatomethyl)-10-[1 -carboxy-3-aza-4-oxo-5-methylpentan-5-yl]-1 ,4,7, 10-tetraaza- cyclododecan, Gd-Komplex (WO 98/24775, Schering AG, (Beispiel 1 )) werden unter leichtem Erwärmen in 200 ml Dimethylsulfoxid gelöst. Bei 1O 0C gibt man 8.36 g
(40.51 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid hinzu und rührt 16 h bei Raumtemperatur. Man gießt die Lösung in 2000 ml Aceton und rührt 10 min nach. Der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert und anschließend chromatographisch gereinigt (RP-18; Laufmittel: Gradient aus
Wasser / Acetonitril).
Ausbeute 34.1 g (68 % d. Th.) eines farblosen Feststoffes
Wassergehalt (Karl-Fischer): 6,9 %
Elementaranalyse (bezogen auf die wasserfreie Substanz): ber.: C 35.94 H 3.93 N 7.29 F 25.95 Gd 10.23 gef.: C 35.88 H 3.96 N 7.21 F 25.73 Gd 10.17
Beispiel 3
a) (1 H,1 H,2H,2H-Perfluoroctyl)-methylamin
Zu 18.9 ml (200 mmol) Essigsäureanhydrid werden bei 0 0C 9.8 ml (260 mmol) Ameisensäure getropft und 2 h auf 60 °C erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird eine Lösung von 21.79 g (60 mmol) 1 H,1 H,2H,2H-Perfluoroctylamin (Cambon et al., J. Fluorine Chem., 1994, 115-118) in 150 ml THF zugetropft und 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird im Vakuum zur Trockene eingedampft, der Rückstand in 100 ml THF gelöst, mit 20 ml 10 M Borandimethylsulfid (in THF) versetzt und 5 h unter Rückfluß erhitzt. Es wird auf 0 0C abgekühlt, 100 ml Methanol zugetropft, 1 h bei Raumtemperatur gerührt und anschließend im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in einer Mischung aus 300 ml Ethanol/50 ml 1 M Salzsäure aufgenommen und 14 h bei 40 0C gerührt. Man dampft im Vakuum zur Trockene ein, nimmt den Rückstand in 300 ml 5 %iger Natronlauge auf und extrahiert dreimal mit je 300 ml
Dichlormethan. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, im Vakuum zur Trockene eingedampft und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 10 : 1 ).
Ausbeute: 20.2 g (89 % d. Th.) eines farblosen Öls
Elementaranalyse: ber.: C 28.66 H 2.14 N 3.71 F 65.49 gef.: C 28.82 H 2.19 N 3.67 F 65.12
b) 6-N-Benzyloxycarbonyl-2-N-trifluoracetyl-L-lysin-[(1 H, 1 H,2H,2H-perfluoroctyl)-methyl]- amid
Zu 18.82 g (50 mmol) 6-N-Benzyloxycarbonyl-2-N-trifluoracetyl-L-lysin (hergestellt nach EP
01/08498) und 18.86 g (50 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 3a in 200 ml THF gibt man bei 0 0C 24.7 g (100 mmol) EEDQ (2-Ethoxy-1 ,2-dihydrochinolin-1- carbonsäureethylester) zu und rührt 16 h bei Raumtemperatur. Man dampft im Vakuum zur
Trockene ein und chromatographiert den Rückstand an Kieselgel (Laufmittel:
Dichlormethan/Methanol 20 : 1).
Ausbeute: 33.2 g (90 % d. Th.) eines farblosen zähen Öls.
Elementaranalyse: ber.: C 40.83 H 3.43 N 5.71 F 41.33 gef.: C 41.03 H 3.45 N 5.67 F 41.21
c) 6-N-Benzyloxycarbonyl-L-lysin-[(1 H,1 H,2H,2H-perfluoroctyl)-methyl]-amid
In eine Lösung aus 32.7 g (44.46 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 3b in 250 ml
Ethanol leitet man bei 0 0C für 1 h Ammoniak-Gas ein, und rührt anschließend 4 h bei 0 0C.
Es wird im Vakuum zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus Wasser ausgerührt.
Man filtriert den Feststoff ab und trocknet im Vakuum bei 50 0C.
Ausbeute: 28.4 g (99 % d. Th.) eines amorphen Feststoffs.
Elementaranalyse: ber.: C 43.20 H 4.10 N 6.57 F 38.62 gef.: C 43.36 H 4.13 N 6.49 F 38.48 d) 6-N-Benzyloxycarbonyl-2-N-[1-0-α-d-carbonylmethyl-(2,3,4,6-tetra-0-benzyl)manno- pyranose]-L-lysin-[(1 H,1 H,2H,2H-perfluoroctyl)-methyl]-amid
Zu einer Lösung von 28.0 g (43.79 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 3c und 26.22 g
(43.79 mmol)1-0-α-d-carbonylmethyl-(2,3,4,6-tetra-0-benzyl)mannopyranose (hergestellt nach WO 99/01160 A1) und 5.04 g (43.79 mmol) N-Hydroxysuccinimid in 200 ml
Dimethylformamid gibt man bei O 0C 1 1.29 g (54.74 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid, rührt
3 h bei 0 0C und anschließend 16 h bei Raumtemperatur. Man filtriert vom ausgefallenen
Harnstoff ab, dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockene ein und Chromatographien den
Rückstand an Kieselgel (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 20 : 1).
Ausbeute: 43.8 g (82 % d. Th.) eines farblosen zähen Öls.
Elementaranalyse: ber.: C 58.08 H 5.12 N 3.44 F 20.24 gef.: C 58.19 H 5.16 N 3.40 F 20.11
e) 2-N-(1-0-α-d-Carbonylmethylmannopyranose)-L-lysin-[(1 H,1 H,2H,2H-perfluoroctyl)- methyl]-amid
Zu einer Lösung von 43.3 g (35.49 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 3d in 600 ml
Ethanol gibt man 4.0 g Palladium Katalysator (10% Pd/C) und hydriert 24 h bei
Raumtemperatur. Man filtriert vom Katalysator ab und dampft das Filtrat im Vakuum zur
Trockene ein.
Ausbeute: 25.9 g (quantitativ) eines farblosen Feststoffs.
Elementaranalyse: ber.: C 38.08 H 4.45 N 5.79 F 34.04 gef.: C 38.29 H 4.61 N 5.62 F 33.88
f) 6-N-[1 ,4,7-Tris-(carboxylatomethyl)-1 ,4,7, 10-tetraazacyclododecan-10-N-(pentanoyl-3- aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)]-2-N-(1-0-α-d-carbonylmethylmannopyranose)-L-lysin-
[(1 H11 H,2H,2H-perfluoroctyl)-methyl]-amid, Gd-Komplex
25.3 g (34.87 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 3e, 4.01 g (34.87 mmol) N- Hydroxysuccinimid, 2.96 g (69.74 mmol) Lithiumchlorid und 21.96 g (34.87 mmol) 1 ,4,7- Tris-(carboxylatomethyl)-10-[1 -carboxy-3-aza-4-oxo-5-methylpentan-5-yl]-1 ,4,7, 10-tetraaza- cyclododecan, Gd-Komplex (WO 98/24775, Schering AG, (Beispiel 1)) werden unter leichtem Erwärmen in 200 ml Dimethylsulfoxid gelöst. Bei 10 0C gibt man 8.99 g
(43.59 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid hinzu und rührt 16 h bei Raumtemperatur. Man gießt die Lösung in 2000 ml Aceton und rührt 10 min nach. Der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert und anschließend chromatographisch gereinigt (RP-18; Laufmittel: Gradient aus
Wasser / Acetonitril).
Ausbeute 34.1 g (69 % d. Th.) eines farblosen Feststoffes
Wassergehalt (Karl-Fischer): 5.9 %
Elementaranalyse (bezogen auf die wasserfreie Substanz): ber.: C 37.73 H 4.52 N 8.38 F 18.47 Gd 11.76 gef.: C 37.88 H 4.55 N 8.29 F 18.42 Gd 11.68
Beispiel 4
a) (1 H,1 H,2H,2H-Perfluor-9-methyldecyl)-amin
Zu einer Suspension von 100 g (160.25 mmol) 1 H,1 H,2H,2H-Perfluor-9-methyldecyl)-iodid (Fluorochem) in 100 ml Wasser gibt man 20.84 g (320.5 mmol) Natriumazid und 4.04 g (10.0 mmol) Trioctylrnethylammoniumchlorid und rührt 16 h bei 100 0C. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird die organische Phase abgetrennt und die wässrige Phase zweimal mit je 50 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in einem Gemisch aus 500 ml Wasser und 100 ml THF suspendiert, mit 1 1.8 ml (240 mmol) Hydrazin-Monohydrat und 5 g Raney-Nickel versetzt, und 48 h auf 80 CC erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird die organische Phase abgetrennt und die wässrige Phase zweimal mit je 200 ml Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird im Vakuum bei 15 mbar und 140 0C Badtemperatur destilliert. Bei 95 0C Siedetemperatur erhält man ein farbloses Destillat, welches bei Raumtemperatur wachsartig aushärtet. Ausbeute: 58.5 g (71 % d. Th.) eines farblosen Wachses Elementaranalyse: ber.: C 27.75 H 1.18 N 2.73 F 70.34 gef.: C 27.96 H 1.22 N 2.66 F 70.11 b) (1H,1 H,2H,2H-Perfluor-9-methyldecyl)-methylamin
Zu 18.9 ml (200 mmol) Essigsäureanhydrid werden bei O 0C 9.8 ml (260 mmol) Ameisensäure getropft und 2 h auf 60 °C erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird eine Lösung von 30.79 g (60 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 4a in 150 ml THF zugetropft und 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird im Vakuum zur Trockene eingedampft, der Rückstand in 100 ml THF gelöst, mit 20 ml 1O M Borandimethylsulfid (in THF) versetzt und 5 h unter Rückfluß erhitzt. Es wird auf 0 0C abgekühlt, 100 ml Methanol zugetropft, 1 h bei Raumtemperatur gerührt und anschließend im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in einer Mischung aus 300 ml Ethanol/50 ml 1 M Salzsäure aufgenommen und 14 h bei 40 °C gerührt. Man dampft im Vakuum zur Trockene ein, nimmt den Rückstand in 300 ml 5 %iger Natronlauge auf und extrahiert dreimal mit je 300 ml Dichlormethan. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, im Vakuum zur Trockene eingedampft und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 10 : 1). Ausbeute: 25.6 g (81 % d. Th.) eines farblosen Öls Elementaranalyse: ber.: C 27.34 H 1.53 N 2.66 F 68.47 gef.: C 27.45 H 1.57 N 2.62 F 68.33
c) 6-N-Benzyloxycarbonyl-2-N-trifluoracetyl-L-lysin-[(1 H, 1 H,2H,2H-perfluor-9-methyldecyl)- methyl]-amid
Zu 18.82 g (50 mmol) 6-N-Benzyloxycarbonyl-2-N-trifluoracetyl-L-lysin (hergestellt nach EP
01/08498) und 26.36 g (50 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 4b in 200 ml THF gibt man bei 0 0C 24.7 g (100 mmol) EEDQ (2-Ethoxy-1 ,2-dihydrochinolin-1- carbonsäureethylester) zu und rührt 16 h bei Raumtemperatur. Man dampft im Vakuum zur
Trockene ein und chromatographiert den Rückstand an Kieselgel (Laufmittel:
Dichlormethan/Methanol 20 : 1).
Ausbeute: 37.3 g (84 % d. Th.) eines farblosen zähen Öls.
Elementaranalyse: ber.: C 37.98 H 2.85 N 4.75 F 47.20 gef.: C 38.09 H 2.88 N 4.70 F 47.04 d) 6-N-Benzyloxycarbonyl-L-lysin-[(1 H,1 H,2H,2H-perfluor-9-methyldecyl)-methyl]-amid
In eine Lösung aus 36.5 g (41.22 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 4c in 250 ml
Ethanol leitet man bei 0 CC für 1 h Ammoniak-Gas ein, und rührt anschließend 4 h bei 0 °C.
Es wird im Vakuum zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus Wasser ausgerührt.
Man filtriert den Feststoff ab und trocknet im Vakuum bei 50 0C.
Ausbeute: 32.1 g (99 % d. Th.) eines amorphen Feststoffs.
Elementaranalyse: ber.: C 39.56 H 3.32 N 5.32 F 47.20 gef.: C 39.50 H 3.41 N 5.29 F 47.31
e) 6-N-Benzyloxycarbonyl-2-N-[1-O-α-d-carbonylmethyl-(2,3,4,6-tetra-O-benzyl)manno- pyranose]-L-lysin-[(1 H,1 H,2H,2H-perfluor-9-methyldecyl)-methyl]-amid
Zu einer Lösung von 31.0 g (39.27 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 4d und 23.51 g
(39.27 mmol)1-0-α-d-carbonylmethyl-(2,3,4,6-tetra-0-benzyl)mannopyranose (hergestellt nach WO 99/01160 A1) und 4.52 g (39.27 mmol) N-Hydroxysuccinimid in 200 ml
Dimethylformamid gibt man bei 0 0C 10.13 g (49.09 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid, rührt
3 h bei 0 0C und anschließend 16 h bei Raumtemperatur. Man filtriert vom ausgefallenen
Harnstoff ab, dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockene ein und chromatographiert den
Rückstand an Kieselgel (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 20 : 1).
Ausbeute: 47.5 g (88 % d. Th.) eines farblosen zähen Öls.
Elementaranalyse: ber.: C 54.35 H 4.56 N 3.07 F 26.34 gef.: C 54.52 H 4.64 N 3.00 F 26.17
f) 2-N-(1-O-α-d-Carbonylmethylmannopyranose)-L-lysin-[(1 H,1 H,2H,2H-perfluor-9- methyldecyl)-methyl]-amid
Zu einer Lösung von 47.0 g (34.30 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 4e in 600 ml Ethanol gibt man 4.0 g Palladium Katalysator (10% Pd/C) und hydriert 24 h bei Raumtemperatur. Man filtriert vom Katalysator ab und dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockene ein. Ausbeute: 30.2 g (quantitativ) eines farblosen Feststoffs. Elementaranatyse: ber.: C 35.67 H 3 .68 N 4 .80 F 41.23 gef.: C 35.99 H 3 .75 N 4 .76 F 41.01
g) 6-N-[1 ,4,7-Tris-(carboxylatomethyl)-1 ,4,7, 10-tetraazacyclododecan-10-N-(pentanoyl-3- aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)]-2-N-(1-0-α-d-carbonylmethylmannopyranose)-L-lysin- [(1 H, 1 H,2H,2H-perfluor-9-methyldecyl)-methyl]-amid, Gd-Komplex
26.5 g (30.27 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 4f, 3.49 g (30.27 mmol) N-
Hydroxysuccinimid, 2.57 g (60.54 mmol) Lithiumchlorid und 19.07 g (30.27 mmol) 1 ,4,7-
Tris-(carboxylatomethyl)-10-[1-carboxy-3-aza-4-oxo-5-methylpentan-5-yl]-1 , 4,7,10-tetraaza- cyclododecan, Gd-Komplex (WO 98/24775, Schering AG, (Beispiel 1)) werden unter leichtem Erwärmen in 200 ml Dimethylsulfoxid gelöst. Bei 10 0C gibt man 7.81 g
(37.84 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid hinzu und rührt 16 h bei Raumtemperatur. Man gießt die Lösung in 2000 ml Aceton und rührt 10 min nach. Der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert und anschließend chromatographisch gereinigt (RP-18; Laufmittel: Gradient aus
Wasser / Acetonitril).
Ausbeute 30.4 g (63 % d. Th.) eines farblosen Feststoffes
Wassergehalt (Karl-Fischer): 6.7 %
Elementaranalyse (bezogen auf die wasserfreie Substanz): ber.: C 36.34 H 4.07 N 7.53 F 24.27 Gd 10.57 gef.: C 36.49 H 4.1 1 N 7.48 F 24.36 Gd 10.40
Beispiel 5
a) 3,5-Dinitrobenzoeäure-[(1 H, 1 H,2H,2H-perfluordecyl)-methyl]-amid
Zu 23.86 g (50 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 1 a und 10.1 g (100 mmol) Triethylamin gelöst in 200 ml Dichlormethan tropft man bei 0 0C eine Lösung von 12.68 g (55 mmol) Dinitrobenzoylchlorid in 100 ml Dichlormethan und rührt 3 h bei 0 0C. Man versetzt mit 250 ml 0.5 M Salzsäure, und rührt anschließend 10 min bei Raumtemperatur. Die organischen Phase wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet, im Vakuum zur Trockene eingedampft und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Hexan/Ethylacetat 3 : 1 ). Ausbeute: 29.6 g (88 % d. Th.) eines farblosen Feststoffs.
Elementaranalyse: ber.: C 32.21 H 1.50 N 6.26 F 48.11 gef.: C 32.49 H 1.56 N 6.13 F 48.23
b) 3,5-Diaminobenzoeäure-[(1 H, 1 H,2H,2H-perfluordecyl)-methyl]-amid
Zu einer Lösung von 28.0 g (41.71 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 5a in 400 ml
Ethanol gibt man 5.0 g Palladium Katalysator (10% Pd/C) und hydriert 24 h bei
Raumtemperatur. Man filtriert vom Katalysator ab und dampft das Filtrat im Vakuum zur
Trockene ein.
Ausbeute: 25.5 g (quantitativ) eines gelblichen Feststoffs.
Elementaranalyse: ber.: C 35.37 H 2.31 N 6.87 F 52.83 gef.: C 35.69 H 2.41 N 6.78 F 52.63
c) 5-Amino-3-N-(2-{2-[2-(2-methoxyethoxy)-ethoxy]-ethoxy}-acetyl)-benzoesäure- [(1 H, 1 H,2H,2H-perfluordecyl)-methyl]-amid
Zu einer Lösung von 15 g (24.54 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 5b und 5.45 g
(24.54 mmol) {2-[2-(2-Methoxyethoxy)-ethoxy]-ethoxy}-essigsäure (Voegtle et al., Liebigs
Ann. Chem., 1980, 858-862) und 2.82 g (24.54 mmol) N-Hydroxysuccinimid in 200 ml
Dimethylformamid gibt man bei 0 0C 6.33 g (30.68 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid, rührt 3 h bei 0 0C und anschließend 24 h bei Raumtemperatur. Man filtriert vom ausgefallenen
Harnstoff ab, dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockene ein und Chromatographien den
Rückstand an Kieselgel (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 10 : 1 ).
Ausbeute: 9.4 g (47 % d. Th.) eines farblosen Feststoffs.
Elementaranalyse: ber: C 39.77 H 3.71 N 5.15 F 39.60 gef.: C 39.86 H 3.75 N 5.11 F 39.48 d) 3-N-[1 ,4,7-Tris-(carboxylatomethyl)-1 ,4,7,10-tetraazacyclododecan-10-N-(pentanoyl-3- aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)]-5-N-(2-{2-[2-(2-methoxyethoxy)-ethoxy]-ethoxy}-acetyl)- benzoesäure-[(1 H, 1 H,2H,2H-perfluordecyl)-methyl]-amid, Gd-Komplex
7.5 g (9.20 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 5c, 1.06 g (9.2 mmol) N-
Hydroxysuccinimid, 758 mg (18.4 mmol) Lithiumchlorid und 5.80 g (9.2 mmol) 1 ,4,7-Tris-
(carboxylatomethyl)-10-[1-carboxy-3-aza-4-oxo-5-methylpentan-5-yl]-1 ,4,7,10-tetraaza- cyclododecan, Gd-Komplex (WO 98/24775, Schering AG, (Beispiel 1)) werden unter leichtem Erwärmen in 200 ml Dimethylsulfoxid gelöst. Bei 10 0C gibt man 2.38 g
(11.5 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid hinzu und rührt 48 h bei Raumtemperatur. Man gießt die Lösung in 2000 ml Aceton und rührt 10 min nach. Der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert und anschließend chromatographisch gereinigt (RP-18; Laufmittel: Gradient aus
Wasser / Acetonitril).
Ausbeute 8.3 g (58 % d. Th.) eines farblosen Feststoffes
Wassergehalt (Karl-Fischer): 8.5 %
Elementaranalyse (bezogen auf die wasserfreie Substanz): ber.: C 38.71 H 4.10 N 7.85 F 22.63 Gd 1 1.02 gef.: C 38.94 H 4.06 N 7.79 F 22.57 Gd 10.96
Beispiel 6
a) (1H,1 H,2H,2H,3H,3H-Perfluorundecyl)-methylamin
Zu 18.9 ml (200 mmol) Essigsäureanhydrid werden bei 0 0C 9.8 ml (260 mmol) Ameisensäure getropft und 2 h auf 60 0C erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird eine Lösung von 28.63 g (60 mmol) 1 H,1 H,2H,2H,3H,3H-Perfluorundecylamin (Szlavik et al., J. Fluorine Chem., 2001, 7-14) in 150 ml THF zugetropft und 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird im Vakuum zur Trockene eingedampft, der Rückstand in 100 ml THF gelöst, mit 20 ml 10 M Borandimethylsulfid (in THF) versetzt und 5 h unter Rückfluß erhitzt. Es wird auf 0 0C abgekühlt, 100 ml Methanol zugetropft, 1 h bei Raumtemperatur gerührt und anschließend im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in einer Mischung aus 300 ml Ethanol/50 ml 1 M Salzsäure aufgenommen und 14 h bei 40 0C gerührt. Man dampft im Vakuum zur Trockene ein, nimmt den Rückstand in 300 ml 5 %iger Natronlauge auf und extrahiert dreimal mit je 300 ml
Dichlormethan. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, im Vakuum zur Trockene eingedampft und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 10 : 1).
Ausbeute: 23.9 g (81 % d. Th.) eines farblosen Öls
Elementaranalyse: ber.: C 29.34 H 2.05 N 2.85 F 65.75 gef.: C 29.27 H 2.1 1 N 2.91 F 65.88
b) e-N-Benzyloxycarbonyl^-N-trifluoracetyl-L-lysin-KI HJ H^H^H.SH.SH-perfluorundecyl)- methyl]-amid
Zu 18.82 g (50 mmol) 6-N-Benzyloxycarbonyl-2-N-trifluoracetyl-L-lysin (hergestellt nach EP
01/08498) und 24.56 g (50 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 6a in 200 ml THF gibt man bei 0 0C 24.7 g (100 mmol) EEDQ (2-Ethoxy-1 ,2-dihydrochinolin-1- carbonsäureethylester) zu und rührt 16 h bei Raumtemperatur. Man dampft im Vakuum zur
Trockene ein und chromatographiert den Rückstand an Kieselgel (Laufmittel:
Dichlormethan/Methanol 20 : 1 ).
Ausbeute: 39.2 g (92 % d. Th.) eines farblosen zähen Öls.
Elementaranalyse: ber.: C 39.59 H 3.20 N 4.95 F 44.73 gef.: C 39.77 H 3.26 N 4.79 F 44.62
c) 6-N-Benzyloxycarbonyl-L-lysin-[(1 H, 1 H,2H,2H,3H,3H-perfluorundecyl)-methyl]-amid
In eine Lösung aus 38.5 g (45.32 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 6b in 250 ml
Ethanol leitet man bei 0 0C für 1 h Ammoniak-Gas ein, und rührt anschließend 4 h bei 0 0C.
Es wird im Vakuum zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus Wasser ausgerührt.
Man filtriert den Feststoff ab und trocknet im Vakuum bei 50 0C.
Ausbeute: 33.4 g (98 % d. Th.) eines amorphen Feststoffs.
Elementaranalyse: ber.: C 41.45 H 3.75 N 5.58 F 42.86 gef.: C 41.88 H 3.79 N 5.60 F 42.52 d) 6-N-Benzyloxycarbonyl-2-N-[1-0-α-d-carbonylmethyl-(2,3,4,6-tetra-0-benzyl)manno- pyranose]-L-lysin-[(1 H,1 H,2H,2H,3H,3H-perfluorundecyl)-methyl]-amid
Zu einer Lösung von 32.0 g (42.5 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 6c und 25.4 g
(42.5 mmol)1-0-α-d-carbonylmethyl-(2,3,4,6-tetra-0-benzyl)mannopyranose (hergestellt nach WO 99/01160 A1) und 4.9 g (42.5 mmol) N-Hydroxysuccinimid in 200 ml
Dimethylformamid gibt man bei 0 0C 10.79 g (53.1 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid, rührt 3 h bei O 0C und anschließend 16 h bei Raumtemperatur. Man filtriert vom ausgefallenen
Harnstoff ab, dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockene ein und Chromatographien den
Rückstand an Kieselgel (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 20 : 1 ).
Ausbeute: 48.7 g (86 % d. Th.) eines farblosen zähen Öls.
Elementaranalyse: ber.: C 55.82 H 4.84 N 3.15 F 24.21 gef.: C 55.99 H 4.82 N 3.11 F 24.01
e) 2-N-(1-0-α-d-Carbonylmethylmannopyranose)-L-lysin-[(1 H,1 H,2H,2H,3H,3H-per- fluorundecyl)-methyl]-amid
Zu einer Lösung von 48.0 g (35.98 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 6d in 600 ml
Ethanol gibt man 5.0 g Palladium Katalysator (10% Pd/C) und hydriert 24 h bei
Raumtemperatur. Man filtriert vom Katalysator ab und dampft das Filtrat im Vakuum zur
Trockene ein.
Ausbeute: 30.5 g (quantitativ) eines farblosen Feststoffs.
Elementaranalyse: ber.: C 37.20 H 4.08 N 5.01 F 38.47 gef.: C 37.44 H 4.16 N 4.95 F 38.24
f) 6-N-[1 ,4,7-Tris-(carboxylatomethyl)-1 , 4,7,10-tetraazacyclododecan-10-N-(pentanoyl-3- aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)]-2-N-(1-0-α-d-carbonylmethylmannopyranose)-L-lysin- [(1 H,1 H,2H,2H,3H,3H-perfluorundecyl)-methyl]-amid, Gd-Komplex
30.0 g (35.73 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 6e, 4.1 1 g (35.73 mmol) N- Hydroxysuccinimid, 3.03 g (71.46 mmol) Lithiumchlorid und 22.50 g (35.73 mmol) 1 ,4,7- Tris-(carboxylatomethyl)-10-[1 -carboxy-3-aza-4-oxo-5-methylpentan-5-yl]-1 ,4,7,10-tetraaza- cyclododecan, Gd-Komplex (WO 98/24775, Schering AG, (Beispiel 1)) werden unter leichtem Erwärmen in 200 ml Dimethylsulfoxid gelöst. Bei 10 0C gibt man 9.21 g
(44.66 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid hinzu und rührt 16 h bei Raumtemperatur. Man gießt die Lösung in 2000 ml Aceton und rührt 10 min nach. Der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert und anschließend chromatographisch gereinigt (RP-18; Laufmittel: Gradient aus
Wasser / Acetonitril).
Ausbeute 33.3 g (60 % d. Th.) eines farblosen Feststoffes
Wassergehalt (Karl-Fischer): 6,3 %
Elementaranalyse (bezogen auf die wasserfreie Substanz): ber: C 37.24 H 4.31 N 7.72 F 22.25 Gd 10.81 gef.: C 37.50 H 4.42 N 7.59 F 22.01 Gd 10.66
Beispiel 7
a) N-Benzyloxycarbonyl-3-{2-[2-(2-methoxyethoxy)-ethoxy]-ethyl}-L-serinmethylester
Zu einer Lösung von 11.76 g (50 mmol) N-Benzyloxycarbonyl-L-aziridincarbonsäure- methylester (Aldrich) und 4.85 g (23.36 mmol) 2-[2-(2-Methoxyethoxy)-ethoxy]-ethanol
(Aldrich) in 100 ml Dichlormethan tropft man bei O 0C 10 ml einer 10proz
Bortrifluoridetherat-Lösung in Chloroform und rührt 6 h bei Raumtemperatur. Man dampft die Reaktionslösung im Vakuum zur Trockene ein und chromatographiert den Rückstand an Kieselgel (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 10 : 1).
Ausbeute: 15.4 g (77 % d. Th.) eines farblosen Öls.
Elementaranalyse: ber.: C 57.13 H 7.32 N 3.51 gef.: C 57.54 H 7.52 N 3.27
b) N-Benzyloxycarbonyl-3-{2-[2-(2-methoxyethoxy)-ethoxy]-ethyl}-L-serin
15.0 g (37.55 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 7a werden in 100 ml Methanol und 50 ml 2 N Kaliumhydroxid-Lösung gelöst und 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Es wird mit 2 N Salzsäure angesäuert, im Vakuum eingengt, und dreimal mit je 50 ml Ethylacetat extrhiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, im Vakuum zur Trockene eingedampft und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 10 : 1). Ausbeute: 12.9 g (89 % d. Th.) eines farblosen Feststoffs.
Elementaranalyse: ber.: C 56.10 H 7.06 N 3.63 gef.: C 56.31 H 7.11 N 3.59
c) N-Benzyloxycarbonyl-3-{2-[2-(2-methoxyethoxy)-ethoxy]-ethyl}-L-serin-1- [(1 H, 1 H,2H,2H-perfluordecyl)-methyl]-amid
Zu 12 g (31.13 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 7b und 14.86 g (31.13 mmol) der
Titelverbindung aus Beispiel 1a in 100 ml THF gibt man bei 0 0C 14.82 g (60 mmol) EEDQ
(2-Ethoxy-1 ,2-dihydrochinolin-1-carbonsäureethylester) zu und rührt 16 h bei
Raumtemperatur. Man dampft im Vakuum zur Trockene ein und chromatographiert den
Rückstand an Kieselgel (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 20 : 1).
Ausbeute: 22.3 g (85 % d. Th.) eines farblosen zähen Öls.
Elementaranalyse: ber.: C 41.24 H 3.94 N 3.32 F 38.24 gef.: C 41.42 H 3.97 N 3.29 F 39.11
d) 3-{2-[2-(2-methoxyethoxy)-ethoxy]-ethyl}-L-serin-1 -[(1 H, 1 H,2H,2H-perfluordecyl)- methyl]-amid
Zu einer Lösung von 20.0 g (23.68 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 7c in 200 ml
Ethanol gibt man 2.0 g Palladium Katalysator (10% Pd/C) und hydriert 24 h bei
Raumtemperatur. Man filtriert vom Katalysator ab und dampft das Filtrat im Vakuum zur
Trockene ein.
Ausbeute: 16.8 g (quantitativ) eines farblosen Feststoffs.
Elementaranalyse: ber.: C 35.50 H 3.83 N 3.94 F 45.46 gef.: C 35.74 H 3.88 N 3.89 F 45.36 e) N-[1 ,4,7-Tris-(carboxylatomethyl)-1 ,4,7, 1 O-tetraazacyclododecan-10-N-(pentanoyl-3- aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)]-3-{2-[2-(2-methoxyethoxy)-ethoxy]-ethyl}-L-serin-1- [(1 H, 1 H,2H,2H-perfluordecyl)-methyl]-amid, Gd-Komplex
10.0 g (14.08 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 7c, 1.62 g (14.08 mmol) N-
Hydroxysuccinimid, 1.18 g (28.16 mmol) Lithiumchlorid und 9.87 g (14.08 mmol) 1 ,4,7-Tris-
(carboxylatomethyl)-10-[1-carboxy-3-aza-4-oxo-5-methylpentan-5-yl]-1 ,4,7,10-tetraaza- cyclododecan, Gd-Komplex (WO 98/24775, Schering AG, (Beispiel 1 )) werden unter leichtem Erwärmen in 200 ml Dimethylsulfoxid gelöst. Bei 10 0C gibt man 3.63 g
(17.6 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid hinzu und rührt 16 h bei Raumtemperatur. Man gießt die Lösung in 2000 ml Aceton und rührt 10 min nach. Der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert und anschließend chromatographisch gereinigt (RP-18; Laufmittel: Gradient aus
Wasser / Acetonitril).
Ausbeute 12.9 g (64 % d. Th.) eines farblosen Feststoffes
Wassergehalt (Karl-Fischer): 7.4 %
Elementaranalyse (bezogen auf die wasserfreie Substanz): ber.: C 36.34 H 4.19 N 7.42 F 24.43 Gd 11.89 gef.: C 36.45 H 4.17 N 7.44 F 24.37 Gd 11.78
Beispiel 8
a) (1 H, 1 H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-Oxa-perfluortridecyl)-methylamin
Zu 18.9 ml (200 mmol) Essigsäureanhydrid werden bei 0 0C 9.8 ml (260 mmol) Ameisensäure getropft und 2 h auf 60 0C erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird eine Lösung von 30.43 g (60 mmol) (1 H,1 H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-Oxa-perfluortridecyl)- amin (hergestellt nach EP 01/08498) in 150 ml THF zugetropft und 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird im Vakuum zur Trockene eingedampft, der Rückstand in 100 ml THF gelöst, mit 20 ml 10 M Borandimethylsulfid (in THF) versetzt und 5 h unter Rückfluß erhitzt. Es wird auf 0 0C abgekühlt, 100 ml Methanol zugetropft, 1 h bei Raumtemperatur gerührt und anschließend im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in einer Mischung aus 300 ml Ethanol/50 ml 1 M Salzsäure aufgenommen und 14 h bei 40 0C gerührt. Man dampft im Vakuum zur Trockene ein, nimmt den Rückstand in 300 ml 5 %iger Natronlauge auf und extrahiert dreimal mit je 300 ml
Dichlormethan. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, im Vakuum zur Trockene eingedampft und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 10 : 1).
Ausbeute: 26.7 g (85 % d. Th.) eines farblosen Feststoffs
Elementaranalyse: ber.: C 29.96 H 2.32 N 2.69 F 61.96 gef.: C 30.22 H 2.36 N 2.60 F 61 ,77
b) 6-N-Benzyloxycarbonyl-2-N-trifluoracetyl-L-lysin-[(1 H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oxa- perfluortridecyl)-methyl]-amid
Zu 18.82 g (50 mmol) θ-N-Benzyloxycarbonyl^-N-thfluoracetyl-L-lysin (hergestellt nach EP
01/08498) und 26.06 g (50 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 8a in 200 ml THF gibt man bei O 0C 24.7 g (100 mmol) EEDQ (2-Ethoxy-1 ,2-dihydrochinolin-1- carbonsäureethylester) zu und rührt 16 h bei Raumtemperatur. Man dampft im Vakuum zur
Trockene ein und chromatographiert den Rückstand an Kieselgel (Laufmittel:
Dichlormethan/Methanol 20 : 1 ).
Ausbeute: 39.9 g (91 % d. Th.) eines farblosen zähen Öls.
Elementaranalyse: ber.: C 39.60 H 3.32 N 4.78 F 43.20 gef.: C 39.79 H 3.36 N 4.74 F 43.00
c) 6-N-Benzyloxycarbonyl-L-lysin-[(1 H, 1 H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oxa-perfluortridecyl)- methyl]-amid
In eine Lösung aus 39.0 g (44.34 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 8b in 250 ml
Ethanol leitet man bei 0 0C für 1 h Ammoniak-Gas ein, und rührt anschließend 4 h bei 0 0C.
Es wird im Vakuum zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus Wasser ausgerührt.
Man filtriert den Feststoff ab und trocknet im Vakuum bei 50 0C.
Ausbeute: 33.8 g (97 % d. Th.) eines amorphen Feststoffs.
Elementaranalyse: ber.: C 41.39 H 3.86 N 5.36 F 41.22 gef.: C 41.54 H 3.89 N 5.27 F 41.1 1 d) 6-N-Benzyloxycarbonyl-2-N-[1-0-α-d-carbonylmethyl-(2,3,4,6-tetra-0-benzyl)manno- pyranose]-L-lysin-[(1 H, 1 H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oxa-perfluortridecyl)-methyl]-amid
Zu einer Lösung von 33.0 g (42.12 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 8c und 25.22 g
(42.12 mmol) 1-0-α-d-carbonylmethyl-(2,3,4,6-tetra-0-benzyl)mannopyranose (hergestellt nach WO 99/01160 A1) und 4.85 g (42.12 mmol) N-Hydroxysuccinimid in 200 ml
Dimethylformamid gibt man bei 0 0C 10.86 g (52.65 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid, rührt
3 h bei 0 0C und anschließend 16 h bei Raumtemperatur. Man filtriert vom ausgefallenen
Harnstoff ab, dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockene ein und Chromatographien den
Rückstand an Kieselgel (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 20 : 1).
Ausbeute: 46.0 g (80 % d. Th.) eines farblosen zähen Öls.
Elementaranalyse: ber.: C 55.47 H 4.88 N 3.08 F 23.67 gef.: C 55.39 H 4.94 N 3.04 F 23.54
e) 2-N-(1-O-α-d-Carbonylmethylmannopyranose)-L-lysin-[(1 H,1 H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3- oxa-perfluortridecyl)-methyl]-amid
Zu einer Lösung von 45.0 g (32.99 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 8d in 600 ml
Ethanol gibt man 5.0 g Palladium Katalysator (10% Pd/C) und hydriert 24 h bei
Raumtemperatur. Man filtriert vom Katalysator ab und dampft das Filtrat im Vakuum zur
Trockene ein.
Ausbeute: 28.7 g (quantitativ) eines farblosen Feststoffs.
Elementaranalyse: ber.: C 37.29 H 4.17 N 4.83 F 37.14 gef.: C 37.44 H 4.21 N 4.79 F 36.98
f) 6-N-[1 ,4,7-Tris-(carboxylatomethyl)-1 ,4,7,10-tetraazacyclododecan-10-N-(pentanoyl-3- aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)]-2-N-(1-0-α-d-carbonylmethylmannopyranose)-L-lysin-
[(1 H, 1 H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oxa-perfluortridecyl)-methyl]-amid, Gd-Komplex
28.0 g (32.20 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 8e, 3.71 g (32.20 mmol) N- Hydroxysuccinimid, 2.73 g (64.40 mmol) Lithiumchlorid und 20.28 g (32.20 mmol) 1 ,4,7- Tris-(carboxylatomethyl)-10-[1-carboxy-3-aza-4-oxo-5-methylpentan-5-yl]-1 , 4,7,10-tetraaza- cyclododecan, Gd-Komplex (WO 98/24775, Schering AG, (Beispiel 1)) werden unter leichtem Erwärmen in 200 ml Dimethylsulfoxid gelöst. Bei 10 0C gibt man 8.30 g
(40.25 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid hinzu und rührt 16 h bei Raumtemperatur. Man gießt die Lösung in 2000 ml Aceton und rührt 10 min nach. Der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert und anschließend chromatographisch gereinigt (RP-18; Laufmittel: Gradient aus
Wasser / Acetonitril).
Ausbeute 31.5 g (61 % d. Th.) eines farblosen Feststoffes
Wassergehalt (Karl-Fischer): 7.1 %
Elementaranalyse (bezogen auf die wasserfreie Substanz): ber.: C 37.30 H 4.35 N 7.56 F 21.80 Gd 10.62 gef.: C 37.55 H 4.39 N 7.50 F 21.77 Gd 10.55
Beispiel 9
a) N-fert-Butyloxycarbonyl-L-glutaminsäure-5-benzylester-1-[(1 H,1 H,2H,2H-perfluordecyl)- methyl]-amid
Zu 16.87 g (50 mmol) N-terf-Butyloxycarbonyl-L-glutaminsäure-5-benzylester (Bachern) und 23.86 g (50 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 1a in 200 ml THF gibt man bei 0 0C
24.7 g (100 mmol) EEDQ (2-Ethoxy-1 ,2-dihydrochinolin-1-carbonsäureethylester) zu und rührt 16 h bei Raumtemperatur. Man dampft im Vakuum zur Trockene ein und chromatographiert den Rückstand an Kieselgel (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 20 : 1 ).
Ausbeute: 35.1 g (88 % d. Th.) eines farblosen zähen Öls.
Elementaranalyse: ber.: C 42.22 H 3.67 N 3.52 F 40.55 gef.: C 42.39 H 3.65 N 3.55 F 40.38
b) L-Glutaminsäure-5-benzylester-1-[(1 H,1 H,2H,2H-perfluordecyl)-methyl]-amid
Zu einer Lösung aus 20.0 g (25.11 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 9a in 50 ml Dichlormethan gibt man bei 0 0C 25 ml Trifluoressigsäure, und rührt anschließend 4 h bei Raumtemperatur. Es wird im Vakuum zur Trockene eingedampft und der Rückstand an Kieselgel (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 10 : 1) chromatographiert. Ausbeute: 15.3 g (87 % d. Th.) eines amorphen Feststoffs. Elementaranalyse: ber: C 39.67 H 3.04 N 4. 02 F 46. 38 gef.: C 39.88 H 3.02 N 4. OO F 46. 19
c) L-Glutaminsäure-5-benzylester-N-(2-{2-[2-(2-methoxyethoxy)-ethoxy]-ethoxy}-acetyl)-1- [(1 H,1 H,2H,2H-perfluordecyl)-methyl]-amid
Zu einer Lösung von 13.93 g (20.0 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 9b und 4.88 g
(22.0 mmol) {2-[2-(2-Methoxyethoxy)-ethoxy]-ethoxy}-essigsäure (Voegtle et al., Liebigs
Ann. Chem., 1980, 858-862) und 2.54 g (22.0 mmol) N-Hydroxysuccinimid in 200 ml
Dimethylformamid gibt man bei 0 0C 5.68 g (27.5 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid, rührt 3 h bei O 0C und anschließend 16 h bei Raumtemperatur. Man filtriert vom ausgefallenen
Harnstoff ab, dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockene ein und Chromatographien den
Rückstand an Kieselgel (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 20 : 1).
Ausbeute: 16.6 g (92 % d. Th.) eines farblosen zähen Öls.
Elementaranalyse: ber.: C 42.68 H 4.14 N 3.11 F 35.86 gef.: C 42.87 H 4.19 N 3.05 F 35.69
d) L-Glutaminsäure-N-(2-{2-[2-(2-methoxyethoxy)-ethoxy]-ethoxy}-acetyl)-1- [(1H,1 H,2H,2H-perfluordecyl)-methyl]-amid
Zu einer Lösung von 16.0 g (17.77 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 9c in 200 ml
Ethanol gibt man 2.0 g Palladium Katalysator (10% Pd/C) und hydriert 24 h bei
Raumtemperatur. Man filtriert vom Katalysator ab und dampft das Filtrat im Vakuum zur
Trockene ein.
Ausbeute: 14.4 g (quantitativ) eines farblosen Feststoffs.
Elementaranalyse: ber.: C 37.05 H 3.86 N 3.46 F 39.85 gef.: C 37.25 H 3.88 N 3.42 F 39.77 e) L-Glutaminsäure-5-{[1 ,4,7-tris-(carboxylatomethyl)-1 ,4,7,10-tetraazacyclododecan-IO- N-(2-hydroxy-3-yl)]-amido}-N-(2-{2-[2-(2-methoxyethoxy)-ethoxy]-ethoxy}-acetyl)-1- [(1 H,1 H,2H,2H-perfluordecyl)-methyl]-amid, Gd-Komplex
13.5 g (16.66 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 9d, 1.92 g (16.66 mmol) N- Hydroxysuccinimid, 1.41 g (33.32 mmol) Lithiumchlorid und 9.56 g (16.66 mmol) 1 ,4,7-Tris- (carboxylatomethyl)-10-[3-amino-2-hydroxypropyl]-1 ,4,7,10-tetraazacyclododecan, Gd- Komplex (WO 95/17451 , Schering AG) werden unter leichtem Erwärmen in 200 ml Dimethylformamid gelöst. Bei 10 0C gibt man 4.30 g (20.83 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid hinzu und rührt 48 h bei Raumtemperatur. Man gießt die Lösung in 2000 ml Aceton und rührt 10 min nach. Der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert und anschließend chromatographisch gereinigt (RP-18; Laufmittel: Gradient aus Wasser / Acetonitril). Ausbeute 13.3 g (54 % d. Th.) eines farblosen Feststoffes Wassergehalt (Karl-Fischer): 7.1 % Elementaranalyse (bezogen auf die wasserfreie Substanz): ber.: C 36.92 H 4.35 N 7.18 F 23.64 Gd 11.51 gef.: C 37.11 H 4.42 N 7.09 F 23.48 Gd 11.44
Beispiel 10
a) N-fe/t-Butyloxycarbonyl-L-glutaminsäure-i-KI H.I H.ΣH^H-perfluordecyO-methylJ-amid
Zu einer Lösung von 20.0 g (25.11 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 9a in 200 ml
Ethanol gibt man 2.0 g Palladium Katalysator (10% Pd/C) und hydriert 24 h bei
Raumtemperatur. Man filtriert vom Katalysator ab und dampft das Filtrat im Vakuum zur
Trockene ein.
Ausbeute: 17.8 g (quantitativ) eines farblosen Feststoffs.
Elementaranalyse: ber.: C 35.71 H 3.28 N 3.97 F 45.72 gef.: C 35.97 H 3.36 N 3.86 F 45.49 b) N-te/t-Butyloxycarbonyl-L-glutaminsäure-5-(2-{2-[2-(2-methoxyethoxy)-ethoxy]-ethoxy}- ethyl)-amid-1-[(1 H,1 H,2H,2H-perfluordecyl)-methyl]-amid
Zu einer Lösung von 16.5 g (23.36 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 10a und 4.85 g
(23.36 mmol) (2-{2-[2-(2-Methoxyethoxy)-ethoxy]-ethoxy}-ethyl)-amin (Whitessides et al.,
JACS, 1994, 5057-5062) und 2.69 g (23.36 mmol) N-Hydroxysuccinimid in 200 ml
Dimethylformamid gibt man bei 0 0C 6.02 g (29.20 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid, rührt 3 h bei 0 0C und anschließend 16 h bei Raumtemperatur. Man filtriert vom ausgefallenen
Harnstoff ab, dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockene ein und chromatographiert den
Rückstand an Kieselgel (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 10 : 1 ).
Ausbeute: 16.4 g (78 % d. Th.) eines farblosen zähen Öls.
Elementaranalyse: ber.: C 40.23 H 4.73 N 4.69 F 36.06 gef.: C 40.41 H 4.80 N 4.63 F 35.94
c) L-Glutaminsäure-5-(2-{2-[2-(2-methoxyethoxy)-ethoxy]-ethoxy}-ethyl)-amid-1- [(1 H,1 H,2H,2H-perfluordecyl)-methyl]-amid
Zu einer Lösung aus 16.0 g (17.86 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 10b in 50 ml
Dichlormethan gibt man bei 0 0C 25 ml Trifluoressigsäure, und rührt anschließend 4 h bei
Raumtemperatur. Es wird im Vakuum zur Trockene eingedampft und der Rückstand an
Kieselgel (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 10 : 1) chromatographiert.
Ausbeute: 12.9 g (91 % d. Th.) eines amorphen Feststoffs.
Elementaranalyse: ber.: C 37.75 H 4.31 N 5.26 F 40.60 gef.: C 37.94 H 4.36 N 5.22 F 40.41
d) N-[1 ,4,7-Tris-(carboxylatomethyl)-1 ,4,7,10-tetraazacyclododecan-10-N-(pentanoyl-3- aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)]-L-glutaminsäure-5-(2-{2-[2-(2-methoxyethoxy)-ethoxy]- ethoxy}-ethyl)-amid-1-[(1 H,1 H,2H,2H-perfluordecyl)-methyl]-amid, Gd-Komplex
12.0 g (15.08 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 10c, 1.74 g (15.08 mmol) N- Hydroxysuccinimid, 1.28 g (30.16 mmol) Lithiumchlorid und 9.50 g (15.08 mmol) 1 ,4,7-Tris- (carboxylatomethyO-IO-ti-carboxy-S-aza^-oxo-δ-methylpentan-S-y^-I ^J.IO-tetraaza- cyclododecan, Gd-Komplex (WO 98/24775, Schering AG, (Beispiel 1)) werden unter leichtem Erwärmen in 200 ml Dimethylsulfoxid gelöst. Bei 10 0C gibt man 3.89 g
(18.85 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid hinzu und rührt 16 h bei Raumtemperatur. Man gießt die Lösung in 2000 ml Aceton und rührt 10 min nach. Der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert und anschließend chromatographisch gereinigt (RP-18; Laufmittel: Gradient aus
Wasser / Acetonitril).
Ausbeute 15.4 g (68 % d. Th.) eines farblosen Feststoffes
Wassergehalt (Karl-Fischer): 6.4 %
Elementaranalyse (bezogen auf die wasserfreie Substanz): ber.: C 37.55 H 4.44 N 7.96 F 22.95 Gd 11.17 gef.: C 37.68 H 4.47 N 7.89 F 22.84 Gd 11.08
Beispiel 11
a) 6-N-Benzyloxycarbonyl-2-N-trifluoracetyl-L-lysin-N-(2-methoxyethyl)-N- (1 H, 1 H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oxa-perfluortridecyl)-amid
Zu 18.82 g (50 mmol) 6-N-Benzyloxycarbonyl-2-N-trifluoracetyl-L-lysin (hergestellt nach EP
01/08498) und 28.26 g (50 mmol) N-(2-Methoxyethyl)-N-(1 H,1 H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3- oxa-perfluortridecyl)amin (hergestellt nach EP 01/08498) in 200 ml THF gibt man bei 0 0C
24.7 g (100 mmol) EEDQ (2-Ethoxy-1 ,2-dihydrochinolin-1-carbonsäureethylester) zu und rührt 16 h bei Raumtemperatur. Man dampft im Vakuum zur Trockene ein und chromatographiert den Rückstand an Kieselgel (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 20 : 1).
Ausbeute: 41.3 g (89 % d. Th.) eines farblosen zähen Öls.
Elementaranalyse: ber: C 40.31 H 3.60 N 4.55 F 41.14 gef.: C 40.54 H 3.72 N 4.47 F 40.96
b) 6-N-Benzyloxycarbonyl-L-lysin-N-(2-methoxyethyl)-N-(1 H,1 H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3- oxa-perfluortridecyl)-amid
In eine Lösung aus 40.0 g (43.31 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 11a in 250 ml Ethanol leitet man bei 0 0C für 1 h Ammoniak-Gas ein, und rührt anschließend 4 h bei 0 0C. Es wird im Vakuum zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus Wasser ausgerührt.
Man filtriert den Feststoff ab und trocknet im Vakuum bei 50 0C.
Ausbeute: 35.2 g (98 % d. Th.) eines amorphen Feststoffs.
Elementaranalyse: ber: C 42.09 H 4.14 N 5.08 F 39.03 gef.: C 42.27 H 4.18 N 5.00 F 38.87
c) 6-N-Benzyloxycarbonyl-2-N-[1-0-α-d-carbonylmethyl-(2,3,4,6-tetra-0-benzyl)manno- pyranose]-L-lysin-N-(2-methoxyethyl)-N-(1 H,1 H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oxa- perfluortridecyl)-amid
Zu einer Lösung von 34.5 g (41.69 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 11 b und 24.96 g
(41.69 mmol) 1-0-α-d-carbonylmethyl-(2,3,4,6-tetra-0-benzyl)mannopyranose (hergestellt nach WO 99/01160 A1) und 4.80 g (41.69 mmol) N-Hydroxysuccinimid in 200 ml
Dimethylformamid gibt man bei 0 CC 10.75 g (52.11 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid, rührt
3 h bei 0 CC und anschließend 16 h bei Raumtemperatur. Man filtriert vom ausgefallenen
Harnstoff ab, dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockene ein und Chromatographien den
Rückstand an Kieselgel (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 20 : 1).
Ausbeute: 44.6 g (76 % d. Th.) eines farblosen zähen Öls.
Elementaranalyse: ber.: C 55.44 H 5.01 N 2.98 F 22.93 gef.: C 55.75 H 5.12 N 3.00 F 22.64
d) 2-N-(1-O-α-d-Carbonylmethylmannopyranose)-L-lysin-N-(2-methoxyethyl)-N- (1 H,1 H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oxa-perfluortridecyl)-amid
Zu einer Lösung von 44.0 g (31.24 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 11c in 600 ml
Ethanol gibt man 5.0 g Palladium Katalysator (10% Pd/C) und hydriert 24 h bei
Raumtemperatur. Man filtriert vom Katalysator ab und dampft das Filtrat im Vakuum zur
Trockene ein.
Ausbeute: 28.7 g (quantitativ) eines farblosen Feststoffs.
Elementaranalyse: ber.: C 38.13 H 4.41 N 4.60 F 35.35 gef.: C 38.47 H 4.62 N 4.54 F 35.13 e) 6-N-[1 ,4,7-Tris-(carboxylatomethyl)-1 ,4,7,10-tetraazacyclododecan-i 0-N-(pentanoyl-3- aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)]-2-N-(1-O-α-d-carbonylmethylmannopyranose)-L-lysin-N-(2- methoxyethyl)-N-(1 H, 1 H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oxa-perfluortridecyl)-amid, Gd-Komplex
28.0 g (30.65 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 1 1d, 3.53 g (30.65 mmol) N-
Hydroxysuccinimid, 2.60 g (61.30 mmol) Lithiumchlorid und 19.30 g (30.65 mmol) 1 ,4,7-
Tris-(carboxylatomethyl)-10-[1-carboxy-3-aza-4-oxo-5-methylpentan-5-yl]-1 ,4,7,10-tetraaza- cyclododecan, Gd-Komplex (WO 98/24775, Schering AG, (Beispiel 1)) werden unter leichtem Erwärmen in 200 ml Dimethylsulfoxid gelöst. Bei 1O 0C gibt man 7.90 g
(38.31 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid hinzu und rührt 16 h bei Raumtemperatur. Man gießt die Lösung in 2000 ml Aceton und rührt 10 min nach. Der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert und anschließend chromatographisch gereinigt (RP-18; Laufmittel: Gradient aus
Wasser / Acetonitril).
Ausbeute 33.7 g (67 % d. Th.) eines farblosen Feststoffes
Wassergehalt (Karl-Fischer): 7.0 %
Elementaranalyse (bezogen auf die wasserfreie Substanz): ber.: C 37.80 H 4.49 N 7.35 F 21.17 Gd 10.31 gef.: C 37.99 H 4.54 N 7.37 F 21.07 Gd 10.27
Beispiel 12
a) N-(2-Methoxyethyl)-N-(1 H,1 H,2H,2H-perfluordecyl)-amin
Zu 27.78 g (60 mmol) 1 H,1 H,2H,2H-Perfluordecylamin (Cambon et al., J. Fluorine Chem.,
1994, 115-118) und 8.28 g (60 mmol) Kaliumcarbonat in 200 ml Acetonitril gibt man 8.34 g
(60 mmol) 2-Methoxyethylbromid und rührt 18 h bei 60 0C. Die Reaktionslösung wird vn unlöslichen Bestandteilen abfiltriert, im Vakuum zur Trockene eingedampft und der
Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 20 : 1).
Ausbeute: 20.5 g (65 % d. Th.) eines farblosen Öls
Elementaranalyse: ber.: C 29.96 H 2.32 N 2.69 F 61.96 gef.: C 30.12 H 2.41 N 2.71 F 61.66 b) 6-N-Benzyloxycarbonyl-2-N-trifluoracetyl-L-lysin-N-(2-methoxyethyl)-N-(1H,1H,2H,2H- perfluordecyl)-amid
Zu 18.82 g (50 mmol) 6-N-Benzyloxycarbonyl-2-N-trifluoracetyl-L-lysin (hergestellt nach EP
01/08498) und 26.06 g (50 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 12a in 200 ml THF gibt man bei O 0C 24.7 g (100 mmol) EEDQ (2-Ethoxy-1,2-dihydrochinolin-1- carbonsäureethylester) zu und rührt 16 h bei Raumtemperatur. Man dampft im Vakuum zur
Trockene ein und chromatographiert den Rückstand an Kieselgel (Laufmittel:
Dichlormethan/Methanol 20 : 1).
Ausbeute: 40.5 g (92 % d. Th.) eines farblosen zähen Öls.
Elementaranalyse: ber.: C 39.60 H 3.32 N 4.78 F 43.20 gef.: C 39.82 H 3.37 N 4.75 F 43.01
c) 6-N-Benzyloxycarbonyl-L-lysin-N-(2-methoxyethyl)-N-(1 H, 1 H,2H,2H-perfluordecyl)-amid
In eine Lösung aus 39.5 g (40.36 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 12b in 250 ml
Ethanol leitet man bei 0 0C für 1 h Ammoniak-Gas ein, und rührt anschließend 4 h bei 0 0C.
Es wird im Vakuum zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus Wasser ausgerührt.
Man filtriert den Feststoff ab und trocknet im Vakuum bei 50 0C.
Ausbeute: 30.3 g (96 % d. Th.) eines amorphen Feststoffs.
Elementaranalyse: ber.: C 41.39 H 3.86 N 5.36 F 41.22 gef.: C 41.56 H 3.80 N 5.27 F 41.05
d) 6-N-Benzyloxycarbonyl-2-N-[1-0-α-d-carbonylmethyl-(2,3,4,6-tetra-0-benzyl)manno- pyranose]-L-lysin-N-(2-methoxyethyl)-N-(1H,1 H,2H,2H-perfluordecyl)-amid
Zu einer Lösung von 29.5 g (37.65 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 12c und 22.54 g (37.65 mmol) 1-O-α-d-carbonylmethyl-(2,3,4,6-tetra-O-benzyl)mannopyranose (hergestellt nach WO 99/01160 A1) und 4.33 g (37.65 mmol) N-Hydroxysuccinimid in 200 ml Dimethylformamid gibt man bei 0 0C 9.71 g (47.06 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid, rührt 3 h bei 0 0C und anschließend 16 h bei Raumtemperatur. Man filtriert vom ausgefallenen Harnstoff ab, dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockene ein und chromatographiert den Rückstand an Kieselgel (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 20 : 1). Ausbeute: 43.5 g (82 % d. Th.) eines farblosen zähen Öls.
Elementaranalyse: ber.: C 55.47 H 4.88 N 3.08 F 23.67 gef.: C 55.69 H 5.00 N 3.04 F 23.48
e) 2-N-(1-O-α-d-Carbonylmethylmannopyranose)-L-lysin-N-(2-methoxyethyl)-N- (1 H, 1 H,2H,2H-perfluordecyl)-amid
Zu einer Lösung von 42.5 g (31.15 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 12d in 600 ml
Ethanol gibt man 5.0 g Palladium Katalysator (10% Pd/C) und hydriert 24 h bei
Raumtemperatur. Man filtriert vom Katalysator ab und dampft das Filtrat im Vakuum zur
Trockene ein.
Ausbeute: 27.3 g (quantitativ) eines farblosen Feststoffs.
Elementaranalyse: ber.: C 37.29 H 4.17 N 4.83 F 37.14 gef.: C 37.55 H 4.29 N 4.72 F 36.88
f) 6-N-[1 ,4,7-Tris-(carboxylatomethyl)-1 ,4,7,10-tetraazacyclododecan-10-N-(pentanoyl-3- aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)]-2-N-(1-O-α-d-carbonylmethylmannopyranose)-L-lysin-N-(2- methoxyethyl)-N-(1 H,1 H,2H,2H-perfluordecyl)-amid, Gd-Komplex
26.0 g (29.90 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 12e, 3.42 g (29.90 mmol) N-
Hydroxysuccinimid, 2.71 g (59.80 mmol) Lithiumchlorid und 18.82 g (29.90 mmol) 1 ,4,7-
Tris-(carboxylatomethyl)-10-[1 -carboxy-3-aza-4-oxo-5-methylpentan-5-yl]-1 ,4,7,10-tetraaza- cyclododecan, Gd-Komplex (WO 98/24775, Schering AG, (Beispiel 1)) werden unter leichtem Erwärmen in 200 ml Dimethylsulfoxid gelöst. Bei 10 0C gibt man 7.71 g
(37.38 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid hinzu und rührt 16 h bei Raumtemperatur. Man gießt die Lösung in 2000 ml Aceton und rührt 10 min nach. Der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert und anschließend chromatographisch gereinigt (RP-18; Laufmittel: Gradient aus
Wasser / Acetonitril).
Ausbeute 28.4 g (60 % d. Th.) eines farblosen Feststoffes
Wassergehalt (Karl-Fischer): 6.2 %
Elementaranalyse (bezogen auf die wasserfreie Substanz): ber.: C 37.30 H 4.35 N 7.56 F 21.80 Gd 10.62 gef.: C 37.49 H 4.58 N 7.46 F 21.69 Gd 10.51 Beispiel 13
a) (3-Benzyloxy-2,2-bisbenzyloxymethylpropoxy)essigsäure
Zu 50 g (123 mmol) 3-Benzyloxy-2,2-bisbenzyloxymethylpropan-1-ol (Liu et al., Chem.
Commun., 2002, 594) und 10.35 g (184.5 mmol) fein gepulverten Kaliumhydroxid sowie einer katalytischen Menge (1 g) Tetra-n-butylammoniumhydrogensulfat in 500 ml Toluol gibt man bei 0 0C 29.99 g (153.75 mmol) Bromessigsäure-tert-butylester und rührt 2 h bei bei dieser Temperatur sowie 12 h beiRaumtemperatur. Die Reaktionslösung wird mit
800 ml Essigsäureethylester und 500 ml Wasser versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt und zweimal mit je 500 ml Wasser gewaschen, anschließend über
Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in einem Gemisch, bestehend aus 500 ml Methanol und 0.5 M Natronlauge im
Verhältnis 2:1 suspendiert und anschließend 12 h auf 60 0C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird zur Aufarbeitung durch Versetzen mit Amberlite IR 120 (H+-Form)-
Kationenaustauscherharz neutralisiert, vom Austauscher abfiltriert, zur Tockene eingedampft und an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Essigsäureethylester/Hexan
1 : 3).
Ausbeute: 35.3 g (62 % d. Th.) eines farblosen Öls
Elementaranalyse: ber.: C 72.39 H 6.94 gef.: C 72.58 H 7.10
b) 6-N-Benzyloxycarbonyl-2-N-[(3-benzyloxy-2,2-bisbenzyloxymethylpropoxy)-acetyl]-L- lysin-[(1 H, 1 H,2H,2H-perfluordecyl)-rnethyl]-amid
Zu einer Lösung von 31.83 g (43.05 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 1c und 20 g (43.05 mmol) Titelverbindung aus Beispiel 13a und 4.95 g (43.05 mmol) N- Hydroxysuccinimid in 200 ml Dimethylformamid gibt man bei 0 0C 11.10 g (53.81 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid, rührt 3 h bei O 0C und anschließend 16 h bei Raumtemperatur. Man filtriert vom ausgefallenen Harnstoff ab, dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockene ein und chromatographiert den Rückstand an Kieselgel (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 20 : 1). Ausbeute: 43.0 g (84 % d. Th.) eines farblosen zähen Öls. Elementaranalyse: ber: C 53.67 H 4 .76 N 3 .54 F 27. 23 gef.: C 53.89 H 4 .85 N 3 .47 F 27. 12
c) 2-N-[(3-Hydroxy-2,2-dihydroxymethylpropoxy)-acetyl]-L-lysin-[(1 H, 1 H,2H,2H- perfluordecyl)-methyl]-amid
Zu einer Lösung von 42.0 g (35.41 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 13b in 600 ml
Ethanol gibt man 4.0 g Palladium Katalysator (10% Pd/C) und hydriert 24 h bei
Raumtemperatur. Man filtriert vom Katalysator ab und dampft das Filtrat im Vakuum zur
Trockene ein.
Ausbeute: 27.6 g (quantitativ) eines farblosen Feststoffs.
Elementaranalyse: ber.: C 36.89 H 4.13 N 5.30 F 41.33 gef.: C 37.15 H 4.21 N 5.23 F 41.16
d) 6-N-[1 ,4,7-Tris-(carboxylatomethyl)-1 ,4,7,10-tetraazacyclododecan-10-N-(pentanoyl-3- aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)]-2-N-[(3-hydroxy-2,2-dihydroxymethylpropoxy)-acetyl]-L-lysin- [(1H,1H,2H,2H-perfluordecyl)-methyl]-amid, Gd-Komplex
25.0 g (31.99 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 13c, 3.68 g (31.99 mmol) N-
Hydroxysuccinimid, 2.71 g (63.98 mmol) Lithiumchlorid und 20.15 g (31.99 mmol) 1 ,4,7-
Tris-(carboxylatomethyl)-10-[1-carboxy-3-aza-4-oxo-5-methylpentan-5-yl]-1 ,4,7,10-tetraaza- cyclododecan, Gd-Komplex (WO 98/24775, Schering AG, (Beispiel 1)) werden unter leichtem Erwärmen in 200 ml Dimethylsulfoxid gelöst. Bei 10 0C gibt man 8.25 g
(39.99 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid hinzu und rührt 16 h bei Raumtemperatur. Man gießt die Lösung in 2000 ml Aceton und rührt 10 min nach. Der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert und anschließend chromatographisch gereinigt (RP-18; Laufmittel: Gradient aus
Wasser / Acetonitril).
Ausbeute 29.8 g (63 % d. Th.) eines farblosen Feststoffes
Wassergehalt (Karl-Fischer): 5.9 %
Elementaranalyse (bezogen auf die wasserfreie Substanz): ber.: C 37.07 H 4.34 N 8.04 F 23.18 Gd 11.29 gef.: C 37.23 H 4.39 N 7.99 F 22.98 Gd 11.21 Beispiel 14
a) 1-0-α-d-carbonylmethyl-(2,3,4,6-tetra-0-methyl)mannopyranose
Zu 24.1 g (101.94 mmol) α-(2,3,4,6-tetra-0-methyl)mannopyranose (Ganguly et al., J. Chem. Soc, 1969, 1488) und 8.58 g (152.9 mmol) fein gepulverten Kaliumhydroxid sowie einer katalytischen Menge (1 g) Tetra-n-butylammoniumhydrogensulfat in 500 ml Toluol gibt man bei 0 0C 24.85 g (127.43 mmol) Bromessigsäure-tert-butylester und rührt 2 h bei bei dieser Temperatur sowie 12 h beiRaumtemperatur. Die Reaktionslösung wird mit 800 ml Essigsäureethylester und 500 ml Wasser versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt, die wässrige Phase zweimal mit je 200 ml Essigsäureethylester gewaschen, die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in einem Gemisch, bestehend aus 500 ml Methanol und 0.5 M Natronlauge im Verhältnis 2:1 suspendiert und anschließend 12 h auf 60 0C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird zur Aufarbeitung durch Versetzen mit Amberlite IR 120 (H+-Form)-Kationenaustauscherharz neutralisiert, vom Austauscher abfiltriert, zur Tockene eingedampft und an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 10 : 1). Ausbeute: 17.5 g (58 % d. Th.) eines farblosen Öls Elementaranalyse: ber.: C 48.97 H 7.53 gef.: C 49.32 H 7.74
b) 6-N-Benzyloxycarbonyl-2-N-[1-0-α-d-carbonylmethyl-(2,3,4,6-tetra-0-methyl)manno- pyranose]-L-lysin-[(1H,1 H,2H,2H-perfluordecyl)-methyl]-amid
Zu einer Lösung von 37.7 g (50.97 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 1c und 15 g (50.97 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 14a und 5.87 g (50.97 mmol) N- Hydroxysuccinimid in 200 ml Dimethylformamid gibt man bei 0 0C 13.15 g (63.71 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid, rührt 3 h bei 0 °C und anschließend 16 h bei Raumtemperatur. Man filtriert vom ausgefallenen Harnstoff ab, dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockene ein und chromatographiert den Rückstand an Kieselgel (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 10 : 1). Ausbeute: 42.1 g (81 % d. Th.) eines farblosen zähen Öls. Elementaranalyse: ber: C 43.75 H 4 .56 N 4. 14 F 31 .80 gef.: C 43.68 H 4 .72 N 4. 09 F 31 .67
c) 2-N-[1-0-α-d-carbonylmethyl-(2,3,4,6-tetra-0-methyl)mannopyranose]-L-lysin- [(1 H,1 H,2H,2H-perfluordecyl)-methyl]-amid
Zu einer Lösung von 40 g (39.38 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 14b in 600 ml
Ethanol gibt man 4.0 g Palladium Katalysator (10% Pd/C) und hydriert 24 h bei
Raumtemperatur. Man filtriert vom Katalysator ab und dampft das Filtrat im Vakuum zur
Trockene ein.
Ausbeute: 34.5 g (quantitativ) eines farblosen Feststoffs.
Elementaranalyse: ber.: C 39.51 H 4.57 N 4.77 F 36.63 gef.: C 39.88 H 4.63 N 4.59 F 36.47
d) θ-N-II ^J-Tris-^arboxylatomethyO-I ^J.IO-tetraazacyclododecan-IO-N^pentanoyl-S- aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)]-2-N-[1-0-α-d-carbonylmethyl-(2,3,4,6-tetra-0-methyl)manno- pyranose]-L-lysin-[(1H,1 H,2H,2H-perfluordecyl)-methyl]-amid, Gd-Komplex
30.0 g (34.03 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 14c, 3.92 g (34.03 mmol) N-
Hydroxysuccinimid, 2.89 g (68.06 mmol) Lithiumchlorid und 21.43 g (34.03 mmol) 1 ,4,7-
Tris-(carboxylatomethyl)-10-[1 -carboxy-3-aza-4-oxo-5-methylpentan-5-yl]-1 ,4,7,1 O-tetraaza- cyclododecan, Gd-Komplex (WO 98/24775, Schering AG, (Beispiel 1)) werden unter leichtem Erwärmen in 200 ml Dimethylsulfoxid gelöst. Bei 10 °C gibt man 8.78 g
(42.54 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid hinzu und rührt 16 h bei Raumtemperatur. Man gießt die Lösung in 2000 ml Aceton und rührt 10 min nach. Der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert und anschließend chromatographisch gereinigt (RP-18; Laufmittel: Gradient aus
Wasser / Acetonitril).
Ausbeute 31.4 g (58 % d. Th.) eines farblosen Feststoffes
Wassergehalt (Karl-Fischer): 6.0 %
Elementaranalyse (bezogen auf die wasserfreie Substanz): ber.: C 38.61 H 4.59 N 7.50 F 21.63 Gd 10.53 gef.: C 38.75 H 4.49 N 7.52 F 21.44 Gd 10.39 Beispiel 15
a) L-Lysin-[(1 H,1 H,2H,2H-perfluordecyl)-methyl]-amid
Zu einer Lösung von 20 g (27.05 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 1c in 400 ml
Ethanol gibt man 2.0 g Palladium Katalysator (10% Pd/C) und hydriert 24 h bei
Raumtemperatur. Man filtriert vom Katalysator ab und dampft das Filtrat im Vakuum zur
Trockene ein.
Ausbeute: 16.4 g (quantitativ) eines farblosen Feststoffs.
Elementaranalyse: ber.: C 33.73 H 3.33 N 6.94 F 53.35 gef.: C 33.96 H 3.42 N 6.79 F 53.06
b) 2,6-N,N-Bis-[1 ,4,7-tris-(carboxylatomethyl)-1 ,4,7,10-tetraazacyclododecan-10-N- (pentanoyl-3-aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)]-L-lysin-[(1 H, 1 H,2H,2H-perfluordecyl)-methyl]- amid, Gd-Komplex
10.0 g (16.52 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 15a, 3.80 g (33.04 mmol) N-
Hydroxysuccinimid, 2.89 g (66.08 mmol) Lithiumchlorid und 20.81 g (33.04 mmol) 1 ,4,7-
Tris-(carboxylatomethyl)-10-[1-carboxy-3-aza-4-oxo-5-methylpentan-5-yl]-1 ,4,7,10-tetraaza- cyclododecan, Gd-Komplex (WO 98/24775, Schering AG, (Beispiel 1)) werden unter leichtem Erwärmen in 200 ml Dimethylsulfoxid gelöst. Bei 1O 0C gibt man 8.52 g
(41.3 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid hinzu und rührt 16 h bei Raumtemperatur. Man gießt die Lösung in 2000 ml Aceton und rührt 10 min nach. Der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert und anschließend chromatographisch gereinigt (RP-18; Laufmittel: Gradient aus
Wasser / Acetonitril).
Ausbeute 14.3 g (44 % d. Th.) eines farblosen Feststoffes
Wassergehalt (Karl-Fischer): 7.2 %
Elementaranalyse (bezogen auf die wasserfreie Substanz): ber.: C 36.12 H 4.19 N 9.96 F 17.66 Gd 14.87 gef.: C 36.27 H 4.12 N 9.88 F 17.52 Gd 14.68 Beispiel 16
a) 2-N-[1 ,4,7-Tris-(carboxylatomethyl)-1, 4,7,10-tetraazacyclododecan-10-N-(pentanoyl-3- aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)]-6-N-benzyloxycarbonyl-L-lysin-[(1 H, 1 H,2H,2H-perfluordecyl)- methyl]-amid, Gd-Komplex
50.0 g (67.62 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 1c, 7.78 g (67.62 mmol) N-
Hydroxysuccinimid, 5.73 g (135.24 mmol) Lithiumchlorid und 42.58 g (67.62 mmol) 1,4,7-
Tris-(carboxylatomethyl)-10-[1-carboxy-3-aza-4-oxo-5-methylpentan-5-yl]-1 ,4,7,10-tetraaza- cyclododecan, Gd-Komplex (WO 98/24775, Schering AG, (Beispiel 1)) werden unter leichtem Erwärmen in 400 ml Dimethylsulfoxid gelöst. Bei 10 0C gibt man 17.44 g
(84.53 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid hinzu und rührt 16 h bei Raumtemperatur. Man gießt die Lösung in 5000 ml Diethylether und rührt 10 min nach. Der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert und anschließend Rückstand an Kieselgel (Laufmittel: Dichlormethan-
/Methanol/wässr. Ammoniak 10 : 5 : 1) chromatographiert.
Ausbeute 69.2 g (71 % d. Th.) eines farblosen Feststoffes
Wassergehalt (Karl-Fischer): 6.0 %
Elementaranalyse (bezogen auf die wasserfreie Substanz): ber.: C 39.11 H 4.03 N 8.29 F 23.90 Gd 11.64 gef.: C 39.44 H 4.11 N 8.21 F 23.75 Gd 11.57
b) 2-N-[1 ,4,7-Tris-(carboxylatomethyl)-1 ,4,7,10-tetraazacyclododecan-10-N-(pentanoyl-3- aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)]-L-lysin-[(1H,1 H,2H,2H-perfluordecyl)-methyl]-amid, Gd- Komplex
Zu einer Lösung von 65 g (45.2 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 16b in 600 ml
Methanol und 100 ml Wasser gibt man 5.0 g Palladium Katalysator (10% Pd/C) und hydriert 24 h bei Raumtemperatur. Man filtriert vom Katalysator ab und dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockene ein.
Ausbeute: 57.9 g (quantitativ) eines farblosen Feststoffs.
Wassergehalt (Karl-Fischer): 4.5 %
Elementaranalyse (bezogen auf die wasserfreie Substanz): ber.: C 35.53 H 3.98 N 9.21 F 26.54 Gd 12.92 gef.: C 35.76 H 4.02 N 9.15 F 26.37 Gd 12.81 c) 2-N-[1 ,4,7-Tris-(carboxylatomethyl)-1 ,4,7,10-tetraazacyclododecan-10-N-(pentanoyl-3- aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)]-6-N-(1-0-α-d-carbonylmethylmannopyranose)-L-lysin- [(1 H, 1 H,2H,2H-perfluordecyl)-methyl]-amid, Gd-Komplex
Zu einer Lösung von 15.7 g (12.32 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 16b und 7.38 g (12.32 mmol)1-0-α-d-carbonylmethyl-(2,3,4,6-tetra-0-benzyl)mannopyranose (hergestellt nach WO 99/01160 A1 ) und 1.42 g (12.32 mmol) N-Hydroxysuccinimid in 100 ml Dimethylformamid gibt man bei 0 0C 3.18 g (15.4 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid hinzu, rührt 3 h bei 0 0C und anschließend 16 h bei Raumtemperatur. Man filtriert vom ausgefallenen Harnstoff ab und dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockene ein. Der Rückstand wird in 100 ml Methanol gelöst, mit 2.0 g Palladium Katalysator (10% Pd/C) versetzt und 24 h bei Raumtemperatur hydriert. Man filtriert vom Katalysator ab und dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockene ein. Der Rückstand wird in wenig Wasser aufgenommen, von unlöslichen Bestandteilen abfiltriert, und das Filtrat anschließend chromatographisch gereinigt (RP-18; Laufmittel: Gradient aus Wasser / Acetonitril). Ausbeute 13.2 g (69 % d. Th.) eines farblosen Feststoffes Wassergehalt (Karl-Fischer): 6.7 % Elementaranalyse (bezogen auf die wasserfreie Substanz): ber.: C 36.77 H 4.21 N 7.80 F 22.47 Gd 10.94 gef.: C 36.95 H 4.26 N 7.74 F 22.43 Gd 10.82
Beispiel 17
a) 2-N-[1 ,4,7-Tris-(carboxylatomethyl)-1 ,4,7,10-tetraazacyclododecan-10-N-(pentanoyl-3- aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)]-6-N-(2-hydroxyacetyl)-L-lysin-[(1 H, 1 H,2H,2H-perfluordecyl)- methyl]-amid, Gd-Komplex
Zu einer Lösung von 12.75 g (10.0 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 16b und 1.83 g (11.0 mmol) 2-Benzyloxyessigsäure (Aldrich) und 1.27 g (11.0 mmol) N-Hydroxysuccinimid in 100 ml Dimethylformamid gibt man bei 0 0C 2.84 g (13.75 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid hinzu, rührt 3 h bei 0 0C und anschließend 16 h bei Raumtemperatur. Man filtriert vom ausgefallenen Harnstoff ab und dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockene ein. Der Rückstand wird in 100 ml Methanol gelöst, mit 2.0 g Palladium Katalysator (10% Pd/C) versetzt und 24 h bei Raumtemperatur hydriert. Man filtriert vom Katalysator ab und dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockene ein. Der Rückstand wird in wenig Wasser aufgenommen, von unlöslichen Bestandteilen abfiltriert, und das Filtrat anschließend chromatographisch gereinigt (RP-18; Laufmittel: Gradient aus Wasser / Acetonitril).
Ausbeute 10.6 g (78 % d. Th.) eines farblosen Feststoffes
Wassergehalt (Karl-Fischer): 6.3 %
Elementaranalyse (bezogen auf die wasserfreie Substanz): ber.: C 35.80 H 3.95 N 8.79 F 25.33 Gd 12.33 gef.: C 35.97 H 4.00 N 8.75 F 25.17 Gd 12.21
Beispiel 18
a) 2-N-[1 ,4,7-Tris-(carboxylatomethyl)-1 ,4,7,10-tetraazacyclododecan-10-N-(pentanoyl-3- aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)]-6-N-(2-methoxyacetyl)-L-lysin-[(1 H, 1 H,2H,2H-perfluordecyl)- methyl]-amid, Gd-Komplex
Zu einer Lösung von 12.75 g (10.0 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 16b und 0.99 g
(11.0 mmol) 2-Methoxyessigsäure (Aldrich) und 1.27 g (11.0 mmol) N-Hydroxysuccinimid in
100 ml Dimethylformamid gibt man bei 0 0C 2.84 g (13.75 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid hinzu, rührt 3 h bei O 0C und anschließend 16 h bei Raumtemperatur. Man filtriert vom ausgefallenen Harnstoff ab und dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockene ein. Der
Rückstand wird in wenig Wasser aufgenommen, von unlöslichen Bestandteilen abfiltriert, und das Filtrat anschließend chromatographisch gereinigt (RP-18; Laufmittel: Gradient aus
Wasser / Acetonitril).
Ausbeute 11.3 g (81 % d. Th.) eines farblosen Feststoffes
Wassergehalt (Karl-Fischer): 6.9 %
Elementaranalyse (bezogen auf die wasserfreie Substanz): ber.: C 36.34 H 4.07 N 8.69 F 25.05 Gd 12.20 gef.: C 26.47 H 4.11 N 8.62 F 24.89 Gd 12.05 Beispiel 19
a) 2-N-[1 ,4,7-Tris-(carboxylatomethyl)-1 ,4,7, 10-tetraazacyclododecan-10-N-(pentanoyl-3- aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)]-6-N-[2-(2-methoxyethoxy)-acetyl]-L-lysin-[(1 H, 1 H.2H.2H- perfluordecyl)-methyl]-amid, Gd-Komplex
Zu einer Lösung von 12.75 g (10.0 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 16b und 1.48 g
(11.0 mmol) (2-Methoxyethoxy)-essigsäure (Aldrich) und 1.27 g (11.0 mmol) N-
Hydroxysuccinimid in 100 ml Dimethylformamid gibt man bei 0 0C 2.84 g (13.75 mmol)
Dicyclohexylcarbodiimid hinzu, rührt 3 h bei O 0C und anschließend 16 h bei
Raumtemperatur. Man filtriert vom ausgefallenen Harnstoff ab und dampft das Filtrat im
Vakuum zur Trockene ein. Der Rückstand wird in wenig Wasser aufgenommen, von unlöslichen Bestandteilen abfiltriert, und das Filtrat anschließend chromatographisch gereinigt (RP-18; Laufmittel: Gradient aus Wasser / Acetonitril).
Ausbeute 10.8 g (75 % d. Th.) eines farblosen Feststoffes
Wassergehalt (Karl-Fischer): 7.2 %
Elementaranalyse (bezogen auf die wasserfreie Substanz): ber.: C 36.94 H 4.23 N 8.41 F 24.23 Gd 11.80 gef.: C 37.05 H 4.28 N 8.37 F 24.09 Gd 11.68
Beispiel 20
a) 2-N-[1 ,4,7-Tris-(carboxylatomethyl)-1 ,4,7,10-tetraazacyclododecan-10-N-(pentanoyl-3- aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)]-6-N-{2-[2-(2-methoxyethoxy)-ethoxy]-acetyl}-L-lysin- [(1 H, 1 H,2H,2H-perfluordecyl)-methyl]-amid, Gd-Komplex
Zu einer Lösung von 12.75 g (10.0 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 16b und 1.96 g (11.0 mmol) [2-(2-Methoxyethoxy)-ethoxy]-essigsäure (Aldrich) und 1.27 g (11.0 mmol) N- Hydroxysuccinimid in 100 ml Dimethylformamid gibt man bei O 0C 2.84 g (13.75 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid hinzu, rührt 3 h bei 0 0C und anschließend 16 h bei Raumtemperatur. Man filtriert vom ausgefallenen Harnstoff ab und dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockene ein. Der Rückstand wird in wenig Wasser aufgenommen, von unlöslichen Bestandteilen abfiltriert, und das Filtrat anschließend chromatographisch gereinigt (RP-18; Laufmittel: Gradient aus Wasser / Acetonitril).
Ausbeute 11.6 g (78 % d. Th.) eines farblosen Feststoffes
Wassergehalt (Karl- Fi scher): 7.0 %
Elementaranalyse (bezogen auf die wasserfreie Substanz): ber.: C 37.50 H 4.39 N 8.14 F 23.45 Gd 11.42 gef.: C 37.66 H 4.42 N 8.10 F 23.42 Gd 11.33
Beispiel 21
a) 2-N-[1 ,4,7-Tris-(carboxylatomethyl)-1 ,4,7,1 O-tetraazacyclododecan-10-N-(pentanoyl-3- aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)]-6-N-(2-{2-[2-(2-hydroxyethoxy)-ethoxy]-ethoxy}-acetyl)-L- lysin-[(1H,1H,2H,2H-perfluordecyl)-methyl]-amid, Gd-Komplex
Zu einer Lösung von 12.75 g (10.0 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 16b und 3.28 g (11.0 mmol) {2-[2-(2-Benzyloxyethoxy)-ethoxy]-ethoxy}-essigsäure (hergestellt nach WO 2000056723) und 1.27 g (11.0 mmol) N-Hydroxysuccinimid in 100 ml Dimethylformamid gibt man bei O 0C 2.84 g (13.75 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid hinzu, rührt 3 h bei 0 °C und anschließend 16 h bei Raumtemperatur. Man filtriert vom ausgefallenen Harnstoff ab und dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockene ein. Der Rückstand wird in 100 ml Methanol gelöst, mit 2.0 g Palladium Katalysator (10% Pd/C) versetzt und 24 h bei Raumtemperatur hydriert. Man filtriert vom Katalysator ab und dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockene ein. Der Rückstand wird in wenig Wasser aufgenommen, von unlöslichen Bestandteilen abfiltriert, und das Filtrat anschließend chromatographisch gereinigt (RP-18; Laufmittel: Gradient aus Wasser / Acetonitril). Ausbeute 10.9 g (72 % d. Th.) eines farblosen Feststoffes Wassergehalt (Karl-Fischer): 6.9 % Elementaranalyse (bezogen auf die wasserfreie Substanz): ber.: C 37.55 H 4.44 N 7.96 F 22.95 Gd 11.17 gef.: C 37.69 H 4.51 N 8.00 F 22.77 Gd 11.04 Beispiel 22
a) 2-N-[1 ,4,7-Tris-(carboxylatomethyl)-1 ,4,7,10-tetraazacyclododecan-10-N-(pentanoyl-3- aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)]-6-N-(2-{2-[2-(2-methoxyethoxy)-ethoxy]-ethoxy}-acetyl)-L- lysin-[(1H,1H,2H,2H-perfluordecyl)-methyl]-amid, Gd-Komplex
Zu einer Lösung von 12.75 g (10.0 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 16b und 2.44 g
(11.0 mmol) {2-[2-(2-Methoxyethoxy)-ethoxy]-ethoxy}-essigsäure (Voegtle et al., Liebigs
Ann. Chem., 1980, 858-862) und 1.27 g (11.0 mmol) N-Hydroxysuccinimid in 100 ml
Dimethylformamid gibt man bei 0 0C 2.84 g (13.75 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid hinzu, rührt 3 h bei 0 0C und anschließend 16 h bei Raumtemperatur. Man filtriert vom ausgefallenen Harnstoff ab und dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockene ein. Der
Rückstand wird in wenig Wasser aufgenommen, von unlöslichen Bestandteilen abfiltriert, und das Filtrat anschließend chromatographisch gereinigt (RP-18; Laufmittel: Gradient aus
Wasser / Acetonitril).
Ausbeute 11.2 g (74 % d. Th.) eines farblosen Feststoffes
Wassergehalt (Karl-Fischer): 6.3 %
Elementaranalyse (bezogen auf die wasserfreie Substanz): ber.: C 38.03 H 4.54 N 7.88 F 22.72 Gd 11.06 gef.: C 38.27 H 4.62 N 7.71 F 22.61 Gd 11.00
Beispiel 23
a) 2-N-[1 ,4,7-Tris-(carboxylatomethyl)-1 ,4,7,10-tetraazacyclododecan-10-N-(pentanoyl-3- aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)]-6-N-[2-(2-hydroxyethoxy)-acetyl]-L-lysin-[(1H,1 H,2H,2H- perfluordecyl)-methyl]-amid, Gd-Komplex
Zu einer Lösung von 12.75 g (10.0 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 16b und 2.31 g (11.0 mmol) (2-Benzyloxyethoxy)-essigsäure (Mitchell et al., Heterocyclic Chem., 1984, 697-699) und 1.27 g (11.0 mmol) N-Hydroxysuccinimid in 100 ml Dimethylformamid gibt man bei 0 0C 2.84 g (13.75 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid hinzu, rührt 3 h bei 0 0C und anschließend 16 h bei Raumtemperatur. Man filtriert vom ausgefallenen Harnstoff ab und dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockene ein. Der Rückstand wird in 100 ml Methanol gelöst, mit 2.0 g Palladium Katalysator (10% Pd/C) versetzt und 24 h bei Raumtemperatur hydriert. Man filtriert vom Katalysator ab und dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockene ein. Der Rückstand wird in wenig Wasser aufgenommen, von unlöslichen Bestandteilen abfiltriert, und das Filtrat anschließend chromatographisch gereinigt (RP-18; Laufmittel:
Gradient aus Wasser / Acetonitril).
Ausbeute 9.7 g (68 % d. Th.) eines farblosen Feststoffes
Wassergehalt (Karl-Fischer): 7.1 %
Elementaranalyse (bezogen auf die wasserfreie Substanz): ber.: C 36.42 H 4.13 N 8.49 F 24.48 Gd 11.92 gef.: C 36.61 H 4.17 N 8.44 F 24.39 Gd 11.87
Beispiel 24
a) 2-N-[1 ,4,7-Tris-(carboxylatomethyl)-1 ,4,7,1 O-tetraazacyclododecan-10-N-(pentanoyl-3- aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)]-6-N-{2-[2-(2-hydroxyethoxy)-ethoxy]-acetyl}-L-lysin- [(1H,1 H,2H,2H-perfluordecyl)-methyl]-amid, Gd-Komplex
Zu einer Lösung von 12.75 g (10.0 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 16b und 2.31 g (11.0 mmol) [2-(2-Benzyloxyethoxy)-ethoxy]-essigsäure (Bartsch et al., J. Org. Chem., 1984, 4076-4078) und 1.27 g (11.0 mmol) N-Hydroxysuccinimid in 100 ml Dimethylformamid gibt man bei O 0C 2.84 g (13.75 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid hinzu, rührt 3 h bei 0 0C und anschließend 16 h bei Raumtemperatur. Man filtriert vom ausgefallenen Harnstoff ab und dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockene ein. Der Rückstand wird in 100 ml Methanol gelöst, mit 2.0 g Palladium Katalysator (10% Pd/C) versetzt und 24 h bei Raumtemperatur hydriert. Man filtriert vom Katalysator ab und dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockene ein. Der Rückstand wird in wenig Wasser aufgenommen, von unlöslichen Bestandteilen abfiltriert, und das Filtrat anschließend chromatographisch gereinigt (RP-18; Laufmittel: Gradient aus Wasser / Acetonitril). Ausbeute 10.2 g (70 % d. Th.) eines farblosen Feststoffes Wassergehalt (Karl-Fischer): 6.5 % Elementaranalyse (bezogen auf die wasserfreie Substanz): ber.: C 37.01 H 4.29 N 8.22 F 23.69 Gd 11.54 gef.: C 37.09 H 4.35 N 8.17 F 23.41 Gd 11.29 Beispiel 25
a) 2-N-[1 ,4,7-Tris-(carboxylatomethyl)-1 ,4,7,10-tetraazacyclododecan-10-N-(pentanoyl-3- aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)]-6-N-[2-(2-{2-[2-(2-methoxyethoxy)-ethoxy]-ethoxy}-ethoxy)- acetyl]-L-lysin-[(1H,1H,2H,2H-perfluordecyl)-methyl]-amid, Gd-Komplex
Zu einer Lösung von 12.75 g (10.0 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 16b und 2.93 g
(11.0 mmol) (2-{2-[2-(2-Methoxyethoxy)-ethoxy]-ethoxy}-ethoxy)-essigsäure (Vegtle et al.,
Liebigs Ann. Chem., 1980, 858-862) und 1.27 g (11.0 mmol) N-Hydroxysuccinimid in
100 ml Dimethylformamid gibt man bei 0 0C 2.84 g (13.75 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid hinzu, rührt 3 h bei O 0C und anschließend 16 h bei Raumtemperatur. Man filtriert vom ausgefallenen Harnstoff ab und dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockene ein. Der
Rückstand wird in wenig Wasser aufgenommen, von unlöslichen Bestandteilen abfiltriert, und das Filtrat anschließend chromatographisch gereinigt (RP-18; Laufmittel: Gradient aus
Wasser / Acetonitril).
Ausbeute 10.7 g (68 % d. Th.) eines farblosen Feststoffes
Wassergehalt (Karl-Fischer): 6.7 %
Elementaranalyse (bezogen auf die wasserfreie Substanz): ber: C 38.53 H 4.68 N 7.65 F 22.04 Gd 10.73 gef.: C 38.49 H 4.80 N 7.75 F 21.98 Gd 10.69
Beispiel 26
a) 2-N-[1 ,4,7-Tris-(carboxylatomethyl)-1 ,4,7,10-tetraazacyclododecan-10-N-(pentanoyl-3- aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)]-6-N-[2-(2-{2-[2-(2-hydroxyethoxy)-ethoxy]-ethoxy}-ethoxy)- acetyl]-L-lysin-[(1 H,1 H,2H,2H-perfluordecyl)-methyl]-amid, Gd-Komplex
Zu einer Lösung von 12.75 g (10.0 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 16b und 3.77 g (11.0 mmol) (2-{2-[2-(2-Benzyloxyethoxy)-ethoxy]-ethoxy}-ethoxy)-essigsäure (Keana et al., J. Org. Chem., 1983, 2647-2654) und 1.27 g (11.0 mmol) N-Hydroxysuccinimid in 100 ml Dimethylformamid gibt man bei O 0C 2.84 g (13.75 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid hinzu, rührt 3 h bei 0 0C und anschließend 16 h bei Raumtemperatur. Man filtriert vom ausgefallenen Harnstoff ab und dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockene ein. Der Rückstand wird in 100 ml Methanol gelöst, mit 2.0 g Palladium Katalysator (10% Pd/C) versetzt und 24 h bei Raumtemperatur hydriert. Man filtriert vom Katalysator ab und dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockene ein. Der Rückstand wird in wenig Wasser aufgenommen, von unlöslichen Bestandteilen abfiltriert, und das Filtrat anschließend chromatographisch gereinigt (RP-18; Laufmittel: Gradient aus Wasser / Acetonitril).
Ausbeute 12.2 g (79 % d. Th.) eines farblosen Feststoffes
Wassergehalt (Karl-Fischer): 6.2 %
Elementaranalyse (bezogen auf die wasserfreie Substanz): ber: C 38.07 H 4.58 N 7.72 F 22.25 Gd 10.84 gef.: C 38.31 H 4.62 N 7.59 F 22.04 Gd 10.75
Beispiel 27
a) 2-N-[1 ,4,7-Tris-(carboxylatomethyl)-1 ,4,7, 10-tetraazacyclododecan-10-N-(pentanoyl-3- aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)]-6-N-{2-[2-(2-{2-[2-(2-methoxyethoxy)-ethoxy]-ethoxy}-ethoxy)- ethoxy]-acetyl}-L-lysin-[(1 H, 1 H,2H,2H-perfluordecyl)-methyl]-amid, Gd-Komplex
Zu einer Lösung von 12.75 g (10.0 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 16b und 3.41 g
(11.0 mmol) [2-(2-{2-[2-(2-Methoxyethoxy)-ethoxy]-ethoxy}-ethoxy)-ethoxy]-essigsäure
(hergestellt nach US 2769838) und 1.27 g (11.0 mmol) N-Hydroxysuccinimid in 100 ml
Dimethylformamid gibt man bei 0 0C 2.84 g (13.75 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid hinzu, rührt 3 h bei 0 0C und anschließend 16 h bei Raumtemperatur. Man filtriert vom ausgefallenen Harnstoff ab und dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockene ein. Der
Rückstand wird in wenig Wasser aufgenommen, von unlöslichen Bestandteilen abfiltriert, und das Filtrat anschließend chromatographisch gereinigt (RP-18; Laufmittel: Gradient aus
Wasser / Acetonitril).
Ausbeute 8.8 g (54 % d. Th.) eines farblosen Feststoffes
Wassergehalt (Karl-Fischer): 7.1 %
Elementaranalyse (bezogen auf die wasserfreie Substanz): ber.: C 38.99 H 4.81 N 7.42 F 21.40 Gd 10.42 gef.: C 39.22 H 4.94 N 7.36 F 21.27 Gd 10.32 Beispiel 28
a) [1 ,3-Bis-(2-benzyloxy-1 -benzyloxymethyl-ethoxy)-prop-2-yl]-essigsäure
30.02 g (50 mmol) 1 ,3-Bis-(2-benzyloxy-1-benzyloxymethyl-ethoxy)-propan-2-ol (Cassel et al., Eur. J. Org. Chem., 2001 , 5, 875-896) und und 5.6 g (100 mmol) fein gepulverten Kaliumhydroxid sowie einer katalytischen Menge (1 g) Tetra-n- butylammoniumhydrogensulfat in 250 ml Toluol gibt man bei 0 0C 14.62 g (75 mmol) Bromessigsäure-tert-butylester und rührt 2 h bei bei dieser Temperatur sowie 12 h beiRaumtemperatur. Die Reaktionslösung wird mit 500 ml Essigsäureethylester und 300 ml Wasser versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt und zweimal mit je 300 ml Wasser gewaschen, anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in einem Gemisch, bestehend aus 400 ml Methanol und 0.5 M Natronlauge im Verhältnis 2:1 suspendiert und anschließend 12 h auf 60 °C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird zur Aufarbeitung durch Versetzen mit Amberlite IR 120 (H+- Form)-Kationenaustauscherharz neutralisiert, vom Austauscher abfiltriert, zur Tockene eingedampft und an Kieselgel Chromatographien (Laufmittel: Essigsäureethylester/Hexan 1 : 3).
Ausbeute: 23.5 g (71 % d. Th.) eines farblosen Wachses Elementaranalyse: ber.: C 71.10 H 7.04 gef.: C 71.29 H 7.21
b) 2-N-[1 ,4,7-Tris-(carboxylatomethyl)-1 ,4,7,10-tetraazacyclododecan-10-N-(pentanoyl-3- aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)]-6-N-{[1 ,3-bis-(2-benzyloxy-1-benzyloxymethyl-ethoxy)-prop-2- yl]-acetyl}-L-lysin-[(1H,1 H,2H,2H-perfluordecyl)-methyl]-amid, Gd-Komplex
Zu einer Lösung von 12.75 g (10.0 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 16b und 7.25 g (11.0 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 28a und 1.27 g (11.0 mmol) N- Hydroxysuccinimid in 100 ml Dimethylformamid gibt man bei O 0C 2.84 g (13.75 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid hinzu, rührt 3 h bei O 0C und anschließend 16 h bei Raumtemperatur. Man filtriert vom ausgefallenen Harnstoff ab und dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockene ein. Der Rückstand wird in 100 ml Methanol gelöst, mit 2.0 g Palladium Katalysator (10% Pd/C) versetzt und 24 h bei Raumtemperatur hydriert. Man filtriert vom Katalysator ab und dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockene ein. Der
Rückstand wird in wenig Wasser aufgenommen, von unlöslichen Bestandteilen abfiltriert, und das Filtrat anschließend chromatographisch gereinigt (RP-18; Laufmittel: Gradient aus
Wasser / Acetonitril).
Ausbeute 12.4 g (77 % d. Th.) eines farblosen Feststoffes
Wassergehalt (Karl-Fischer): 6.7 %
Elementaranalyse (bezogen auf die wasserfreie Substanz): ber.: C 37.70 H 4.58 N 7.48 F 21.57 Gd 10.50 gef.: C 37.86 H 4.61 N 7.47 F 21.49 Gd 10.44
Beispiel 29
a) 3,5-N,N'-Bis[1 ,4,7-tris-(carboxylatomethyl)-1 ,4,7,10-tetraazacyclododecan-10-N- (pentanoyl-3-aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)]-benzoesäure-[(1 H, 1 H,2H,2H-perfluordecyl)- methyl]-amid, Gd-Komplex
5.0 g (8.18 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 5b, 1.88 g (16.36 mmol) N-
Hydroxysuccinimid, 1.39 g (32.72 mmol) Lithiumchlorid und 10.30 g (16.36 mmol) 1 ,4,7-
Tris-(carboxylatomethyl)-10-[1-carboxy-3-aza-4-oxo-5-methylpentan-5-yl]-1 , 4,7,10-tetraaza- cyclododecan, Gd-Komplex (WO 98/24775, Schering AG, (Beispiel 1)) werden unter leichtem Erwärmen in 200 ml Dimethylsulfoxid gelöst. Bei 10 0C gibt man 4.22 g
(20.45 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid hinzu und rührt 48 h bei Raumtemperatur. Man gießt die Lösung in 2000 ml Aceton und rührt 10 min nach. Der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert und anschließend chromatographisch gereinigt (RP-18; Laufmittel: Gradient aus
Wasser / Acetonitril).
Ausbeute 10.1 g (61 % d. Th.) eines farblosen Feststoffes
Wassergehalt (Karl-Fischer): 8.9 %
Elementaranalyse (bezogen auf die wasserfreie Substanz): ber.: C 36.66 H 3.85 N 9.92 F 17.60 Gd 17.14 gef.: C 36.87 H 3.88 N 9.86 F 17.55 Gd 16.98 Beispiel 30
a) 6-N-[1 ,4,7-Tris-(carboxylatomethyl)-1 ,4,7,10-tetraazacyclododecan-10-N-(butanoyl-4- (R)-carboxylato-4-yl)]-2-N-(1-O-α-d-carbonylmethylmannopyranose)-L-lysin- [(1 H,1 H,2H,2H-perfluordecyl)-methyl]-amid, Gd-Komplex Mononatriumsalz und 6-N- ({1 ,4,7-Tris-(carboxylatomethyl)-1 ,4,7,1 O-tetraazacyclododecan-10-N-(ethano-[2-(R)- carboxylatoethyl]-yl)}-2-N-(1 -O-α-d-carbonylmethylmannopyranose)-L-lysin- [(1 H,1 H,2H,2H-perfluordecyl)-methyl]-amid, Gd-Komplex Mononatriumsalz
2.5 g (3.03 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 1e, 388 mg (3.79 mmol) Triethylamin und 3.02 g (3.79 mmol) 2-(R)-2-[4,7,10-Tris-(carboxylatomethyl)-1 ,4,7,10-tetraaza- cyclododecan-1 -yljpentandicarbonsäuremonopentafluorophenylester, Gd-Komplex (WO
2005/0014154, EPIX PHARMACEUTICALS, INC., (Beispiel 9: EP-2104-15-Pfp)) werden in
50 ml Dimethylsulfoxid gelöst und 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Man gießt die Lösung in 1000 ml Aceton und rührt 10 min nach. Der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert und anschließend chromatographisch gereinigt (RP-18; Laufmittel: Gradient aus Wasser /
Acetonitril). Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden eingedampft, in Wasser gelöst, mit 0.1 N Natronlauge neutralisiert und anschließend lyophilisiert
Ausbeute: 1.43 g (29 % d. Th.) eines farblosen Feststoffes als 3 : 2 Regeoismerengemisch.
Wassergehalt (Karl-Fischer): 9.2 %
Elementaranalyse (bezogen auf die wasserfreie Substanz): ber.: C 38.07 H 4.58 N 7.72 F 22.25 Gd 10.84 gef.: C 38.23 H 4.62 N 7.66 F 22.34 Gd 10.59
Beispiel 31
a) 2-N-Benzyloxycarbonyl-6-N-terf-butyloxycarbonyl-L-lysin-[(1 H, 1 H,2H,2H-perfluordecyl)- methyl]-amid
Zu 19.02 g (50 mmol) 2-N-Benzyloxycarbonyl-6-N-terf-butyloxycarbonyl-L-lysin (Bachern) und 23.86 g (50 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 1a in 200 ml THF gibt man bei 0 0C 24.7 g (100 mmol) EEDQ (2-Ethoxy-1 ,2-dihydrochinolin-1-carbonsäureethylester) zu und rührt 16 h bei Raumtemperatur. Man dampft im Vakuum zur Trockene ein und chromatographiert den Rückstand an Kieselgel (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 20 : 1 ).
Ausbeute: 36.5 g (87 % d. Th.) eines farblosen zähen Öls.
Elementaranalyse: ber.: C 42.92 H 4.08 N 5.00 F 38.47 gef.: C 43.15 H 4.12 N 4.96 F 38.22
b) 2-N-Benzyloxycarbonyl-L-lysin-[(1 H,1 H,2H,2H-perfluordecyl)-methyl]-amid
Zu einer Lösung aus 35.0 g (41.69 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 31a in 100 ml
Dichlormethan gibt man bei 0 0C 50 ml Trifluoressigsäure, und rührt anschließend 4 h bei
Raumtemperatur. Es wird im Vakuum zur Trockene eingedampft und der Rückstand an
Kieselgel (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 10 : 1) chromatographiert.
Ausbeute: 28.9 g (94 % d. Th.) eines amorphen Feststoffs.
Elementaranalyse: ber.: C 40.61 H 3.54 N 5.68 F 43.68 gef.: C 40.84 H 3.62 N 5.63 F 43.51
c) 2-N-Benzyloxycarbonyl-6-N-(2-{2-[2-(2-methoxyethoxy)-ethoxy]-ethoxy}-acetyl)-L-lysin- [(1 H, 1 H,2H,2H-perfluordecyl)-methyl]-amid
Zu einer Lösung von 10 g (13.52 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 31 b und 3.00 g
(13.52 mmol) {2-[2-(2-Methoxyethoxy)-ethoxy]-ethoxy}-essigsäure (Voegtle et al., Liebigs
Ann. Chem., 1980, 858-862) und 1.56 g (13.52 mmol) N-Hydroxysuccinimid in 200 ml
Dimethylformamid gibt man bei 0 0C 3.49 g (16.9 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid, rührt 3 h bei 0 0C und anschließend 16 h bei Raumtemperatur. Man filtriert vom ausgefallenen
Harnstoff ab, dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockene ein und chromatographiert den
Rückstand an Kieselgel (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 20 : 1).
Ausbeute: 10.5 g (82 % d. Th.) eines farblosen zähen Öls.
Elementaranalyse: ber.: C 43.27 H 4.49 N 4.45 F 34.22 gef.: C 43.44 H 4.52 N 4.38 F 34.09 d) 6-N-(2-{2-[2-(2-Methoxyethoxy)-ethoxy]-ethoxy}-acetyl)-L-lysin-[(1 H,1 H,2H,2H- perfluordecyl)-methyl]-amid
Zu einer Lösung von 10 g (10.60 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 31c in 200 ml
Ethanol gibt man 2.0 g Palladium Katalysator (10% Pd/C) und hydriert 24 h bei
Raumtemperatur. Man filtriert vom Katalysator ab und dampft das Filtrat im Vakuum zur
Trockene ein.
Ausbeute: 8.6 g (quantitativ) eines farblosen Feststoffs.
Elementaranalyse: ber.: C 38.57 H 4.48 N 5.19 F 39.89 gef.: C 38.69 H 4.52 N 5.11 F 39.65
e) 2-N-[1 ,4,7-Tris-(carboxylatomethyl)-1 ,4,7, 10-tetraazacyclododecan-10-N-(butanoyl-4- (R)-carboxylato-4-yl)]-6-N-(2-{2-[2-(2-methoxyethoxy)-ethoxy]-ethoxy}-acetyl)-L-lysin- [(1 H,1 H,2H,2H-perfluordecyl)-rnethyl]-amid, Gd-Komplex Mononatriumsalz und 6-N- {[1 ,4,7-Tris-(carboxylatomethyl)-1 ,4,7,10-tetraazacyclododecan-10-N-(ethano-[2-(R)- carboxylatoethyl]-yl}-6-N-(2-{2-[2-(2-methoxyethoxy)-ethoxy]-ethoxy}-acetyl)-L-lysin-
[(1 H, 1 H,2H,2H-perfluordecyl)-rnethyl]-amid, Gd-Komplex Mononatriumsalz
2.5 g (3.09 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 31 d, 400 mg (3.86 mmol) Triethylamin und 3.08 g (3.86 mmol) 2-(R)-2-[4,7, 10-Tris-(carboxylatomethyl)-1 ,4,7,10-tetraaza- cyclododecan-1 -yljpentandicarbonsäuremonopentafluorophenylester, Gd-Komplex (WO
2005/0014154, EPIX PHARMACEUTICALS, INC., (Beispiel 9: EP-2104-15-Pfp)) werden in
50 ml Dimethylsulfoxid gelöst und 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Man gießt die Lösung in 1000 ml Aceton und rührt 10 min nach. Der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert und anschließend chromatographisch gereinigt (RP-18; Laufmittel: Gradient aus Wasser /
Acetonitril). Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden eingedampft, in Wasser gelöst, mit 0.1 N Natronlauge neutralisiert und anschließend lyophilisiert
Ausbeute: 1.61 g (33 % d. Th.) eines farblosen Feststoffes als 3 : 2 Regeoismerengemisch.
Wassergehalt (Karl-Fischer): 8.8 %
Elementaranalyse (bezogen auf die wasserfreie Substanz): ber: C 37.42 H 4.33 N 6.79 F 22.36 Gd 10.89 gef.: C 37.58 H 4.36 N 6.72 F 22.44 Gd 10.68 8Θ
Beispiel 32
a) 2-N-[1 ,4,7-Tris-(carboxylatomethyl)-1 , 4,7,10-tetraazacyclododecan-10-N-(pentanoyl-3- aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)]-6-N-(2-{2-[2-(2-methoxyethoxy)-ethoxy]-ethoxy}-acetyl)-L- lysin-[(1H,1H,2H,2H-perfluordecyl)-methyl]-amid, Trinatriumsalz
10 g (6.59 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 22a werden in einem Gemisch aus
100 ml Wasser und 30 ml Isopropanol gelöst, mit 2.25 g (24.96 mmol) Oxalsäure versetzt und 5 h auf 100 0C erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird vom ausgefallenen
Feststoff und anschließend chromatographisch gereinigt (RP-18; Laufmittel: Gradient aus
Wasser / Acetonitril). Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden eingedampft, in
Wasser gelöst, mit 0.1 N Natronlauge auf einen pH-Wert von 10 gestellt und anschließend lyophilisiert
Ausbeute 8.08 g (84 % d. Th.) eines farblosen Feststoffes
Wassergehalt (Karl-Fischer): 8.6 %
Elementaranalyse (bezogen auf die wasserfreie Substanz): ber.: C 40.55 H 4.84 N 8.41 F 24.23 gef.: C 40.40 H 4.69 N 8.32 F 23.98
b) 2-N-[1 ,4,7-Tris-(carboxylatomethyl)-1 ,4,7,10-tetraazacyclododecan-10-N-(pentanoyl-3- aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)]-6-N-(2-{2-[2-(2-methoxyethoxy)-ethoxy]-ethoxy}-acetyl)-L- lysin-[(1H,1 H,2H,2H-perfluordecyl)-methyl]-amid, Dy-Komplex
2.0 g (1.37 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 25a werden in 50 ml Wasser und 1 ml
Essigsäure gelöst, mit 405 mg (1.51 mmol) Dysprosiumchlorid versetzt und 6 h bei 80 0C gerührt. Es wird mit Ammoniak neutralisiert, zur Trockene eingedampft und anschließend chromatographisch gereinigt (RP-18; Laufmittel: Gradient aus Wasser / Acetonitril).
Ausbeute 1.86 g (89 % d. Th.) eines farblosen Feststoffes
Wassergehalt (Karl-Fischer): 6.5 %
Elementaranalyse (bezogen auf die wasserfreie Substanz): ber: C 37.89 H 4.52 N 7.85 F 22.64 Dy 11.39 gef.: C 38.04 H 4.55 N 7.80 F 22.46 Dy 1 1.21 Beispiel 33
a) 2-N-[1,4,7-Tris-(carboxylatomethyl)-1 ,4,7,10-tetraazacyclododecan-10-N-(pentanoyl-3- aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)]-6-N-(2-{2-[2-(2-methoxyethoxy)-ethoxy]-ethoxy}-acetyl)-L- lysin-[(1H,1H,2H,2H-perfluordecyl)-methyl]-amid, Yb-Komplex
2.0 g (1.37 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 25a werden in 50 ml Wasser und 1 ml
Essigsäure gelöst, mit 421 mg (1.51 mmol) Ytterbiumchlorid versetzt und 6 h bei 80 0C gerührt. Es wird mit Ammoniak neutralisiert, zur Trockene eingedampft und anschließend chromatographisch gereinigt (RP-18; Laufmittel: Gradient aus Wasser / Acetonitril).
Ausbeute 1.67 g (79 % d. Th.) eines farblosen Feststoffes
Wassergehalt (Karl-Fischer): 7.0 %
Elementaranalyse (bezogen auf die wasserfreie Substanz): ber.: C 37 61 H 4.49 N 7.80 F 22.47 Yb 12.04 gef.: C 36.82 H 4.53 N 7.84 F 22.36 Yb 12.00
Beispiel 34
a) 2-N-[1 ,4,7-Tris-(carboxylatomethyl)-1 ,4,7,10-tetraazacyclododecan-10-N-(pentanoyl-3- aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)]-6-N-(2-{2-[2-(2-methoxyethoxy)-ethoxy]-ethoxy}-acetyl)-L- lysin-[(1 H,1 H,2H,2H-perfluordecyl)-methyl]-amid, Y-Komplex
2.0 g (1.37 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 25a werden in 50 ml Wasser und 1 ml
Essigsäure gelöst, mit 294 mg (1.51 mmol) Yttriumchlorid versetzt und 6 h bei 80 0C gerührt. Es wird mit Ammoniak neutralisiert, zur Trockene eingedampft und anschließend chromatographisch gereinigt (RP-18; Laufmittel: Gradient aus Wasser / Acetonitril).
Ausbeute 1.61 g (81 % d. Th.) eines farblosen Feststoffes
Wassergehalt (Karl-Fischer): 6.2 %
Elementaranalyse (bezogen auf die wasserfreie Substanz): ber.: C 39.95 H 4.77 N 8.28 F 23.87 Y 6.57 gef.: C 40.11 H 4.80 N 8.26 F 23.77 Y 6.50 Beispiel 35
a) L-2-Benzyloxycarbonylamino-4-amino-buttersäure-[(1 H,1 H,2H,2H-perfluordecyl)- methyl]-amid
Zu 17.62 g (50 mmol) L^-Benzyloxycarbonylamino^-tert-butyloxycarbonylamino- buttersäure (Bachern) und 23.86 g (50 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 1a in 200 ml THF gibt man bei 0 0C 24.7 g (100 mmol) EEDQ (2-Ethoxy-1 ,2-dihydrochinolin-1- carbonsäureethylester) zu und rührt 16 h bei Raumtemperatur. Man dampft im Vakuum zur Trockene ein, löst den Rückstand in 80 ml Dichlormethan, versetzt bei 0 0C mit 40 ml Trifluoressigsäure, und rührt anschließend 4 h bei Raumtemperatur. Es wird im Vakuum zur Trockene eingedampft und der Rückstand an Kieselgel (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 10 : 1) chromatographiert. Ausbeute: 23.8 g (67 % d. Th.) eines farblosen zähen Öls. Elementaranalyse: ber.: C 38.83 H 3.12 N 5.91 F 45.40 gef.: C 39.02 H 3.14 N 5.87 F 45.22
b) L-2-Benzyloxycarbonylamino-4-(2-{2-[2-(2-methoxyethoxy)-ethoxy]-ethoxy}-acetyl)- amino-buttersäure-[(1 H,1 H,2H,2H-perfluordecyl)-methyl]-amid
Zu einer Lösung von 20 g (28.11 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 35a und 6.24 g
(28.11 mmol) {2-[2-(2-Methoxyethoxy)-ethoxy]-ethoxy}-essigsäure (Voegtle et al., Liebigs
Ann. Chem., 1980, 858-862) und 3.24 g (28.11 mmol) N-Hydroxysuccinimid in 200 ml
Dimethylformamid gibt man bei 0 0C 7.25 g (35.14 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid, rührt 3 h bei 0 0C und anschließend 16 h bei Raumtemperatur. Man filtriert vom ausgefallenen
Harnstoff ab, dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockene ein und chromatographiert den
Rückstand an Kieselgel (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 20 : 1).
Ausbeute: 20.8 g (81 % d. Th.) eines farblosen zähen Öls.
Elementaranalyse: ber.: C 41.98 H 4.18 N 4.59 F 35.27 gef.: C 42.24 H 4.27 N 4.45 F 35.00 c) L-2-Amino-4-(2-{2-[2-(2-methoxyethoxy)-ethoxy]-ethoxy}-acetyl)-amino-buttersäure- [(1 H,1 H,2H,2H-perfluordecyl)-methyl]-amid
Zu einer Lösung von 20.0 g (21.84 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 35b in 200 ml
Ethanol gibt man 2.0 g Palladium Katalysator (10% Pd/C) und hydriert 24 h bei
Raumtemperatur. Man filtriert vom Katalysator ab und dampft das Filtrat im Vakuum zur
Trockene ein.
Ausbeute: 17.2 g (quantitativ) eines farblosen Feststoffs.
Elementaranalyse: ber.: C 36.89 H 4.13 N 5.38 F 41.33 gef.: C 37.11 H 4.09 N 5.27 F 41.21
d) L-2-[1 ,4,7-Tris-(carboxylatomethyl)-1 ,4,7,10-tetraazacyclododecan-10-N-(pentanoyl-3- aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)]-amino-4-(2-{2-[2-(2-methoxyethoxy)-ethoxy]-ethoxy}-acetyl)- amino-buttersäure-[(1 H,1H,2H,2H-perfluordecyl)-methyl]-amid, Gd-Komplex
15.0 g (19.19 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 35c, 2.21 g (19.19 mmol) N-
Hydroxysuccinimid, 1.63 g (38.38 mmol) Lithiumchlorid und 12.08 g (19.19 mmol) 1 ,4,7-
Tris-(carboxylatomethyl)-10-[1-carboxy-3-aza-4-oxo-5-methylpentan-5-yl]-1 ,4,7,10-tetraaza- cyclododecan, Gd-Komplex (WO 98/24775, Schering AG, (Beispiel 1)) werden unter leichtem Erwärmen in 200 ml Dimethylsulfoxid gelöst. Bei 10 0C gibt man 4.95 g
(23.99 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid hinzu und rührt 16 h bei Raumtemperatur. Man gießt die Lösung in 2000 ml Aceton und rührt 10 min nach. Der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert und anschließend chromatographisch gereinigt (RP-18; Laufmittel: Gradient aus
Wasser / Acetonitril).
Ausbeute 17.9 g (63 % d. Th.) eines farblosen Feststoffes
Wassergehalt (Karl-Fischer): 6.0 %
Elementaranalyse (bezogen auf die wasserfreie Substanz): ber.: C 37.07 H 4.34 N 8.04 F 23.18 Gd 11.29 gef.: C 37.22 H 4.31 N 7.99 F 23.01 Gd 11.21 Beispiel 36
a) L^-Benzyloxycarbonylamino-S-amino-propionsäure-lCIH.IH^H^H-perfluordecyl)- methyl]-amid
Zu 16.92 g (50 mmol) L-2-Benzyloxycarbonylamino-3-tert-butyloxycarbonylamino- propionsäure (Bachern) und 23.86 g (50 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 1a in 200 ml THF gibt man bei O 0C 24.7 g (100 mmol) EEDQ (2-Ethoxy-1 ,2-dihydrochinolin-1- carbonsäureethylester) zu und rührt 16 h bei Raumtemperatur. Man dampft im Vakuum zur Trockene ein, löst den Rückstand in 80 ml Dichlormethan, versetzt bei 0 CC mit 40 ml Trifluoressigsäure, und rührt anschließend 4 h bei Raumtemperatur. Es wird im Vakuum zur Trockene eingedampft und der Rückstand an Kieselgel (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 10 : 1) chromatographiert. Ausbeute: 20.5 g (59 % d. Th.) eines farblosen zähen Öls. Elementaranalyse: ber.: C 37.89 H 2.89 N 6.03 F 46.31 gef.: C 38.11 H 2.95 N 5.98 F 46.24
b) L-2-Benzyloxycarbonylamino-3-(2-{2-[2-(2-methoxyethoxy)-ethoxy]-ethoxy}-acetyl)- amino-propionsäure-[(1 H,1 H,2H,2H-perfluordecyl)-methyl]-amid
Zu einer Lösung von 18 g (25.81 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 50a und 5.73 g
(25.81 mmol) {2-[2-(2-Methoxyethoxy)-ethoxy]-ethoxy}-essigsäure (Voegtle et al., Liebigs
Ann. Chem., 1980, 858-862) und 2.97 g (25.81 mmol) N-Hydroxysuccinimid in 200 ml
Dimethylformamid gibt man bei 0 0C 6.66 g (32.26 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid, rührt 3 h bei 0 0C und anschließend 16 h bei Raumtemperatur. Man filtriert vom ausgefallenen
Harnstoff ab, dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockene ein und chromatographiert den
Rückstand an Kieselgel (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 20 : 1).
Ausbeute: 17.5 g (75 % d. Th.) eines farblosen zähen Öls.
Elementaranalyse: ber.: C 41.30 H 4.02 N 4.66 F 35.82 gef.: C 41.56 H 4.10 N 4.59 F 35.71 c) L-2-Amino-3-(2-{2-[2-(2-methoxyethoxy)-ethoxy]-ethoxy}-acetyl)-amino-propionsäure- [(1 H,1 H,2H,2H-perfluordecyl)-methyl]-amid
Zu einer Lösung von 17.0 g (18.85 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 36b in 200 ml
Ethanol gibt man 2.0 g Palladium Katalysator (10% Pd/C) und hydriert 24 h bei
Raumtemperatur. Man filtriert vom Katalysator ab und dampft das Filtrat im Vakuum zur
Trockene ein.
Ausbeute: 14.5 g (quantitativ) eines farblosen Feststoffs.
Elementaranalyse: ber.: C 36.00 H 3.94 N 5.48 F 42.08 gef.: C 36.13 H 4.00 N 5.39 F 41.88
d) L-2-[1 ,4,7-Tris-(carboxylatomethyl)-1 ,4,7,10-tetraazacyclododecan-10-N-(pentanoyl-3- aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)]-amino-3-(2-{2-[2-(2-methoxyethoxy)-ethoxy]-ethoxy}-acetyl)- amino-propionsäure-[(1H,1 H,2H,2H-perfluordecyl)-methyl]-amid, Gd-Komplex
13.0 g (16.94 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 36c, 1.95 g (16.94 mmol) N-
Hydroxysuccinimid, 1.44 g (33.88 mmol) Lithiumchlorid und 10.67 g (16.94 mmol) 1 ,4,7-
Tris-(carboxylatomethyl)-10-[1-carboxy-3-aza-4-oxo-5-methylpentan-5-yl]-1 ,4,7,10-tetraaza- cyclododecan, Gd-Komplex (WO 98/24775, Schering AG, (Beispiel 1)) werden unter leichtem Erwärmen in 200 ml Dimethylsulfoxid gelöst. Bei 10 0C gibt man 4.37 g
(21.18 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid hinzu und rührt 16 h bei Raumtemperatur. Man gießt die Lösung in 2000 ml Aceton und rührt 10 min nach. Der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert und anschließend chromatographisch gereinigt (RP-18; Laufmittel: Gradient aus
Wasser / Acetonitril).
Ausbeute 16.4 g (66 % d. Th.) eines farblosen Feststoffes
Wassergehalt (Karl-Fischer): 5.8 %
Elementaranalyse (bezogen auf die wasserfreie Substanz): ber.: C 36.58 H 4.24 N 8.12 F 23.42 Gd 11.40 gef.: C 36.72 H 4.26 N 8.13 F 23.29 Gd 11.31 Beispiel 37
a) 10-(5-Oxo-tetrahydrofuran-2-ylmethyl)-1 ,4,7-tris(carboxymethyl)-1 ,4,7,10-tetraaza- cyclododecan
Zu 12.0 g (34.6 mmol) 1 ,4,7-Tris(carboxymethyl)-1 ,4,7,10-tetraazacyclododecan (DO3A) in
50 ml Wasser gibt man 8.3 g (207.6 mmol) Natriumhydroxid. Hierzu tropft man eine Lösung aus 5.02 g (43.25 mmol) 3-Oxiranylpropionsäure (Dakoji et al., J. Am. Chem. Soc, 1996,
10971-10979) in 50 ml n-Butanol/50 ml 2-Propanol und erwärmt die Lösung 24 h auf 80 0C.
Die Reaktionslösung wird im Vakuum zur Trockene eingedampft, der Rückstand mit 300 ml
Wasser versetzt und mit 3 N Salzsäure auf pH 3 eingestellt. Anschließend wird dreimal mit je 200 ml n-Butanol extrahiert, die vereinigten Butanolphasen werden im Vakuum zur
Trockene eingedampft und der Rückstand chromatographisch gereinigt (RP-18; Laufmittel:
Gradient aus Wasser / Acetonitril).
Ausbeute 13.6 g (79 % d. Th.) eines farblosen Feststoffes
Wassergehalt (Karl-Fischer): 10.4 %
Elementaranalyse (bezogen auf die wasserfreie Substanz): ber.: C 51.34 H 7.26 N 12.60 gef.: C 51.63 H 7.05 N 12.44
b) 10-(5-Oxo-tetrahydrofuran-2-ylmethyl)-1 ,4,7-tris(carboxymethyl)-1 ,4,7, 10-tetraaza- cyclododecan, Gd-Komplex
12.0 g (24.2 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 37a werden in 100 ml Wasser und 1 ml
Essigsäure gelöst, mit 4.39 g (12.1 mmol) Gadoliniumoxid versetzt und 6 h bei 80 0C gerührt. Die Lösung wird filtriert, zur Trockene eingedampft und anschließend chromatographisch gereinigt (RP-18; Laufmittel: Gradient aus Wasser / Acetonitril).
Ausbeute 13.8 g (89 % d. Th.) eines farblosen Feststoffes
Wassergehalt (Karl-Fischer): 6.5 %
Elementaranalyse (bezogen auf die wasserfreie Substanz): ber.: C 38.12 H 4.88 N 9.36 Gd 26.26 gef.: C 38.26 H 4.89 N 9.21 Gd 26.09 c) 2-N-[1 ,4,7-Tris-(carboxylatomethyl)-1 ,4,7,10-tetraazacyclododecan-10-N-( pentanoyl-4- hydroxy-5-yl)]-6-N-(2-{2-[2-(2-methoxyethoxy)-ethoxy]-ethoxy}-acetyl)-L-lysin- [(1 H,1 H,2H,2H-perfluordecyl)-methyl]-amid, Gd-Komplex
3.0 g (3.70 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 31 d und 3.32 g (5.55 mmol) der
Titelverbindung aus Beispiel 37b werden in 50 ml Methanol gelöst und 48 h bei einer
Temperatur von 50 0C gerührt. Es wird zur Trockene eingedampft und anschließend chromatographisch gereinigt (RP-18; Laufmittel: Gradient aus Wasser / Acetonitril).
Ausbeute 3.94 g (71 % d. Th.) eines farblosen Feststoffes
Wassergehalt (Karl-Fischer): 6.0 %
Elementaranalyse (bezogen auf die wasserfreie Substanz): ber.: C 38.38 H 4.65 N 6.96 F 22.93 Gd 11.17 gef.: C 38.52 H 4.71 N 6.88 F 22.81 Gd 11.08
Beispiel 38: Relaxivität
Die T1- und T2-Relaxationszeiten von Wasser und Plasma (aus Rind) mit darin enthaltenden, ansteigenden Konzentrationen der Gadolinium-Komplexe (I - XIII) wurden bei 400C unter Verwendung eines NMR Pulsspektrometers (Minispec PC 20) bei 0.47 T ermittelt und die Relaxivität bestimmt. Die Ergebisse sind in Tabelle 1 zusammengefasst.
Beispiel 39: Akute Toxizität nach einmaliger intravenöser Applikation in Mäusen
Nach intravenöser Applikation der Gadolinium-Komplexe (I - X) in Mäusen (n=3; Injektionsgeschwindigkeit: 2 ml/min) wurde orientierend die akute systemische Verträglichkeit (LD50) bestimmt. Es wurden jeweils mehrere Dosierungen mit einem Beobachtungszeitraum von 7 Tagen untersucht. Die zu erwartenden akuten Toxizitäten sind in Tab. 1 ersichtlich. Beispiel 40: Ausscheidung nach intravenöser Applikation in Ratten
Nach intravenöser Applikation von 50 μmol Gesamtgadolinium/kg KGW der Gadolinium- Komplexe (I - X) in Ratten (n=3) wurde bis 14 Tage nach Applikation der Metallgehalt mittels Atomemissionsspektrometrie (ICP-AES) in den Ausscheidungsmedien Harn und Faeces, sowie im Körper (Restkörper) fraktioniert bestimmt. Die Ergebisse sind in Tabelle 1 zusammengefasst.
Beispiel 41 : Plasmakinetik nach intravenöser Applikation in Ratten
Nach intravenöser Applikation von 50 μmol Gesamtgadolinium/kg KGW der Gadolinium- Komplexe (I - X) in Ratten (n=3) wurde über einen Katheter in der Arteria carotis communis zu unterschiedlichen Zeitpunkten 8 bis 24 h p.i.) Blutproben entnommen, der Metallgehalt mittels Atomemissionsspektrometrie (ICP-AES) bestimmt und über einen Umrechnungsfaktor (0,625) auf Plasmawerte umgerechnet. Aus den Plasmakonzentrationen wurde mittels spezieller Software (WinNonlin) die Eliminations-Halbwertzeit errechnet. Die Ergebisse sind in Tabelle 1 zusammengefasst.
Beispiel 42: Darstellung (MRT) von Lymphknotenmetastasen und Primärtumor nach intravenöser Gabe des Kontrastmittels in VX2-Tumortragenden Kaninchen
Die Abbildungen der Figur 1 zeigen MR-Aufnahmen von iliakalen Lymphknoten präkontrast sowie bis 24 h nach intravenöser Applikation von 50 μmol Gd/kg KGW des Gadolinium- Komplexes VIII (Titelsubstanz aus Beispiel 16c) in Kaninchen mit i.m. implantiertem VX2- Tumor. Die T-|-gewichteten Turbospinecho-Aufnahmen verdeutlichen den starken Signalanstieg im gesunden Lymphknotengewebe zu frühen Zeitpunkten nach Kontrastmittelapplikation (15 bis 60 min p.i.). Zonen ohne Signalanstieg innerhalb des Lymphknoten wurde als Metastasen diagnostiziert und histologisch (H/E-Färbung der Lymphknotenschnitte) bestätigt.
Überraschenderweise konnte bereits unmittelbar nach Applikation ebenfalls ein deutliches Enhancement im Primärtumors (besonders in der Peripherie) beobachtet werden. Zu späteren Zeitpunkten (24 h p.i.) breitet sich dieses Enhancement auch Richtung Tumorzentrum aus.
Beispiel 43: MRT-Darstellung von arteriosklerotischen Plaques nach intravenöser Gabe des Kontrastmittels in Ratten
Die Abbildungen der Figur 2 zeigen MR-Aufnahmen der Aorta 6 bzw. 24 h nach intravenöser Applikation von 50 oder 100 μmol Gd/kg KGW des Gadolinium-Komplexes I (Titelsubstanz aus Beispiel 1f), des Gadolinium-Komplexes IV (Titelsubstanz aus Beispiel 11e) und des Gadolinium-Komplexes VIII (Titelsubstanz aus Beispiel 16c) in
Watanabe-Kaninchen (WHHL-Kaninchen; genetisch induzierte Arteriosklerose) und in Kontrolltieren ohne Arteriosklerose (Weiße Neuseeländer). Die T-|-gewichteten Inversion- Recovery-Aufnahmen (IR-TFL, TR/TE/TI = 300/4.0/120 ms, α 20°) verdeutlichen einen starken Signalanstieg in den arteriosklerotischen Plaques der WHHL-Kaninchen, jedoch nicht in der Gefäßwand der gesunden Kontrolltiere. Die Lokalisation der Plaques, besonders im Aortenbogen sowie an den Gefäßabgängen, wurde mittels Sudan-3-Färbung bestätigt. Mit diesem Versuch konnte die Eignung der erfindungsgemäßen Verbindungen als Marker für arteriosklerotische Plaques gezeigt werden.
Beispiel 44: MRT-Darstellung von entzündlichen Läsionen und nekrotischen Arealen nach intravenöser Gabe des Kontrastmittels in Ratten
Die Abbildungen der figur 3 zeigen beispielhaft MR-Aufnahmen von entzündlichen Muskelläsionen sowie nekrotischen Arealen zu unterschiedlichen Zeitpunkten nach intravenöser Applikation von 50 μmol Gd/kg KGW des Gadolinium-Komplexes XIV (Titelsubstanz aus Beispiel 4g) in Ratten. Die Entzündung/Nekrose wurde durch intravenöse Applikation von Rose Bengal (20 mg/kg; 24 h vor Kontrastmittelgabe) und anschließender, 20-minütiger Bestrahlung mit einer Xenon-Lampe induziert. Die T-|- gewichteten Turbospinecho-Aufnahmen (1.5 T; Sequenz: T1-TSE; TR 451 ms, TE 8.7 ms) verdeutlichen den starken Signalanstieg im entzündlich veränderten Gewebe zu frühen Zeitpunkten (bis 60 min p.i.), sowie den verzögerten Signalanstieg in der zentralen Nekrose zum Zeitpunkt 24 h p.i.. Tab. 1 : Physikochemische und Experimentelle Daten zu den Beispiel-Substanzen.

Claims

Patentansprüche
1. Perfluoralkylhaltige Komplexe mit N-Alkylgruppe der allgemeinen Formel I
A
K— L— N— X— Rf Q-R
(I) wobei
R entweder einen über die 1-OH- gebundenen Mono- oder Oligosaccharidrest darstellt, der optional peralkyliert ist, in diesem Falle hat Q die Bedeutung einer Gruppe ausgewählt aus
δ-CO-(CH2)n-ε δ-NH-(CH2)n-ε δ-(CH2)m-ε
wobei n" eine ganze Zahl ist von 1 und 5, und m eine ganze Zahl ist von 1 und 6, und wobei δ die Bindungsstelle zum Linker L angibt und ε die Bindungsstelle zum Rest R;
oder
R hat eine der folgenden Bedeutungen, dann hat Q die Bedeutung einer direkten
Bindung: R bedeutet einen polaren Rest ausgewählt aus
• den Komplexen K der allgemeinen Formeln Il bis VIM', wobei R1 hier ein Wasserstoffatom oder ein Metallionenäquivalent der Ordnungszahlen 20- 29, 31-33, 37-39, 42-44, 49 oder 57-83 bedeutet, und die Reste R2, R3, R4, U, U2 und U1 die unten angegebene Bedeutung aufweisen, oder • eine über -CO- , -NR6- oder eine direkte Bindung an den Linker L gebundene Kohlenstoffkette mit 1-30 C-Atomen,
- die geradlinig oder verzweigt, gesättigt oder ungesättigt sein kann,
- und die gegebenenfalls unterbrochen ist durch 1-10 Sauerstoffatome, 1-5 -NHCO-Gruppen, 1-5 -CONH-Gruppen, 1-2 Schwefelatome, 1-5 -NH-Gruppen oder 1-2 Phenylengruppen, die gegebenenfalls mit 1-2 OH-Gruppen, 1-2 NH2-Gruppen, 1-2 -COOH-Gruppen, oder 1-2 -SO3H-Gruppen substituiert sein können,
- und die gegebenenfalls substituiert ist mit 1-10 -OH-Gruppen, 1-5 -COOH-Gruppen, 1-2 -SO3H-Gruppen, 1-5 NH2-Gruppen, 1-5 C1-C4- Alkoxygruppen,
wobei R6 H oder C1 - C4 Alkyl bedeutet,
Rf eine perfluorierte, geradkettige oder verzweigte Kohlenstoffkette mit der Formel -CnF2nE ist, in der E ein endständiges Fluor-, Chlor-, Brom-, Jod- oder Wasserstoffatom darstellt und n für die Zahlen 4-30 steht,
X für eine Gruppe der Formel (Xl) steht
P -Y— (CH2)S — (G)t — (CH2),. — ζ
(Xl) und G entweder -O- oder -SO2- bedeutet,
s und s' unabhängig voneinander entweder 1 oder 2 bedeuten, t entweder 0 oder 1 bedeutet und
p die Bindungsstelle von X zu L darstellt und ξ die Bindungsstelle von X zu Rf darstellt, K für einen Metallkomplex der allgemeinen Formel Il steht,
R
(H) in der
R1 ein Wasserstoffatom oder ein Metallionenäquivalent der Ordnungszahlen 21-
29, 31-33, 37-39, 42-44, 49 oder 57-83 bedeutet, mit der Maßgabe, dass mindestens zwei R1 für Metallionenäquivalente stehen
R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-C7-AIkVl, Benzyl, Phenyl, -CH2OH oder -CH2OCH3 darstellen und
U -C6H4-O-CH2-CO-, -(CH2K5-CO, eine Phenylengruppe, -CH2-NHCO-CH2-
CH(CH2COOH)-C6H4-CU-, -C6H4-(OCH2CH2)o-rN(CH2COOH)-CH2-ω oder eine gegebenenfalls durch ein oder mehrere Sauerstoffatome, 1 bis 3 -NHCO-, 1 bis 3 -CONH-Gruppen unterbrochene und/oder mit 1 bis 3-(CH2)0.5COOH- Gruppen substituierte C^C^-Alkylen- oder -(CH2)7.12-C6H4-O-Gruppe darstellt, wobei ω für die Bindungsstelle an -CO- steht, oder der allgemeinen Formel III
(III) in der R1 die oben genannte Bedeutung hat, R4 Wasserstoff oder ein unter R1 genanntes Metallionenäquivalent darstellt und U1 -C6H4-O-C H2-ω- oder eine Gruppe -(CH2)P- darstellt, wobei ω die Bindungsstelle an -CO- bedeutet und p' eine ganze Zahl ist zwischen 1 und 4. oder der allgemeinen Formel IV
(IV)
in der R1 und R2 die oben genannte Bedeutung haben
oder der allgemeinen Formel V A oder V B
(V A)
(V B) in der R1 die oben genannte Bedeutung hat, oder der allgemeinen Formel VI
R1OOC — N. / S s — CO — wv ROOC — ' ^ — COOR1
(VI) in der R1 die oben genannte Bedeutung hat,
oder der allgemeinen Formel VII
(VII)
in der R1 und U1 die oben genannte Bedeutung haben,
oder der allgemeinen Formel VIII
(VIII) in der R1 die oben genannte Bedeutung hat, und U2 eine gegebenenfalls Imino-, Phenylen-, Phenylenoxy-, Phenylenimino-, Amid-, Hydrazid-, Carbonyl-, Estergruppen-, Sauerstoff-, Schwefel- und/oder Stickstoff-Atom(e)- enthaltende, gegebenenfalls durch Hydroxy-, Mercapto-, Oxo-, Thioxo-, Carboxy-, Carboxyalkyl, Ester-, und/oder Aminogruppe(n) substituierte geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte CrC20 Alkylengruppe darstellt, oder der allgemeinen Formel VIM'
(VIII') in der R1 die oben genannte Bedeutung hat,
und im Rest K gegebenenfalls vorhandene freie Säuregruppen gegebenenfalls als Salze organischer und/oder anorganischer Basen oder Aminosäuren oder Aminosäureamide vorliegen können, und
L einen Rest ausgewählt aus den nachfolgenden Resten IXa) bis IXg) darstellt:
(IXa)
(IXb) ß-NH-(CH2)q.-CH-CO-γ
I
NH
I α (IXc)
(d) α -CO-(CH2)2-3-CH-CO-^ γ ; (e) ß ~» CO-(CH2)2-3-CH -CO ~v\Λ
N ' H NH I α
(IXf)
α v^NH-CH -CO — ^ Y ß
(ixg)
αv^C0_CH_CH_CH_C0.^γ
NH
ß
wobei q' entweder 1 , 2, 3 oder 4 ist, und wobei α die Bindungsstelle von L an den Komplex K bedeutet, ß die Bindungsstelle von L zum Rest Q ist und γ die Bindungsstelle von L zum N der Formel (I) darstellt, und A für eine geradlinige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte CrC15 Kohlenstoffkette steht, die von 1-4 O-Atomen, 1-3 -NHCO- Gruppen, 1-3 -CONH- Gruppen, 1-2 -SO2- Gruppen, 1-2 Schwefelatomen, 1-3 -NH- Gruppen oder 1-2 Phenylengruppen, die gegebenenfalls mit 1-2 -OH Gruppen, 1-2 -NH2 Gruppen, 1-2 -COOH Gruppen, oder 1-2 -SO3H Gruppen substituiert sein können, unterbrochen sein kann, und die gegebenenfalls substituiert ist mit 1-10 -OH Gruppen, 1-5 -COOH Gruppen, 1-2 -SO3H Gruppen, 1-5 -NH2 Gruppen, 1-5 d-C4-Alkoxygruppen, darstellt.
2. Metallkomplexe nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass das Metallionenäquivalent R1 ein Element der Ordnungszahlen 21-29, 39, 42, 44 oder 57-83 ist.
3. Metallkomplexe nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass das Metallionenäquivalent R1 ein Element der Ordnungszahlen 27, 29, 31-33, 37-39, 43, 49, 62, 64, 70, 75 und 77 ist.
4. Metallkomplexe nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass
R einen Monosaccharidrest mit 5 bis 6 C-Atomen oder dessen Desoxy-Verbindung darstellt, vorzugsweise Glucose, Mannose oder Galactose.
5. Metallkomplexe nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass
A ein Rest
-(CH2)... -(0)r - (CH2),- - Z ist, wobei s" eine ganze Zahl zwischen 1 und 4 darstellt, s'" eine ganze Zahl zwischen O und 4 darstellt, t' O oder 1 ist, und Z entweder -H, -OH, oder -COOH ist.
6. Metallkomplexe nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass
K für einen Metallkomplex der allgemeinen Formel Il steht.
7. Metallkomplexe nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass
R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1-C4-AIKyI bedeuten.
8. Metallkomplexe nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass
E in der Formel -CnF2nE ein Fluoratom bedeutet.
9. Metallkomplexe nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass
L in der allgemeinen Formel I einen Aminosäurerest (IXa) oder (IXb) darstellt.
10. Metallkomplexe nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass
L in der allgemeinen Formel I einen Rest der Formeln (IXc), (IXd), (IXe) oder (IXf) darstellt.
11. Metallkomplexe nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass
U im Metallkomplex K
-CH2- oder -C6H4-O-CH2-ω darstellt, wobei ω für die Bindungsstelle an -CO- steht.
12. Verwendung von Metallkomplexen nach Anspruch 2 zur Herstellung von Kontrastmitteln zur Anwendung in der NMR- und Röntgendiagnostik.
13. Verwendung von Metallkomplexen nach Anspruch 12 zur Herstellung von Kontrastmitteln zum Infarkt- und Nekrose-Imaging.
14. Verwendung von Metallkomplexen nach Anspruch 3 zur Herstellung von Kontrastmitteln zur Anwendung in der Radiodiagnostik und Radiotherapie.
15. Verwendung von Metallkomplexen nach Anspruch 2 zur Herstellung von Kontrastmitteln für die Lymphographie zur Diagnose von Veränderungen des Lymphsystems.
16. Verwendung von Metallkomplexen nach Anspruch 2 zur Herstellung von Kontrastmitteln für die Diagnose von entzündlichen Erkrankungen.
17. Verwendung von Metallkomplexen nach Anspruch 2 zur Herstellung von Kontrastmitteln für die Darstellung von atherosklerotischen Plaques.
18. Verwendung von Metallkomplexen nach Anspruch 2 zur Herstellung von Kontrastmitteln zur Diagnose von Herz-Kreislauferkrankungen.
19. Verwendung von Metallkomplexen nach Anspruch 2 zur Herstellung von Kontrastmitteln für das Tumor-Imaging.
20. Verwendung von Metallkomplexen nach Anspruch 2 zur Herstellung von Kontrastmitteln für die Darstellung von Nervenschädigungen.
21. Pharmazeutische Mittel enthaltend mindestens eine physiologisch verträgliche Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 1 1 , gegebenenfalls mit den in der Galenik üblichen Zusätzen.
22. Verfahren zur Herstellung von perfluoralkylhaltigen Komplexen mit N-alkyl-Gruppe der allgemeinen Formel I
K— L— N— X— Rf Q-R
(l) mit K in der Bedeutung eines Metallkomplexes der allgemeinen Formeln Il bis VIII gemäß Anspruch 1 und L, Q, X, R, Rf, in der Bedeutung gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass man eine Carbonsäure der allgemeinen Formel IIa
worin R5 ein Metallionenäquivalent der Ordnungszahlen 21-29, 31-33, 37-39, 42-44, 49 ooddeerr 5577--8833 ooddeerr e ι ine Carboxylschutzgruppe bedeutet, und R2, R3 und U die genannte Bedeutung haben
oder eine Carbonsäure der allgemeinen Formel lila
worin R4, R5 und U1 die genannte Bedeutung haben oder eine Carbonsäure der allgemeinen Formel IVa
worin R j5 u . —nd - R die genannte Bedeutung haben
oder eine Carbonsäure der allgemeinen Formel Va oder Vb
(Va) (Vb)
worin R5 die genannte Bedeutung hat
oder eine Carbonsäure der allgemeinen Formel VIa
(VIa)
worin R5 die genannte Bedeutung hat oder eine Carbonsäure der allgemeinen Formel VIIa
(VIIa)
worin R5 und U1 die genannten Bedeutungen haben,
(Villa)
worin R5 die genannten Bedeutungen haben, und U2 wie in Anspruch 1 definiert ist,
in gegebenenfalls aktivierter Form mit einem Amin der allgemeinen Formel X
A
H— L— N— X— Rf Q-R
(X)
in der A, L, R, Rf, Q, und X, die oben im Anspruch angegebene Bedeutung haben, in einer Kupplungsreaktion und gegebenenfalls nachfolgender Abspaltung gegebenenfalls vorhandener Schutzgruppen zu einem Metallkomplex der allgemeinen Formel I umsetzt oder wenn R5 die Bedeutung einer Schutzgruppe hat, nach Abspaltung dieser Schutzgruppen in einem Folgeschritt in an sich bekannter Weise mit mindestens einem Metalloxid oder Metallsalz eines Elementes der Ordnungszahlen 21-29, 31-33, 37-39, 42-44, 49 oder 57-83 umsetzt, und anschließend, falls gewünscht, gegebenenfalls vorhandene azide Wasserstoffatome durch Kationen anorganischer und/oder organischer Basen, Aminosäuren oder Aminosäureamide substituiert.
23. Verfahren zur Herstellung von perfluoralkylhaltigen Komplexen mit N-Alkylgruppe der allgemeinen Formel I
A
K— L— N— X— Rf Q-R
(l)
mit K in der Bedeutung eines Metallkomplexes der allgemeinen Formel VIH' gemäß
Anspruch 1 , und L, Q, X, R, Rf, in der Bedeutung gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass man ein Amin der allgemeinen Formel Vlll'a
worin R ein Metallionenäquivalent der Ordnungszahlen 21-29, 31-33, 37-39, 42-44, 49 oder 57-83 oder eine Carboxylschutzgruppe bedeutet, mit einer, gegebenenfalls aktivierten, Carbonsäure der allgemeinen Formel X'
A
HO— L— N— X— Rf Q-R
(X1)
worin A, L, R, Rf, Q, X die oben im Anspruch angegebenen Bedeutungen haben, in einer Kupplungsreaktion und gegebenenfalls nachfolgender Abspaltung gegebenenfalls vorhandener Schutzgruppen zu einem Metallkomplex der allgemeinen Formel I umsetzt oder wenn R5 die Bedeutung einer Schutzgruppe hat, nach Abspaltung dieser Schutzgruppen in einem Folgeschritt in an sich bekannter Weise mit mindestens einem Metalloxid oder Metallsalz eines Elementes der Ordnungszahlen 21-29, 31-33, 37-39, 42-44, 49 oder 57-83 umsetzt, und anschließend, falls gewünscht, gegebenenfalls vorhandene azide Wasserstoffatome durch Kationen anorganischer und/oder organischer Basen, Aminosäuren oder Aminosäureamide substituiert.
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