JP2005505527A - X線と核磁気共鳴との組み合わせ診断法で使用するためのイオン性及び非イオン性x線写真造影剤 - Google Patents
X線と核磁気共鳴との組み合わせ診断法で使用するためのイオン性及び非イオン性x線写真造影剤 Download PDFInfo
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Abstract
Description
【0001】
本発明は、順次又は同時のX線及び核磁気共鳴(MRI)診断法のための診断製剤を調製するためのX線写真造影剤の使用を開示する。
【0002】
インビボ診断法で使用されるX線造影剤は普通、高い水溶性、低い粘度、低い浸透圧、高いコントラスト密度、低い毒性及び良好な耐性を特徴とする。
【0003】
非イオン性造影剤の臨床使用は、他方では今も一部の診断用途で使用されているイオン性造影剤(たとえばRenografinを参照)に徐々に取って代わるようになった。
【0004】
非イオン造影剤の例は、イオエキソール、イオメプロール、イオペントール、イオプロミド、イオベルソール、イオキシラン、イオジキサノール及びイオパミドールを含む。
【0005】
磁気共鳴画像診断法は、常磁性化合物、好ましくは二又は三価の常磁性金属イオンとポリアミノポリカルボン酸及び/又はそのれらの誘導体もしくは類似体とのキレート化錯体を主に使用する。
【0006】
現在利用可能なMRI造影剤は、Gd−DTPA、MAGNEVIST(登録商標)、Gd−DOTA、DOTAREM(登録商標)、Gd−HPDO3A PROHANCE(登録商標)、Gd−DTPA−BMA、OMNISCAN(登録商標)を含む。
【0007】
上記で挙げた造影剤は、もっぱら汎用のために設計されている。実際、静脈投与ののち、MRI造影剤は、体の種々の部分で細胞外空間中に分布したのち排出される。この意味では、X線医療診断で使用されるヨウ素化合物と類似している。
【0008】
MRI診断のために最近発案された技術は、媒体中に存在する又はそれに加えられる分子のプロトン信号が、装置磁界によって発生する無線周波数信号によって適切に照射を受け、磁化を介して、化合物を包囲する水分子、すなわちいわゆる媒体の「バルク水」に移される磁化移動技術である(たとえばJ. Chem. Phys. 39(11), 2892-2901, 1963を参照)。
【0009】
この過程に影響するパラメータは、種々の要因、たとえばプロトン移動に関与する化学基の性質、溶液のpH、媒体の温度及び加えられる磁界の強度に関連する。
【0010】
US5050609は、交換過程に関与するプロトンを飽和させることができる照射フィールドの存在における磁化移動からなる、磁気共鳴における飽和移動技術であって、インビトロで使用され、分析されるサンプル、たとえば生物学的組織、ポリマー化合物または地質学的対象の固形化合物のサンプルからさらなる情報を提供する方法の使用を開示している。
【0011】
Mag. Res. In Medicine, 44, 799-802, 2000は、5−ヒドロキシトリプトファン又は5,6−ジヒドロウラシルの存在で、MRIにおける磁化信号転送技術を使用して溶液中のpHを決定する手法を記載している。
【0012】
J. Mag. Res., 133, 36-45, 1998及びJ. Mag. Resonance Imag., 12, 745-748, 2000は、尿素及び水のような代謝産物間でのプロトン交換の測定を含むインビボ及びインビトロMRI画像診断手法を記載している。
【0013】
Investigative Radiology, 23, S267-270, 1988は、いくつかの化合物、たとえばアルギニン、グリシン、イオパミドール、オルチニン、セリン及びセリノールが、MRIにおいて、水プロトンのT2緩和時間、すなわち横緩和時間を減らすことによってコントラスト増強を誘発する効果を記載している。実験的に認められるT2の減少は、得られる画像診断信号の強度の低下を生じさせ、これは主に、分子の移動性プロトンとバルク水との間の化学交換に起因する。
【0014】
Mag. Res. Med. 35, 30-42, 1996は、MRIにおける、アミノ酸と、化合物を包囲する水との間のプロトン交換の効果に関する興味深い研究を、pH、温度及び媒体中で交換触媒として作用するいくつかの化合物の存在の関数として報告している。
【0015】
さらには、J. of Mag. Res., 143, 79-87, 2000及びWO00/66180は、プロトン信号の飽和移動技術を用いるMRIにおけるいくつかの化合物の使用を開示している。
【0016】
この目的のために使用される化合物は、糖(たとえばマンニトール、ソルビトール、フルクトース、マルトース、ラクトース及びデキストラン)、アミノ酸(たとえばL−Ala、L−Arg、L−Lys)、ヌクレオシド、プリン及びピリミジン塩基、バルビツール酸、イミダゾール化合物及び他の複素環式化合物からなる種々の化学的クラスに属する。
【0017】
多数の化合物が血管系及び血管外空間の画像診断のための造影剤として提案されているが、その非経口的使用は、腸内毒性は特に高くないものの、インビボでの臨床使用を厄介にする望ましくない副作用を伴うおそれがある(たとえば、Merck Index 12th ed.: 972. Barbital LD orally in mice: 600 mg/Kg; 973. Barbituric Acid LD50 orally in male rats: > 5000mg/kg; 4475. Guanidine LD orally in rabbits: 500mg/kg、RTECS Vol. 5 and. 1985-86: 82776. Thymidine LD 50 intraperitoneal mouse 2512 mg/kg; 60194. Pipecolinic Acid LD50 intravenous mouse 2200 mg/kg; 9721. L-Arginine LD50 intravenous mouse 2030 mg/kg; 41867. 2-Imidazolidinone LD50 intraperitoneal mouse 500mg/kg; 41826. 2-Imidazolidinetione LD50 intraperitoneal mouse 200mg/kgを参照)。
【0018】
今日、医療クラスによるもっとも切迫した要求の一つは、通常、公知の技術では事実上明示されない特定の器官又は障害のための革新的な造影剤の利用性に関する。
【0019】
X線診断造影剤は、身体の種々の部位に関する診断法、たとえば尿路造影法、血管造影法、脳室造影法及び脊髄造影法におけるその有効性、低い毒性及び使用の安全さのおかげで臨床の場で広く使用されている、きわめて用途の広い興味深いクラスの化合物である。
【0020】
X線写真法及びMRI診断法の両方に同じ造影剤が使用されるならば、使用される化合物の診断能力を顕著に広げ、これまで予想されなかった診断結果を提供することになろう。
【0021】
以前には異なる造影剤の使用を要した異なる技術によって診断結果を提供する一つの造影剤の利用性は、特に通常のX線写真手法、すなわちコンピュータ化軸断層撮影法(CAT)及び磁気共鳴画像診断法の両方に基づく診断手法が今日使用されている臨床の場で、診断技術の重要な革新的側面である。
【0022】
ヨウ素化造影剤の場合、多種の診断手法のための一つの化合物の使用はまた、投与される生成物の総量が他の薬剤の量よりもはるかに多くなるため、有利であろう。
【0023】
一例として、注入される不透明化剤の用量は150gに達し、それを超えることさえでき、2種の診断技術の組み合わせは費用を節約する。
【0024】
したがって、本発明の目的は、磁化移動MRI技術を使用してインビトロ又はインビボ画像を得るための診断製剤を調製するための、少なくとも1個のアミド官能基を含むヨウ素化造影剤の使用である。
【0025】
本明細書における「少なくとも1個のアミド官能基を含むヨウ化造影剤」とは、直鎖状又は分岐鎖状の官能的に置換された有機残基を残りの位置に有する三ヨウ素化芳香環を有するヨウ素化芳香族化合物又は直接あるいは直鎖状又は分岐鎖状の官能的に置換された有機残基を介して位置の一つで相互に共有結合した少なくとも2個の三ヨウ素化芳香族残基を含む有機化合物であって、前記芳香環が、残りの位置で直鎖状又は分岐鎖状の官能的に置換された有機残基によってさらに置換されており、有機残基と三ヨウ素化芳香環とがアミド官能基によって結合している化合物をいう。
【0026】
本発明にしたがって使用するための造影剤の例は、以下に示す一般式(I)及び(II)、(III)及び(IV)の化合物、対応する異性体及び立体異性体、特にエキソ、エンド位置異性体、対応するエナンチオマー、ラセミ及びメソ形態ならびに生理学的に適合性の塩基又は酸とのそれらの塩を含む。
【0027】
本発明の方法は、バルク水、すなわち媒体及び生物学的組織中に存在する周囲の水分子とで交換することができる移動性プロトンを有するヨウ素化造影剤の使用に基づく。
【0028】
考慮される分子の移動性プロトンに対する、当該プロトンの共鳴周波数に共鳴する無線周波数フィールドの照射は、「外来性」分子のプロトンと水との化学交換によって生じる、バルク水信号への飽和移動を誘発する。その結果、水信号の飽和は、飽和移動に関与する身体部位及び/又はインビボもしくはインビトロサンプルで得られるMRI画像における信号強度の低下として現れる。
【0029】
使用される手法は、造影剤をインビボ又はインビトロで使用すること、ならびに放射線医学的及び/又はMRI診断分析を異なるタイミングでおよび一方又は他方の診断手法から出発する使用技術に依存して実施することにある。
【0030】
得られるMRI画像は、造影剤の水とで交換するプロトンの無線周波数フィールドでの照射の前、最中及び/又は後で適切に取得される。実験からの結果は、X線で得られた画像とMRIで得られた画像とを比較することを可能にする。
【0031】
相補的であると考えられる放射線医学的技術とMRI技術との順序は、関与する身体部位及び診断分析法に応じて逆にすることもできる。事実、はじめに体の血管造影部位に対してMRIを実施し、次に放射線医学的尿路造影分析を実施することが好都合であるかもしれない。
【0032】
本発明のさらなる目的は、上記で定義したヨウ素化化合物を造影剤として使用する、開示されたMRI診断技術の単独使用である。
【0033】
本発明によると、このクラスの化合物の使用から導かれる利点は、これらの化合物は公知の低いインビボ及びインビトロ毒性しか有さず、それが、使用される生成物及び関与する身体部位に依存して異なる投与量でこれらの化合物を使用することを容易にするということである。これらの化合物の他の有利な側面は、循環系及び他の体腔中での輸送速度、検査される器官内での滞留時間、排出及び浄化に関してのそれらの高い水溶性及び化学的安定性ならびに十分に確立された薬物動態である(たとえばRoFo Suppl. 128, 220-223(1989); Invest. Radio., 18, 368-374, 1983; Invest. Radio., 26, S156-S158, 1991を参照)。
【0034】
造影剤分子のプロトンの飽和移動によって生じる効果は、磁気共鳴画像へのもっとも重要な貢献である、得られるMRI水プロトン信号の低下を生じさせる。
【0035】
アミド官能基を含むヨウ素化造影剤の第一の好ましい群は、式(I)
【0036】
【化5】
【0037】
(式中、
同じでもよいし異なってもよいA、D、Eは、式−CON(R)R1、−COOH、−CONH2又は−N(R)−COR2又はCH2N(R)−COR2の基であり、
Rは、H又はR1であり、ただし、置換基Rは、化合物の少なくとも一つの群ではHであり、
R1は、場合によっては1〜5個のヒドロキシ及び/又はアルコキシ及び/又はヒドロキシアルコキシ基によって又はNH−CO−R1又は−CO−N(R)R1基によって置換されている直鎖状又は分岐鎖状の(C1〜C6)アルキル残基であるか、炭水化物残基であり、
R2は、場合によっては1〜5個のヒドロキシ及び/又はアルコキシ及び/又はヒドロキシアルコキシ基によって置換され、場合によってはオキソ基によって中断されている直鎖状又は分岐鎖状の(C1〜C6)アルキル残基である)
の化合物である。
【0038】
アミド官能基を含むヨウ素化造影剤の第二の好ましい群は、式(II)
【0039】
【化6】
【0040】
(式中、
A、D及びEは、上記で定義したとおりであり、
同じであってもよいし異なってもよいB及びB′は、−CO−N(R)−、−N(R)−CO−又は−N(COR3)−基から選択され、式中、Rは、H又は場合によっては1〜5個のヒドロキシ及び/又はアルコキシ及び/又はヒドロキシアルコキシ基によって置換されている直鎖状又は分岐鎖状の(C1〜C6)アルキル基の残基であり、R3は、場合によっては1〜2個のヒドロキシ又はアルコキシ又はヒドロキシアルコキシ基によって置換されている(C1〜C3)アルキル残基であり、
Xは、共有結合又は場合によっては1〜6個のヒドロキシ及び/又は−CO−NHR基によって置換され、場合によっては−O−、−S−、−N−、−N(R)−CO基によって中断されている直鎖状又は分岐鎖状の(C1〜C8)アルキレン鎖であり、
基B及びXがいずれも不在である場合、二つの芳香族化合物が共有結合によって直接結合しており、ただし、置換基Rは、化合物の少なくとも一つの群ではHである)
の化合物を含む。
【0041】
一般式(I)の好ましい化合物は、一般式(III)
【0042】
【化7】
【0043】
(式中、
同じであってもよいし異なってもよいR4、R5は、H又は場合によっては1〜2個のヒドロキシ及び/又はアルコキシ及び/又はヒドロキシアルコキシ基によって置換されていることができる直鎖状又は分岐鎖状の(C1〜C3)アルキル基であり、
R6は、1個以上のヒドロキシ、アルコキシ又はアシルオキシ基を含有する直鎖状又は分岐鎖状の(C1〜C4)アルキル基である)
の化合物である。
【0044】
一般式(I)及び(III)の特に好ましい化合物の例は、イオパミドール及びイオプロミドの名称で知られる化合物である(スキーム1を参照)。
【0045】
【化8】
【0046】
アミド官能基を含むヨウ素化造影剤のさらなる好ましい群は、式(IV)
【0047】
【化9】
【0048】
(式中、
A′は、OH又は−NHR1基であり、
R1は、場合によっては1〜5個のヒドロキシ及び/又はアルコキシ及び/又はヒドロキシアルコキシ基によって又は−NH−CO−R1又は−CO−NHR1基によって置換されている直鎖状又は分岐鎖状の(C1〜C6)アルキル基であるか、炭水化物残基であり、
同じであってもよいし異なってもよいB″及びB″′は、H又は上記で定義したR1であり、
同じであってもよいし異なってもよいR7及びR8は、H、アシル−COR1基、アルキル基、モノもしくはポリヒドロキシアルキル基又は炭水化物残基であり、
ただし、基B″、B″′、R7又はR8の少なくとも一つがHである)
の化合物を含む。
【0049】
式(IV)の化合物の特に好ましい例は、程々の毒性を有し、普通は異性体混合物として存在する水溶性の非イオン性造影剤であるメトリザマイドである(スキーム2及びUS3701771、US4021481を参照)。
【0050】
さらなる好ましい化合物は、本発明の使用に特に適したジアトリゾ酸(式IVの化合物)Renografin(登録商標)(スキーム2及びたとえばRadiology 140: 507-511, 1981; Biochimica et Biophysica Acta. 756, 106-110, 1983, Elsevier Biomedical PressならびにUS4192859、US4567034及びUS4735795を参照)である。
【0051】
【化10】
【0052】
一般式(I)の特に好ましい化合物の例は、以下にスキーム3で示す化合物である。
【0053】
【表1】
【0054】
さらには、特に好ましいものは、以下のスキーム4で示す式(II)の化合物である。
【0055】
【表2】
【0056】
本発明で使用するのに特に好ましい化合物は、イオパミドール、イオフラトール、イオプロミド、メトリザマイド、イオグラミド、イオグルニド、イオビトリドール、ヨーダミド、ジアトリゾ酸ナトリウム及び他のジアトリゾ酸塩ならびにそれらの可能な組み合わせを含む。
【0057】
本発明で使用するための他の造影剤は、引用例として本明細書に取り込む以下の特許明細書に記載されている。US4364921、US4284620、US3701771、US4001323、US4001323、US4250113、US4396598、US4192859、US5663413、US4239747、US4014986、EP108638、WO9208691、WO9515307、EP33426、US4567034、US4735795、US5869024、US5527926、EP431838、EP437144。
【0058】
造影剤として使用される化合物のための担体としての脂質一分子、二分子又は多分子層からなるリポソームの水性組成物の使用が特に好ましい。
【0059】
US4192859は、器官、特に網内系、心臓血管系の画像診断で使用し、またリンパ管造影で使用するための、造影剤20〜60重量%を含有する、レシチン及びステロールでできたリポソームの調製を開示している。この目的に使用することができる化合物(US5445810)は、たとえば、以下の造影剤を含む。
【0060】
イオパミドール、メトリザマイド、ジアトリゾ酸、ジアトリゾ酸ナトリウム、ジアトリゾ酸メグルミン、ジアトリゾエート、アセトリゾ酸及びそれらの可溶性塩、diprotizoic酸、ヨーダミド、ヨージパミドナトリウム塩、ヨージパミドメグルミン塩、ヨード馬尿酸及びそれらの可溶性塩、ヨードメタム酸、ヨードピラセチオド−2−ピリドン−N−酢酸、3,5−ジヨード−4−ピリドン−N−酢酸(ヨードピラセト)及びそのジエチルアンモニウム塩、ヨータラム酸、metrizoic酸及びそれらの塩、ヨーパノ酸、ヨーセタム酸、ヨーフェノキシ酸及びそれらの可溶性塩、ナトリウムチロパノエート、ナトリウムhypodateならびに他の類似したヨウ素化化合物。
【0061】
不透明化造影剤を含有するリポソームの調製は、引用例として本明細書に取り込む以下の特許明細書で開示されている。US4192859、FR−A−2561101、US4567034、GB−A−134869、GB−A−2135268、GB−A−2135647、GB−A−2156345、GB−A−2157283、EP−A−179660、US4192859、US4744989、US4830858、US5393530、US5702722、US5895661、US5980937、US5312615、US5445810、US5626832。
【0062】
上記のヨウ素化化合物の有利な特徴は、高い水溶性、インビボでの使用安全性、薬理学的慣性、高い化学的安定性、低い粘度、低い浸透圧モル濃度及び移動性プロトンの吸収周波数で印加される無線周波数信号の存在における効果的な磁化移動である。
【0063】
さらには、前記化合物は、程々のインビボ毒性を有し、高い投与量で診断造影用途で使用することができる。
【0064】
スキーム5は、イオパミドール、イオプロミド、メトリザマイド及びジアトリゾ酸ナトリウムの毒性に関するデータを示す(Merck Index 12th ed.)。
【0065】
スキーム5
イオパミドール
4943。マウス、ラット、ウサギ、イヌにおけるLD50(g/kg):44.5、28.2、19.6、34.7
イオプロミド
4948。マウス、ラットにおけるLD50(ヨウ素g/体重kg):16.5、11.4静脈
メトリザマイド
6077。マウスにおけるLD50静脈:15g/kg(Torsten)、18.6g/kg(Salvenson)、11.5g/kg(Sovak)、17.3g/kg(Aspelin)
ジアトリゾ酸ナトリウム
2975。ラットにおけるLD50静脈:14.7g/kg(Langecker)
【0066】
そのうえ、前記化合物の化学的安定性は、薬学的に注射可能な形態の滅菌の際にオートクレーブ中、高温でのその処理を可能にする重要な特徴と見なされる。
【0067】
一例として、水プロトンと交換する3個のアミドプロトンを特徴とする分子であるイオパミドールの薬物動態及び薬物毒性は多数の臨床研究の対象であった(たとえば、Radiologica Diagnostica, 7, 73-82, 1982; Diagnostic Radiology, 7, 83-86, 1982; Drug Research, 40, 7, 1990; Clin. Pharmacokinet., 32, 180-193, 1997)。
【0068】
興味深いことに、MRI飽和移動で使用されるイオパミドール(実験部を参照)は、2.1T磁界で水からの信号を80%までに減らすことを可能にする。
【0069】
本発明の化合物は、たとえば動物又はヒトの器官、たとえば心臓、乳房、脳、膝、肝臓及び中枢神経系の脈管内画像診断に関するもの、たとえば脊髄造影法、尿路造影法、血管造影法(たとえば脳血管及び末梢血管造影法)、心臓造影法(たとえば冠状動脈造影法及び/又は大動脈造影法)、関節造影法を含む、種々のX線写真及び/又はMRI手法で使用することができる。
【0070】
本発明のMRI技術の興味深い応用は、器官灌流画像診断における血管造影診断における使用である。
【0071】
同じく興味深いものは、磁化移動MRI技術を使用して、血管と、より血管化した器官組織及び実質に特徴的である組織との区別を許す可能性である。
【0072】
MRI磁化移動を有理化するための等式は、Forsen及びHoffmanによってJ. Chem. Physics, 39(11), 2892-2901ではじめて公式化され、以下のように示されている。
【0073】
Ms/Mo≒[1/(1+KT)] (1)
【0074】
ただし、Msは、「外来性」分子の対応するプロトン信号の飽和の際の、水プロトン信号の値であり、Moは、照射なしでの、すなわち飽和段階で照射される周波数とは反対の周波数の照射の存在における信号の値であり、Kは、移動性プロトンと水との交換定数であり、Tは、水プロトンのスピン格子緩和時間である(J. Magn. Res., 133, 36, 1998)。
【0075】
磁化移動は、いくつかのパラメータ、たとえば加えられる磁界の強度、無線周波数フィールドの強度、水とのプロトトロピック交換に関与する化学基、媒体のpH、温度ならびに関与する組織中の水及び「外来性」化合物の含量によって影響を受ける。飽和に使用される無線周波数フィールドの強度の増加は、バルク水信号のより高い減少に相当する。pH及び温度の両方がプロトン交換率に影響する。特に、温度の上昇は常に交換率の増大を誘発し、pHは、中性を逸脱するにつれ、交換を促進させる。移動性プロトンの交換率は、pH7付近で最小であり、溶液が酸性化(pH<7)又はアルカリ性化(pH>7)されるとともに増加する。
【0076】
加えられる磁界の値は、所与の系で、高いB0値が、交換可能なプロトンの大きすぎる共鳴広範化を招く前により高い交換率を可能にし、それが照射フィールドでのその効率的な飽和をもはや不可能にするという点で非常に重要である。
【0077】
磁化移動技術は、異なる種類のシーケンス、たとえば「勾配又はフィールドエコー」及び「スピンエコー及び高速スピンエコー」として知られるシーケンスとともに実施することができる。しかし、画像診断で現在使用されているシーケンスは、「高速スピンエコー」ではなく「勾配又はフィールドエコー」である。
【0078】
ヨウ素化造影剤は、使用される化合物及び具体的な診断用途に依存して異なる濃度で使用される。
【0079】
原則として、人体の指定部位の試験が、使用される量及び対応する濃度を決定する。
【0080】
普通は水溶液である、造影剤の医薬製剤は、溶液100mlあたりたとえば15gの化合物を含有し、これは溶液1mlあたり50〜500mgの範囲のヨウ素量に相当する。しかし、より少量の造影剤を含有する溶液を使用することもできる。
【0081】
本発明にしたがって実施される調査で使用される溶液の量は通常、放射線医学的分析で使用される量に匹敵し、関与する身体部位に依存して、たとえば脊髄造影法では5〜15ml、小根造影法では3〜5ml、脳室造影法では1〜2mlで異なる。造影剤を含有する溶液又は懸濁液は、場合によっては、腸を経由するルートで直接投与することもできる。たとえば、生理的に適合性の溶液1〜2リットル中に懸濁させた造影剤1〜100mmolを含有する溶液又は懸濁液を使用することができる。
【0082】
本発明のさらなる目的は、観察される個人の器官の画像を診断し、記録するための、上記で定義した、特に一般式(I)、(II)、(III)及び(IV)の化合物又は化合物の混合物を適量で含有する医薬組成物の投与を含むX線及び/又はMRI手法である。
【0083】
式(I)、(II)、(III)及び(IV)の化合物は、経口又は経腸ルートで投与することができる。
【0084】
非経口投与の場合、pHが6.0〜8.5の範囲である無菌水溶液又は懸濁液として調製されることが好ましい。
【0085】
前記水溶液又は懸濁液は、0.02〜500mMの範囲の濃度で投与することができる。
【0086】
これらの製剤は、凍結乾燥させ、その状態で供給して使用の直前に再構成することもできる。胃腸経由での使用又は体腔への注入の場合、これらの薬剤は、たとえば粘度を制御するため、適切な添加物、たとえば安定剤、溶解を制御するための薬剤、凝固防止剤、製剤の調製に使用される添加物及び水溶性の生理的に適合性の無機塩を含有する溶液又は懸濁液として調製することができる。
【0087】
以下の例が本発明をさらに詳細に説明する。
【0088】
例1
50mMイオパミドール溶液に対するpHの影響
アミドプロトンと水との交換率は、溶液のpHによって影響を受ける。計測を2.1T磁界及び温度39℃で実施するとき、pH7.5で移動効果は最大である。pHがより酸性及びより塩基性のいずれになっても、この効果は低下する。pHが6未満又は9超であるとき、効果は認められない。事実、6〜9のpH範囲の外では、交換は、本発明の目的にとっては速すぎる。
【0089】
対応する磁気共鳴画像診断における水信号の低下に対する影響は、水プロトンのR2(=1/T2)の計測により、溶液のpHの関数として予想される。
【0090】
表1―2.1及び9.34TにおけるpHの関数としての、50mMイオパミドール溶液中の水プロトンのR2値(=1/T2)。計測は、JEOL EX-400分光計を使用して、25℃で、T2の測定のためにCPMGシーケンスを使用して実施した。
【0091】
【表3】
【0092】
例2
200mMイオパミドール溶液に対する温度の影響
pH6.74の200mMイオパミドール溶液を2.1T磁界強度で調査した(JEOL EX-90分光計)。300dBの減衰量でアミドプロトン信号を9.4ppmで照射したのち、水信号の下の区域を計測した。−9.4ppmでの照射による水信号の区域を100と考慮すると、アミドプロトンの照射ののち、強烈な減少が認められる。温度が上昇するにつれ、効果は増大する。以下のとおり。
【0093】
【表4】
【0094】
例3
200mMイオパミドール溶液に対する無線周波数フィールド強度の影響
pH6.29の200mMイオパミドール溶液を2.1T磁界強度及び39℃の温度で調査した(JEOL EX-90分光計)。
【0095】
−9.4ppmでの照射による水信号の区域を100と考慮して、9.4ppm(アミドプロトンの信号)に共鳴するrfフィールドの存在でその低下率を評価した(信号残留率%として表現)。
【0096】
照射フィールドが400dBの減衰量を有するとき、40%信号残留率値が計測され、これは、減衰量が300dBであるとき、15%まで低下する。
【0097】
例4
50mMイオパミドールの造影能力の評価
7.03Tで作動するMRI Bruker Farmascanトモグラファーで記録した50mMイオパミドール水溶液の画像診断。サンプルは、蒸留水を含有するプラスチック円柱体及びpH7.4のイオパミドール水溶液を充填した同軸円錐体である。
【0098】
約21℃の温度で、スピンエコーシーケンスを飽和移動技術とともに使用して計測を実施した。
【0099】
結果を図1に示す。
【0100】
前記シーケンスで使用される主要なパラメータを以下にリストする。
マトリックス256×128
FOV3.5cm
スライス厚さ2mm
反復時間4s
エコー時間18.3ms
MTC出力レベル9μT
パルス長104μsのMTCパルス380のn゜(パルス形状=ガウス)
【0101】
左上の画像は、アミドプロトン共鳴周波数(すなわち、水から1280Hzで)でプレサチュレーションインパルスを加えて記録したものであり、右上の画像は、バルク水に対するアミドプロトン周波数とは反対の周波数(−1280Hz)でプレサチュレーションインパルスを加えて記録したものであり、左下の画像は、最初の二つの画像の間の差から得たものであり、右下の画像は、磁化移動技術を使用せずに得たものである。
【0102】
例5
25mMイオパミドールの造影能力の評価
例4の手順を踏襲した。ただし、25mMイオパミドール水溶液を使用した。
【0103】
結果を図2に示す。
【0104】
例6
10mMイオパミドールの造影能力の評価
例4の手順を踏襲した。ただし、10mMイオパミドール水溶液を使用した。
【0105】
結果を図3に示す。
【図面の簡単な説明】
【0106】
【図1】7.03Tで作動するMRI Bruker Farmascanトモグラファーで記録した50mMイオパミドール水溶液の画像診断を示す図である。
【図2】7.03Tで作動するMRI Bruker Farmascanトモグラファーで記録した25mMイオパミドール水溶液の画像診断を示す図である。
【図3】7.03Tで作動するMRI Bruker Farmascanトモグラファーで記録した10mMイオパミドール水溶液の画像診断を示す図である。
Claims (14)
- 磁化移動MRI技術によってインビボ又はインビトロ画像を得るための診断製剤を調製するための、少なくとも1個のアミド官能基を含むヨウ素化造影剤の使用。
- 少なくとも1個のアミド官能基を含むヨウ素化造影剤が、直鎖状又は分岐鎖状の官能的に置換された有機残基を残りの位置に有する三ヨウ素化芳香環を有するヨウ素化芳香族化合物又は直接あるいは直鎖状又は分岐鎖状の官能的に置換された有機残基を介して位置の一つで相互に共有結合した少なくとも2個の三ヨウ素化芳香族残基を含む化合物であって、前記芳香環が、残りの位置で直鎖状又は分岐鎖状の官能的に置換された有機残基によってさらに置換されており、有機残基と三ヨウ素化芳香環とがアミド官能基によって結合している化合物である、請求項1記載の使用。
- 磁化移動が「勾配又はフィールドエコー」又は「スピンエコー及び高速スピンエコー」シーケンスに結合している、請求項1又は2記載の使用。
- ヨウ素化造影剤が、式(I)
同じでもよいし異なってもよいA、D、Eは、式−CON(R)R1、−COOH、−CONH2又は−N(R)−COR2又はCH2N(R)−COR2の基であり、
Rは、H又はR1であり、ただし、置換基Rは、化合物の少なくとも一つの群ではHであり、
R1は、場合によっては1〜5個のヒドロキシ及び/又はアルコキシ及び/又はヒドロキシアルコキシ基によって又はNH−CO−R1又は−CO−N(R)R1基によって置換されている直鎖状又は分岐鎖状の(C1〜C6)アルキル残基であるか、炭水化物残基であり、
R2は、場合によっては1〜5個のヒドロキシ及び/又はアルコキシ及び/又はヒドロキシアルコキシ基によって置換され、場合によってはオキソ基によって中断されている直鎖状又は分岐鎖状の(C1〜C6)アルキル残基である)
の化合物である、請求項1〜3のいずれか1項記載の使用。 - ヨウ素化造影剤が、式(II)
A、D及びEは、上記で定義したとおりであり、
同じであってもよいし異なってもよいB及びB′は、−CO−N(R)−、−N(R)−CO−又は−N(COR3)−基から選択され、式中、Rは、H又は場合によっては1〜5個のヒドロキシ及び/又はアルコキシ及び/又はヒドロキシアルコキシ基によって置換されている直鎖状又は分岐鎖状の(C1〜C6)アルキル基の残基であり、R3は、場合によっては1〜2個のヒドロキシ又はアルコキシ又はヒドロキシアルコキシ基によって置換されている(C1〜C3)アルキル残基であり、
Xは、共有結合又は場合によっては1〜6個のヒドロキシ及び/又は−CO−NHR基によって置換され、場合によっては−O−、−S−、−N−、−N(R)−CO基によって中断されている直鎖状又は分岐鎖状の(C1〜C8)アルキレン鎖であり、
基B及びXがいずれも不在である場合、二つの芳香族化合物が共有結合によって直接結合しており、ただし、置換基Rは、化合物の少なくとも一つの群ではHである)
の化合物である、請求項1〜4のいずれか1項記載の使用。 - ヨウ素化造影剤が、式(IV)
A′は、OH又は−NHR1基であり、
R1は、場合によっては1〜5個のヒドロキシ及び/又はアルコキシ及び/又はヒドロキシアルコキシ基によって又は−NH−CO−R1又は−CO−NHR1基によって置換されている直鎖状又は分岐鎖状の(C1〜C6)アルキル基であるか、炭水化物残基であり、
同じであってもよいし異なってもよいB″及びB″′は、H又は上記で定義したR1であり、
同じであってもよいし異なってもよいR7及びR8は、H、アシル−COR1基、アルキル基、モノもしくはポリヒドロキシアルキル基又は炭水化物残基であり、
ただし、基B″、B″′、R7又はR8の少なくとも一つがHである)
の化合物である、請求項1〜4のいずれか1項記載の使用。 - 造影剤が、イオパミドール、イオフラトール、イオプロミド、メトリザマイド、イオグラミド、イオグルニド、イオビトリドール、ヨーダミド、ジアトリゾ酸ナトリウム及び他のジアトリゾ酸塩ならびにそれらの組み合わせから選択される、請求項1〜7のいずれか1項記載の使用。
- MRI画像が、使用される無線周波数フィールドでの照射の前、最中及び後で取得される、請求項1〜8のいずれか1項記載の使用。
- 脊髄造影、尿路造影、脳血管もしくは末梢血管造影、心臓造影、冠状動脈造影もしくは大動脈造影、関節造影脈管内画像診断調査におけるX線写真及び/又は磁気共鳴画像診断のための、請求項1〜9のいずれか1項記載の使用。
- 磁化移動磁気共鳴調査の前又は後でX線写真調査がインビボ又はインビトロで実施される、請求項1〜10のいずれか1項記載の使用。
- 診断組成物が、ヨウ素化造影剤と適切な添加物とのリポソーム懸濁液からなる、請求項1〜11のいずれか1項記載の使用。
- 水への飽和移動が、溶液のpH又は関与する身体部位に依存する、請求項1〜12のいずれか1項記載の使用。
- 水への飽和移動が、溶液の温度又は関与する身体部位に依存する、請求項1〜13のいずれか1項記載の使用。
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