ES2413160T3 - Agentes de contraste - Google Patents

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ES2413160T3
ES2413160T3 ES08805207T ES08805207T ES2413160T3 ES 2413160 T3 ES2413160 T3 ES 2413160T3 ES 08805207 T ES08805207 T ES 08805207T ES 08805207 T ES08805207 T ES 08805207T ES 2413160 T3 ES2413160 T3 ES 2413160T3
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Duncan George Wynn
Lars-Göran Wistrand
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GE Healthcare AS
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    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/46—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having carbon atoms of carboxamide groups, amino groups and at least three atoms of bromine or iodine, bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
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Abstract

Compuesto seleccionado del grupo de 1,3-bis-[2,3,4-trihidroxibutilamino-5-(2,3-dihidroxipropil)aminocarbonil-2,4,6-triyodo-benzoil-amino]-2-hidroxipropano; 1,3-bis-[2,3,-dihidroxipropilamino-5-[N-5 metil-N-(2,3-dihidroxipropil)aminocarbonil-2,4,6-triyodo-benzoil-amino]-2-hidroxipropano; 1,3-bis-[2,3,-dihidroxipropionilamino-5-(2,3-dihidroxipropil)aminocarbonil-2,4,6-triyodo-benzoil-amino]-2-hidroxipropano; 1,3-bis-[2,3,4,-trihidroxibutilamino-5-[N-metil-N-(2,3-dihidroxipropil)aminocarbonil-2,4,6-triyodo-benzoil-amino]-2-hidroxipropano; 1,3-bis-[3,4,-dihidroxibutilamino-5-[N-metil-N-(2,3-dihidroxipropil)aminocarbonil-2,4,6-triyodo-benzoil-amino]-2-hidroxipropano; 1,3-bis-[3,4,-dihidroxibutilamino-5-(2,3-dihidroxipropil)aminocarbonil-2,4,6-triyodo-benzoil-amino]-2-hidroxipropano;1,3-bis-[N-metil-N-[2,3,-dihidroxipropilamino]-5-[N-metil-N-(2,3-dihidroxipropil)aminocarbonil-2,4,6-triyodo-benzoil15amino]-2-hidroxipropano; 5-(2-hidroxiacetilamino)-N-(2,3-dihidroxi-propil)-N'-{3-[3-(2,3-dihidroxi-propilcarbamoil)-2,4,6-triyodo-benzoilamino]-2-hidroxi-propil}-2,4,6-triyodo-N metil-5-[metil-(2,3,4-trihidroxi-butiril)-amino]-isoftalamida; y 1,3-bis-[N-metil-N-[2,3,4,-trihidroxibutilamino]-5-[N-metil-N-(2,3-dihidroxipropil)aminocarbonil-2,4,6-triyodo-benzoilamino]-2-hidroxipropano.

Description

Agentes de contraste
Campo técnico de la invención
La presente invención se refiere a un grupo de compuestos y a composiciones de diagnóstico que contienen tales compuestos en las que los compuestos son compuestos que contienen yodo. Más específicamente, los compuestos que contienen yodo son compuestos químicos que contienen dos grupos fenilo yodados ligados.
La invención también se refiere al uso de tales composiciones de diagnóstico como agentes de contraste en la obtención de imágenes de diagnóstico y en particular en la obtención de imágenes de rayos X, y a medios de contraste que contienen tales compuestos.
Descripción de la técnica relacionada
Toda la obtención de imágenes de diagnóstico se basa en el logro de diferentes niveles de señales de diferentes estructuras dentro del cuerpo. Así, en obtención de imágenes de rayos X, por ejemplo, para que una estructura del cuerpo dada sea visible en la imagen, la atenuación de los rayos X por esa estructura debe diferenciarse de la de los tejidos circundantes. La diferencia en la señal entre la estructura del cuerpo y sus alrededores se llama frecuentemente contraste y se ha dedicado mucho esfuerzo a medios de intensificación del contraste en la obtención de imágenes de diagnóstico ya que cuanto mayor sea el contraste entre una estructura del cuerpo y sus alrededores, mayor será la calidad de las imágenes y mayor será su valor para el médico que realiza el diagnóstico. Además, cuanto mayor sea el contraste, menor serán las estructuras del cuerpo que pueden visualizarse en los procedimientos de obtención de imágenes, es decir, elevado contraste puede conducir a elevada resolución espacial.
La calidad de diagnóstico de las imágenes es fuertemente dependiente del nivel de ruido inherente en el procedimiento de obtención de imágenes, y así puede observarse que la relación del nivel de contraste con respecto al nivel de ruido representa un factor de calidad de diagnóstico eficaz para imágenes de diagnóstico.
El conseguir mejorar un factor de calidad de diagnóstico tal ha sido desde hace tiempo y todavía sigue siendo un objetivo importante. En técnicas tales como rayos X, resonancia magnética nuclear (RMN) y ultrasonidos, un enfoque para mejorar el factor de calidad de diagnóstico ha sido introducir materiales de intensificación del contraste formulados como medios de contraste en la región del cuerpo de la que se obtienen imágenes.
Así, en ejemplos anteriores de rayos X de agentes de contraste fueron las sales de bario inorgánicas insolubles las que intensificaron la atenuación de rayos X en las zonas del cuerpo en las que se distribuyeron. Durante los últimos 50 años, el campo de los agentes de contraste de rayos X ha sido dominado por compuestos que contienen yodo solubles. Medios de contraste disponibles comerciales que contienen agentes de contraste yodados se clasifican normalmente como monómeros iónicos tales como diatrizoato (comercializado, por ejemplo, bajo el nombre comercial Gastrografen™), dímeros iónicos tales como ioxaglato (comercializado, por ejemplo, bajo el nombre comercial Hexabrix™), monómeros no iónicos tales como iohexol (comercializados, por ejemplo, bajo el nombre comercial Omnipaque™), iopamidol (comercializado, por ejemplo, bajo el nombre comercial Isovue™), iomeprol (comercializado, por ejemplo, bajo el nombre comercial Iomeron™) y el dímero no iónico iodixanol (comercializado bajo el nombre comercial Visipaque™).
Los agentes de contraste de rayos X no iónicos comerciales más ampliamente usados tales como aquellos mencionados anteriormente se consideran seguros. Los medios de contraste que contienen agentes de contraste yodados se usan en más de 20 millones de exámenes de rayos X anualmente en los EE.UU. y el número de reacciones adversas se considera aceptable. Sin embargo, como un examen de rayos X de contraste intensificado requerirá hasta aproximadamente 200 ml de medio de contraste administrado en una dosis total, hay un impulso continuo en proporcionar medios de contraste mejorados.
La utilidad de los medios de contraste está ampliamente gobernada por su toxicidad, por su eficacia de diagnóstico, por efectos adversos que puedan tener sobre el sujeto al que se administra el medio de contraste y por la facilidad de almacenamiento y facilidad de administración. Como tales medios se usan convencionalmente para fines de diagnóstico en vez de para lograr efecto terapéutico directo, es generalmente deseable proporcionar medios que tengan tan poco efecto como sea posible sobre los diversos mecanismos biológicos de las células o el cuerpo, ya que esto conducirá a una menor toxicidad y a menor efecto clínico adverso. La toxicidad y los efectos biológicos adversos de un medio de contraste son contribuidos por los componentes del medio de formulación, por ejemplo, el disolvente o vehículo, además del propio agente de contraste y sus componentes tales como iones para los agentes de contraste iónicos y también por sus metabolitos.
Los principales factores que contribuyen a la toxicidad del medio de contraste se identifican como la quimiotoxicidad del agente de contraste, la osmolalidad del medio de contraste y la composición iónica o ausencia de la misma del medio de
contraste.
Características deseables de un agente de contraste yodado son baja toxicidad del propio compuesto (quimiotoxicidad), baja viscosidad del medio de contraste en el que el compuesto se disuelve, baja osmolalidad del medio de contraste y un alto contenido de yodo (frecuentemente medido en g de yodo por ml de medio de contraste formulado para administración). El agente de contraste yodado también debe ser completamente soluble en el medio de formulación, normalmente un medio acuoso, y permanecer en disolución durante el almacenamiento.
Las osmolalidades de los productos comerciales, y en particular de los compuestos no iónicos, son aceptables para la mayoría de los medios que contienen dímeros y monómeros no iónicos, aunque todavía hay margen de mejora. En angiografía coronaria, por ejemplo, la inyección en el sistema circulatorio de una dosis en bolo de medio de contraste ha producido graves efectos secundarios. En este procedimiento, el medio de contraste circula en vez de las circulaciones sanguíneas por el sistema durante un corto periodo de tiempo, y diferencias en la naturaleza química y fisioquímica del medio de contraste y la sangre que sustituye pueden producir efectos adversos no deseables tales como arritmias, prolongación de QT y reducción en la fuerza de contracción cardíaca. Tales efectos se observan en particular con agentes de contraste iónicos en los que efectos osmotóxicos están asociados a hipertonicidad del medio de contraste inyectado. Los medios de contraste que son isotónicos o ligeramente hipotónicos con los fluidos son particularmente deseados. Medios de contraste de baja osmolaridad tienen baja toxicidad renal, que es particularmente deseable. La osmolalidad es una función del número de partículas por unidad de volumen del medio de contraste formulado.
En pacientes con insuficiencia renal aguda, la nefropatía inducida por el medio de contraste sigue siendo una de las complicaciones más clínicamente importantes del uso de medio de contraste yodado. Aspelin, P y col., The New England Journal of Medicine, vol. 348:491-499 (2003), concluyeron que puede ser menos probable que se desarrolle nefropatía inducida por medio de contraste en pacientes de alto riesgo cuando se usa iodixanol en vez de un medio de contraste no iónico de baja osmolaridad.
La parte de la población de pacientes considerada como pacientes de alto riesgo está aumentando. Para satisfacer la necesidad de mejora continua de agentes de diagnóstico de rayos X in vivo para toda la población de pacientes, hay un impulso continuo en encontrar agentes de contraste de rayos X que tengan propiedades mejoradas, también con respecto a la nefrotoxicidad inducida por contraste (CIN).
Para mantener el volumen de inyección de los medios de contraste tan bajo como sea posible, es altamente deseable formular medios de contraste con alta concentración de yodo/ml, e incluso mantener la osmolalidad de los medios a un bajo nivel, preferentemente por debajo o próximo a la isotonicidad. El desarrollo de agentes de contraste monoméricos no iónicos, y en particular dímeros de bis(triyodofenilo) no iónicos tales como iodixanol (patente EP 108638), ha proporcionado medios de contraste con osmotoxicidad reducida que permiten que se alcance concentración de yodo eficaz de contraste con disolución hipotónica, y ha incluso permitido la corrección del desequilibrio iónico por inclusión de iones de plasma mientras que todavía se mantiene el medio de contraste Visipaque™ a la osmolalidad deseada (documentos WO 90/01194 y WO 91/13636).
Los medios de contraste de rayos X a concentración de yodo alta comercial tienen alta viscosidad relativa, que oscila de aproximadamente 15 a aproximadamente 60 mPa·s a temperatura ambiente. Generalmente, los medios de contraste en los que el agente de intensificación del contraste es un dímero tienen mayor viscosidad que los medios de contraste correspondientes en los que el agente de intensificación del contraste es el monómero correspondiente al dímero. Tales altas viscosidades pueden plantear problemas a los administradores del medio de contraste, requiriendo agujas de perforación relativamente grandes o alta presión aplicada, y son particularmente pronunciadas en radiografía pediátrica y en técnicas radiográficas que requieren la rápida administración en bolo, por ejemplo, en angiografía.
Los medios de contraste de rayos X que contienen un compuesto químico como componente(s) farmacéutico(s) activo(s) que tienen dos grupos fenilo triyodados unidos por un grupo de enlace se denominan normalmente agentes de contraste diméricos o dímeros. Durante los años se han propuesto una amplia variedad de dímeros yodados. Publicaciones de patente relevantes comprenden EP 1186305, EP 686046, EP108638, EP 0049745, EP 0023992, WO 2003080554, WO2000026179, WO 1997000240, WO 9208691, US3804892, US4239747, US3763226, US3763227 y US3678152. En este momento, un medio de contraste que tiene un dímero no iónico yodado como componente farmacéutico activo está a la venta, el producto Visipaque™, que contiene el compuesto iodixanol. También está a la venta el compuesto Hexabrix™, que contiene el compuesto dimérico iónico ácido ioxáglico.
El documento WO92/08691 de Dibra y Bracco propone 1,3-bis-[3-(mono-o poli-hidroxi)acilamino-5-( mono-o polihidroxialquil)aminocarbonil-2,4,6-triyodo-benzoil-amino]-hidroxi o hidroxialquil-propanos simétricos o asimétricos y ejemplifica varios de estos compuestos. Las Tablas 1 y 2 proporcionan algunos resultados de prueba de los compuestos de los Ejemplos 1 y 10 de la memoria descriptiva de patente. Sin embargo, ninguno de los compuestos preparados en el documento WO92/08691 está desarrollado o se comercializa.
De ahí que todavía exista el deseo de desarrollar agentes de contraste que resuelvan uno o más de los problemas tratados anteriormente. Tales agentes deben tener idealmente propiedades mejoradas con respecto a los compuestos que contienen yodo solubles a la venta en una o más de las siguientes propiedades: toxicidad renal, osmolalidad, viscosidad, solubilidad, volúmenes de inyección / concentración de yodo y atenuación / dosis de radiación y cualquier efecto adverso adicional conocido o descubierto para tales compuestos yodados.
5 Resumen de la invención
La presente invención proporciona compuestos útiles como medios de contraste que tienen propiedades deseadas con respecto a al menos uno de los criterios mencionados anteriormente, y en particular a la toxicidad renal, osmolalidad, viscosidad y solubilidad. Los medios de contraste comprenden compuestos de intensificación del contraste que contienen yodo en los que los compuestos que contienen yodo son compuestos químicos que contienen dos grupos fenilo yodados
10 ligados. Los compuestos de intensificación del contraste que contienen yodo pueden sintetizarse a partir de materiales de partida comercialmente disponibles y relativamente económicos.
Descripción detallada de la invención
Los nuevos compuestos de la invención, su uso como agentes de contraste de rayos X, su formulación y producción se especifican en las reivindicaciones adjuntas y en la memoria descriptiva en lo sucesivo.
15 Los compuestos de intensificación del contraste son compuestos químicos sintéticos de fórmulas (IIa) a (IIi):
A una concentración de yodo de 320 mg/ml, que es una concentración común para medios de contraste yodados comercialmente disponibles, la concentración de un compuesto de la invención será aproximadamente 0,42 M (molar). El medio de contraste también será hipoosmolar a esta concentración de yodo, y esto es una propiedad ventajosa con respecto a la nefrotoxicidad del medio de contraste. También es posible añadir electrolitos al medio de contraste para reducir los efectos cardiovasculares como se explica en los documentos WO 90/01194 y WO 91/13636.
Los compuestos de la invención también comprenden isómeros activos ópticos y pueden existir en varias formas isoméricas debido a átomos de carbono quirales. Además, los compuestos presentan isomería exo/endo debido a la rotación limitada del enlace amida producida por la proximidad del voluminoso átomo de yodo. Están incluidos ambos productos enantioméricamente puros, además de mezclas de isómeros ópticos.
Los compuestos de la invención pueden usarse como agentes de contraste y pueden formularse con vehículos y excipientes convencionales para producir medios de contraste de diagnóstico.
Así, visto desde otro aspecto, la invención proporciona una composición de diagnóstico que comprende un compuesto de la invención como se ha descrito anteriormente, junto con al menos un vehículo o excipiente fisiológicamente tolerable, por ejemplo, en disolución acuosa para inyección opcionalmente junto con iones de plasma añadidos u oxígeno disuelto.
La composición del agente de contraste de la invención puede estar en una concentración lista para ser usada o puede ser una forma concentrada para dilución antes de administración. Generalmente, las composiciones en una forma lista para ser usada tendrán concentraciones de yodo de al menos 100 mg l/ml, preferentemente al menos 150 mg l/ml, con concentraciones de al menos 300 mg l/ml, por ejemplo, siendo preferida 320 mg l/ml. Cuanto mayor sea la concentración de yodo, mayor será el valor de diagnóstico en forma de atenuación de rayos X de los medios de contraste. Sin embargo, cuanto mayor sea la concentración de yodo, mayor será la viscosidad y la osmolalidad de la composición. Normalmente, la concentración de yodo máxima para un medio de contraste dado se determinará por la solubilidad del agente de intensificación del contraste, por ejemplo, el compuesto yodado, y los límites tolerables para viscosidad y osmolalidad.
Para medios de contraste que se administran mediante inyección o infusión, el límite superior deseado para la viscosidad en disolución a temperatura ambiente (20 ºC) es aproximadamente 30 mPa·s, pero pueden tolerarse viscosidades de hasta 50 a 60 mPa·s e incluso más de 60 mPa·s. Para medios de contraste administrados mediante inyección en bolo, por ejemplo, en procedimientos angiográficos, deben considerarse efectos osmotóxicos y preferentemente la osmolalidad debe ser inferior a 1 Osm/kg de H2O, preferentemente inferior a 850 mOsm/kg de H2O y más preferentemente aproximadamente 300 mOsm/kg de H2O.
Con los compuestos de la invención pueden cumplirse tales objetivos de viscosidad, osmolalidad y concentraciones de yodo. De hecho, pueden alcanzarse concentraciones de yodo eficaces con disoluciones hipotónicas. Así, puede desearse completar la tonicidad de la disolución mediante la adición de cationes de plasma de manera que se reduzca la contribución a la toxicidad que se deriva de los efectos del desequilibrio tras la inyección en bolo. Tales cationes se incluirán deseablemente en los intervalos sugeridos en los documentos WO 90/01194 y WO 91/13636.
En particular, es deseable y obtenible la adición de iones sodio y calcio para proporcionar un medio de contraste isotónico con la sangre para todas las concentraciones de yodo. Los cationes en plasma pueden proporcionarse en forma de sales con contraiones fisiológicamente tolerables, por ejemplo, cloruro, sulfato, fosfato, hidrogenocarbonato etc., usándose preferentemente aniones de plasma.
Los medios de contraste que contienen compuestos de la invención pueden administrarse mediante inyección o infusión, por ejemplo, por administración intervascular. Alternativamente, los medios de contraste que contienen compuestos de la invención también pueden administrarse por vía oral. Para administración por vía oral, el medio de contraste puede estar en forma de una cápsula, comprimido o como disolución líquida.
En otra realización, la invención proporciona agentes de diagnóstico que comprenden un compuesto de la invención y composiciones de diagnóstico que comprenden un compuesto de la invención junto con vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables. Los agentes de diagnóstico y la composición son preferentemente para su uso en diagnóstico de rayos X.
Por tanto, la invención engloba adicionalmente el uso de un agente de diagnóstico y una composición de diagnóstico que contiene un compuesto de la invención en exámenes de contraste de rayos X.
Preparación
Los compuestos de la invención pueden sintetizarse por procedimientos de múltiples etapas a partir de materiales de partida que son conocidos, tanto a partir del estado de la técnica como que están comercialmente disponibles o pueden producirse fácilmente a partir de materiales comercialmente disponibles.
Los compuestos de la invención pueden sintetizarse según este procedimiento general:
(i) SOCl2, pyr, DCM, 70 ºC; (ii) R5COCl, DMAc; (iii) R3NHR4, NEt3, DMAc; (iv) R1NHCH2CHOHCH2NH R1, NEt3, DMAc; (v) NH3, MeOH
Se trata ácido 5-amino-2,4,6-triyodo-isoftálico disponible de Aldrich con cloruro de tionilo para formar el dicloruro de 5amino-2,4,6-triyodo-isoftaloílo (1) correspondiente. A continuación se hace reaccionar el dicloruro de 5-amino-2,4,6
15 triyodo-isoftaloílo con cualquier cloruro de acetoxiacetilo comercialmente disponible de Aldrich para formar los derivados de N-acilo (2) deseados. Luego se hace reaccionar dicloruro de N-acil-amino-2,4,6-triyodo-isoftaloílo con una amina apropiada tal como 3-amino-1,2-propanodiol para formar los derivados de mono-amida (3) deseados. El dímero (4) se forma finalmente haciendo reaccionar una di-amina apropiada tal como 1,3-diaminopropan-2-ol con la mono-amida (3) deseada, seguido de hidrólisis de los grupos protectores.
20 Preparación de productos intermedios:
Preparación A
Éster (3,5-bis-clorocarbonil-2,4,6-triyodo-fenilcarbamoil)-metílico de ácido acético
Se disolvió dicloruro de 5-amino-2,4,6-triyodo-isoftaloílo en dimetilacetamida (DAMc) y se añadió lentamente una
25 disolución de cloruro de acetoxiacetilo (2 eq) en DMAc con agitación eficaz. La mezcla de reacción se agitó durante la noche y al día siguiente la mezcla se vertió lentamente en agua con hielo con agitación. El precipitado se separó por filtración y se secó dando el material deseado. La estructura se confirmó por RMN 1H (CDCl3, 300 MHz): 10,43 (s a, 1H); 4,71 (s, 2H); 2,11 (s, 3H)
Preparación B Éster 2-acetoxi-1-(3,5-bis-clorocarbonil-2,4,6-triyodo-fenilcarbamoil)-etílico de ácido acético
La estructura se confirmó por RMN 1H (CDCl3, 300 MHz): 10,45 (s a, 1H); 4,49-4,30 (m, 3H); 2,13 (s, 3H).
Siguiendo este procedimiento pueden prepararse diversos compuestos de la fórmula (2) anterior, que incluyen, pero no se limitan a: Éster 2,3-diacetoxi-1-(3,5-bis-clorocarbonil-2,4,6-triyodo-fenilcarbamoil)-propílico de ácido acético
Preparación C 10 Éster {3-clorocarbonil-5-[(2,3-dihidroxi-propil)-metil-carbamoil]-2,4,6-triyodo-fenilcarbamoil}-metílico de ácido acético
El cloruro de bis-ácido de la etapa previa se disolvió en DMAc en un matraz seco bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añadió trietilamina (2 eq) a la disolución inmediatamente seguido de la adición de 3-metilamino-propano-1,2-diol (2 eq). Después de agitar durante la noche, la mezcla de reacción se concentró a sequedad, y el residuo se purificó por
15 cromatografía usando gel de sílice dando el producto deseado. La estructura se confirmó por RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz): 10,4 (s a, 1H); 4,70 (s, 2H); 3,89-3,83 (m, 1H); 3,75-3,67 (m, 1H); 3,51-3,42 (m, 2H); 3,25-3,15 (m, 1H); 2,85 (s, 3H); 2,15 (s, 3H)
Preparación D
Éster 2-acetoxi-1-{3-clorocarbonil-5-[(2,3-dihidroxi-propil)-metilcarbamoil]-2,4,6-triyodo-fenilcarbamoil}-etílico de ácido 20 acético
La estructura se confirmó por RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz): 10,4 (s a, 1H); 4,70-4,65 (m, 3H); 3,89-3,83 (m, 1H); 3,753,67 (m, 1H); 3,51-3,42 (m, 2H); 3,25-3,15 (m, 1H); 2,85 (s, 3H); 2,15 (s, 3H).
Preparación E
Éster 2,3-diacetoxi-1-{3-clorocarbonil-5-[(2,3-dihidrox-propil)-metilcarbamoil]-2,4,6-triyodo-fenilcarbamoil}-propílico de ácido acético
La estructura se confirmó por RMN y EM.
Siguiendo este procedimiento pueden prepararse diversos compuestos de la fórmula (3) anterior que incluyen, pero no se limitan a: Éster [3-clorocarbonil-5-(2,3-dihidroxi-propilcarbamoil)-2,4,6-triyodo-fenilcarbamoil]-metílico de ácido acético
10 Éster 2-acetoxi-1-[3-clorocarbonil-5-(2,3-dihidroxi-propilcarbamoil)-2,4,6-triyodo-fenilcarbamoil]-etílico de ácido acético
Éster 2,3-diacetoxi-1-[3-clorocarbonil-5-(2,3-dihidroxi-propilcarbamoil)-2,4,6-triyodo-fenilcarbamoil]-propílico de ácido acético
15 Preparación F
Se disolvió éster (3,5-bis-clorocarbonil-2,4,6-triyodo-fenilcarbamoil)-metílico de ácido acético (20 g, 25,5 mmoles) en DMA seca (100 ml) y se añadió 2,2,-dimetil-1,3-dioxolan-4-metanamina (6,62 ml, 51 mmoles). La reacción se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua con hielo (50 ml x 3) y salmuera. Los extractos orgánicos se recogieron, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron
20 dando un aceite marrón. Éste se purificó por cromatografía en columna de sílice eluyendo con gasolina:acetato de etilo dando éster {3-clorocarbonil-5-[(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetil)-carbamoil]-2,4,6-triyodo-fenilcarbamoil}-metílico de ácido acético (13,85 g, 17,5 mmoles) como un sólido rosa.
Siguiendo este procedimiento pueden prepararse diversos compuestos de la fórmula (3) anterior que incluyen, pero no se limitan a:
Éster {3-clorocarbonil-5-[(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetil)-carbamoil]-2,4,6-triyodo-fenilcarbamoil}-metílico de ácido acético
La estructura se confirmó por espectrometría de masas (ESI) m/z: Calculada para C18H18ClN2O7 [M+H]+ 791,520 Hallada 790,84, RMN 1H (DMSO; 300 MHz) ! = 10,35-10,15 (m, 1H, NH), 9,03-8,87 (m, 1H, NH), 4,70 (s, 2H), 4,25 (m, 1H), 4,07 (m, 1H), 3,79 (m, 1H), 3,50-3,10 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 1,36 (s, 3H), 1,23 (s, 3H).
Éster 2-acetoxi-1-[3-clorocarbonil-5-(2,3-dihidroxi-propilcarbamoil)-2,4,6-triyodo-fenilcarbamoil]-etílico de ácido acético
10 La estructura se confirmó por espectrometría de masas (ESI) m/z: Calculada para C21H22ClN2O9 [M+H]+ 863,594 Hallada 862,75, RMN 1H (CDCl3; 300 MHz) ! = 6,39 (s, a, 1H, NH), 5,63 (s, a, 1H, NH), 4,64 (m, 1H), 4,50 (m, 1H), 4,35 (m, 1H), 3,78-3,65 (m, 2H), 3,42 (m, 1H), 2,28 (d, 3H), 2,08 (s, 3H), (s, 3H), 1,43 (s, 3H), 1,33 (s, 3H)
Ejemplo 1
1,3-Bis-[2,3,4-trihidroxibutilamino-5-(2,3-dihidroxipropil)aminocarbonil-2,4,6-triyodo-benzoil-amino]-2-hidroxipropano
Se añadieron 1,3-diamino-2-hidroxipropanol (0,45 eq) y trietilamina (1,2 eq) a una disolución de éster 2,3-diacetoxi-1-{3clorocarbonil-5-[(2,3-dihidroxi-propil)-metil-carbamoil]-2,4,6-triyodo-fenilcarbamoil}-propílico de ácido acético (2,5 g, 3,27 mmoles) en DMA (5 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que la reacción no avanzó más. La mezcla de reacción se extrajo en acetato de etilo y se lavó con agua para eliminar la DMA. La fase orgánica se secó sobre MgSO4 20 y el filtrado se concentró a vacío dando el compuesto deseado, que se usó en la siguiente etapa sin purificación. El material en bruto se disolvió en la cantidad mínima de metanol y se trató con amoniaco acuoso. La reacción se agitó a temperatura ambiente y se monitorizó por EM-CL. Tras esto, la mezcla de reacción se concentró a sequedad, se disolvió en la cantidad mínima de agua, se filtró y se purificó por HPLC preparativa dando el producto final deseado. La desprotección completa también podría llevarse a cabo sometiendo a reflujo durante 1 hora la mezcla en bruto en HCl
25 acuoso 2 M.
La estructura se confirmó por espectrometría de masas (ESI) m/z: Hallada 1554,80
Siguiendo este procedimiento pueden prepararse los siguientes compuestos de los Ejemplos 2 a 10:
Ejemplo 2
1,3-Bis-[2,3,-dihidroxipropilamino-5-[N-metil-N-(2,3-dihidroxipropil)aminocarbonil-2,4,6-triyodo-benzoil-amino]-2hidroxipropano
La estructura se confirmó por espectrometría de masas (ESI) m/z: Hallada 1522
Ejemplo 3
1,3-Bis-[2,3,-dihidroxipropionilamino-5-(2,3-dihidroxipropil)aminocarbonil-2,4,6-triyodo-benzoil-amino]-2-hidroxipropano
La estructura se confirmó por espectrometría de masas (ESI) m/z: Hallada 1495,28
10 Ejemplo 4 1,3-Bis-[2,3,4,-trihidroxibutilamino-5-[N-metil-N-(2,3-dihidroxipropil)aminocarbonil-2,4,6-triyodo-benzoil-amino]-2hidroxipropano
La estructura se confirmó por espectrometría de masas (ESI) m/z: Hallada 1605,6 (M+Na)
15 Ejemplo 5 1,3-Bis-[3,4,-dihidroxibutilamino-5-[N-metil-N-(2,3-dihidroxipropil)aminocarbonil-2,4,6-triyodo-benzoil-amino]-2hidroxipropano
La estructura se confirmó por espectrometría de masas (ESI) m/z: Hallada 1549,05
Ejemplo 6
1,3-Bis-[3,4,-dihidroxibutilamino-5-(2,3-dihidroxipropil)aminocarbonil-2,4,6-triyodo-benzoil-amino]-2-hidroxipropano
La estructura se confirmó por espectrometría de masas (ESI) m/z: Hallada 1522,80
Ejemplo 7
1,3-Bis-[N-metil-N-[2,3,4,-trihidroxibutilamino]-5-[N-metil-N-(2,3-dihidropropil)aminocarbonil-2,4,6-triyodo-benzoil-amino]2-hidroxipropano
La estructura se confirmó por espectrometría de masas (ESI) m/z: Hallada 1610,79
10 Ejemplo 8 5-(2-Hidroxiacetilamino)-N-(2,3-dihidroxi-propil)-N'-{3-[3-(2,3-dihidroxi-propilcarbamoil)-2,4,6-triyodo-benzoilamino]-2hidroxi-propil}-2,4,6-triyodo-N metil-5-[metil-(2,3,4-trihidroxi-butiril)-amino]-isoftalamida
La estructura se confirmó por espectrometría de masas (ESI) m/z: Hallada 1522,72
15 Ejemplo 9 1,3-Bis-[N-metil-N-[2,3-dihidroxipropilamino]-5-[N-metil-N-(2,3-dihidroxipropil)aminocarbonil-2,4,6-triyodo-benzoil-amino]2-hidroxipropano
La estructura se confirmó por espectrometría de masas (ESI) m/z: Hallada 1550,86

Claims (2)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Compuesto seleccionado del grupo de 1,3-bis-[2,3,4-trihidroxibutilamino-5-(2,3-dihidroxipropil)aminocarbonil-2,4,6-triyodo-benzoil-amino]-2hidroxipropano;
    5 1,3-bis-[2,3,-dihidroxipropilamino-5-[N-metil-N-(2,3-dihidroxipropil)aminocarbonil-2,4,6-triyodo-benzoil-amino]-2hidroxipropano; 1,3-bis-[2,3,-dihidroxipropionilamino-5-(2,3-dihidroxipropil)aminocarbonil-2,4,6-triyodo-benzoil-amino]-2
    hidroxipropano; 1,3-bis-[2,3,4,-trihidroxibutilamino-5-[N-metil-N-(2,3-dihidroxipropil)aminocarbonil-2,4,6-triyodo-benzoil-amino]-2
    10 hidroxipropano;
    1,3-bis-[3,4,-dihidroxibutilamino-5-[N-metil-N-(2,3-dihidroxipropil)aminocarbonil-2,4,6-triyodo-benzoil-amino]-2hidroxipropano; 1,3-bis-[3,4,-dihidroxibutilamino-5-(2,3-dihidroxipropil)aminocarbonil-2,4,6-triyodo-benzoil-amino]-2-hidroxipropano; 1,3-bis-[N-metil-N-[2,3,-dihidroxipropilamino]-5-[N-metil-N-(2,3-dihidroxipropil)aminocarbonil-2,4,6-triyodo-benzoil
    15 amino]-2-hidroxipropano;
    5-(2-hidroxiacetilamino)-N-(2,3-dihidroxi-propil)-N'-{3-[3-(2,3-dihidroxi-propilcarbamoil)-2,4,6-triyodo-benzoilamino]-2-hidroxi-propil}-2,4,6-triyodo-N metil-5-[metil-(2,3,4-trihidroxi-butiril)-amino]-isoftalamida; y 1,3-bis-[N-metil-N-[2,3,4,-trihidroxibutilamino]-5-[N-metil-N-(2,3-dihidroxipropil)aminocarbonil-2,4,6-triyodo-benzoil
    amino]-2-hidroxipropano.
    20 2. Una composición de diagnóstico de rayos X que comprende un compuesto, como se define en la reivindicación 1, junto con vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables.
  2. 3. Uso de una composición de diagnóstico que contiene un compuesto, como se define en la reivindicación 1, en exámenes de contraste de rayos X.
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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101209633B1 (ko) * 2009-09-09 2012-12-06 주식회사 휴메딕스 페길레이션된 삼요오드화 아릴 화합물 및 그를 포함하는 ｘ-선 조영제
JP2024505153A (ja) * 2021-01-12 2024-02-05 ボストン サイエンティフィック サイムド，インコーポレイテッド 放射線造影特性を有するヨウ素化合物

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE344166B (es) 1966-12-13 1972-04-04 Pharmacia Ab
US3804892A (en) 1967-12-28 1974-04-16 Pharmacia Ab Novel 3,5-substituted 2,4,6-triiodobenzoic acids and salts thereof
SE315974B (es) 1967-12-28 1969-10-13 Pharmacia Ab
US3763227A (en) 1967-12-28 1973-10-02 Pharmacia Ab Novel 3,5-substituted 2,4,6-triiodobenzoic acids and salts thereof
DE2628517C2 (de) 1976-06-23 1985-02-21 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Dicarbonsäure-bis(3,5-dicarbamoyl-2,4,6-trijodanilid)-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und Röntgenkontrastmittel
IT1207226B (it) 1979-08-09 1989-05-17 Bracco Ind Chimica Spa Derivati dell'acido 2,4,6-triiodo-isoftalico, metodo per la loro preparazione e mezzi di contrasto che li contengono.
DE3038853A1 (de) 1980-10-10 1982-05-27 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Neue n-hydroxy-alkylierte dicarbonsaeure-bis-(3,5-dicarbamoyl-2,4,6-trijodanilide), deren herstellung und diese enthaltende roentgenkonstrastmittel (ii)
ATE20733T1 (de) 1982-11-08 1986-08-15 Nyegaard & Co As Roentgenkontrastmittel.
FR2634571B1 (fr) 1988-07-19 1990-10-19 Kodak Pathe Procede d'organisation et de lecture d'un support magnetique et support en faisant application
GB9020091D0 (en) 1990-09-14 1990-10-24 Nycomed As Contrast media
IT1245853B (it) * 1990-11-16 1994-10-25 Bracco Spa 1,3-bis(3-(mono o poliidrossi)acilamino-5-(mono o poliidrossi-alchil) aminocarbonil-2,4,6-triiodo-benzoil-amino)-idrossi- o idrossi-alchil- propani, loro metodo di preparazione e mezzi di contrasto roentgenografici che li contengono
IT1256248B (it) * 1992-12-24 1995-11-29 Bracco Spa Formulazioni iniettabili acquose per radiodiagnostica comprendenti miscele di composti aromatici iodurati utili come agenti opacizzanti ai raggi x
GB9303992D0 (en) 1993-02-26 1993-04-14 Nycomed Imaging As Contrast agents
AU6114396A (en) 1995-06-16 1997-01-15 Biophysica Foundation Formyl derivatives as nonionic contrast media
US5866100A (en) * 1995-12-19 1999-02-02 Bracco Research S.A. Compositions for imaging of the gastrointestinal tract
US6072069A (en) 1998-11-04 2000-06-06 Biophysica, Inc. Biodegradable nonionic contrast media
EP1186305A1 (en) 2000-09-07 2002-03-13 Schering Aktiengesellschaft New brominated compounds as contrast media for X-ray mammography
ITMI20011706A1 (it) * 2001-08-03 2003-02-03 Bracco Imaging Spa Agenti di contrasto radiografici ionici e non ionici, utilizzabili per l'indagine diagnostica combinata tramite raggi-x e risonanza magnetic
ATE412641T1 (de) 2002-03-27 2008-11-15 Fujifilm Corp Iodierte triglycerid-derivate
EP1989179B1 (en) * 2006-02-15 2011-01-26 Ge Healthcare As Contrast agents

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