JP5340281B2

JP5340281B2 - 造影剤

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Publication number: JP5340281B2
Application number: JP2010515994A
Authority: JP
Inventors: タニング，ミッケル
Original assignee: ジーイー・ヘルスケア・アクスイェ・セルスカプ
Priority date: 2007-07-12
Filing date: 2008-07-04
Publication date: 2013-11-13
Anticipated expiration: 2028-07-04
Also published as: EP2178568A2; KR20100033405A; AU2008273037B2; CN103951586A; US20100322868A1; JP5628363B2; CA2692646A1; CO6351754A2; HRP20140649T1; BRPI0814811A2; EP2178568B1; US20150191422A1; CN103951585A; ES2486296T3; US8920780B2; WO2009008734A2; JP2013151533A; CN101687051A; KR20140111350A; NZ581765A

Description

本発明は、ある部類の化合物及びかかる化合物がヨウ素含有化合物である場合にこれらの化合物を含む診断用組成物に関する。さらに詳しくは、かかるヨウ素含有化合物は、２つの結合されたヨウ素化フェニル基を含む化合物である。

本発明はまた、診断イメージング、特にＸ線イメージングにおける造影剤としてのかかる診断用組成物の使用、及びかかる化合物を含むコントラスト媒体にも関する。

すべての診断イメージングは、身体内部の異なる構造から異なる信号レベルを得ることに基づいている。したがって、例えばＸ線イメージングにおいて所定の身体構造が画像中で見えるためには、その構造によるＸ線減衰度が周囲の組織の減衰度と違っていなければならない。身体構造とその周囲との間における信号の差はしばしばコントラストと呼ばれ、診断イメージングでのコントラストを高めるための手段に多大の努力がささげられてきた。これは、身体構造とその周囲との間のコントラストが大きいほど画像の品質が高くなり、診断を行う医師にとってのそれの価値が高くなるからである。その上、コントラストが大きいほど、イメージング操作で可視化できる身体構造は小さくなる。即ち、コントラストの向上は空間解像度の向上をもたらすことができる。

画像の診断品質はイメージング操作における固有ノイズレベルに大きく依存し、したがってコントラストレベルとノイズレベルとの比は診断画像に関する有効診断品質因子となることがわかる。

かかる診断品質因子の向上を達成することはずっと以前から重要な目標であって、今なお変わっていない。Ｘ線、磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）及び超音波のような技法では、診断品質因子を向上させるための１つのアプローチは、コントラスト媒体として処方されたコントラスト増強物質を撮影すべき身体領域中に導入することであった。

したがって、Ｘ線の場合、造影剤の初期の例は、それが分布した身体領域のＸ線減衰度を高める不溶性の無機バリウム塩であった。最近の５０年間、Ｘ線造影剤の分野では可溶性のヨウ素含有化合物が支配的であった。ヨウ素化造影剤を含む商業的に入手可能なコントラスト媒体は、通常、（例えばＧａｓｔｒｏｇｒａｆｅｎ（商標）の商品名で市販されている）ジアトリゾエートのようなイオン性単量体、（例えばＨｅｘａｂｒｉｘ（商標）の商品名で市販されている）イオキサグレートのようなイオン性二量体、（例えばＯｍｎｉｐａｑｕｅ（商標）の商品名で市販されている）イオヘキソール、（例えばＩｓｏｖｕｅ（商標）の商品名で市販されている）イオパミドール及び（例えばＩｏｍｅｒｏｎ（商標）の商品名で市販されている）イオメロールのような非イオン性単量体、並びに（例えばＶｉｓｉｐａｑｕｅ（商標）の商品名で市販されている）非イオン性二量体イオジキサノールに分類される。

上述したもののような、最も広く使用されている市販の非イオン性Ｘ線造影剤は安全と考えられている。ヨウ素化造影剤を含むコントラスト媒体は、米国では年間２０００万回を超えるＸ線検査で使用されており、副作用の数は許容し得るものと考えられている。しかし、コントラスト増強Ｘ線検査では総投与量として最大約２００ｍｌのコントラスト媒体の投与が要求されるので、改良されたコントラスト媒体を得ようという活動は絶えず存在している。

コントラスト媒体の有用性は、主としてその毒性、その診断効果、コントラスト媒体を投与された被験者が受けることがある副作用、及び製造や貯蔵や投与の容易性によって決定される。かかる媒体は通常は直接の治療効果を得るためよりも診断目的のために使用されるので、細胞又は身体の様々な生物学的機構に対してできるだけ少ない効果を及ぼす媒体を提供することが一般に望ましい。このようなものは低い毒性及び低い有害な臨床効果をもたらすからである。コントラスト媒体の毒性及び有害な生物学的効果は、配合媒質（例えば、溶媒又はキャリヤー）並びに造影剤自体及びその成分（例えば、イオン性造影剤におけるイオン）によって引き起こされ、またその代謝生成物によって引き起こされる。

コントラスト媒体の毒性に関する主な要因は、造影剤の化学毒性、コントラスト媒体の重量オスモル濃度、及びコントラスト媒体のイオン組成又はそれの欠如にあると確認されている。

ヨウ素化造影剤の望ましい特性は、化合物自体の低い毒性（化学毒性）、化合物を溶解したコントラスト媒体の低い粘度、コントラスト媒体の低い重量オスモル濃度、及び（大抵は投与のために処方されたコントラスト媒体１ｍｌ当たりのヨウ素のｇ数で測定される）高いヨウ素含有量である。ヨウ素化造影剤はまた、配合媒質（通常は水性媒質）中に完全に可溶であり、貯蔵中にも溶解状態に保たれなければならない。

市販製品、特に非イオン性化合物の重量オスモル濃度は、まだ改良の余地はあるものの、二量体及び非イオン性単量体を含む大部分の媒質について許容可能である。例えば冠状動脈血管造影法では、循環系へのボーラス量のコントラスト媒体の注入は重篤な副作用を引き起こしてきた。この操作では、血液ではなくコントラスト媒体が短時間にわたって系中を流れる。コントラスト媒体とそれが置き換える血液との間における化学的性質及び物理化学的性質の差が、不整脈、ＱＴ延長及び心臓収縮力の低下のような望ましくない副作用を引き起こすことがある。かかる副作用は、特に、浸透圧毒性効果が注入されるコントラスト媒体の高張性に関連するイオン性造影剤について見られる。体液に対して等張性又は僅かに低張性のコントラスト媒体が特に望ましい。重量オスモル濃度の低いコントラスト媒体は、特に望ましい低い腎毒性を有している。重量オスモル濃度は、処方されたコントラスト媒体の単位体積当たりの粒子数の関数である。

急性腎不全の患者では、コントラスト媒体によって誘起されるネフロパシーが、今なおヨウ素化コントラスト媒体の使用に伴う臨床的に最も重要な合併症となっている。Ａｓｐｅｌｉｎ，Ｐｅｔａｌ，ＴｈｅＮｅｗＥｎｇｌａｎｄＪｏｕｒｎａｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎｅ，Ｖｏｌ．３４８：４９１−４９９（２００３）では、重量オスモル濃度の低い非イオン性コントラスト媒体ではなくイオジキサノールを使用した場合、コントラスト媒体によって誘起されるネフロパシーがハイリスク患者で発生しにくいことがあると結論づけている。

患者集団のうち、ハイリスク患者と見なされる部分は増加しつつある。患者集団全体のためのインビボＸ線診断剤を絶えず改良する必要性に応えるため、造影剤誘起腎毒性（ＣＩＮ）の点からも向上した性質を有するＸ線造影剤を発見しようという活動が絶えず存在している。

コントラスト媒体の注入量をできるだけ少なく保つためには、高いヨウ素／ｍｌ濃度を有するコントラスト媒体を処方し、しかも媒体の重量オスモル濃度を低いレベル（好ましくは等張性未満又はその付近）に維持することが極めて望ましい。非イオン性単量体造影剤及び特にイオジキサノール（欧州特許出願公開第１０８６３８号）のような非イオン性ビス（トリヨードフェニル）二量体の開発は、低張性溶液で造影有効ヨウ素濃度を達成し得る低浸透圧毒性のコントラスト媒体をもたらし、さらにはコントラスト媒体Ｖｉｓｉｐａｑｕｅ（商標）を所望の重量オスモル濃度に維持しながら血漿イオンの混入によるイオン不均衡の補正を可能にした（国際公開第９０／０１１９４号及び同第９１／１３６３６号）。

商業的な高ヨウ素濃度のＸ線コントラスト媒体は、周囲温度で約１５〜約６０ｍＰａｓの範囲内の比較的高い粘度を有する。一般に、コントラスト増強剤が二量体であるコントラスト媒体は、コントラスト増強剤が該二量体に対応する単量体である対応コントラスト媒体より高い粘度を有する。かかる高い粘度はコントラスト媒体の投与者にとって問題を引き起こすことがある。即ち、比較的大口径の針又は高い加圧力が必要とされ、これは小児科Ｘ線撮影並びに（例えば、血管造影に際して）急速なボーラス投与を要求するＸ線撮影技法において特に顕著である。

連結基によって結合された２つの三ヨウ素化フェニル基を有する化合物を活性医薬品成分として含むＸ線コントラスト媒体は、通常、二量体造影剤又は二量体といわれる。数年の間に、多種多様のヨウ素化二量体が提唱された。関連する特許文献には、欧州特許第１１８６３０５号、同第６８６０４６号、欧州特許出願公開第１０８６３８号、同第００４９７４５号、同第００２３９９２号、国際公開第２００３／０８０５５４号、同第２０００／０２６１７９号、同第１９９７／０００２４０号、同第９２／０８６９１号、米国特許第３８０４８９２号、同第４２３９７４７号、同第３７６３２２６号、同第３７６３２２７号及び同第３６７８１５２号がある。現在、活性医薬品成分としてヨウ素化非イオン性二量体を含む１種のコントラスト媒体が市場に出ており、それは化合物イオジキサノールを含む製品Ｖｉｓｉｐａｑｕｅ（商標）である。また、イオン性二量体化合物イオキサグリック酸を含む製品Ｈｅｘａｂｒｉｘ（商標）も市場に出ている。

したがって、上述した問題の１以上を解決する造影剤を開発したいという要望は今なお存在している。かかる造影剤は、理想的には、以下の性質、即ち腎毒性、重量オスモル濃度、粘度、溶解度、注入量／ヨウ素濃度及び減衰度／放射線量並びにこのようなヨウ素化化合物について知られ又は発見された追加の副作用の１以上に関し、市場にある可溶性のヨウ素含有化合物に比べて向上した性質を有するべきである。かかる造影剤は、乾燥形態及び／又は溶解状態での貯蔵に際して安定であるべきであり、また製造の容易性及び経済性も追加の望ましい性質である。

欧州特許出願公開第１０８６３８号明細書国際公開第９０／０１１９４号パンフレット国際公開第９１／１３６３６号パンフレット欧州特許第１１８６３０５号明細書欧州特許第６８６０４６号明細書欧州特許出願公開第１０８６３８号明細書欧州特許出願公開第００４９７４５号明細書欧州特許出願公開第００２３９９２号明細書国際公開第２００３／０８０５５４号パンフレット国際公開第２０００／０２６１７９号パンフレット国際公開第１９９７／０００２４０号パンフレット国際公開第９２／０８６９１号パンフレット米国特許第３８０４８９２号明細書米国特許第４２３９７４７号明細書米国特許第３７６３２２６号明細書米国特許第３７６３２２７号明細書米国特許第３６７８１５２号明細書米国特許第５３４９０８５号明細書国際公開第９４／１４４７８号パンフレット米国特許出願公開第００５／２８１７４６号明細書国際公開第９４／０２２８１１号パンフレット国際公開第８８／０９３２８号パンフレット国際公開第９７／００２４０号パンフレット

Ａｓｐｅｌｉｎ，Ｐｅｔａｌ，ＴｈｅＮｅｗＥｎｇｌａｎｄＪｏｕｒｎａｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎｅ，Ｖｏｌ．３４８：４９１−４９９（２００３）．

本発明は、上述した基準、詳しくは腎毒性、重量オスモル濃度、粘度及び溶解度の１以上に関し、既知の媒体に比べて向上した性質を有するコントラスト媒体として有用な化合物を提供する。かかるコントラスト媒体はヨウ素含有コントラスト増強化合物を含んでなり、ヨウ素含有化合物は２つの結合されたヨウ素化フェニル基を含む化合物である。ヨウ素含有コントラスト増強化合物は、商業的に入手できかつ比較的安価な出発原料から合成できる。

本発明の新規化合物、Ｘ線造影剤としてのそれの使用、それの処方及び製造は、特許請求の範囲及び本明細書中に明記されている。

コントラスト増強化合物は、下記式（Ｉ）の合成化合物及びそれの塩又は光学活性異性体である。

Ｒ─Ｎ（ＣＨＯ）─Ｘ─Ｎ（Ｒ³）─Ｒ（Ｉ）
式（Ｉ）
式中、
Ｘは、１又は２つのＣＨ₂部分が酸素原子、硫黄原子又はＮＲ¹基で任意に置き換えられたＣ₃〜Ｃ₈直鎖又は枝分れアルキレン部分を表し、このアルキレン部分は任意には６以下の−ＯＲ¹基で置換されており、
Ｒ¹は水素原子或いはＣ₁〜Ｃ₄直鎖又は枝分れアルキル基を表し、
Ｒ³は水素原子又はアシル官能基を表し、
各Ｒは独立に同一又は異なるものであって、さらに２つのＲ²基で置換された三ヨウ素化フェニル基（好ましくは２，４，６−三ヨウ素化フェニル基）を表し、ここで各Ｒ²は同一又は異なるものであって、式（Ｉ）の化合物中の少なくとも１つのＲ²基が親水性部分であることを条件にして水素原子又は非イオン性の親水性部分を表す。

上記式（Ｉ）中、Ｘは好ましくは１〜６の−ＯＲ¹基で任意に置換された直鎖Ｃ₃〜Ｃ₈アルキレン鎖を表す。さらに好ましいＸは、架橋窒素原子に隣接しない位置に１以上の−ＯＲ¹基（好ましくは１以上のヒドロキシル基）を有する直鎖Ｃ₃〜Ｃ₅アルキレン鎖を表す。さらに好ましくは、アルキレン鎖は１〜３のヒドロキシル基で置換されており、なお一層好ましくは、アルキレン鎖は１、２又は３つのヒドロキシル基で置換された直鎖プロピレン、ブチレン又はペンチレン鎖である。特に好ましいＸ基は２−ヒドロキシプロピレン、２，３−ジヒドロキシブチレン、２，４−ジヒドロキシペンチレン及び２，３，４−トリヒドロキシペンチレンを含み、最も好ましくは２−ヒドロキシプロピレン基である。

Ｒ¹は好ましくは水素原子又はメチル基を表し、最も好ましくは水素原子を表す。

Ｒ³置換基は、好ましくは水素原子又は脂肪族有機酸の残基、特にホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル及びバレリル部分のようなＣ₁〜Ｃ₅有機酸部分を表す。ヒドロキシル化及びメトキシル化アシル部分もまた使用可能である。特に好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物中のＲ³基は水素原子、ホルミル部分又はアセチル部分を表し、最も好ましくはホルミル部分を表す。

各々の三ヨウ素化Ｒ基は同一又は異なるものであってよく、好ましくはフェニル部分中の残りの３位及び５位においてさらに２つのＲ²基で置換された２，４，６−三ヨウ素化フェニル基を表す。

非イオン性の親水性部分は、水溶性を高めるために通常使用される任意の非電離基であり得る。したがって、Ｒ²置換基は同一又は異なるものであってよく、好ましくはすべてが、エステル、アミド及びアミン部分を含み、任意にはさらに直鎖又は枝分れＣ_1-10アルキル基（好ましくはＣ_1-5アルキル基）で置換され、また１以上のＣＨ₂又はＣＨ部分が酸素又は窒素原子で置き換えられていてもよい非イオン性の親水性部分を表すものとする。Ｒ²置換基はさらに、オキソ、ヒドロキシル、アミノ又はカルボキシル誘導体並びにオキソ置換硫黄及びリン原子から選択される１以上の基を含むこともできる。直鎖又は枝分れアルキル基の各々は、好ましくは１〜６のヒドロキシ基、さらに好ましくは１〜３のヒドロキシ基を含む。したがって、さらに好ましい態様では、Ｒ²置換基は同一又は異なるものであって、ポリヒドロキシＣ_1-5アルキル、炭素原子数１〜５のヒドロキシアルコキシアルキル及び炭素原子数１〜５のヒドロキシポリアルコキシアルキルであり、アミド結合又はカルバモイル結合（好ましくはアミド結合）を介してヨウ素化フェニル基に結合している。

下記に示した式のＲ²基が特に好ましい。
−ＣＯＮＨ₂、
−ＣＯＮＨＣＨ₃、
−ＣＯＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＯＨ、
−ＣＯＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＯＣＨ₃、
−ＣＯＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨＯＨ−ＣＨ₂−ＯＨ、
−ＣＯＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨＯＣＨ₃−ＣＨ₂−ＯＨ、
−ＣＯＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨＯＨ−ＣＨ₂−ＯＣＨ₃、
−ＣＯＮ(ＣＨ₃)ＣＨ₂−ＣＨＯＨ−ＣＨ₂ＯＨ、
−ＣＯＮＨ−ＣＨ−(ＣＨ₂−ＯＨ)₂、
−ＣＯＮ−(ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＯＨ)₂、
−ＣＯＮ−(ＣＨ₂−ＣＨＯＨ−ＣＨ₂−ＯＨ)₂、
−ＣＯＮＨ−ＯＣＨ₃、
−ＣＯＮ(ＣＨ₂−ＣＨＯＨ−ＣＨ₂−ＯＨ)(ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＯＨ)、
−ＣＯＮＨ−Ｃ(ＣＨ₂−ＯＨ)₂ＣＨ₃、
−ＣＯＮＨ−Ｃ(ＣＨ₂−ＯＨ)₃、
−ＣＯＮＨ−ＣＨ(ＣＨ₂−ＯＨ)(ＣＨＯＨ−ＣＨ₂−ＯＨ)、
−ＮＨ(ＣＯＣＨ₃)、
−Ｎ(ＣＯＣＨ₃)−Ｃ_1-3アルキル、
−Ｎ(ＣＯＣＨ₃)−モノ、ビス又はトリス−ヒドロキシＣ_1-4アルキル、
−Ｎ(ＣＯＣＨ₂ＯＨ)−水素、モノ、ビス又はトリス−ヒドロキシＣ_1-4アルキル、
−Ｎ(ＣＯ−ＣＨＯＨ−ＣＨ₂ＯＨ)−水素、モノ、ビス又はトリヒドロキシル化Ｃ_1-4アルキル、
−Ｎ(ＣＯ−ＣＨＯＨ−ＣＨＯＨ−ＣＨ₂ＯＨ)−水素、モノ、ビス又はトリヒドロキシル化Ｃ_1-4アルキル、
−Ｎ(ＣＯ−ＣＨ−(ＣＨ₂ＯＨ)₂)−水素、モノ、ビス又はトリヒドロキシル化Ｃ_1-4アルキル、及び
−Ｎ(ＣＯＣＨ₂ＯＨ)₂。

さらに一段と好ましくは、Ｒ²は同一又は異なるものであって、式−ＣＯＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＯＨ、−ＣＯＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨＯＨ−ＣＨ₂−ＯＨ、−ＣＯＮ(ＣＨ₃)ＣＨ₂−ＣＨＯＨ−ＣＨ₂ＯＨ、−ＣＯＮＨ−ＣＨ−(ＣＨ₂−ＯＨ)₂及び−ＣＯＮ−(ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＯＨ)₂を有する１以上の部分を表す。なお一層好ましくは、両方のＲ基が同一であり、各Ｒ中のＲ²基が同一又は異なるものであって、−ＣＯＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＯＨ、−ＣＯＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨＯＨ−ＣＨ₂−ＯＨ、−ＣＯＮ(ＣＨ₃)ＣＨ₂−ＣＨＯＨ−ＣＨ₂ＯＨ、−ＣＯＮ−(ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＯＨ)₂及び−ＣＯＮＨ−ＣＨ−(ＣＨ₂−ＯＨ)₂である。特に好ましい実施形態では、両方のＲ基が同一であり、すべてのＲ²基が式−ＣＯＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨＯＨ−ＣＨ₂−ＯＨの基を表す。

かくして、本発明に係る好ましい構造は下記式（ＩＩ）の化合物を含んでいる。

Ｒ─Ｎ（ＣＨＯ）─Ｘ─Ｎ（ＣＨＯ）─Ｒ（ＩＩａ）
Ｒ─Ｎ（ＣＨＯ）─Ｘ─Ｎ（ＣＯ（ＣＨ₃））─Ｒ（ＩＩｂ）
Ｒ─Ｎ（ＣＨＯ）─Ｘ─ＮＨ─Ｒ（ＩＩｃ）
式（ＩＩ）
式（ＩＩ）中、各Ｒ基は上記の意味を有する。さらに好ましくは、両方のヨードフェニル基Ｒが同一であり、すべてのＲ²基が非イオン性の親水性部分を表し、好ましくはＲ²基はアミド結合によってヨウ素化フェニル部分に結合している。Ｘは好ましくは、窒素官能基に隣接しない位置に１〜３のヒドロキシル置換基を有する炭素原子数３〜５の直鎖アルキレン基を表す。

式（ＩＩａ）の化合物、特にモノヒドロキシル化アルキレンブリッジＸ（特にプロピレンブリッジ）を有する化合物が特に好ましい。

本発明に係る構造の若干の好ましい例には、下記式（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｕ）の化合物がある。

市販のヨウ素化コントラスト媒体に関する通常の濃度である３２０ｍｇ／ｍｌのヨウ素濃度では、式（Ｉ）の化合物の濃度は約０．４２Ｍ（モル濃度）である。コントラスト媒体はこのヨウ素濃度では低い重量オスモル濃度を有し、これはコントラスト媒体の腎毒性に関して有利な特性である。国際公開第９０／０１１９４号及び同第９１／１３６３６号に説明されているような心血管効果を低下させるため、コントラスト媒体に電解質を添加することも可能である。

式（Ｉ）の化合物はまた、光学活性異性体も含んでおり、キラル炭素原子に原因する複数の異性形態で存在している。加えて、かかる化合物は、バルキーなヨウ素原子の近接によって引き起こされるホルミル官能基中のＮ−ＣＯ結合の回転の制限に原因するエキソ／エンド異性を示す。鏡像異性体として純粋な生成物及び光学異性体の混合物の両方が含まれる。

本発明の化合物は造影剤として使用でき、通常のキャリヤー及び賦形剤と配合することで診断用コントラスト媒体を製造できる。

したがって、さらに別の側面から見れば、本発明は、上述した式（Ｉ）の化合物を１種以上の生理学的に許容されるキャリヤー又は賦形剤と共に（例えば、任意には血漿イオン又は溶存酸素を添加した注射用の水溶液として）含んでなる診断用組成物を提供する。

本発明の造影剤組成物は、そのまま使用できる濃度を有していてもよいし、或いは投与に先立って希釈する濃縮物の形態であってもよい。一般に、そのまま使用できる形態の組成物は１００ｍｇ／ｍｌ以上、好ましくは１５０ｍｇ／ｍｌ以上のヨウ素濃度を有し、３００ｍｇ／ｍｌ以上（例えば、３２０ｍｇ／ｍｌ）の濃度が好ましい。ヨウ素濃度が高くなるほど、コントラスト媒体のＸ線減衰度としての診断価値は高くなる。しかし、ヨウ素濃度が高くなるほど、組成物の粘度及び重量オスモル濃度は高くなる。通常、所定のコントラスト媒体に関する最大ヨウ素濃度は、コントラスト増強剤（例えば、ヨウ素化化合物）の溶解度並びに粘度及び重量オスモル濃度に関する許容限界によって決定される。

注射又は輸液によって投与されるコントラスト媒体に関しては、周囲温度（２０℃）での溶液の粘度に関する所望上限は約３０ｍＰａｓである。しかし、５０〜６０ｍＰａｓまで、さらには６０ｍＰａｓを越える粘度も許容できる。例えば血管造影操作に際してボーラス注射で投与されるコントラスト媒体に関しては、浸透圧毒性効果を考慮しなければならず、好ましくは重量オスモル濃度を１Ｏｓｍ／ｋｇＨ₂Ｏ未満、好ましくは８５０ｍＯｓｍ／ｋｇＨ₂Ｏ未満、さらに好ましくは約３００ｍＯｓｍ／ｋｇＨ₂Ｏにすべきである。

本発明の化合物に関しては、かかる粘度、重量オスモル濃度及びヨウ素濃度目標値を満足することができる。実際、低張溶液を用いて有効ヨウ素濃度を達成できる。したがって、ボーラス注射後の不均衡効果に由来する毒性の寄与を低減させるため、血漿陽イオンの添加によって溶液の張度を補うことが望ましい場合がある。かかる陽イオンは、国際公開第９０／０１１９４号及び同第９１／１３６３６号に提唱された範囲内で含めることが望ましい。

特に、すべてのヨウ素濃度に関して血液と等張なコントラスト媒体を得るためにナトリウム及びカルシウムイオンを添加することが望ましくかつ達成可能である。血漿陽イオンは生理学的に許容される対イオン（例えば、塩化物イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、炭酸水素イオンなど）との塩として供給できるが、好ましくは血漿陰イオンが使用される。

さらに別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物を含んでなる診断剤及び式（Ｉ）の化合物を薬学的に許容されるキャリヤー又は賦形剤と共に含んでなる診断用組成物を提供する。かかる診断剤及び組成物は、好ましくはＸ線診断で使用するためのものである。

式（Ｉ）の化合物を含んでなるコントラスト媒体は、注射又は輸液によって（例えば、血管内投与によって）投与される。別法として、式（Ｉ）の化合物を含んでなるコントラスト媒体を経口投与することもできる。経口投与のためには、コントラスト媒体はカプセル、錠剤又は液剤の形態を有し得る。

したがって、本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物を含んでなる診断剤及び診断用組成物の、Ｘ線造影検査における使用、並びにＸ線造影剤として使用するための診断用組成物の製造における式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。

また、式（Ｉ）の化合物をヒト又は動物の身体に投与する段階、診断装置で身体を検査する段階、及び検査からのデータをコンパイルする段階を含んでなる診断方法も提供される。かかる診断方法では、式（Ｉ）の化合物を身体に予め投与することもできる。

さらに、イメージング方法、特にＸ線イメージング方法であって、式（Ｉ）の化合物をヒト又は動物の身体に投与する段階、診断装置で身体を検査する段階、検査からのデータをコンパイルする段階、及び任意にはデータを解析する段階を含んでなるイメージング方法が提供される。かかるイメージング方法では、式（Ｉ）の化合物を身体に予め投与することもできる。

一般式（Ｉ）の化合物は、当業技術で公知であるか又は商業的に入手できる出発原料から多段階方法によって合成できるか、或いは商業的に入手できる出発原料から容易に製造できる。イオジキサノールを製造するための公知合成法は、一般に式（Ｉ）の化合物を製造するために改変することができる。

製法
式（Ｉ）の化合物を製造するための一般手順
下記式（ＩＶａ）の化合物及び必要ならば下記式（ＩＶｂ）の化合物を下記式（Ｖ）の反応性リンカー基と反応させる。

Ｒ─ＮＨ（ＣＨＯ）式（ＩＶａ）
Ｒ─ＮＨ（Ｒ³）式（ＩＶｂ）
Ｙ−Ｘ−Ｙ’ 式（Ｖ）
式中、Ｙ及びＹ’は容易に脱離し得る原子又は基であり、Ｘは上記の意味を有するか、或いはそのヒドロキシル保護誘導体であるか、或いは置換基Ｙ及びＹ’の一方又は両方を−Ｏ−で置き換え、次いで必要ならば保護基を除去した対応エポキシドである。Ｙ及びＹ’基は、ハロゲン原子（例えば、塩素、臭素又はヨウ素）及びスルフェート又はヒドロカルビルスルホニルオキシ基（例えば、トシルオキシ又はメシルオキシのようなアルキル−又はアリール−スルホニルオキシ基）から選択できる。

好適な式（Ｖ）の化合物の例は、下記式（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（Ｖｃ）及び（Ｖｄ）の化合物である。

式中、Ｙは容易に脱離し得る原子又は基である。

さらに、Ｂｊoｒｓｖｉｋ，Ｈ−Ｒ．，ａｎｄＰｒｉｅｂｅ，Ｈ．，ＡｃｔａＣｈｅｍ．Ｓｃａｎｄ．４９（１９９５）４４６−４５６，“Ｍｕｌｔｉｖａｒｉａｔｅｄａｔａａｎａｌｙｓｉｓｏｆｍｏｌｅｃｕｌａｒｄｅｓｃｒｉｐｔｏｒｓｅｓｔｉｍａｔｅｄｂｙｕｓｉｎｇｓｅｍｉ−ｅｍｐｉｒｉｃａｌｑｕａｎｔｕｍｃｈｅｍｉｓｔｒｙｍｅｔｈｏｄｓ．Ｐｒｉｎｃｉｐａｌｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓｆｏｒｓｙｎｔｈｅｔｉｃｓｃｒｅｅｎｉｎｇｏｆ２−ｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈｙｌ−ｏｘｉｒａｎｅａｎｄａｎａｌｏｇｕｅｓｂｉｓ−ａｌｋｙｌａｔｉｎｇＣ３ｍｏｉｅｔｉｅｓ”中には、炭素原子数３のブリッジを提供する式（Ｖ）の化合物が記載されている。

したがって、好適な式（Ｖ）の化合物は、エピクロロヒドリン、ブタジエンジエポキシド、１，４−ペンタジエンジエポキシド、ジ（オキシラン−２−イル）メタノール、或いは塩基性条件下でエポキシド又はジエポキシドを生成し得る任意の前駆体（例えば、１，４−ジクロロブタン−２，３−ジオール又は１，５−ジクロロペンタン−２，４−ジオール）であり得る。

Ｒ基及びＸ基中に存在するヒドロキシル基は、所望ならば、ヒドロキシル保護形態であってよい。好適な保護基には、アセチル基或いは（隣接ヒドロキシル基が存在する場合には）環状ケタール又はアセタール基のようなアシル基がある。

式（ＩＶａ）及び式（Ｖ）の化合物間の反応、及び任意には式（ＩＶａ）、式（ＩＶｂ）及び式（Ｖ）の化合物間の反応は、好ましくは水性又はアルコール性媒質或いはその混合物（例えば、水及び／又はアルカノール若しくはグリコール）中において、酸結合剤（例えば、有機又は無機塩基）の存在下で実施するのが好ましい。ナトリウムメトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド又は水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物が塩基として使用できる。

保護基が存在すれば、標準的な方法（例えば、加水分解）によって除去できる。式（ＩＶａ）及び式（ＩＶｂ）の化合物は、遊離アミノ基を有する対応化合物のホルミル化によって製造できる。この反応では、Ｒ置換基中のヒドロキシル基をアシル化によって保護することもできる。式（Ｉ）の化合物は、任意適宜の方法、例えば分取クロマトグラフィー又は再結晶によって精製できる。

（商業的に入手できない場合の）中間体の製法
式（ＩＶａ）及び式（ＩＶｂ）の化合物の前駆体、即ち遊離アミノ基を有する三ヨウ素化フェニル基は、商業的に入手できるか、或いは例えば国際公開第９５／３５１２２号及び同第９８／５２９１１号に記載又は引用されている方法に従って製造できる。例えば、５−アミノ−２，４，６−トリヨードイソフタル酸は例えばＡｌｄｒｉｃｈ社から入手でき、５−アミノ−２，４，６−トリヨード−Ｎ，Ｎ′−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）イソフタルアミドは例えばＦｕｊｉＣｈｅｍｉｃａｌＩｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｌｔｄ．から商業的に入手できる。

商業的に入手できるか、或いは以前に文献中に記載されている式（ＩＶａ）及び式（ＩＶｂ）の化合物の商業的に入手できる前駆体の例には、下記のものがある。

式（ＩＶａ）及び式（ＩＶｂ）の化合物は、遊離アミノ基を有する対応化合物のアシル化によって製造できる。この反応では、Ｒ置換基中のヒドロキシル基をアシル化によって保護することもできる。

アシル化は、任意適宜の方法（例えば、文献中に記載された各種の方法で製造できる混成無水物のような活性化ギ酸の使用）によって実施できる。

混成無水物を製造するための簡便な方法は、制御された温度下で過剰のギ酸にカルボン酸無水物を添加することである。ギ酸塩の溶液にカルボン酸塩化物を添加することで混成無水物を製造することも可能である。ホルミル混成無水物は、アセチル、イソブチリル、ピバロイル、ベンゾイルなどを含み得る。

目下の実施例では、酢酸−ギ酸混成無水物が使用される。過剰の冷却された予備製造酢酸−ギ酸混成無水物に５−アミノ単量体を添加し、混合物を一晩撹拌する。混合物を真空中で濃縮し、実験セクション（手順Ｂ）に記載されるようにアルキル化段階で直接に使用してもよいし、或いは別法として実験セクション（手順Ａ）に記載されるようにアルキル化前にＯ−アシル化基を加水分解してもよい。加水分解は、実験セクションに例示されるように水性塩基性媒質中で実施するのが簡便であるが、別法として例えば国際公開第１９９７／０００２４０号に記載されるようにアルコーリシスによって実施することもできる。

５−アミノ単量体をギ酸に溶解し、次いでカルボン酸無水物を添加することも可能であるが、不要のアシル化を低減させるためには、上述したように混成無水物を別途に製造し、次いでこれを５−アミノ単量体と混合することが好ましい。

５，５’−（２−ヒドロキシプロパン−１，３−ジイル）ビス（ホルミルアザンジイル）ビス（Ｎ ¹ ，Ｎ ³ −ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨードイソフタルアミド）

手順Ａ：
１ａ）Ｎ，Ｎ’−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−ホルミルアミノ−２，４，６−トリヨードイソフタルアミド
滴下漏斗、撹拌棒、温度計及びガス入口を備えた乾燥１０００ｍｌフラスコにギ酸（３００ｍｌ）を仕込んだ。この酸を窒素ブランケット下において氷浴上で冷却し、温度が２．５℃を超えないような速度で無水酢酸（１４４．８ｇ、１．４１８ｍｏｌ）を滴下した。滴下完了後、氷浴を取り除き、温度が１０℃に達するまで放置した。混合物を再び氷冷し、５−アミノ−Ｎ，Ｎ’−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨードイソフタルアミド（１００ｇ、１４１．８ｍｍｏｌ）を５分かけて添加した。混合物を一晩撹拌し続け、その間に周囲温度に達した。混合物を蒸発乾固させ、メタノール（３００ｍｌ）及び水（３００ｍｌ）を添加した。すべての物質が溶解し、安定なｐＨ１２．５に達するまで、２Ｍ水酸化カリウムを添加した。メタノールを真空中で除去した。混合物を４ＭＨＣｌで中和したところ、緩徐な沈殿が開始した。３００ｍｌの水を添加し、生成物を一晩沈殿させた。

沈殿を集め、少量の水で洗浄し、フィルター上で乾燥して湿ったケークとし、さらに真空中で乾燥することで、８４．８ｇ（８１．５％）のＮ，Ｎ’−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−ホルミルアミノ−２，４，６−トリヨードイソフタルアミドを得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ５００ＭＨｚ（溶媒：Ｄ₂Ｏ、Ｈ₂Ｏ＝４．８ｐｐｍ基準、２５℃）：８．３５及び８．０５ｐｐｍ（２ｓ，１Ｈ）、３．９４ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）、３．６７ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）、３．５５ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）、３．４５ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）、３．３４ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）。

ＬＣ−ＭＳ（カラム：ＡｇｉｌｅｎｔＺｏｒｂａｘＳＢ−Ａｑ３．５μｍ３．０×１００ｍｍ、溶媒：Ａ＝水／０．１％ギ酸及びＢ＝アセトニトリル／０．１％ギ酸、勾配：２０分で０〜３０％Ｂ、流量：０．３ｍｌ／分、ＵＶ検出：２１４ｎｍ及び２５４ｎｍ、ＥＳＩ−ＭＳ）は、５．５分を中心とする２つのピークを与え、ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ⁺）７３３．８２８、ｍ／ｚ（Ｍ＋ＮＨ₄ ⁺）７５０．８５５、ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｎａ⁺）７５５．８１７は構造に一致した。

１ｂ）５，５’−（２−ヒドロキシプロパン−１，３−ジイル）ビス（ホルミルアザンジイル）ビス（Ｎ ¹ ，Ｎ ³ −ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨードイソフタルアミド）
磁気撹拌棒を備えた５０ｍｌ丸底フラスコ内で、水酸化カリウム（１．０７ｇ）を水（６．９ｍｌ）及びメタノール（３．４ｍｌ）に溶解した。この撹拌溶液に、ホウ酸（０．４１ｇ、６．６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ’−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−ホルミルアミノ−２，４，６−トリヨードイソフタルアミド（７．０ｇ、９．５６ｍｍｏｌ）を添加した。エピクロロヒドリン（２６０μｌ、３．３２ｍｍｏｌ）を溶液に添加し、フラスコ内にｐＨ電極を取り付け、４Ｍ水酸化カリウムを４時間にわたり滴下することでｐＨをｐＨ１２．７に保った。この時点で、混合物を一晩撹拌し続けた。ｐＨを４Ｍ塩酸でｐＨ４に調整し、メタノールを真空中で除去した。残った水溶液を水（７５ｍｌ）で希釈し、イオン交換体（ＡＭＢ２００Ｃ及びＩＲＡ６７）で処理して導電率ゼロにした。イオン交換体を濾過によって除去し、水で洗浄し、水性濾液を合わせて凍結乾燥した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａＣ１８１０μｍ、溶媒：Ａ＝水及びＢ＝アセトニトリル、勾配：６０分で０５〜２０％Ｂ）によって精製した。凍結乾燥後、３．８０ｇの５，５’−（２−ヒドロキシプロパン−１，３−ジイル）ビス（ホルミルアザンジイル）ビス（Ｎ¹，Ｎ³−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨードイソフタルアミド）（７４．８％収率）を得た。
なお、本化合物５，５’−（２−ヒドロキシプロパン−１，３−ジイル）ビス（ホルミルアザンジイル）ビス（Ｎ ¹ ，Ｎ ³ −ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨードイソフタルアミド）の国際一般名（ＩＮＮ）は、「all-ambo-5,5’-[2-Hydroxypropane-1,3-diylbis(formylazanediyl)]bis[N,N’-bis(2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarboxamide]」である。

¹Ｈ−ＮＭＲ５００ＭＨｚ（溶媒：Ｄ₂Ｏ、Ｈ₂Ｏ＝４．８ｐｐｍ基準、２５℃）：８．３４及び８．０８ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）、２．８０−４．８０ｐｐｍ（ｍ，２６Ｈ）。

ＬＣ−ＭＳＴＯＦ：１５２２．６８ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ⁺）、１５４４．６６ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｎａ⁺）。

手順Ｂ：
２ａ）１−ホルミルアミノ−３，５−ビス（２，３−ビス（ホルミルオキシ）プロパン−１−イルカルバモイル）−２，４，６−トリヨードベンゼン
滴下漏斗、機械的撹拌機、温度計及びガス入口を備えた低温槽上の乾燥５０００ｍｌジャケット付き反応器にギ酸（４Ｌ）を仕込んだ。この酸を窒素ブランケット下において低温槽で冷却した。温度が１２．０℃を超えないような速度で無水酢酸（１．９８Ｌ、２１．０ｍｏｌ）を滴下した。７．５時間後に滴下を完了し、混合物を３．８℃に冷却し、５−アミノ−Ｎ，Ｎ’−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨードイソフタルアミド（１．４８１ｋｇ、２．１ｍｏｌ）を２０分かけて添加し、混合物を一晩撹拌し続けることで周囲温度に達した。

反応混合物を真空中４０℃で蒸発させて湿った塊とし、これをさらに４０℃の真空炉内で乾燥することで、１７５４ｇ（９８．８ｇ）の１−ホルミルアミノ−３，５−ビス（２，３−ビス（ホルミルオキシ）プロパン−１−イルカルバモイル）−２，４，６−トリヨードベンゼンを得た。この生成物を精製せずに次の段階で使用した。

得られた生成物はある少量のＯ−アセチルエステルを含むが、生成物を精製せずに次の段階で直接使用するので、これは無視できる。

２ｂ）５，５’−（２−ヒドロキシプロパン−１，３−ジイル）ビス（ホルミルアザンジイル）ビス（Ｎ ¹ ，Ｎ ³ −ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨードイソフタルアミド）
低温槽上の１０００ｍｌジャケット付き反応器に内部ｐＨ電極、温度計及び撹拌機を取り付けた。反応器を１０℃に冷却し、水（７７ｍｌ）、メタノール（１５４ｍｌ）及びホウ酸（４９．７ｇ、８０３．５ｍｍｏｌ）を反応器に仕込んだ。水酸化カリウム（９Ｍ）のゆっくりした添加を開始し、Ｔ＝０で微粉砕した１−ホルミルアミノ−３，５−ビス（２，３−ビス（ホルミルオキシ）プロパン−１−イルカルバモイル）−２，４，６−トリヨードベンゼン（３４１．５ｇ、４０１．８ｍｍｏｌ）を反応器に添加した。水酸化カリウムの添加速度を調整することでｐＨをｐＨ１１．６〜１１．７の範囲内に保ち、温度を１０±１℃に保った。Ｔ＝１０５分で出発原料はほとんど溶解し、エピクロロヒドリン（１６．０７ｍｌ、２０４．９ｍｍｏｌ）を５回に分けて６０分かけて添加した。水酸化カリウム（９Ｍ）の連続添加により、ｐＨをｐＨ１１．６〜１１．７の範囲内に保った。

Ｔ＝４６５分でｐＨは１１．７であり、混合物をｐＨ調整なしに１０℃で一晩撹拌し続けた。翌日、水酸化カリウム（９Ｍ）の連続添加によってｐＨをｐＨ１１．６〜１１．７の範囲内に保った。その日の終わりに、１℃／時で２０℃までの温度勾配を開始し、混合物を一晩撹拌し続けた。翌日、反応混合物を水（５００ｍｌ）で希釈し、反応器から取り出し、酸性イオン交換体ＡＭＢ２００Ｃ（１８４１ｍｌ、３０９３．６ｍｍｏｌ）で処理した。ｐＨは今ではｐＨ１．３８であった。５分後、塩基性イオン交換体ＩＲＡ６７（２９４６ｍｌ、３０９３．６ｍｍｏｌ）を添加したところ、ｐＨは徐々にｐＨ５．６７に達した。４時間後、イオン交換体を濾過によって除去し、水（４×２リットル）で洗浄した。

ＨＰＬＣ分析（ＵＶ２５４ｎｍ）は、生成物が９０．４％の純度で存在することを示した。水性濾液を合わせ、真空中４０℃で１．５リットルに減容した。

粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａＣ１８（２）１０μｍ、溶媒：Ａ＝水及びＢ＝アセトニトリル、勾配：６０分で０５〜２０％Ｂ）によって精製した。凍結乾燥後、２２２．８ｇの５，５’−（２−ヒドロキシプロパン−１，３−ジイル）ビス（ホルミルアザンジイル）ビス（Ｎ¹，Ｎ³−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨードイソフタルアミド）（７２．９％収率）を得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ５００ＭＨｚ（溶媒：Ｄ₂Ｏ、Ｈ₂Ｏ＝４．８ｐｐｍ基準、２５℃）：８．３４及び８．０８ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）、２．８０−４．８０ｐｐｍ（ｍ，２５Ｈ）。

５，５’−（２，３−ジヒドロキシブタン−１，４−ジイル）ビス（ホルミルアザンジイル）ビス（Ｎ ¹ ，Ｎ ³ −ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨードイソフタルアミド）

水（１０ｍｌ）、メタノール（５ｍｌ）及び水酸化カリウム（１．０ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ¹，Ｎ³−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−ホルミルアミノ−２，４，６−トリヨードイソフタルアミド（実施例１ａ）（１０．０ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、透明な溶液にホウ酸（０．５９ｇ、９．５ｍｍｏｌ）を添加した。水酸化カリウム（１０Ｍ）の添加によってｐＨを絶えずｐＨ１２．６に保ち、１，３−ブタジエンジエポキシド（０．４０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）を添加した。固体ホウ酸の添加により、溶液のｐＨを５時間にわたって絶えず１２．６〜１３の範囲内に保ち、次いで週末に放置した。溶液を塩酸（１８％ｗ）の添加で中和し、次いでイオン交換体（ＡＭＢ２００Ｃ、２０ｍｌ）及び（ＩＲＡ６７、２０ｍｌ）で処理した。樹脂を濾過によって除去し、水で洗浄し、水性相を合わせて真空中で減容した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａＣ１８１０μｍ２５０×５０．０ｍｍ、溶媒：Ａ＝水及びＢ＝アセトニトリル、勾配：６０分で０〜１０％Ｂ、流量：５０．０ｍｌ／分、ＵＶ検出：２１４ｎｍ及び２５４ｎｍ）によって精製した。凍結乾燥後、３．１ｇの５，５’−（２，３−ジヒドロキシブタン−１，４−ジイル）ビス（ホルミルアザンジイル）ビス（Ｎ¹，Ｎ³−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨードイソフタルアミド）（４３％収率）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（カラム：ＡｇｉｌｅｎｔＺｏｒｂａｘＳＢ−Ａｑ３．５μｍ３．０×１００ｍｍ、溶媒：Ａ＝水／０．１％ギ酸及びＢ＝アセトニトリル／０．１％ギ酸、勾配：２０分で０〜３０％Ｂ、流量：０．３ｍｌ／分、ＵＶ検出：２１４ｎｍ及び２５４ｎｍ、ＥＳＩ−ＭＳ）は、８．６分を中心とする４つのピークを与え、ｍ／ｚ１５５２．５[Ｍ＋Ｈ]⁺は構造に一致した。

¹Ｈ−ＮＭＲ５００ＭＨｚ（溶媒：Ｄ₂Ｏ、Ｈ₂Ｏ＝４．８ｐｐｍ基準、２５℃）：８．４８ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ）、８．２５ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ）、３．４０−４．４０ｐｐｍ（ｍ，２６Ｈ）。

５，５’−（２，４−ジヒドロキシペンタン−１，５−ジイル）ビス（ホルミルアザンジイル）ビス（Ｎ ¹ ，Ｎ ³ −ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨードイソフタルアミド）

水（１０ｍｌ）、メタノール（５ｍｌ）及び水酸化カリウム（１．０ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ¹，Ｎ³−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−ホルミルアミノ−２，４，６−トリヨードイソフタルアミド（実施例１ａ）（１０．０ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）を添加した。透明な溶液にホウ酸（０．５９ｇ、９．５ｍｍｏｌ）を添加した。水酸化カリウム（１０Ｍ）の添加によってｐＨを絶えずｐＨ１２．６に保ち、１，４−ペンタジエンジエポキシド（０．４７ｇ、４．７ｍｍｏｌ）を添加した。固体ホウ酸の添加により、溶液のｐＨを絶えず１２．６〜１３の範囲内に保った。反応物を週末に撹拌し、次いで塩酸（１８％ｗ）の添加で中和し、次いでイオン交換体（ＡＭＢ２００Ｃ、２０ｍｌ）及び（ＩＲＡ６７、２０ｍｌ）で処理した。樹脂を濾過によって除去し、水で洗浄し、水性相を合わせて真空中で減容した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａＣ１８１０μｍ２５０×５０．０ｍｍ、溶媒：Ａ＝水及びＢ＝アセトニトリル、勾配：６０分で０〜１７％Ｂ、流量：５０．０ｍｌ／分、ＵＶ検出：２１４ｎｍ及び２５４ｎｍ）によって精製した。凍結乾燥後、１．９８ｇの５，５’−（２，４−ジヒドロキシペンタン−１，５−ジイル）ビス（ホルミルアザンジイル）ビス（Ｎ¹，Ｎ³−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨードイソフタルアミド）（２７％収率）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（カラム：ＡｇｉｌｅｎｔＺｏｒｂａｘＳＢ−Ａｑ３．５μｍ３．０×１００ｍｍ、溶媒：Ａ＝水／０．１％ギ酸及びＢ＝アセトニトリル／０．１％ギ酸、勾配：２０分で０〜３０％Ｂ、流量：０．３ｍｌ／分、ＵＶ検出：２１４ｎｍ及び２５４ｎｍ、ＥＳＩ−ＭＳ）は、１０分を中心とする４つのピークを与え、ｍ／ｚ１５６６．５[Ｍ＋Ｈ]⁺は予想生成物質量に一致した。

¹Ｈ−ＮＭＲ５００ＭＨｚ（溶媒：Ｄ₂Ｏ、Ｈ₂Ｏ＝４．８ｐｐｍ基準、２５℃）：８．１５ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ），８．１０ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ）、２．９０−４．１５ｐｐｍ（ｍ，２６Ｈ）、１．４２−１．８５（ｍ，２Ｈ）。

５，５’−（２，３，４−トリヒドロキシペンタン−１，５−ジイル）ビス（ホルミルアザンジイル）ビス（Ｎ ¹ ，Ｎ ³ −ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨードイソフタルアミド）

水（１０ｍｌ）、メタノール（５ｍｌ）及び水酸化カリウム（１．０ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ¹，Ｎ³−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−ホルミルアミノ−２，４，６−トリヨードイソフタルアミド（実施例１ａ）（１０．０ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）を添加した。透明な溶液にホウ酸（０．５９ｇ、９．５ｍｍｏｌ）を添加した。水酸化カリウム（１０Ｍ）の添加によってｐＨを絶えずｐＨ１２．６に保ち、１，４−ペンタジエン−３−オールジエポキシド（０．５５ｇ、４．７ｍｍｏｌ）を添加した。固体ホウ酸の添加により、溶液のｐＨを絶えずｐＨ１２．６〜１３の範囲内に保った。反応物を週末に撹拌し続け、次いで塩酸（１８％ｗ）の添加で中和し、イオン交換体（ＡＭＢ２００Ｃ、２０ｍｌ）及び（ＩＲＡ６７、２０ｍｌ）で処理した。樹脂を濾別し、水で洗浄し、水溶液を合わせて真空中で減容した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａＣ１８１０μｍ２５０×５０．０ｍｍ、溶媒：Ａ＝水及びＢ＝アセトニトリル、勾配：６０分で０〜１０％Ｂ、流量：５０．０ｍｌ／分、ＵＶ検出：２１４ｎｍ及び２５４ｎｍ）によって精製した。凍結乾燥後、１．３８６ｇの５，５’−（２，３，４−トリヒドロキシペンタン−１，５−ジイル）ビス（ホルミルアザンジイル）ビス（Ｎ¹，Ｎ³−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨードイソフタルアミド）（１９％収率）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（カラム：ＡｇｉｌｅｎｔＺｏｒｂａｘＳＢ−Ａｑ３．５μｍ３．０×１００ｍｍ、溶媒：Ａ＝水／０．１％ギ酸及びＢ＝アセトニトリル／０．１％ギ酸、勾配：２０分で０〜３０％Ｂ、流量：０．３ｍｌ／分、ＵＶ検出：２１４ｎｍ及び２５４ｎｍ、ＥＳＩ−ＭＳ）は、８．４分を中心とする４つのピークを与え、ｍ／ｚ１５８２．５[Ｍ＋Ｈ]⁺は予想生成物質量に一致した。

¹ＨＮＭＲ、５００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ、２５℃）：８．６−７．８ｐｐｍ（ｍ，６Ｈ）、５．２−４．２ｐｐｍ（ｍ，１０Ｈ）、４．２−３．１８ｐｐｍ（ｍ，２１Ｈ）、３．１５−２．８５（ｍ，７Ｈ）。

５，５’−（２，３−ジヒドロキシブタン−１，４−ジイル）ビス（ホルミルアザンジイル）ビス（Ｎ ¹ ，Ｎ ³ −ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨード−Ｎ ¹ ，Ｎ ³ −ジメチルイソフタルアミド）

１−ホルミルアミノ−３，５−ビス（２，３−ビス（ホルミルオキシ）プロパン−１−イル−メチル−カルバモイル）−２，４，６−トリヨードベンゼン（実施例８ａ）（９．９ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を水（１０ｍｌ）及びメタノール（５ｍｌ）に溶解した撹拌溶液に、水酸化カリウム（１０Ｍ）を添加してｐＨをｐＨ１２．６に保った。１．５時間後、ホウ酸（０．５６ｇ、９．０ｍｍｏｌ）を添加した。水酸化カリウム（１０Ｍ）の添加によってｐＨを絶えずｐＨ１２．６に保ち、１，３−ブタジエンジエポキシド（０．３９ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を添加した。固体ホウ酸の添加により、ｐＨをｐＨ１２．６〜１３の範囲内に保ち、一晩撹拌し続けた。溶液を塩酸（１８％）の添加で中和し、イオン交換体（ＡＭＢ２００Ｃ、１９ｍｌ）及び（ＩＲＡ６７、１９ｍｌ）で処理した。樹脂を濾別し、水で洗浄し、水溶液を合わせて真空中で減容した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａＣ１８１０μｍ２５０×５０．０ｍｍ、溶媒：Ａ＝水及びＢ＝アセトニトリル、勾配：６０分で０５〜２０％Ｂ、流量：５０．０ｍｌ／分）によって精製した。凍結乾燥後、１．３８ｇの５，５’−（２，３−ジヒドロキシブタン−１，４−ジイル）ビス（ホルミルアザンジイル）ビス（Ｎ¹，Ｎ³−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨード−Ｎ¹，Ｎ³−ジメチルイソフタルアミド）（１９％収率）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（カラム：ＡｇｉｌｅｎｔＺｏｒｂａｘＳＢ−Ａｑ３．５μｍ３．０×１００ｍｍ、溶媒：Ａ＝水／０．１％ギ酸及びＢ＝アセトニトリル／０．１％ギ酸、勾配：２０分で０〜３０％Ｂ、流量：０．３ｍｌ／分、ＵＶ検出：２１４ｎｍ及び２５４ｎｍ、ＥＳＩ−ＭＳ）による分析は、１１．２分の位置に多重分裂ピークを与え、ｍ／ｚ１６０８．７[Ｍ＋Ｈ]⁺は生成物質量に一致した。

¹ＨＮＭＲ、５００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ、２５°Ｃ）：８．３５ｐｐｍ（ｂｓ，１Ｈ）、８．２−８．０ｐｐｍ（ｍ，１．３Ｈ）、５．１−４．４ｐｐｍ（ｍ，９．８Ｈ）、４．３−３．４（ｍ，１９Ｈ）、３．３−２．７ｐｐｍ（ｍ，１９Ｈ）。

５，５’−（２，４−ジヒドロキシペンタン−１，５−ジイル）ビス（ホルミルアザンジイル）ビス（Ｎ ¹ ，Ｎ ³ −ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨード−Ｎ ¹ ，Ｎ ³ −ジメチルイソフタルアミド）

１−ホルミルアミノ−３，５−ビス（２，３−ビス（ホルミルオキシ）プロパン−１−イル−メチル−カルバモイル）−２，４，６−トリヨードベンゼン（実施例８ａ）（９．４ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を水（１０ｍｌ）及びメタノール（５ｍｌ）に溶解した撹拌溶液に、水酸化カリウム（１０Ｍ）を添加してｐＨをｐＨ１２．６に保った。３０分後、ホウ酸（０．５３ｇ、８．６ｍｍｏｌ）を添加した。水酸化カリウム（１０Ｍ）の添加によってｐＨを絶えずｐＨ１２．６に保ち、１，４−ペンタジエンジエポキシド（０．４３ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を添加した。固体ホウ酸の添加により、ｐＨをｐＨ１２．６〜１３の範囲内に保った。反応物を６日間撹拌し続けた。溶液を塩酸（１８％）の添加でｐＨ７に中和し、イオン交換体（ＡＭＢ２００Ｃ、１８ｍｌ）及び（ＩＲＡ６７、１８ｍｌ）で処理した。樹脂を濾別し、水で洗浄し、水溶液を合わせて真空中で減容した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａＣ１８１０μｍ２５０×５０．０ｍｍ、溶媒：Ａ＝水及びＢ＝アセトニトリル、勾配：６０分で０５〜２０％Ｂ、流量：５０．０ｍｌ／分）によって精製した。凍結乾燥後、７４０ｍｇの５，５’−（２，４−ジヒドロキシペンタン−１，５−ジイル）ビス（ホルミルアザンジイル）ビス（Ｎ¹，Ｎ³−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨード−Ｎ¹，Ｎ³−ジメチルイソフタルアミド）（１１％収率）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（カラム：ＡｇｉｌｅｎｔＺｏｒｂａｘＳＢ−Ａｑ３．５μｍ３．０×１００ｍｍ、溶媒：Ａ＝水／０．１％ギ酸及びＢ＝アセトニトリル／０．１％ギ酸、勾配：２０分で０〜３０％Ｂ、流量：０．３ｍｌ／分、ＵＶ検出：２１４ｎｍ及び２５４ｎｍ、ＥＳＩ−ＭＳ）は、１１．５分の位置に多重分裂ピークを与え、ｍ／ｚ１６２２．７[Ｍ＋Ｈ]⁺は生成物質量に一致した。

¹ＨＮＭＲ、５００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ、２５℃）：８．３８ｐｐｍ（ｂｓ，０．９Ｈ）、８．１８−８．０ｐｐｍ（ｍ，１．２Ｈ）、５．０−４．３ｐｐｍ（ｍ，９．６Ｈ）、４．３−３．４（ｍ，１８．７Ｈ）、４．１５−２．７ｐｐｍ（ｍ，１９．５Ｈ）、２．８−２．４ｐｐｍ（２Ｈ）。

５，５’−（２−ヒドロキシプロパン−１，３−ジイル）ビス（ホルミルアザンジイル）ビス（Ｎ ¹ ，Ｎ ³ −ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨード−Ｎ ¹ ，Ｎ ³ −ジメチルイソフタルアミド）

８ａ）１−ホルミルアミノ−３，５−ビス（２，３−ビス（ホルミルオキシ）プロパン−１−イル−メチル−カルバモイル）−２，４，６−トリヨードベンゼン
滴下漏斗、撹拌棒、温度計及びガス入口を備えた乾燥１０００ｍｌフラスコにギ酸（３００ｍＬ）を仕込んだ。この酸を窒素ブランケット下において氷浴上で冷却し、温度が４．５℃を超えないようにして無水酢酸（１２８．３ｇ、１．３５７ｍｏｌ）を２時間かけて滴下した。滴下完了後、温度を１０℃に達するまで上昇させ、氷浴を取り除いた。混合物を３℃に冷却した後、固体の５−アミノ−Ｎ，Ｎ’−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−２，４，６−トリヨードイソフタルアミド（９９．５ｇ、１３５．７ｍｍｏｌ）を含むフラスコに反応混合物全体を注ぎ込んだ。混合物を一晩撹拌し続けた。今では均質な溶液を真空中４０℃で蒸発乾固させ、精製せずに次の段階で使用した。

８ｂ）５，５’−（２−ヒドロキシプロパン−１，３−ジイル）ビス（ホルミルアザンジイル）ビス（Ｎ ¹ ，Ｎ ³ −ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨード−Ｎ ¹ ，Ｎ ³ −ジメチルイソフタルアミド）
ｐＨ電極、撹拌棒及び温度計を備えたフラスコに、水（６ｍｌ）、メタノール（３ｍｌ）及び１−ホルミルアミノ−３，５−ビス（２，３−ビス（ホルミルオキシ）プロパン−１−イル−メチル−カルバモイル）−２，４，６−トリヨードベンゼン（７．６ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加し、次いでホウ酸（１．２４ｇ、２０ｍｍｏｌ）を添加した。水酸化カリウム（１０Ｍ）を連続的に添加することで安定なｐＨ１１．５を保ち、温度を水／氷浴で１０℃に保った。安定なｐＨ１１．５に達した後、今では透明な溶液にエピクロロヒドリン（５２５ｍｇ、５．７ｍｍｏｌ）を１５分かけて添加した。固体ホウ酸の添加により、ｐＨを１０℃でｐＨ１２．５〜１２．８の範囲内に保ち、５時間後に混合物を一晩撹拌し続けた。反応混合物を水（５０ｍｌ）で希釈し、イオン交換体（ＡＭＢ２００Ｃ、１５ｍｌ）及び（ＩＲＡ６７、１５ｍｌ）で処理した。樹脂を濾別し、水で洗浄し、水溶液を合わせて真空中で減容した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａＣ１８１０μｍ２５０×５０．０ｍｍ、溶媒：Ａ＝水及びＢ＝アセトニトリル、勾配：６０分で０５〜２０％Ｂ、流量：５０．０ｍｌ／分）によって精製した。凍結乾燥後、２．４０ｇの５，５’−（２−ヒドロキシプロパン−１，３−ジイル）ビス（ホルミルアザンジイル）ビス（Ｎ¹，Ｎ³−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨード−Ｎ¹，Ｎ³−ジメチルイソフタルアミド）（３０％収率）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（カラム：ＡｇｉｌｅｎｔＺｏｒｂａｘＳＢ−Ａｑ３．５μｍ３．０×１００ｍｍ、溶媒：Ａ＝水／０．１％ギ酸及びＢ＝アセトニトリル／０．１％ギ酸、勾配：２０分で０〜３０％Ｂ、流量：０．３ｍｌ／分、ＵＶ検出：２１４ｎｍ及び２５４ｎｍ、ＥＳＩ−ＭＳ）は、１１．９分の位置にブロードピークを与え、ｍ／ｚ１５７８．７[Ｍ＋Ｈ]⁺は生成物質量に一致した。

¹ＨＮＭＲ、５００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ、２５°Ｃ）：８．５０−７．９５ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）、５．１−３．４ｐｐｍ（ｍ，２７．６Ｈ）、３．３−２．７ｐｐｍ（ｍ，１８．４Ｈ）。

５，５’−（２−ヒドロキシプロパン−１，３−ジイル）ビス（ホルミルアザンジイル）ビス（Ｎ ¹ ，Ｎ ³ −ビス（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−２，４，６−トリヨードイソフタルアミド）

９ａ）１−ホルムアミド−３，５−ビス（１，３−ビス（ホルミルオキシ）プロパン−２−イルカルバモイル）−２，４，６−トリヨードベンゼン
滴下漏斗、撹拌棒、温度計及びガス入口を備えた乾燥２０００ｍｌフラスコにギ酸（８００ｍｌ）を仕込んだ。この酸を窒素ブランケット下において氷浴上で冷却し、温度が４．５℃を超えないようにして無水酢酸（４３６ｍｌ、３．９７２ｍｏｌ）を２時間かけて滴下した。滴下完了後、温度を１０℃に達するまで上昇させ、氷浴を取り除いた。混合物を３℃に冷却した後、５−アミノ−Ｎ，Ｎ’−ビス（２，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−２，４，６−トリヨードイソフタルアミド（２８０．０ｇ、３９２．７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を一晩撹拌し続けた。今では均質な溶液を真空中４０℃で蒸発乾固させ、精製せずに次の段階で使用した。

９ｂ）５，５’−（２−ヒドロキシプロパン−１，３−ジイル）ビス（ホルミルアザンジイル）ビス（Ｎ ¹ ，Ｎ ³ −ビス（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−２，４，６−トリヨードイソフタルアミド）
１−ホルムアミド−３，５−ビス（１，３−ビス（ホルミルオキシ）プロパン−２−イルカルバモイル）−２，４，６−トリヨードベンゼン（１１．５ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）を水（５ｍｌ）及びメタノール（５ｍｌ）に懸濁した撹拌スラリーに、ホウ酸（０．６０ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、水酸化カリウム溶液（１０Ｍ）を滴下してｐＨをｐＨ１２．６に保った。透明な溶液にエピクロロヒドリン（０．４４ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を添加した。固体ホウ酸の添加により、ｐＨをｐＨ１２．６〜１３の範囲内に保った。反応物を一晩撹拌し続け、次いで塩酸（１８％）の添加によって中和し、イオン交換体（ＡＭＢ２００Ｃ、３６ｍｌ）及び（ＩＲＡ６７、３４ｍｌ）で処理した。樹脂を濾別し、水で洗浄し、水溶液を合わせて真空中で減容した。生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａＣ１８１０μｍ２５０×５０．０ｍｍ、溶媒：Ａ＝水及びＢ＝アセトニトリル、勾配：６０分で０５〜２０％Ｂ、流量：５０．０ｍｌ／分）によって精製した。凍結乾燥後、２．９ｇの５，５’−（２−ヒドロキシプロパン−１，３−ジイル）ビス（ホルミルアザンジイル）ビス（Ｎ¹，Ｎ³−ビス（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−２，４，６−トリヨードイソフタルアミド）（４０％収率）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（カラム：ＡｇｉｌｅｎｔＺｏｒｂａｘＳＢ−Ａｑ３．５μｍ３．０×１００ｍｍ、溶媒：Ａ＝水／０．１％ギ酸及びＢ＝アセトニトリル／０．１％ギ酸、勾配：２０分で０〜３０％Ｂ、流量：０．３ｍｌ／分、ＵＶ検出：２１４ｎｍ及び２５４ｎｍ、ＥＳＩ−ＭＳ）は、９．３分を中心とする３つのピークを与え、ｍ／ｚ１５２２．６[Ｍ＋Ｈ]⁺は予想生成物質量に一致した。

¹ＨＮＭＲ、５００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ、２５℃）：８．５−７．４ｐｐｍ（ｍ，６Ｈ）、５．２−４．４ｐｐｍ（ｍ，９．４Ｈ）、４．４−３．４ｐｐｍ（ｍ，２４Ｈ）、３．２５−３．１５ｐｐｍ（ｍ，０．５Ｈ）。

５，５’−（２，３−ジヒドロキシブタン−１，４−ジイル）ビス（ホルミルアザンジイル）ビス（Ｎ ¹ ，Ｎ ³ −ビス（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−２，４，６−トリヨードイソフタルアミド）

１−ホルムアミド−３，５−ビス（１，３−ビス（ホルミルオキシ）プロパン−２−イルカルバモイル）−２，４，６−トリヨードベンゼン（実施例９ａ）（１１．５ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）を水（５ｍｌ）及びメタノール（５ｍｌ）に懸濁した撹拌スラリーに、固体ホウ酸（０．６０ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、水酸化カリウム溶液（１０Ｍ）を滴下してｐＨをｐＨ１２．６に保った。透明な溶液に１，３−ブタジエンジエポキシド（０．４１ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を添加した。固体ホウ酸の添加により、ｐＨをｐＨ１２．６〜１３の範囲内に保った。反応物を一晩撹拌し続け、次いで塩酸（１８％）の添加によって中和し、イオン交換体（ＡＭＢ２００Ｃ、３６ｍｌ）及び（ＩＲＡ６７、３６ｍｌ）で処理した。樹脂を濾別し、水で洗浄し、水溶液を合わせて真空中で減容した。生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａＣ１８１０μｍ２５０×５０．０ｍｍ、溶媒：Ａ＝水及びＢ＝アセトニトリル、勾配：６０分で０５〜２０％Ｂ、流量：５０．０ｍｌ／分）によって精製した。凍結乾燥後、３．１ｇの５，５’−（２，３−ジヒドロキシブタン−１，４−ジイル）ビス（ホルミルアザンジイル）ビス（Ｎ¹，Ｎ³−ビス（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−２，４，６−トリヨードイソフタルアミド）（４２％収率）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（カラム：ＡｇｉｌｅｎｔＺｏｒｂａｘＳＢ−Ａｑ３．５μｍ３．０×１００ｍｍ、溶媒：Ａ＝水／０．１％ギ酸及びＢ＝アセトニトリル／０．１％ギ酸、勾配：２０分で０〜３０％Ｂ、流量：０．３ｍｌ／分、ＵＶ検出：２１４ｎｍ及び２５４ｎｍ、ＥＳＩ−ＭＳ）は、８．４分を中心とする３つのピークを与え、ｍ／ｚ１５５２．６[Ｍ＋Ｈ]⁺は予想生成物質量に一致した。

¹ＨＮＭＲ、５００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ、２５℃）：８．４５−７．５０ｐｐｍ（ｍ，６Ｈ）、５．１５−４．２５ｐｐｍ（ｍ，９．８Ｈ）、４．２−３．３５ｐｐｍ（ｍ，２５Ｈ）、３．２５−３．０５ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ）。

５，５’−（２，４−ジヒドロキシペンタン−１，５−ジイル）ビス（ホルミルアザンジイル）ビス（Ｎ ¹ ，Ｎ ³ −ビス（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−２，４，６−トリヨードイソフタルアミド）

１−ホルムアミド−３，５−ビス（１，３−ビス（ホルミルオキシ）プロパン−２−イルカルバモイル）−２，４，６−トリヨードベンゼン（実施例９ａ）（１１．５ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）を水（５ｍｌ）及びメタノール（５ｍｌ）に懸濁した撹拌スラリーに、固体ホウ酸（０．６０ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、水酸化カリウム溶液（１０Ｍ）を滴下してｐＨをｐＨ１２．６に保った。透明な溶液に１，４−ペンタジエンジエポキシド（０．４８ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を添加した。固体ホウ酸の添加により、ｐＨをｐＨ１２．６〜１３の範囲内に保った。反応物を一晩放置し、新たな量の１，４−ペンタジエンジエポキシド（０．２０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を２日間放置した。反応混合物を塩酸（１８％）の添加によって中和し、イオン交換体（ＡＭＢ２００Ｃ、３６ｍｌ）及び（ＩＲＡ６７、３６ｍｌ）で処理した。樹脂を濾別し、水で洗浄し、水溶液を合わせて真空中で減容した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａＣ１８１０μｍ２５０×５０．０ｍｍ、溶媒：Ａ＝水及びＢ＝アセトニトリル、勾配：６０分で０５〜１５％Ｂ、流量：５０．０ｍｌ／分）によって精製した。凍結乾燥後、２．５２ｇの５，５’−（２，４−ジヒドロキシペンタン−１，５−ジイル）ビス（ホルミルアザンジイル）ビス（Ｎ¹，Ｎ³−ビス（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−２，４，６−トリヨードイソフタルアミド）（２４％収率）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（カラム：ＡｇｉｌｅｎｔＺｏｒｂａｘＳＢ−Ａｑ３．５μｍ３．０×１００ｍｍ、溶媒：Ａ＝水／０．１％ギ酸及びＢ＝アセトニトリル／０．１％ギ酸、勾配：２０分で０〜３０％Ｂ、流量：０．３ｍｌ／分、ＵＶ検出：２１４ｎｍ及び２５４ｎｍ、ＥＳＩ−ＭＳ）は、９．４分を中心とする４つのピークを与え、ｍ／ｚ１５６６．７[Ｍ＋Ｈ]⁺は予想生成物質量に一致した。

¹ＨＮＭＲ、５００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ、２５℃）：８．２５−７．５０ｐｐｍ（ｍ，６Ｈ）、５．２５−４．２５ｐｐｍ（ｍ，１０Ｈ）、４．２５−３．３５ｐｐｍ（ｍ，２４．５Ｈ）、３．３０−２．８０ｐｐｍ（ｍ，１．６Ｈ）、１．９０−１３．５ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）。

５，５’−（２，３−ジヒドロキシブタン−１，４−ジイル）ビス（ホルミルアザンジイル）ビス（Ｎ ¹ −（１，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ ³ −（２−ヒドロキシエチル）−２，４，６−トリヨードイソフタルアミド）

３−（３−ホルムアミド−５−（２−（ホルミルオキシ）エチルカルバモイル）−２，４，６−トリヨードベンズアミド）プロパン−１，２−ジイルジホルメート（実施例１３ａ）（９２．０ｇ、１１６．９ｍｍｏｌ）を水（１１７ｍｌ）及びメタノール（１１７ｍｌ）に懸濁した撹拌懸濁液に、固体ホウ酸（１４．５ｇ、２３３．８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、水酸化カリウム溶液（１０Ｍ）を滴下してｐＨをｐＨ１１．５に保った。１，３−ブタジエンジエポキシド（３．５ｇ、４０．９ｍｍｏｌ）を滴下した。水酸化カリウム（１０Ｍ）の連続添加により、ｐＨを数時間にわたって１１．６に保った。反応物を一晩撹拌し続け、次いで塩酸（１８％ｗ）の添加によって中和し、イオン交換体（ＡＭＢ２００Ｃ、９００ｍｌ）及び（ＩＲＡ６７、９００ｍｌ）で処理した。樹脂を濾別し、水で洗浄し、水溶液を合わせて真空中で減容した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＬｕｎａＣ１８１０μｍ２５０×７５ｍｍ、溶媒：Ａ＝水及びＢ＝アセトニトリル、勾配：３０分で０２〜１０％Ｂ、流量：１７５ｍｌ／分、ＵＶ検出：２１４ｎｍ及び２５４ｎｍ）によって精製した。凍結乾燥後、３６．６５ｇの５，５’−（２，３−ジヒドロキシブタン−１，４−ジイル）ビス（ホルミルアザンジイル）ビス（Ｎ¹−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ³−（２−ヒドロキシエチル）−２，４，６−トリヨードイソフタルアミド）（６０％収率）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（カラム：ＬｕｎａＣ１８３μｍ２．０×２０ｍｍ、溶媒：Ａ＝水／０．１％トリフルオロ酢酸及びＢ＝アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸、勾配：５分で０〜２０％Ｂ、流量：０．６ｍｌ／分、ＵＶ検出：２１４ｎｍ及び２５４ｎｍ、ＥＳＩ−ＭＳ）は、２．５分を中心とする多重ピークを与え、ｍ／ｚ１４９２．７[Ｍ＋Ｈ]⁺は所望の構造に一致した。

¹Ｈ−ＮＭＲ５００ＭＨｚ（溶媒：Ｄ₂Ｏ、Ｈ₂Ｏ＝４．８ｐｐｍ基準、２５℃）：８．４７ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ）、８．２４ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ）、４．４０−３．３５ｐｐｍ（ｍ，２４Ｈ）。

５，５’−（２−ヒドロキシプロパン−１，３−ジイル）ビス（ホルミルアザンジイル）ビス（Ｎ ¹ −（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ ³ −（２−ヒドロキシエチル）−２，４，６−トリヨードイソフタルアミド）

１３ａ）３−（３−ホルムアミド−５−（２−（ホルミルオキシ）エチルカルバモイル）−２，４，６−トリヨードベンズアミド）プロパン−１，２−ジイルジホルメート
滴下漏斗、撹拌棒、温度計及びガス入口を備えた乾燥２０００ｍｌフラスコにギ酸（４００ｍｌ）を仕込んだ。この酸を窒素ブランケット下において氷浴上で冷却し、温度が４．５℃を超えないようにして無水酢酸（２１８ｍｌ、１．９８６ｍｏｌ）を２時間かけて滴下した。滴下完了後、温度を１０℃に達するまで上昇させ、氷浴を取り除いた。混合物を３℃に冷却した後、５−アミノ−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシエチル）−２，４，６−トリヨードイソフタルアミド（１４０ｇ、１９８．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を一晩撹拌し続けた。今では均質な溶液を真空中４０℃で蒸発乾固させ、精製せずに次の段階で使用した。

１３ｂ）５，５’−（２−ヒドロキシプロパン−１，３−ジイル）ビス（ホルミルアザンジイル）ビス（Ｎ ¹ −（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ ³ −（２−ヒドロキシエチル）−２，４，６−トリヨードイソフタルアミド）
３−（３−ホルムアミド−５−（２−（ホルミルオキシ）エチルカルバモイル）−２，４，６−トリヨードベンズアミド）プロパン−１，２−ジイルジホルメート（３．０ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を水（３ｍｌ）及びメタノール（３ｍｌ）に懸濁した撹拌懸濁液に、固体ホウ酸（０．４８ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、水酸化カリウム溶液（１０Ｍ）を滴下してｐＨをｐＨ１１．５に保った。エピクロロヒドリン（１３０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を添加した。水酸化カリウム（１０Ｍ）の連続添加により、ｐＨを数時間にわたって１１．６に保った。反応物を一晩撹拌し続け、次いで塩酸（１８％ｗ）の添加によって中和し、イオン交換体（ＡＭＢ２００Ｃ、３０ｍｌ）及び（ＩＲＡ６７、３０ｍｌ）で処理した。樹脂を濾別し、水で洗浄し、水溶液を合わせて真空中で減容した。

粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＬｕｎａＣ１８１０μｍ２５０×５０ｍｍ、溶媒：Ａ＝水及びＢ＝アセトニトリル、勾配：３０分で０２〜１２％Ｂ、流量：７０．０ｍｌ／分、ＵＶ検出：２１４ｎｍ及び２５４ｎｍ）によって精製した。凍結乾燥後、１．０３ｇの５，５’−（２−ヒドロキシプロパン−１，３−ジイル）ビス（ホルミルアザンジイル）ビス（Ｎ¹−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ³−（２−ヒドロキシエチル）−２，４，６−トリヨードイソフタルアミド）（５０％収率）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（カラム：ＡｇｉｌｅｎｔＺｏｒｂａｘＳＢ−Ａｑ３．５μｍ３．０×１００ｍｍ、溶媒：Ａ＝水／０．１％ギ酸及びＢ＝アセトニトリル／０．１％ギ酸、勾配：２０分で０〜３０％Ｂ、流量：０．３ｍｌ／分、ＵＶ検出：２１４ｎｍ及び２５４ｎｍ、ＥＳＩ−ＭＳ）は、９．５〜１１分の範囲内に多数の異性体ピークを与え、ｍ／ｚ１４６２．６[Ｍ＋Ｈ]⁺は所望の構造に一致した。

¹Ｈ−ＮＭＲ５００ＭＨｚ（溶媒：Ｄ₂Ｏ、Ｈ₂Ｏ＝４．８ｐｐｍ基準、２５℃）：８．３５ｐｐｍ（ｍ，１．１Ｈ）、８．１０ｐｐｍ（ｍ，０．８５Ｈ）、４．２０−３．２５ｐｐｍ（ｍ，２３Ｈ）。

５，５’−（２，４−ジヒドロキシペンタン−１，５−ジイル）ビス（ホルミルアザンジイル）ビス（Ｎ ¹ −（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ ³ −（２−ヒドロキシエチル）−２，４，６−トリヨードイソフタルアミド）

３−（３−ホルムアミド−５−（２−（ホルミルオキシ）エチルカルバモイル）−２，４，６−トリヨードベンズアミド）プロパン−１，２−ジイルジホルメート（実施例１３ａ）（３．１ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を水（３ｍｌ）及びメタノール（３ｍｌ）に懸濁した撹拌懸濁液に、固体ホウ酸（０．４９ｇ、８．０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、水酸化カリウム溶液（１０Ｍ）を滴下してｐＨをｐＨ１１．５に保った。１，４−ペンタジエンジエポキシド（０．１４ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を添加した。水酸化カリウム（１０Ｍ）の連続添加により、ｐＨを数時間にわたって１１．６に保った。反応物を一晩放置した。新たな量の１，４−ペンタジエンジエポキシド（０．１２ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を２日間放置した。反応混合物を塩酸（１８％ｗ）の添加によって中和し、イオン交換体（ＡＭＢ２００Ｃ、３０ｍｌ）及び（ＩＲＡ６７、３０ｍｌ）で処理した。樹脂を濾別し、水で洗浄し、水溶液を合わせて真空中で減容した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＬｕｎａＣ１８１０μｍ２５０×５０ｍｍ、溶媒：Ａ＝水及びＢ＝アセトニトリル、勾配：３０分で５〜１２％Ｂ、流量：７０．０ｍｌ／分、ＵＶ検出：２１４ｎｍ及び２５４ｎｍ）によって精製した。凍結乾燥後、３５２ｍｇの５，５’−（２，４−ジヒドロキシペンタン−１，５−ジイル）ビス（ホルミルアザンジイル）ビス（Ｎ¹−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ³−（２−ヒドロキシエチル）−２，４，６−トリヨードイソフタルアミド）（１２％収率）を得た。

ＬＣ−ＭＳ（カラム：ＬｕｎａＣ１８３μｍ２．０×２０ｍｍ、溶媒：Ａ＝水／０．１％トリフルオロ酢酸及びＢ＝アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸、勾配：５分で０〜２０％Ｂ、流量：０．６ｍｌ／分、ＵＶ検出：２１４ｎｍ及び２５４ｎｍ、ＥＳＩ−ＭＳ）は、２．８分を中心とする多重ピークを与え、ｍ／ｚ１５０６．８[Ｍ＋Ｈ]⁺は所望の構造に一致した。

¹Ｈ−ＮＭＲ５００ＭＨｚ（溶媒：Ｄ₂Ｏ、Ｈ₂Ｏ＝４．８ｐｐｍ基準、２５℃）：８．３５ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ）、８．１０ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ）、４．３０−２．８５ｐｐｍ（ｍ，２４Ｈ）、１．８０−１．４０ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）。

５，５’−（２−ヒドロキシプロパン−１，３−ジイル）ビス（ホルミルアザンジイル）ビス（Ｎ ¹ −（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−Ｎ ³ −（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨードイソフタルアミド）

１５ａ）５−アミノ−Ｎ ¹ −（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−Ｎ ³ −（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨードイソフタルアミド
２℃で、機械的撹拌機、滴下漏斗及び内部温度計を備えたマントル付き反応器にＤＭＡ（６４０ｍｌ）、トリエチルアミン（２２４ｍｌ、１６１．３ｇ、１．５９ｍｏｌ）及び５−アミノ−２，４，６−トリヨードイソフタル酸二塩化物（３２０ｇ、５３７ｍｍｏｌ）を仕込んだ。混合物を撹拌し、−２４℃に冷却した。１−アミノ−２，３−ジヒドロキシプロパン（４９．９２ｇ、５４８ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１６０ｍｌ）溶液をゆっくりと添加して内部温度を−１９℃未満に保った。混合物を２４時間で−２４℃から０℃までの温度勾配下で撹拌した。セリノール（６０ｇ、６５８ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１６０ｍｌ）溶液をゆっくりと添加し、混合物を２０時間で０℃から４０℃までの温度勾配下で撹拌した。混合物を２２℃で１日間撹拌し、沈殿したトリエチルアミン塩酸塩を濾別した。６０℃／２５ｍｂａｒで蒸発させることで粘稠な液体残留物（５８６ｇ）が残ったが、これを水（３５０ｍｌ）で希釈した。イオン交換体Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ２００Ｃ（１４３ｍｌ）、ＩＲＡ６７（１４８ｍｌ）及びＩＲＡ９００（５６ｍｌ）で処理し、次いで濾過することで塩及び過剰のアミンを除去した。イオン交換体を水（２×４０ｍｌ）で洗浄した。水性相を合わせ、若干の種晶を添加し、溶液を２２℃でゆっくりと９日間撹拌した。沈殿を濾過によって分離した。濾過ケークを水（２４０ｍｌ）に再懸濁し、１日間撹拌した。懸濁液を濾過し、濾過ケークを空気中で乾燥した（２１６ｇ、５７％収率、ＨＰＬＣ純度８８．６％）。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：セルフパックＬｕｎａＣ１８１０μｍ２５０×１００ｍｍ、溶媒：Ａ＝水及びＢ＝アセトニトリル、勾配：１０分で５〜１０％Ｂ、１０分間保持、流量：３５０ｍｌ／分、ＵＶ検出：２４４ｎｍ及び２５４ｎｍ）によって精製した。関連画分を合わせて凍結乾燥することで、５−アミノ−Ｎ¹−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−Ｎ³−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨードイソフタルアミドを得た。

ＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ７０５．９[Ｍ＋Ｈ]⁺は所望の構造に一致した。

¹Ｈ−ＮＭＲ５００ＭＨｚ（溶媒：ＤＭＳＯ−ｄ６、ＴＭＳ基準）：側鎖１：８．３４ｐｐｍ（ｍ，ＮＨ）、７．９１ｐｐｍ（ｍ，ＮＨ）、４．８−４．４ｐｐｍ（ｍ，ＯＨ）、３．７０ｐｐｍ（ｍ，ＣＨ）、３．４９ｐｐｍ（ｍ，ＣＨ２）、３．３９ｐｐｍ（ｍ，ＣＨ２）、３．３１ｐｐｍ（ｍ，ＮＣＨ２）、３．１４ｐｐｍ（ｍ，ＮＣＨ２）、側鎖２：８．０９ｐｐｍ（ｄ，ＮＨ）、７．５８ｐｐｍ（ｍ，ＮＨ）、４．８−４．４ｐｐｍ（ｍ，ＯＨ）、３．８２ｐｐｍ（ｍ，ＣＨ）、３．６５ｐｐｍ（ｍ，ＣＨ２）、３．５３ｐｐｍ（ｍ，ＣＨ２）、側鎖３：５．４６ｐｐｍ（ｍ，ＮＨ２）。

１５ｂ）３−（３−（１，３−ビス（ホルミルオキシ）プロパン−２−イルカルバモイル）−５−ホルムアミド−２，４，６−トリヨードベンズアミド）プロパン−１，２−ジイルジホルメート
実施例１ａに記載された製法と同様な方法でこの化合物を製造した。
¹Ｈ−ＮＭＲ５００ＭＨｚ（溶媒：ＤＭＳＯ−ｄ６、ＴＭＳ基準）：１０．３０−１０．１６ｐｐｍ及び１０．００−９．９３ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ，ＮＨＣＨＯ）、δ ８．３４−８．３０ｐｐｍ及び７．９４−７．８２ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ，ＮＨＣＨＯ）、δ ９，１３−８．４６ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ，ＡｒＣＯＮＨ）、δ ８．３１−８．２１ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ，ＯＣＨＯ）、δ ５．３１−５．０４ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ，ＡＰＤＣＨＯ−ＣＨＯ）、δ ４．５４−３．８９ｐｐｍ（ｍ，７Ｈ，ＡＰＤ＆セリノールＣＨ２Ｏ−ＣＨＯ及びセリノールＡｒＮＨＣＨ）、δ ３．０８−３．７２ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ，ＡＰＤＡｒＮＨＣＨ２）。

１５ｃ）５，５’−（２−ヒドロキシプロパン−１，３−ジイル）ビス（ホルミルアザンジイル）ビス（Ｎ ¹ −（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−Ｎ ³ −（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨードイソフタルアミド）
温度計、撹拌棒、滴下漏斗及びｐＨ電極を備えた２５０ｍｌのマントル付き反応器を低温槽で１０℃に冷却した。反応器内にメタノール（１７．６ｍｌ）、水（１９．６ｍｌ）及びホウ酸（２．３３ｇ、３７３ｍｍｏｌ）を仕込み、次いで水酸化カリウム水溶液（１０Ｍ、５０．４ｍｌ）を添加してホウ酸を溶解した。出発原料３−（３−（１，３−ビス（ホルミルオキシ）プロパン−２−イルカルバモイル）−５−ホルムアミド−２，４，６−トリヨードベンズアミド）プロパン−１，２−ジイルジホルメート（１６．８ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）を添加し、温度を１０〜１４℃の範囲内に保ちながら水酸化カリウムの滴下を開始してｐＨを１０．７〜１１．２の範囲内に保った。４０分後、水酸化カリウム（１０Ｍ）又は固体ホウ酸の随時添加によってｐＨを１１．６〜１１．７に保ちながら、エピクロロヒドリン（０．８９ｇ、９．６２ｍｍｏｌ）を添加した。実験の残りの部分については温度を１０℃に保った。混合物を５時間撹拌し、ｐＨを１１．７に調整し、ｐＨを１１．６〜１１．７の範囲内に保ちながら４８時間撹拌し続けた。塩酸（６Ｍ、６．０ｍｌ）を添加してｐＨ７．５を達成することで反応混合物を失活させた。水（２００ｍｌ）を添加し、次いで酸性イオン交換体ＡＭＢ２００Ｃ（９４ｍｌ、１５８ｍｅｑ）を添加し、混合物を１時間撹拌した。塩基性イオン交換体ＩＲＡ６７（１５０ｍｌ、１５８ｍｅｑ）を添加し、混合物を１時間撹拌した。イオン交換体を濾別し、数回に分けて水（６００ｍｌ）で洗浄した。濾液を合わせて真空中で減容し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａＣ１８１０μｍ２４８×１０１ｍｍ、溶媒：Ａ＝水及びＢ＝アセトニトリル、勾配：３５分で５〜２０％Ｂ、流量：３００ｍｌ／分、ＵＶ検出：２１４ｎｍ及び２５４ｎｍ）によって精製した。凍結乾燥後、７．３ｇの５，５’−（２−ヒドロキシプロパン−１，３−ジイル）ビス（ホルミルアザンジイル）ビス（Ｎ¹−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−Ｎ³−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨードイソフタルアミド）（４９．０％収率）を得た。

ＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ１５２２．５[Ｍ＋Ｈ]⁺及びそのナトリウム付加物は所望の構造に一致した。

¹Ｈ−ＮＭＲ５００ＭＨｚ（溶媒：Ｄ₂Ｏ、Ｈ₂Ｏ＝４．８ｐｐｍ基準、２５℃）：８．５ｐｐｍ、８．２ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ，ＨＣＯ）、４．７ｐｐｍ−３．０ｐｐｍ（ｍ，２５Ｈ，ＣＨ，ＣＨ２）、側鎖１：４．０６ｐｐｍ（ｍ，ＣＨ）、３．８０ｐｐｍ、３．６８ｐｐｍ（ｍ，ＣＨ２ＯＨ）、３．５９ｐｐｍ、３．４７ｐｐｍ（ｍ，ＮＣＨ２）、側鎖２：４．１８ｐｐｍ（ｍ，ＣＨ）、３．８７ｐｐｍ（ｍ，ＣＨ２）、ブリッジ：８．４８ｐｐｍ、８．２６ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ，ＨＣＯ）。

５，５’−（２，３−ジヒドロキシブタン−１，４−ジイル）ビス（ホルミルアザンジイル）ビス（Ｎ ¹ −（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−Ｎ ³ −（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨードイソフタルアミド）

温度計、撹拌棒、滴下漏斗及びｐＨ電極を備えた２５０ｍｌのマントル付き反応器を低温槽で１０℃に冷却した。反応器内にメタノール（１５．１ｍｌ）、水（２２．１ｍｌ）及びホウ酸（２．３３ｇ、３７３ｍｍｏｌ）を仕込み、次いで水酸化カリウム水溶液（１０Ｍ、５０．４ｍｌ）を添加してホウ酸を溶解した。出発原料３−（３−（１，３−ビス（ホルミルオキシ）プロパン−２−イルカルバモイル）−５−ホルムアミド−２，４，６−トリヨードベンズアミド）プロパン−１，２−ジイルジホルメート（実施例１５ｂ）（１６．８ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）を添加し、温度を１０〜１４℃の範囲内に保ちながら水酸化カリウムの滴下を開始してｐＨを１０．７〜１１．７の範囲内に保った。４０分後、水酸化カリウム（１０Ｍ）又は固体ホウ酸の随時添加によってｐＨを１１．６〜１１．７に保ちながら、ブタジエン−１，３−ジエポキシド（０．８２６ｇ、９．５９ｍｍｏｌ）を添加した。実験の残りの部分については温度を１０℃に保った。混合物を７時間撹拌し、ｐＨを１１．３５に調整し、一晩撹拌し続けた。

翌日、塩酸（６Ｍ、６．０ｍｌ）を添加してｐＨ７．５を達成することで反応混合物を失活させた。水（２００ｍｌ）を添加し、次いで酸性イオン交換体ＡＭＢ２００Ｃ（９４ｍｌ、１５８ｍｅｑ）を添加し、混合物を１時間撹拌した。塩基性イオン交換体ＩＲＡ６７（１５０ｍｌ、１５８ｍｅｑ）を添加し、混合物を１時間撹拌した。イオン交換体を濾別し、数回に分けて水（６００ｍｌ）で洗浄した。濾液を合わせて真空中で減容し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａＣ１８１０μｍ２４８×１０１ｍｍ、溶媒：Ａ＝水及びＢ＝アセトニトリル、勾配：３５分で５〜１５％Ｂ、流量：３００ｍｌ／分、ＵＶ検出：２１４ｎｍ及び２５４ｎｍ）によって精製した。凍結乾燥後、３．１２ｇの５，５’−（２，３−ジヒドロキシブタン−１，４−ジイル）ビス（ホルミルアザンジイル）ビス（Ｎ¹−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−Ｎ³−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨードイソフタルアミド）（２１．４％収率）を得た。

ＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ１５５２．５[Ｍ＋Ｈ]⁺及びそのナトリウム付加物は所望の構造に一致した。

¹Ｈ−ＮＭＲ５００ＭＨｚ（溶媒：Ｄ₂Ｏ、Ｈ₂Ｏ＝４．８ｐｐｍ基準、２５℃）：８．５ｐｐｍ、８．２ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ，ＨＣＯ）、４．４ｐｐｍ−３．０ｐｐｍ（ｍ，２６Ｈ，ＣＨ，ＣＨ２）、側鎖１：４．０６ｐｐｍ（ｍ，ＣＨ）、３．８０ｐｐｍ、３．６８ｐｐｍ（ｍ，ＣＨ２ＯＨ）；３．５９ｐｐｍ、３．４７ｐｐｍ（ｍ，ＮＣＨ２）、側鎖２：４．１８ｐｐｍ（ｍ，ＣＨ）、３．８７ｐｐｍ（ｍ，ＣＨ２）、ブリッジ：８．４８ｐｐｍ、８．２６ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ，ＨＣＯ）。

５，５’−（２，４−ジヒドロキシペンタン−１，５−ジイル）ビス（ホルミルアザンジイル）ビス（Ｎ ¹ −（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−Ｎ ³ −（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨードイソフタルアミド）

温度計、撹拌棒、滴下漏斗及びｐＨ電極を備えた２５０ｍｌのマントル付き反応器を低温槽で１０℃に冷却した。反応器内にメタノール（１２．６ｍｌ）、水（２４．６ｍｌ）及びホウ酸（２．３３ｇ、３７３ｍｍｏｌ）を仕込み、次いで水酸化カリウム水溶液（１０Ｍ、５０．４ｍｌ）を添加してホウ酸を溶解した。出発原料３−（３−（１，３−ビス（ホルミルオキシ）プロパン−２−イルカルバモイル）−５−ホルムアミド−２，４，６−トリヨードベンズアミド）プロパン−１，２−ジイルジホルメート（実施例１５ｂ）（１６．８ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）を添加し、温度を１０〜１４℃の範囲内に保ちながら水酸化カリウムの滴下を開始してｐＨを１０．７〜１１．２の範囲内に保った。１５分後、水酸化カリウム（１０Ｍ）又は固体ホウ酸の随時添加によってｐＨを１１．５〜１１．６に保ちながら、ペンタジエン−１，４−ジエポキシド（０．９９ｇ、９．８９ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間の撹拌下で、温度を１０℃に保ち、ｐＨを１１．５〜１１．６の範囲内に保った。次に、温度を２３℃に調整し、混合物を一晩撹拌し続けた。翌日、追加量のペンタジエンジエポキシド（０．６３ｇ、６．２７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３日間撹拌した。塩酸（６Ｍ、６．０ｍｌ）を添加してｐＨ７．５を達成することで反応混合物を失活させた。水（２００ｍｌ）、酸性イオン交換体ＡＭＢ２００Ｃ（９４ｍｌ、１５８ｍｅｑ）及び塩基性イオン交換体ＩＲＡ６７（１５０ｍｌ、１５８ｍｅｑ）を添加し、混合物を１時間撹拌した。イオン交換体を濾別し、数回に分けて水（６００ｍｌ）で洗浄した。濾液を合わせて真空中で減容し、分取ＨＰＬＣによって精製した。

濾液を合わせて真空中で減容し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａＣ１８，１０μｍ２４８×１０１ｍｍ、溶媒：Ａ＝水及びＢ＝アセトニトリル、勾配：３５分で５〜１５％Ｂ、流量：３００ｍｌ／分、ＵＶ検出：２１４ｎｍ及び２５４ｎｍ）によって精製した。凍結乾燥後、６．６ｇの５，５’−（２，４−ジヒドロキシペンタン−１，５−ジイル）ビス（ホルミルアザンジイル）ビス（Ｎ¹−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−Ｎ³−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨードイソフタルアミド）（４２．５％収率）を得た。

ＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ１５５２．５[Ｍ＋Ｈ]⁺及びそのナトリウム付加物は所望の構造に一致していた。

¹Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：Ｄ２Ｏ、Ｈ２Ｏ＝４．８ｐｐｍ基準）：８．５ｐｐｍ、８．２ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ，ＨＣＯ）、４．４ｐｐｍ−３．０ｐｐｍ（ｍ，２６Ｈ，ＣＨ，ＣＨ２）、２．０ｐｐｍ−１．６ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、側鎖１：４．０６ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ，ＣＨ）、３．８０ｐｐｍ、３．６８ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２ＯＨ）、３．５９ｐｐｍ、３．４７ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ，ＮＣＨ２）、側鎖２：４．１８ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ，ＣＨ）、３．８７ｐｐｍ（ｍ，８Ｈ，ＣＨ２）、ブリッジ：８．４８ｐｐｍ、８．２６ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ，ＨＣＯ）、１．９７ｐｐｍ−１．６２ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）。

５，５’−（２−ヒドロキシプロパン−１，３−ジイル）ビス（ホルミルアザンジイル）ビス（Ｎ ¹ −（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−Ｎ ³ −（２−ヒドロキシエチル）−２，４，６−トリヨードイソフタルアミド）

１８ａ）５−アミノ−Ｎ ¹ −（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−Ｎ ³ −（２−ヒドロキシエチル）−２，４，６−トリヨードイソフタルアミド
２−アミノ−１，３−プロパンジオール（１５．６６ｇ、１７１．８９ｍｍｏｌ）を２ｌの一つ口丸底フラスコに入れ、Ｎ，Ｎ’−ジメチルアセトアミド（５２０ｍｌ）を添加した。撹拌を開始し、無色透明の溶液を得、これにトリエチルアミン（８５．８ｍｌ、６１９．２ｍｍｏｌ）を添加した。５−アミノ−２，４，６−トリヨードイソフタロイルジクロリド（１０２．４ｇ、１９１．８９ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加した。混合物を周囲温度で２５時間撹拌し続け、エタノールアミン（１０．３４ｍｌ、１７１．８９ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌を周囲温度で３時間続けた。沈殿したＥｔ₃ＮＨＣｌ塩を濾別し、Ｎ，Ｎ’−ジメチルアセトアミド（３０ｍｌ）で洗浄した。有機相を合わせ、真空中で蒸発させて濃厚な油状物とし、この油状物にエタノール（４００ｍｌ）を添加し、混合物を周囲温度で３日間激しく撹拌した。生じた沈殿を濾過によって集め、エタノール（５０ｍｌ）で洗浄し、真空中で乾燥した。粗生成物はわずかに褐色の固体であった。収率：９８．１５ｇ。ＨＰＬＣは、所望の化合物が７８％の化学収率で存在することを示した。生成物はそれ以上精製せずに次の段階で使用した。

ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩイオントラップ、ｍ／ｅ）：６７５．８[Ｍ＋Ｈ]⁺。

¹Ｈ−ＮＭＲ５００ＭＨｚ（溶媒：Ｄ₂Ｏ、Ｈ₂Ｏ＝４．８ｐｐｍ基準、２５℃）：側鎖１：８．３８ｐｐｍ（ｍ，ＮＨ）、８．０５ｐｐｍ（ｍ，ＮＨ）、４．７−４．４ｐｐｍ（ｍ，ＯＨ）、３．２５ｐｐｍ（ｍ，ＣＨ２Ｎ）、３．５２ｐｐｍ（ｍ，ＣＨ２）、側鎖２：８．０９ｐｐｍ（ｄ，ＮＨ）、７．５６ｐｐｍ（ｍ，ＮＨ）、４．７−４．４ｐｐｍ（ｍ，ＯＨ）、３．８１ｐｐｍ（ｍ，ＣＨ）、３．６５ｐｐｍ（ｍ，ＣＨ２）、３．５５ｐｐｍ（ｍ，ＣＨ２）、側鎖３：５．４３ｐｐｍ（ｍ，ＮＨ２）。

１８ｂ）２−（３−（２−アセトキシエチルカルバモイル）−５−アミノ−２，４，６−トリヨードベンズアミド）プロパン−１，３−ジイルジアセテート
実施例１８ｂで得た粗生成物（１００ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の氷冷ピリジン（６００ｍｌ）溶液に、無水酢酸（３１２ｍｌ、３．３ｍｍｏｌ）を３０分かけて滴下した。次いで、冷却浴を取り除き、撹拌を一晩続けた。氷冷下で混合物にエタノール（２００ｍｌ）を添加し、混合物を真空中で減容し、暗色の油状物に酢酸エチル（４００ｍｌ）を添加した。溶液を冷蔵庫内に一晩配置して晶出を完了させた。生成物を濾過によって集め、酢酸エチル、１ＮＨＣｌ（１×２００ｍｌ）及び水（２×２００ｍｌ）で洗浄し、オーブン乾燥した（５０℃）。

粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａＣ１８１０μｍ２４８×１０１ｍｍ、溶媒：Ａ＝水及びＢ＝アセトニトリル、勾配：６分で２５〜２７％Ｂ、３０分間継続、流量：３００ｍｌ／分、ＵＶ検出：２１４ｎｍ及び２５４ｎｍ）によって精製した。プールした画分を真空中で減容した後、生成物を濾過によって回収できた。生成物を真空中６０℃で乾燥することで、７３ｇの２−（３−（２−アセトキシエチルカルバモイル）−５−アミノ−２，４，６−トリヨードベンズアミド）プロパン−１，３−ジイルジアセテート（６０．８％収率）を得た。

ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩイオントラップ、ｍ／ｅ）：８０１．６[Ｍ＋Ｈ]⁺。

¹ＨＮＭＲ、５００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ６、２５℃）：２．０ｐｐｍ（ｍ，９Ｈ）、３．２ｐｐｍ（三重線，２Ｈ）、４．１０ｐｐｍ（ｍ，６Ｈ）、４．１９ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ）、５．２５ｐｐｍ（ｍ，ＮＨ２）、８．１５ｐｐｍ（ｍ，ＮＨ）、８．２７ｐｐｍ（ｍ，ＮＨ）、８．３ｐｐｍ（ｍ，ＮＨ）、８．３８ｐｐｍ（ｍ，ＮＨ）。

１８ｃ）Ｎ ¹ −（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−５−ホルムアミド−Ｎ ³ −（２−ヒドロキシエチル）−２，４，６−トリヨードイソフタルアミド
氷冷下で温度を５℃未満に保ちながら、無水酢酸（１９．４７ｍｌ、２０．６ｍｍｏｌ）をギ酸（１００ｍｌ）に添加した。添加完了後、冷却浴を取り除き、温度を１０℃に上昇させた。氷冷を続け、次いで２−（３−（２−アセトキシエチルカルバモイル）−５−アミノ−２，４，６−トリヨードベンズアミド）プロパン−１，３−ジイルジアセテート（３３ｇ、４１．２ｍｍｏｌ）を数回に分けて３分で添加した。混合物を一晩撹拌し続け、次いで真空中で蒸発させて白色の泡状物を得、これにメタノール（１００ｍｌ）及び水（１００ｍｌ）を添加した。撹拌しながら、透明な溶液が得られるまで１０ＮＮａＯＨを滴下した。１０ＮＮａＯＨの滴下は、ｐＨが１１．６０に安定するまで続けた。真空中で蒸発させることで混合物からメタノールを除去し、１８．６％ＨＣｌで溶液をｐＨ２．７に酸性化した。混合物を冷蔵庫内に一晩配置し、溶液から沈殿した生成物を集め、水で洗浄し、６０℃で乾燥することで、２４ｇのＮ¹−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−５−ホルムアミド−Ｎ³−（２−ヒドロキシエチル）−２，４，６−トリヨードイソフタルアミド（８２．９％収率）を得た。

ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩイオントラップ）、ｍ／ｅ：７０３．８[Ｍ＋Ｈ]⁺。

¹Ｈ−ＮＭＲ５００ＭＨｚ（溶媒：Ｄ₂Ｏ、Ｈ₂Ｏ＝４．８ｐｐｍ基準、２５℃）：側鎖１：３．５９ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ）、３．８７ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２ＯＨ）、側鎖２：４．２０ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、３．５９ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２）、側鎖３：８．４７ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ，ＨＣＯ）。

１８ｄ）５，５’−（２−ヒドロキシプロパン−１，３−ジイル）ビス（ホルミルアザンジイル）ビス（Ｎ ¹ −（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−Ｎ ³ −（２−ヒドロキシエチル）−２，４，６−トリヨードイソフタルアミド）
水酸化カリウム（１．０１ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）をメタノール（８ｍｌ）及び水（８ｍｌ）に溶解した溶液に、Ｎ¹−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−５−ホルムアミド−Ｎ³−（２−ヒドロキシエチル）−２，４，６−トリヨードイソフタルアミド（８ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を溶解した。温度を４０℃に上昇させ、ホウ酸（０．６２ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）を添加した。この温度で加熱を１５分間続けた。周囲温度に冷却した後、撹拌を４時間続け、次いでエピクロロヒドリン（０．３７ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）を添加した。ホウ酸の添加により、５時間にわたってｐＨを１２〜１３の範囲内に保った。翌日、ｐＨを３．９７に調整し、メタノールを真空中で除去した。残った水溶液を水（７５ｍｌ）で希釈し、イオン交換体（ＡＭＢ２００Ｃ、Ｈ⁺及びＩＲＡ−６７、ＯＨ^-）で処理して導電率ゼロにした。イオン交換体を濾別し、水で洗浄し、濾液を合わせて凍結乾燥した。次いで、分取ＨＰＬＣ（カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａＣ１８（２）１０μｍ２５０×５０．０ｍｍ、溶媒：Ａ＝水及びＢ＝アセトニトリル、勾配：６０分で０〜１０％Ｂ、流量：５０．０ｍｌ／分、ＵＶ検出：２１４ｎｍ及び２５４ｎｍ）によって精製した。凍結乾燥後、３．８０ｇの５，５’−（２−ヒドロキシプロパン−１，３−ジイル）ビス（ホルミルアザンジイル）ビス（Ｎ¹−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−Ｎ³−（２−ヒドロキシエチル）−２，４，６−トリヨードイソフタルアミド）を得た（６６％収率）。

ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩイオントラップ、ｍ／ｅ）：１４６２．７[Ｍ＋Ｈ]⁺。

¹Ｈ−ＮＭＲ５００ＭＨｚ（溶媒：Ｄ₂Ｏ、Ｈ₂Ｏ＝４．８ｐｐｍ基準、２５℃）：側鎖１：３．５８ｐｐｍ（ｍ，ＮＣＨ２）、３．８７ｐｐｍ（ｍ，ＣＨ２ＯＨ）、側鎖２：４．１９ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ，ＣＨ）、３．８７ｐｐｍ（ｍ，ＣＨ２）、ブリッジ：８．４７ｐｐｍ，８．２０ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ，ＮＨＣＯ）。

５，５’−（２，３−ジヒドロキシブタン−１，４−ジイル）ビス（ホルミルアザンジイル）ビス（Ｎ ¹ −（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−Ｎ ³ −（２−ヒドロキシエチル）−２，４，６−トリヨードイソフタルアミド）

Ｎ¹−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−５−ホルムアミド−Ｎ³−（２−ヒドロキシエチル）−２，４，６−トリヨードイソフタルアミド（実施例１８ｃ）（６ｇ、８．５ｍｍｏｌ）を水（５ｍｌ）及びメタノール（５ｍｌ）に懸濁した撹拌懸濁液に、水酸化カリウム（１０Ｍ）を滴下した。ｐＨを絶えずモニターし、ｐＨ１１．６に達したとき、ホウ酸（０．４６ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで１，３−ブタジエンジエポキシド（２３４μｌ、２．９９ｍｍｏｌ）を添加した。固体ホウ酸又は水酸化カリウム（１０Ｍ）の添加により、溶液のｐＨを絶えず１１．５〜１１．８の範囲内に保った。周囲温度で２４時間後、徐々に無色透明の溶液が生じた。塩酸（６Ｍ）でｐＨを２．７に調整し、メタノールを真空中で除去した。残った水溶液を水（７５ｍｌ）で希釈し、イオン交換体（ＡＭＢ２００Ｃ、Ｈ⁺及びＩＲＡ−６７、ＯＨ^-）で処理して導電率ゼロにした。凍結乾燥後、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａＣ１８（２）１０μｍ２５０×５０．０ｍｍ、溶媒：Ａ＝水及びＢ＝アセトニトリル、勾配：６０分で０〜１０％Ｂ、流量：５０．０ｍｌ／分、ＵＶ検出：２１４ｎｍ及び２５４ｎｍ）によって精製した。凍結乾燥後、２．０４ｇの５，５’−（２，３−ジヒドロキシブタン−１，４−ジイル）ビス（ホルミルアザンジイル）ビス（Ｎ¹−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−Ｎ³−（２−ヒドロキシエチル）−２，４，６−トリヨードイソフタルアミド）を得た（４６％収率）。

ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩイオントラップ、ｍ／ｅ）：１４９２．７[Ｍ＋Ｈ]⁺。

¹Ｈ−ＮＭＲ５００ＭＨｚ（溶媒：Ｄ₂Ｏ、Ｈ₂Ｏ＝４．８ｐｐｍ基準、２５℃）：側鎖１：３．５８ｐｐｍ（ｍ，ＮＣＨ２）、３．８７ｐｐｍ（ｍ，ＣＨ２ＯＨ）、側鎖２：４．１８ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ，ＣＨ）、３．８７ｐｐｍ（ｍ，ＣＨ２）、ブリッジ：８．４８ｐｐｍ、８．２６ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ，ＮＨＣＯ）。

５，５’−（２，４−ジヒドロキシペンタン−１，５−ジイル）ビス（ホルミルアザンジイル）ビス（Ｎ ¹ −（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−Ｎ ³ −（２−ヒドロキシエチル）−２，４，６−トリヨードイソフタルアミド）

Ｎ¹−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−５−ホルムアミド−Ｎ³−（２−ヒドロキシエチル）−２，４，６−トリヨードイソフタルアミド（実施例１８ｃ）（８．０ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を水（８ｍｌ）及びメタノール（８ｍｌ）に懸濁した撹拌懸濁液に、水酸化カリウム（１０Ｍ）を滴下した。ｐＨを絶えずモニターし、ｐＨが１１．６になったとき、ホウ酸（０．６２ｇ、９．９ｍｍｏｌ）を添加し、次いで１，４−ペンタジエンジエポキシド（４００ｍｇ、３．９８ｍｍｏｌ）を添加した。固体ホウ酸又は水酸化カリウム（１０Ｍ）の添加により、溶液のｐＨを絶えず１１．５〜１１．８の範囲内に保った。周囲温度で２４時間後、徐々に無色透明の溶液が生じた。塩酸（６Ｍ）でｐＨを３．５に調整し、メタノールを真空中で除去した。残った水溶液を水（７５ｍｌ）で希釈し、イオン交換体（ＡＭＢ２００Ｃ、Ｈ⁺及びＩＲＡ−６７、ＯＨ^-）で処理して導電率ゼロにした。凍結乾燥後、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａＣ１８（２）１０μｍ２５０×５０．０ｍｍ、溶媒：Ａ＝水及びＢ＝アセトニトリル、勾配：６０分で０〜１０％Ｂ、流量：５０．０ｍｌ／分、ＵＶ検出：２１４ｎｍ及び２５４ｎｍ）によって精製した。凍結乾燥後、３．１６ｇの５，５’−（２，４−ジヒドロキシペンタン−１，５−ジイル）ビス（ホルミルアザンジイル）ビス（Ｎ¹−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−Ｎ³−（２−ヒドロキシエチル）−２，４，６−トリヨードイソフタルアミド）を得た（５３％収率）。

ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳＩイオントラップ）、ｍ／ｅ：１５０６．６[Ｍ＋Ｈ]⁺。

¹Ｈ−ＮＭＲ５００ＭＨｚ（溶媒：Ｄ₂Ｏ、Ｈ₂Ｏ＝４．８ｐｐｍ基準、２５℃）：８．４７ｐｐｍ、８．２３ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ，ＨＣＯ）、４．４０ｐｐｍ−３．１０ｐｐｍ（ｍ，２４Ｈ，ＣＨ／ＣＨ２）、１．９５ｐｐｍ−１．６０ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）。

５−（Ｎ−（３−（Ｎ−（３，５−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピルカルバモイル）−２，４，６−トリヨードフェニル）アセトアミド）−２−ヒドロキシプロピル）ホルムアミド）−Ｎ ¹ ，Ｎ ³ −ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨードイソフタルアミド

２１ａ）５−（Ｎ−アリルアセトアミド）−Ｎ ¹ ，Ｎ ³ −ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨードイソフタルアミド

５−アセトアミド−Ｎ¹，Ｎ³−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨードイソフタルアミド（７．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びホウ酸（１．２４ｇ、２０ｍｍｏｌ）を水（１０ｍｌ）及びメタノール（７ｍｌ）に溶解した撹拌溶液に、安定なｐＨ１２．５が確立されるまで水酸化カリウム（１０Ｍ）を滴下する。臭化アリル（８６０μｌ、１０ｍｍｏｌ）を添加し、水酸化カリウム（１０Ｍ）を絶えず添加してｐＨ１２．５を３時間保ち、次いで混合物を一晩撹拌し続ける。翌日、混合物を真空中で減容してメタノールを除去し、得られた水性相を５０ｍｌの水で希釈し、酸性及び塩基性イオン交換体で処理する。樹脂を除去し、洗浄し、水性相を合わせて真空中で減容乾固することで、５−（Ｎ−アリルアセトアミド）−Ｎ¹，Ｎ³−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨードイソフタルアミドを得る。

２１ｂ）５−（Ｎ−（３−（Ｎ−（３，５−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピルカルバモイル）−２，４，６−トリヨードフェニル）アセトアミド）−２−ヒドロキシプロピル）ホルムアミド）−Ｎ ¹ ，Ｎ ³ −ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨードイソフタルアミド
水（１０ｍｌ）及びメタノール（７ｍｌ）の撹拌溶液に、５−（Ｎ−アリルアセトアミド）−Ｎ¹，Ｎ³−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨードイソフタルアミド（５．０ｇ、６．３５ｍｍｏｌ）を添加する。ｐＨをｐＨ２に調整し、ヨウ化カリウム（１．０５ｇ、６．３５ｍｍｏｌ）及びヨウ素（１．６１ｇ、６．３５ｍｍｏｌ）を水（５ｍｌ）及びメタノール（５ｍｌ）に溶解した溶液を５０℃で滴下する。混合物を一晩撹拌する。溶液を１０℃に冷却し、Ｎ，Ｎ’−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−ホルミルアミノ−２，４，６−トリヨードイソフタルアミド（実施例１ａ）（４．６５ｇ、６．３５ｍｍｏｌ）を添加する。水酸化カリウム（１０Ｍ）を滴下して１１．６の安定なｐＨを保ち、混合物を２４時間撹拌する。溶液を水（５０ｍｌ）で希釈し、イオン交換体（ＡＭＢ２００Ｃ、２０ｍｌ）及び（ＩＲＡ６７、２０ｍｌ）で処理する。樹脂を濾別し、水で洗浄する。水性相を合わせて真空中で減容し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａＣ１８１０μｍ２５０×５０．０ｍｍ、溶媒：Ａ＝水及びＢ＝アセトニトリル、勾配：６０分で０〜１０％Ｂ、流量：５０．０ｍｌ／分、ＵＶ検出：２１４ｎｍ及び２５４ｎｍ）によって精製する。

５−（３−（Ｎ−（３，５−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピルカルバモイル）−２，４，６−トリヨードフェニル）ホルムアミド）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−Ｎ ¹ ，Ｎ ³ −ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨードイソフタルアミド

２２ａ）５−（Ｎ−（３−ブロモ−２−ヒドロキシプロピル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド）−Ｎ ¹ ，Ｎ ³ −ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨードイソフタルアミド
この化合物を文献に従って製造した。

参考文献：Ｐｒｉｅｂｅ，Ｈ．，Ｄｕｇｓｔａｄ，Ｈ．，Ｈｅｇｌｕｎｄ，Ｉ．Ｆ．，Ｓａｎｄｅ，Ｒ．，Ｔｏｅｎｓｅｔｈ，Ｃ．Ｐ．：Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ａｎａｌｙｓｉｓａｎｄｔｏｘｉｃｉｔｙｏｆｔｈｒｅｅｃｏｍｐｏｕｎｄｓｆｏｒｍｅｄｄｕｒｉｎｇｔｈｅｓｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆｉｏｄｉｘａｎｏｌ．，ＡｃｔａＣｈｅｍｉｃａＳｃａｎｄｉｎａｖｉｃａ（１９９５），４９（１０），７３７−４３。

２２ｂ）５−（３−（Ｎ−（３，５−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピルカルバモイル）−２，４，６−トリヨードフェニル）ホルムアミド）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−Ｎ ¹ ，Ｎ ³ −ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨードイソフタルアミド
Ｎ，Ｎ’−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−ホルミルアミノ−２，４，６−トリヨードイソフタルアミド（実施例１ａ）（１．１ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を水（２ｍｌ）及びメタノール（０．７ｍｌ）中にスラリー化した。水酸化カリウム（１０Ｍ、１２０μｌ）を添加してｐＨ１１．３の透明な溶液を得た。５−（Ｎ−（３−ブロモ−２−ヒドロキシプロピル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド）−Ｎ¹，Ｎ³−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨードイソフタルアミド（１．４１ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を水（３．０ｍｌ）に溶解し、周囲温度で反応混合物に添加した。水酸化カリウム（１０Ｍ）の添加により、ｐＨを１１．５に保った。混合物を２日間撹拌し、次いで水（５０ｍｌ）で希釈し、イオン交換体（ＡＭＢ２００Ｃ、２０ｍｌ）及び（ＩＲＡ６７、２０ｍｌ）で処理した。樹脂を濾別し、水で洗浄した。水性相を合わせて真空中で減容し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａＣ１８１０μｍ２５０×７５．０ｍｍ、溶媒：Ａ＝水及びＢ＝アセトニトリル、勾配：５分間５％イソクラティック（ｉｓｏｃｒａｔｉｃ）、３５分で５〜１５％Ｂ、流量：１７５．０ｍｌ／分、ＵＶ検出：２５４ｎｍ）によって精製した。凍結乾燥後、１．０７ｇの５−（３−（Ｎ−（３，５−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピルカルバモイル）−２，４，６−トリヨードフェニル）ホルムアミド）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−Ｎ¹，Ｎ³−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨードイソフタルアミドを得た（４８％収率）。

ＬＣ−ＭＳ−ＴＯＦ（カラム：ＡｇｉｌｅｎｔＺｏｒｂａｘＳＢ−ＡｑＣ１８３．５μｍ３．０×１００ｍｍ、溶媒：Ａ＝水／０．１％ギ酸及びＢ＝アセトニトリル／０．１％ギ酸、勾配：１０分で４〜１５％Ｂ、流量：０．５ｍｌ／分、ＵＶ検出：２１０〜２４０ｎｍ）。ＭＳ−ＴＯＦは６．１４分及び６．６７分の位置に２つのピークを与え、[Ｍ＋Ｈ]⁺：１４９４．６９４９、[Ｍ＋Ｎａ]⁺：１５１６．６７６９、[Ｍ＋Ｋ]⁺：１５３２．６５０９は所望の構造に一致していた。

Claims

５，５’−（２−ヒドロキシプロパン−１，３−ジイル）ビス（ホルミルアザンジイル）ビス（Ｎ ¹ ，Ｎ ³ −ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨードイソフタルアミド）である化合物。
請求項１記載の化合物を含んでなる診断剤。
請求項１記載の化合物を薬学的に許容されるキャリヤー又は賦形剤と共に含んでなるＸ線診断用組成物。
Ｘ線造影剤として使用するための診断用組成物の製造における、請求項１記載の化合物の使用。