KR101555457B1 - 조영제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 한 부류의 화합물 및 이러한 화합물을 함유하는 진단 조성물에 관한 것이며, 여기서 상기 화합물은 요오드 함유 화합물이다. 보다 구체적으로, 상기 요오드 함유 화합물은 화학식 R-N(CHO)-X-N(R3)-R의 2개의 연결된 요오드화 페닐기를 함유하는 화학적 화합물이며, 여기서 X는 임의로 치환되는 알킬렌기를 나타내고, R3은 수소 원자 또는 아실 관능기를 나타내고, 각각의 R은 친수성 모이어티에 의해 추가 치환된 트리요오드화 페닐 잔기를 나타낸다. 본 발명은 또한 상기 진단 조성물의, 진단 영상화, 특히 X선 영상화에서의 조영제로서의 용도, 및 상기 화합물을 함유하는 조영 매질에 관한 것이다.

Description

조영제 {CONTRAST AGENTS}
본 발명은 한 부류의 화합물 및 이러한 화합물을 함유하는 진단 조성물에 관한 것이며, 여기서 상기 화합물은 요오드 함유 화합물이다. 보다 구체적으로, 상기 요오드 함유 화합물은 2개의 연결된 요오드화 페닐기를 함유하는 화학적 화합물이다.
본 발명은 또한 상기 진단 조성물의, 진단 영상화, 특히 X선 영상화에서의 조영제로서의 용도, 및 상기 화합물을 함유하는 조영 매질에 관한 것이다.
모든 진단 영상화는 신체 내의 상이한 구조로부터 획득되는 상이한 신호 수준을 기초로 한다. 따라서, 예를 들어 영상으로 보고자 하는 주어진 신체 구조에 대한 X선 영상화에서, 상기 구조에 의한 X선 감쇠는 주변 조직의 것과는 상이해야 한다. 신체 구조와 그 주변 간의 신호 차이는 흔히 대조도(contrast)라 지칭되며, 신체 구조와 그 주변 간의 대조도가 커질수록 영상의 품질이 높아지고 진단을 수행하는 의사에게 그 가치가 보다 커지기 때문에, 진단 영상화에서 대조도 (조영) 증강 수단에 대한 많은 노력이 경주되어 왔다. 또한, 대조도가 커질수록 영상화 과정에서 가시화될 수 있는 신체 구조는 세밀해지는데, 즉 대조도의 증가는 공간 해상도의 증가를 유도할 수 있다.
영상의 진단 품질은 영상화 과정에서의 고유한 노이즈 수준에 크게 좌우되며, 따라서 대조도 수준 대 노이즈 수준의 비율은 진단 영상화에 대한 효과적인 진단 품질 인자를 나타낸다고 할 수 있다.
장기간에 걸쳐 이러한 진단 품질 인자에서의 개선이 이루어져 왔으나, 이는 여전히 중요한 목표로 남아있다. X선, 자기 공명 영상화 (MRI) 및 초음파와 같은 기술에서, 진단 품질 인자를 개선하는 한 접근법은 조영제로서 제제화된 조영 증강 물질을 영상화될 신체 영역에 도입하는 것이었다.
이에 따라, X선에서의 초기 조영제의 예는, 그것들이 분배된 신체 구역에서 X선 감쇠를 증강시키는 불용성 무기 바륨 염이었다. 최근 50년 동안의 X선 조영제 분야에서는 가용성 요오드 함유 화합물이 지배적이었다. 요오드화 조영제를 함유하는 시판용으로 입수가능한 조영 매질은 통상적으로 이온성 단량체, 예컨대 디아트리조에이트 (예를 들어, 상표명 가스트로그라펜(Gastrografen)™ 하에 판매되는 것), 이온성 이량체, 예컨대 이옥사글레이트 (예를 들어, 상표명 헥사브릭스(Hexabrix)™ 하에 판매되는 것), 비-이온성 단량체, 예컨대 이오헥솔 (예를 들어, 상표명 옴니파크(Omnipaque)™ 하에 판매되는 것), 이오파미돌 (예를 들어, 상표명 이소뷰(Isovue)™ 하에 판매되는 것), 이오메프롤 (예를 들어, 상표명 이오메론(Iomeron)™ 하에 판매되는 것) 및 비-이온성 이량체 이오딕사놀 (상표명 비시파크(Visipaque)™ 하에 판매되는 것)로 분류된다.
가장 널리 사용되는 시판용 비-이온성 X선 조영제, 예컨대 상기 언급된 것들은 안전한 것으로 여겨진다. 요오드화 조영제를 함유하는 조영 매질은 미국에서 연간 2천만 회 이상의 X선 검사에서 사용되며, 부정적인 반응의 수는 허용되는 수준인 것으로 여겨진다. 그러나, 조영 증강 X선 검사는 총 용량으로 약 200 ml까지의 조영 매질이 투여되는 것을 요구할 것이기 때문에, 개선된 조영 매질을 제공해야 할 지속적인 원인이 존재한다.
조영 매질의 이용성은 그의 독성, 진단 효능, 조영 매질이 투여되는 대상체에서 발생할 수 있는 부정적인 효과, 및 제조, 저장 및 투여 용이성에 의해 크게 영향을 받는다. 이러한 매질은 통상 직접적인 치료 효과를 획득하는 것보다는 진단 목적으로 사용되기 때문에, 세포 또는 신체의 다양한 생물학적 메커니즘에 가능한 한 적은 영향을 줌으로써 보다 낮은 독성 및 보다 낮은 부정적인 임상 효과를 유발할 매질을 제공하는 것이 일반적으로 바람직하다. 조영 매질의 독성 및 부정적인 생물학적 효과에는 제제화 매질의 성분, 예를 들어 용매 또는 담체, 뿐만 아니라 조영제 그 자체 및 그의 성분, 예컨대 이온성 조영제에 대한 이온, 및 또한 그의 대사물질이 기여한다.
조영 매질의 독성에 대한 주요 기여 인자는 조영제의 화학독성, 조영 매질의 오스몰농도, 및 조영 매질의 이온성 조성물 또는 그의 결핍으로 확인된다.
요오드화 조영제의 바람직한 특징은 화합물 그 자체의 낮은 독성 (화학독성), 화합물이 용해되는 조영 매질의 낮은 점도, 조영 매질의 낮은 오스몰농도 및 높은 요오드 함량 (흔히 투여용으로 제제화된 조영 매질의 ml당 요오드의 mg으로 측정됨)이다. 요오드화 조영제는 또한 제제화 매질, 통상적으로 수성 매질에 완전히 가용성이어야 하고, 저장 동안 용액으로 유지되어야 한다.
시판용 제품, 특히 비-이온성 화합물의 오스몰농도는 이량체 및 비-이온성 단량체를 함유하는 대부분의 매질에 대해 허용되는 수준이지만, 개선에 대한 여지는 아직도 남아있다. 예를 들어 관상동맥조영술에서, 순환계에 대한 볼루스 용량의 조영 매질의 주사는 심각한 부작용을 야기한다. 상기 과정에서, 조영 매질은 혈액보다 단기간 내에 계를 순환하고, 조영 매질과 그것이 대체하는 혈액의 화학적 특성 및 생리화학적 특성의 차이는 바람직하지 않은 부정적인 효과, 예컨대 부정맥, QT 연장 및 심장 수축력의 감소를 야기할 수 있다. 이러한 효과는 특히 삼투독성 효과가 주사된 조영 매질의 고장성과 관련되는 이온성 조영제에서 발견된다. 체액과 등장성이거나 약간 저장성인 조영 매질이 특히 바람직하다. 저-삼투성 조영 매질은 낮은 신장 독성을 나타내고, 이것이 특히 바람직하다. 오스몰농도는 제제화 조영 매질의 부피 단위당 입자 수의 함수이다.
급성 신부전 환자에서, 조영 매질에 의해 유도되는 신장병은 요오드화 조영 매질 사용의 임상적으로 가장 중요한 합병증 중 하나로 남아있다. 문헌 [Aspelin, P et al, The New England Journal of Medicine, Vol. 348:491-499 (2003)]은 저-삼투성 비-이온성 조영 매질보다는 이오딕사놀을 사용한 경우에 고 위험 환자에서 조영 매질에 의해 유도되는 신장병이 덜 발생할 수 있다는 결론을 내렸다.
고 위험 환자로 여겨지는 환자 집단의 비율이 증가하고 있다. 전체 환자 집단에 대한 생체 내 X선 진단제의 지속적인 개선 요구를 만족시키기 위해서, 또한 조영제 유도 신독성 (CIN)과 관련해서도 개선된 특성을 갖는 X선 조영제를 찾아야 할 지속적인 원인이 존재한다.
조영 매질의 주사 부피를 가능한 한 낮게 유지하기 위해서, 높은 농도의 요오드/ml를 갖는 조영 매질을 제제화하면서, 매질의 오스몰농도는 여전히 낮은 수준으로, 바람직하게는 등장성 또는 그에 가깝게 유지하는 것이 매우 바람직하다. 비-이온성 단량체 조영제 및 특히 비-이온성 비스(트리요오도페닐) 이량체, 예컨대 이오딕사놀 (EP 특허 108638)의 개발은 저장성 용액으로 조영 유효한 요오드 농도를 달성시키는 감소된 삼투독성을 갖는 조영 매질을 제공하였고, 조영 매질 비시파크™를 목적한 오스몰농도로 여전히 유지시키면서 플라스마 이온을 포함시킴으로써 이온 불균형의 보정을 허용하기도 하였다 (WO 90/01194 및 WO 91/13636).
시판용의 높은 요오드 농도를 갖는 X선 조영 매질은 주위 온도에서 약 15 내지 약 60 mPa 범위의 비교적 높은 점도를 갖는다. 일반적으로, 조영 증강제가 이량체인 조영 매질은 조영 증강제가 이량체에 상응하는 단량체인 상응하는 조영 매질보다 높은 점도를 갖는다. 이러한 높은 점도는 조영 매질의 투여자에게 대구경의 바늘이나 높은 적용 압력을 요구하는 문제점을 일으킬 수 있고, 이는 특히 소아과에서의 방사선사진술 및 급속 볼루스 투여를 요구하는 방사선사진 기술, 예를 들어 혈관조영술에서 두드러진다.
연결기에 의해 연결된 2개의 트리요오드화 페닐기를 갖는 화학적 화합물을 활성 제약 성분(들)으로 함유하는 X선 조영 매질은 통상적으로 이량체 조영제 또는 이량체로 지칭된다. 수년 동안 광범위한 요오드화 이량체가 제안되어 왔다. 관련 특허 공보에는 EP 1186305, EP 686046, EP108638, EP 0049745, EP 0023992, WO 2003080554, WO2000026179, WO 1997000240, WO 9208691, US3804892, US4239747, US3763226, US3763227 및 US3678152가 포함된다. 현재, 요오드화 비-이온성 이량체를 활성 제약 성분으로 갖는 하나의 조영 매질, 화합물 이오딕사놀을 함유하는 제품 비시파크™가 시판중이다. 이온성 이량체 화합물 이옥사글린산을 함유하는 화합물 헥사브릭스™ 또한 시판중이다.
그러므로, 앞서 논의한 문제점 중 하나 이상을 해결하는 조영제의 개발에 대한 요구가 여전히 존재한다. 이러한 조영제는 이상적으로는 하기 특성 중 하나 이상에서 시판중인 가용성 요오드 함유 화합물보다 개선된 특성을 가져야 한다: 신장 독성, 오스몰농도, 점도, 용해도, 주사 부피/요오드 농도 및 감쇠/방사선량, 및 이러한 요오드화 화합물에 대해 공지되거나 발견된 임의의 추가적인 부정적인 효과. 상기 조영제는 건조 형태 및/또는 용액으로 저장 시에 안정해야 하고, 제조 용이성 및 경제성은 추가의 목적한 특성이다.
본 발명은 앞서 언급한 척도 중 적어도 하나, 특히 신장 독성, 오스몰농도, 점도 및 용해도에 대해서, 공지된 매질보다 개선된 특성을 갖는 조영 매질로서 유용한 화합물을 제공한다. 상기 조영 매질은 요오드 함유 조영 증강 화합물을 포함하며, 여기서 상기 요오드 함유 화합물은 2개의 연결된 요오드화 페닐기를 함유하는 화학적 화합물이다. 상기 요오드 함유 조영 증강 화합물은 시판용으로 입수가능하고 비교적 저렴한 출발 물질로부터 합성할 수 있다.
본 발명의 신규 화합물, X선 조영제로서의 그의 용도, 그의 제제 및 제조를 이하 본원에 첨부된 특허청구범위 및 명세서에서 상술한다.
조영 증강 화합물은 하기 화학식 I의 합성된 화학적 화합물 및 그의 염 또는 광학 활성 이성질체이다.
<화학식 I>
R-N(CHO)-X-N(R3)-R
식 중,
X는 산소 원자, 황 원자 또는 NR1기에 의해 대체되는 1 또는 2개의 CH2 모이어티(moiety)를 임의로 갖는 C3 내지 C8 직쇄형 또는 분지형 알킬렌 모이어티를 나타내며, 여기서 알킬렌 모이어티는 6개 이하의 -OR1기에 의해 임의로 치환되고;
R1은 수소 원자 또는 C1 내지 C4 직쇄형 또는 분지형 알킬기를 나타내고;
R3은 수소 원자 또는 아실 관능기를 나타내고;
각각의 R은 독립적으로 동일하거나 상이하고, 2개의 R2기에 의해 추가 치환된 트리요오드화 페닐기, 바람직하게는 2,4,6-트리요오드화 페닐기를 나타내며, 여기서 각각의 R2는 동일하거나 상이하고, 수소 원자 또는 비-이온성 친수성 모이어티를 나타내되, 단 화학식 I의 화합물에서 적어도 1개의 R2기는 친수성 모이어티이다.
상기 화학식 I에서, X는 바람직하게는 1 내지 6개의 -OR1기에 의해 임의로 치환되는 직쇄형 C3 내지 C8 알킬렌쇄를 나타낸다. 더 바람직한 X는 브릿지 질소 원자에 인접하지 않은 위치에서 적어도 1개의 -OR1기, 바람직하게는 적어도 1개의 히드록실기를 갖는 직쇄형 C3 내지 C5 알킬렌쇄를 나타낸다. 더 바람직하게는 알킬렌쇄는 1 내지 3개의 히드록실기에 의해 치환되고, 훨씬 더 바람직하게는 알킬렌쇄는 1, 2 또는 3개의 히드록실기에 의해 치환된 직쇄형 프로필렌, 부틸렌 또는 펜틸렌쇄이다. 특히 바람직한 X기에는 2-히드록시 프로필렌, 2,3-디히드록시 부틸렌, 2,4-디히드록시 펜틸렌 및 2,3,4-트리히드록시 펜틸렌, 가장 특히는 2-히드록시 프로필렌 존재가 포함된다.
R1은 바람직하게는 수소 원자 또는 메틸기, 가장 바람직하게는 수소 원자를 나타낸다.
치환기 R3은 바람직하게는 수소 원자 또는 지방족 유기산의 잔기, 특히 C1 내지 C5 유기산, 예컨대 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴 및 발레리일 모이어티를 나타낸다. 히드록실화 및 메톡실화 아실 모이어티 또한 가능하다. 특히 바람직한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물에서의 R3기는 수소 원자, 포르밀 모이어티 또는 아세틸 모이어티를 나타내고, 가장 바람직한 것은 포르밀 모이어티이다.
각각의 요오드화 R기는 동일하거나 상이할 수 있고, 바람직하게는 페닐 모이어티에서의 나머지 3 및 5 위치에서 2개의 R2기에 의해 추가 치환된 2,4,6-트리요오드화 페닐기를 나타낸다.
비-이온성 친수성 모이어티는 수용성을 증강시키는 데 통상적으로 사용되는 임의의 비-이온화 기일 수 있다. 그러므로, R2 치환기는 동일하거나 상이할 수 있고, 바람직하게는 모두 직쇄 또는 분지쇄 C1 -10 알킬기, 바람직하게는 C1 -5 알킬기에 의해 임의로 추가 치환되는, 에스테르, 아미드 및 아민 모이어티를 포함하는 비-이온성 친수성 모이어티를 나타낼 것이며, 여기서 알킬기는 또한 산소 또는 질소 원자에 의해 대체되는 1개 이상의 CH2 또는 CH 모이어티를 가질 수 있다. R2 치환기는 또한 옥소, 히드록실, 아미노 또는 카르복실 유도체, 및 옥소 치환된 황 및 인 원자로부터 선택된 1개 이상의 기를 추가로 함유할 수 있다. 각각의 직쇄형 또는 분지형 알킬기는 바람직하게는 1 내지 6개의 히드록시기, 더 바람직하게는 1 내지 3개의 히드록시기를 함유한다. 그러므로, 추가의 바람직한 측면에서, R2 치환기는 동일하거나 상이하고, 폴리히드록시 C1 -5 알킬, 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 히드록시알콕시알킬 및 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 히드록시폴리알콕시알킬이고, 아미드 또는 카르바모일 연결, 바람직하게는 아미드 연결을 통해 요오드화 페닐기에 부착된다.
이하에 나열된 화학식의 R2기가 특히 바람직하다.
-CONH2
-CONHCH3
-CONH-CH2-CH2-OH
-CONH-CH2-CH2-OCH3
-CONH-CH2-CHOH-CH2-OH
-CONH-CH2-CHOCH3-CH2-OH
-CONH-CH2-CHOH-CH2-OCH3
-CON(CH3)CH2-CHOH-CH2OH
-CONH-CH-(CH2-OH)2
-CON-(CH2-CH2-OH)2
-CON-(CH2-CHOH-CH2-OH)2
-CONH-OCH3
-CON (CH2-CHOH-CH2-OH) (CH2-CH2-OH)
-CONH-C(CH2-OH)2 CH3
-CONH-C(CH2-OH)3
-CONH-CH (CH2-OH) (CHOH-CH2-OH)
-NH(COCH3)
-N(COCH3) C1 -3 알킬
-N(COCH3) - 모노, 비스 또는 트리스-히드록시 C1 -4 알킬
-N(COCH2OH) - 수소, 모노, 비스 또는 트리스-히드록시 C1 -4 알킬
-N(CO-CHOH-CH2OH) - 수소, 모노, 비스 또는 트리히드록실화 C1 -4 알킬
-N(CO-CHOH-CHOH-CH2OH) - 수소, 모노, 비스 또는 트리히드록실화 C1 -4 알킬
-N(CO-CH-(CH2OH)2) - 수소, 모노, 비스 또는 트리히드록실화 C1 -4 알킬; 및
-N(COCH2OH)2
보다 더 바람직하게는, R2기는 동일하거나 상이할 것이고, 화학식 -CONH-CH2-CH2-OH, -CONH-CH2-CHOH-CH2-OH, -CON(CH3)CH2-CHOH-CH2OH, -CONH-CH-(CH2-OH)2 및 -CON-(CH2-CH2-OH)2의 1개 이상의 모이어티를 나타낸다. 훨씬 더 바람직하게는, R기는 둘 다 동일하고, 각각의 R에서의 R2기는 동일하거나 상이하고, -CONH-CH2-CH2-OH, -CONH-CH2-CHOH-CH2-OH, CON(CH3)CH2-CHOH-CH2OH, -CON-(CH2-CH2-OH)2 및 -CONH-CH-(CH2-OH)2를 나타낸다. 특히 바람직한 실시양태에서, R기는 둘 다 동일하고, 모든 R2기는 화학식 -CONH-CH2-CHOH-CH2-OH의 존재를 나타낸다.
따라서, 본 발명에 따른 바람직한 구조에는 하기 화학식 II의 화합물들이 포함된다.
<화학식 IIa>
R-N(CHO)-X-N(CHO)-R
<화학식 IIb>
R-N(CHO)-X-N(CO(CH3))-R
<화학식 IIc>
R-N(CHO)-X-NH-R
화학식 II에서, 각각의 R기는 상기 의미를 갖고, 더 바람직하게는 요오도페닐기 R은 둘 다 동일하고, R2기는 모두 비-이온성 친수성 모이어티를 나타내고, 바람직하게는 R2기는 아미드 연결에 의해 요오드화 페닐 모이어티에 연결된다. X는 바람직하게는 3 내지 5개의 탄소 원자를 갖고 질소 관능기에 인접하지 않은 위치에서 1 내지 3개의 히드록실 치환기를 갖는 직쇄 알킬렌기를 나타낸다.
화학식 IIa의 화합물, 특히 모노히드록실화 알킬렌 브릿지 X, 특히 프로필렌 브릿지를 갖는 화합물이 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 구조의 일부 바람직한 예에는 하기 화학식 IIIa 내지 IIIu의 화합물이 포함된다.
<화학식 IIIa>
Figure 112014081695323-pat00001
<화학식 IIIb>
Figure 112014081695323-pat00002
<화학식 IIIc>
Figure 112014081695323-pat00003
<화학식 IIId>
Figure 112014081695323-pat00004
<화학식 IIIe>
Figure 112014081695323-pat00005
<화학식 IIIf>
Figure 112014081695323-pat00006
<화학식 IIIg>
Figure 112014081695323-pat00007
<화학식 IIIh>
Figure 112014081695323-pat00008
<화학식 IIIi>
Figure 112014081695323-pat00009
<화학식 IIIj>
Figure 112014081695323-pat00010
<화학식 IIIk>
Figure 112014081695323-pat00011
<화학식 IIIl>
Figure 112014081695323-pat00012
<화학식 IIIm>
Figure 112014081695323-pat00013
<화학식 IIIn>
Figure 112014081695323-pat00014
<화학식 IIIo>
Figure 112014081695323-pat00015
<화학식 IIIp>
Figure 112014081695323-pat00016
<화학식 IIIq>
Figure 112014081695323-pat00017
<화학식 IIIr>
Figure 112014081695323-pat00018
<화학식 IIIs>
Figure 112014081695323-pat00019
<화학식 IIIt>
Figure 112014081695323-pat00020
<화학식 IIIu>
Figure 112014081695323-pat00021
시판용으로 입수가능한 요오드화 조영 매질에 대해 통상적인 농도인 320 mg/ml의 요오드 농도에서, 화학식 I의 화합물의 농도는 대략 0.42 M (몰)일 것이다. 조영 매질은 상기 요오드 농도에서 저-삼투성일 것이며, 이는 조영 매질의 신독성과 관련하여 유리한 특성이다. WO 90/01194 및 WO 91/13636에 설명되어 있는 바와 같이, 조영 매질에 전해질을 첨가하여 심혈관 효과를 저하시키는 것이 가능하다.
화학식 I의 화합물은 또한 광학 활성 이성질체를 포함하고, 키랄 탄소 원자로 인하여 몇몇 이성질체 형태로 존재할 것이다. 또한, 상기 화합물은 부피가 큰 요오드 원자의 근접에 의해 야기된 포르밀 관능기 내 N-CO 결합의 회전 제한으로 인하여 엑소/엔도 이성질체 현상을 나타낸다. 광학 이성질체의 거울상이성질체적으로 순수한 양쪽의 생성물뿐만 아니라 그의 혼합물도 포함된다.
본 발명의 화합물은 조영제로 사용될 수도 있고, 진단용 조영 매질을 제조하기 위한 통상의 담체 및 부형제와 함께 제제화될 수 있다.
따라서, 추가 측면으로부터 볼 때, 본 발명은 예를 들어 임의로 첨가된 플라스마 이온 또는 용해된 산소와 함께 주사하기 위한 수용액 중에, 상기 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 적어도 1종의 생리학상 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 포함하는 진단 조성물을 제공한다.
본 발명의 조영제 조성물은 사용 농도로 준비될 수도 있고, 투여 전에 희석하는 농축 형태일 수도 있다. 일반적으로, 사용 형태로 준비된 조성물은 적어도 100 mg I/ml, 바람직하게는 적어도 150 mg I/ml의 요오드 농도, 적어도 300 mg I/ml의 농도를 가질 것이고, 예를 들어 320 mg I/ml가 바람직하다. 요오드 농도가 높을수록 조영 매질의 X선 감쇠 형태에서의 진단 가치가 높다. 그러나, 요오드 농도가 높을수록 조성물의 점도 및 오스몰농도도 높다. 통상적으로, 주어진 조영 매질에 대한 최대 요오드 농도는 조영 증강제, 예를 들어 요오드화 화합물의 용해도, 및 점도 및 오스몰농도에 대해 허용되는 제한에 의해 결정될 것이다.
주사 또는 주입에 의해 투여되는 조영 매질에 대해, 주위 온도 (20℃)에서의 용액의 점도에 대한 목적한 상위 제한은 약 30 mPa이지만, 50 내지 60 mPa까지의 점도, 및 심지어 60 mPa 초과의 점도도 허용될 수 있다. 예를 들어 혈관조영술 과정에서 볼루스 주사에 의해 주어진 조영 매질에 대해서는, 삼투독성 효과가 고려되어야 하고, 바람직하게는 오스몰농도는 1 Osm/kg H2O 이하, 바람직하게는 850 mOsm/kg H2O 이하, 더 바람직하게는 약 300 mOsm/kg H2O이어야 한다.
본 발명의 화합물로 이러한 점도, 오스몰농도 및 요오드 농도 목표를 만족시킬 수 있다. 실제로, 유효한 요오드 농도를 저장성 용액으로 달성시킬 수 있다. 따라서, 볼루스 주사 후의 불균형 효과로부터 유도된 독성 기여를 감소시키도록 플라스마 양이온을 첨가함으로써 용액의 긴장성을 형성하는 것이 바람직할 수 있다. 이러한 양이온은 바람직하게는 WO 90/01194 및 WO 91/13636에 제안된 범위에 포함될 것이다.
특히, 모든 요오드 농도에 대해 혈액과 등장성인 조영 매질을 제공하기 위한 나트륨 및 칼슘 이온의 첨가가 바람직하게 얻어질 수 있다. 플라스마 양이온은 생리학적으로 허용되는 상대이온, 예를 들어 클로라이드, 술페이트, 포스페이트, 탄산수소 등 (바람직하게는 플라스마 음이온이 사용됨)과의 염 형태로 제공될 수 있다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 포함하는 진단제 및 화학식 I의 화합물을 제약상 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 포함하는 진단 조성물을 제공한다. 상기 진단제 및 조성물은 바람직하게는 X선 진단을 위해 사용된다.
화학식 I의 화합물을 함유하는 조영 매질은 주사 또는 주입에 의해, 예를 들어 정맥내 투여에 의해 투여될 수 있다. 다르게는, 화학식 I의 화합물을 함유하는 조영 매질은 또한 경구 투여될 수도 있다. 경구 투여를 위해, 조영 매질은 캡슐제, 정제 또는 액체 용액제의 형태일 수 있다.
그러므로, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 함유하는 진단제 및 진단 조성물의 X선 조영 검사에서의 용도, 및 화학식 I의 화합물의, X선 조영제로서 사용하기 위한 진단 조성물의 제조에서의 용도를 추가로 포함한다.
화학식 I의 화합물을 인간 또는 동물 신체에 투여하고, 상기 신체를 진단 장치로 검사하고, 이러한 검사로부터 얻은 데이터를 종합하는 것을 포함하는 진단 방법이 또한 제공된다. 상기 진단 방법에서, 신체에 화학식 I의 화합물을 미리 투여할 수도 있다.
또한, 화학식 I의 화합물을 인간 또는 동물 신체에 투여하고, 상기 신체를 진단 장치로 검사하고, 이러한 검사로부터 얻은 데이터를 종합하고, 임의로 상기 데이터를 분석하는 것을 포함하는, 영상화, 특히 X선 영상화 방법이 제공된다. 상기 영상화 방법에서, 신체에 화학식 I의 화합물을 미리 투여할 수도 있다.
화학식 I의 화합물은 당업계에 공지되거나 시판용으로 입수가능한 출발 물질로부터 다단계 과정에 의해 합성할 수 있거나, 시판용으로 입수가능한 물질로부터 용이하게 제조할 수 있다. 이오딕사놀의 제조에 대해 공지된 합성법이 일반적으로 화학식 I의 화합물의 제조를 위해 채용될 수 있다.
제조법
화학식 I의 화합물의 제조를 위한 일반적인 과정
하기 화학식 IVa, 및 필요에 따라 화학식 IVb의 화합물을 하기 화학식 V의 반응성 연결기와 반응시킨다.
<화학식 IVa>
R-NH(CHO)
<화학식 IVb>
R-NH-(R3)
<화학식 V>
Y-X-Y'
식 중, Y 및 Y'는 용이하게 제거가능한 원자 또는 기이고, X는 상기 의미를 갖거나 그의 히드록실 보호된 유도체 또는 상응하는 에폭시드이며, 여기서 치환기 Y 및 Y' 중 하나 또는 둘 다는 -O-에 의해 대체되고, 필요에 따라 그 후 보호기가 제거된다. Y 및 Y'기는 할로겐 원자, 예를 들어 염소, 브롬 또는 요오드, 또는 술페이트 히드로카르빌술포닐옥시기, 예를 들어 알킬- 또는 아릴-술포닐옥시기, 예컨대 토실옥시 또는 메실옥시로부터 선택될 수 있다.
화학식 V의 적합한 화합물의 예는 하기 화학식 Va, Vb, Vc 및 Vd의 화합물이다.
<화학식 Va>
Figure 112014081695323-pat00022
식 중, Y는 용이하게 제거가능한 원자 또는 기이다.
<화학식 Vb>
Figure 112014081695323-pat00023
<화학식 Vc>
Figure 112014081695323-pat00024
<화학식 Vd>
Figure 112014081695323-pat00025
추가로, 3개의 탄소 원자를 갖는 브릿지를 제공하는 화학식 V의 화합물은 문헌 [Bjorsvik, H-R., and Priebe, H. Acta Chem. Scand. 49 (1995) 446-456, "Multivariate data analysis of molecular descriptors estimated by using semi-empirical quantum chemistry methods. Principal properties for synthetic screening of 2-chloromethyl-oxirane and analogues bis-alkylating C3 moieties"]에 기재되어 있다.
따라서, 화학식 V의 적합한 화합물은 에피클로로히드린, 부타디엔 디에폭시드, 1,4-펜타디엔 디에폭시드, 디(옥시란-2-일)메탄올, 또는 염기성 조건 하에 에폭시드 또는 디에폭시드를 형성할 수 있는 임의의 전구체, 예컨대 1,4-디클로로-부탄-2,3-디올 또는 1,5-디클로로펜탄-2,4-디올일 수 있다.
R기 및 X기에 존재하는 히드록실기는 목적에 따라 히드록실 보호된 형태일 수도 있다. 적합한 보호기에는 아실기, 예컨대 아세틸, 또는 인접한 히드록실기가 존재한다면 시클릭 케탈 또는 아세탈기가 포함된다.
화학식 IVa와 V의 화합물 사이, 및 임의로 화학식 IVa, IVb와 V의 화합물 사이의 반응은 바람직하게는 산 결합제, 예를 들어 유기 또는 무기 염기의 존재 하에, 바람직하게는 수성 또는 알콜성 매질 또는 그의 혼합물, 예컨대 물 및/또는 알칸올 또는 글리콜 중에서 수행되며; 나트륨 메톡시드와 같은 알칼리 금속 알콕시드 또는 나트륨 및 칼륨 히드록시드와 같은 알칼리 금속 히드록시드를 염기로 사용할 수 있다.
임의의 보호기는 표준 방법, 예를 들어 가수분해에 의해 제거될 수 있다. 화학식 IVa 및 IVb의 화합물은 유리 아미노기를 갖는 상응하는 화합물의 포르밀화에 의해 제조될 수 있다. 상기 반응에서, 치환기 R에서의 히드록실기는 또한 아실화에 의해 보호될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 임의의 편리한 방식, 예를 들어 분취용 크로마토그래피 또는 재결정화에 의해 정제될 수 있다.
중간체의 제조 (시판용으로 입수가능하지 않은 경우)
화학식 IVa 및 IVb의 화합물의 전구체인, 유리 아미노기를 갖는 트리-요오드화 페닐기는 시판용으로 입수가능하거나, 예를 들어 WO95/35122 및 WO98/52911에 기재된 과정에 따르거나 그를 참조하여 제조될 수 있다. 5-아미노-2,4,6-트리요오도-이소프탈산은 예를 들어 알드리치(Aldrich)로부터 입수할 수 있고, 5-아미노-2,4,6-트리요오도-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-이소프탈아미드는 예를 들어 후지 케미컬 인더스트리즈 리미티드(Fuji Chemical Industries, Ltd.)로부터 시판용으로 입수가능하다.
시판용으로 입수가능하거나 상기 문헌에 기재된 화학식 IVa 및 IVb의 화합물의 시판용으로 입수가능한 전구체의 예에는,
Figure 112014081695323-pat00026
5-아미노-N,N'-비스-(2,3-디히드록시-프로필)-2,4,6-트리요오도-이소프탈아미드
Figure 112014081695323-pat00027
5-아미노-N-(2,3-디히드록시-프로필)-N'-(2-히드록시-1-히드록시메틸-에틸)-2,4,6-트리요오도-이소프탈아미드 (WO2002044125)
Figure 112014081695323-pat00028
5-아미노-N,N'-비스-(2,3-디히드록시-프로필)-2,4,6-트리요오도-N,N'-디메틸-이소프탈아미드
Figure 112014081695323-pat00029
5-아미노-N-(2,3-디히드록시-프로필)-N'-(2-히드록시-에틸)-2,4,6-트리요오도-이소프탈아미드 (WO 8700757)가 포함된다.
화학식 IVa 및 IVb의 화합물은 유리 아미노기를 갖는 상응하는 화합물의 아실화에 의해 제조될 수 있다. 상기 반응에서, 치환기 R에서의 히드록실기는 또한 아실화에 의해 보호될 수 있다.
아실화는 임의의 편리한 방법에 의해, 예를 들어 문헌에 기재된 다양한 방법에 의해 제조될 수 있는 혼합 무수물과 같은 활성화 포름산의 사용에 의해 수행될 수 있다.
혼합 무수물을 제조하는 편리한 방법은 조절된 온도 하에 카르복실산 무수물을 과량의 포름산에 첨가하는 것이다. 카르복실산 클로라이드를 포름산 염의 용액에 첨가함으로써 혼합 무수물을 제조하는 것 또한 가능하다. 포르밀-혼합 무수물은 아세틸, 이소부티릴, 피발로일, 벤조일 등을 포함할 수 있다.
본 발명의 수행에서는, 아세트산-포름산 혼합 무수물이 이용된다. 미리 제조한 과량의 냉각 아세트산-포름산 혼합 무수물에 5-아미노-단량체를 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반한다. 혼합물을 진공 농축시켜, 실험 섹션 (과정 B)에 기재된 바와 같이 알킬화 단계에 직접 사용할 수도 있고, 다르게는 실험 섹션 (과정 A)에 기재된 바와 같이 알킬화 전에 O-아실화 기를 가수분해할 수도 있다. 가수분해는 실험 섹션에 예시된 바와 같이 수성 염기성 매질 중에서 편리하게 수행되거나, 다르게는 예를 들어 WO1997000240에 기재된 바와 같이 알콜분해에 의해 수행될 수 있다.
5-아미노단량체를 포름산에 용해시킨 후 카르복실산 무수물을 첨가하는 것도 가능하지만, 원하지 않는 아실화를 감소시키기 위해, 앞서 기재된 바와 같이 혼합 무수물을 별도로 제조한 후 이를 5-아미노단량체와 혼합하는 것이 바람직하다.
실험
실시예 1
5,5'-(2-히드록시프로판-1,3- 디일 ) 비스 ( 포르밀아잔디일 ) 비스 ( N 1 , N 3 - 비스 (2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오도이소프탈아미드)
Figure 112014081695323-pat00030
과정 A:
1a) N, N' - 비스 -(2,3-디히드록시-프로필)-5- 포르밀아미노 -2,4,6- 트리요오도 -이소프탈아미드
포름산 (300 ml)을 적하 깔때기, 교반 막대, 온도계 및 가스 입구가 장치된 건조시킨 1000 ml 플라스크에 충전하였다. 산을 질소 블랭킷 하에 얼음조에서 냉각시키고, 아세트산 무수물 (144.8 g, 1.418 mol)을 온도가 2.5℃를 초과하지 않도록 하는 속도로 적가하였다. 첨가 완료 후, 얼음조를 제거하고, 온도가 10℃에 도달하도록 하였다. 혼합물을 다시 얼음 냉각시키고, 5-아미노-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오도-이소프탈아미드 (100 g, 141.8 mmol)를 5분에 걸쳐 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에 도달하도록 하면서 밤새 교반하였다.
혼합물을 건고 상태로 증발시키고, 메탄올 (300 ml) 및 물 (300 ml)을 첨가하였다. 모든 물질이 용액이 되고 안정한 pH 12.5에 도달할 때까지 2 M 칼륨 히드록시드를 첨가하였다. 메탄올을 진공 제거하였다. 혼합물을 4 M HCl로 중화시키고, 저속 침전을 시작하였다. 물 300 ml를 첨가하고, 생성물을 밤새 침전시켰다.
침전물을 수집하여 소량의 물로 세정하고, 필터 상에서 습윤 케이크 상태로 건조시키고, 추가로 진공 건조시켜, N,N'-비스-(2,3-디히드록시-프로필)-5-포르밀아미노-2,4,6-트리요오도-이소프탈아미드 84.8 g (81.5％)을 수득하였다.
Figure 112014081695323-pat00031
LC-MS (칼럼 애질런트 조르백스(Agilent Zorbax) SB-Aq 3.5 ㎛ 3.0 × 100 mm, 용매: A = 물/0.1％ 포름산 및 B = 아세토니트릴/0.1％ 포름산; 구배: 20분에 걸친 0-30％ B; 유속 0.3 ml/분, 214 및 254 nm에서 UV 검출, ESI-MS)는 구조에 상응하는 m/z (M + H+) 733.828, m/z (M + NH4+) 750.855, m/z (M + Na+) 755.817과 함께, 5.5분을 중심으로 하는 2개의 피크를 나타냈다.
1b) 5,5'-(2-히드록시프로판-1,3- 디일 ) 비스 ( 포르밀아잔디일 ) 비스 ( N 1 , N 3 - 비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오도이소프탈아미드)
자기 교반 막대가 장치된 50 ml 둥근 바닥 플라스크 내에서 칼륨 히드록시드 (1.07 g)를 물 (6.9 ml) 및 메탄올 (3.4 ml)에 용해시켰다. 붕산 (0.41 g, 6.6 mmol) 및 N,N'-비스-(2,3-디히드록시-프로필)-5-포르밀아미노-2,4,6-트리요오도-이소프탈아미드 (7.0 g, 9.56 mmol)를 교반 용액에 첨가하였다. 에피클로로히드린 (260 ㎕, 3.32 mmol)을 용액에 첨가하고, pH 전극을 플라스크에 장치시키고, 4 M 칼륨 히드록시드를 4시간 동안 적가함으로써 pH를 pH 12.7로 유지시켰다. 이 시점에, 혼합물을 밤새 교반하였다. 4 M 염산에 의해 pH를 pH 4로 조정하고, 메탄올을 진공 제거하였다. 잔류한 수용액을 물 (75 ml)로 희석하고, 이온 교환체 (AMB200C 및 IRA67)로 전도율 0까지 처리하였다. 이온 교환체를 여과에 의해 제거하고, 물로 세정하고, 합한 수성 여과액을 동결 건조시켰다. 조 생성물을 분취용 HPLC (칼럼 페노메넥스 루나(Phenomenex Luna) C18 10 ㎛ 용매: A = 물 및 B = 아세토니트릴; 구배: 60분에 걸친 05-20％)에 의해 정제하였다. 동결 건조 후, 5,5'-(2-히드록시프로판-1,3-디일)비스(포르밀아잔디일)비스(N1,N3-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오도이소프탈아미드) 3.80 g (74.8％ 수율)을 수득하였다.
Figure 112014081695323-pat00032
실시예 2
5,5'-(2-히드록시프로판-1,3- 디일 ) 비스 ( 포르밀아잔디일 ) 비스 ( N 1 , N 3 - 비스 (2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오도이소프탈아미드)
Figure 112014081695323-pat00033
과정 B:
2a) 1- 포르밀아미노 -3,5- 비스 (2,3- 비스(포르밀옥시)프로판 -1- 일카르바모일 )-2,4,6-트리요오도-벤젠
포름산 (4 L)을 적하 깔때기, 기계적 교반기, 온도계 및 가스 입구가 장치된 냉각기 상의 건조시킨 5000 ml 재킷 반응기에 충전하였다. 산을 질소 블랭킷 하에 냉각기로 냉각시켰다. 아세트산 무수물 (1.98 L, 21.0 mol)을 온도가 12.0℃를 초과하지 않도록 하는 속도로 적가하였다. 7.5시간 후 첨가를 완료하고, 혼합물을 3.8℃로 냉각시키고, 5-아미노-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오도-이소프탈아미드 (1.481 kg, 2.1 mol)를 20분에 걸쳐 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에 도달하도록 하면서 밤새 교반하였다.
반응 혼합물을 40℃에서 습윤 매스 상태로 진공 증발시키고, 이를 진공 오븐 내 40℃에서 추가 건조시켜, 1-포르밀아미노-3,5-비스(2,3-비스(포르밀옥시)프로판-1-일카르바모일)-2,4,6-트리요오도-벤젠 1754 g (98.8％)을 수득하였다. 생성물을 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
얻어진 생성물은 일부 소수 분획의 O-아세틸 에스테르를 함유하지만, 생성물은 정제 없이 다음 단계에 직접 사용되기 때문에 이는 무시될 수 있다.
2b) 5,5'-(2-히드록시프로판-1,3- 디일 ) 비스 ( 포르밀아잔디일 ) 비스 ( N 1 , N 3 - 비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오도이소프탈아미드)
냉각기 상 1000 ml 재킷 반응기에 내부 pH 전극, 온도계 및 교반기를 장치하였다. 반응기를 10℃로 냉각시키고, 물 (77 ml), 메탄올 (154 ml) 및 붕산 (49.7 g, 803.5 mmol)을 반응기에 충전하였다. 칼륨 히드록시드 (9 M)의 저속 첨가를 시작하고, T = 0에 미세하게 분쇄된 1-포르밀아미노-3,5-비스(2,3-비스(포르밀옥시)프로판-1-일카르바모일)-2,4,6-트리요오도-벤젠 (341.5 g, 401.8 mmol)을 반응기에 첨가하였다. 칼륨 히드록시드의 첨가 속도를 pH가 pH 11.6-11.7로 유지되도록 조정하고, 온도를 10℃ ± 1로 유지시켰다. T = 105분에 출발 물질은 대부분 용액이 되었고, 에피클로로히드린 (16.07 ml, 204.9 mmol)을 60분에 걸쳐 5 부분으로 첨가하였다. 칼륨 히드록시드 (9 M)를 연속 첨가함으로써 pH를 pH 11.6-11.7로 유지시켰다.
T = 465분에 pH는 11.7이었고, 혼합물을 pH-조정 없이 10℃에서 밤새 교반하였다. 익일에 칼륨 히드록시드 (9 M)를 연속 첨가함으로써 pH를 pH 11.6-11.7로 유지시켰다. 그날 말미에 20℃까지의 1℃/시간 온도 구배를 시작하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 익일에 반응 혼합물을 물 (500 ml)로 희석하고, 반응기 밖으로 꺼내어 산성 이온 교환체 AMB200C (1841 ml, 3093.6 mmol)로 처리하였다. pH는 이제 pH 1.38이었다. 5분 후 염기성 이온 교환체 IRA67 (2946 ml, 3093.6 mmol)을 첨가하였고, pH는 점차로 pH 5.67에 도달하였다. 4시간 후 이온 교환체를 여과에 의해 제거하고, 물 (4 × 2 리터)로 세정하였다.
HPLC 분석 (UV 254 nm)은 생성물이 순도 90.4％로 존재함을 나타냈다.
합한 수성 여과액을 40℃의 진공 중에서 합하여 1.5 리터로 감소시켰다.
조 생성물을 분취용 HPLC (칼럼 페노메넥스 루나 C18 (2) 10 ㎛ 용매: A = 물 및 B = 아세토니트릴; 구배: 60분에 걸친 05-20％ B)에 의해 정제하였다. 동결 건조 후, 5,5'-(2-히드록시프로판-1,3-디일)비스(포르밀아잔디일)비스(N1,N3-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오도이소프탈아미드) 222.8 g (72.9％ 수율)을 수득하였다.
Figure 112014081695323-pat00034
실시예 3
5,5'-(2,3- 디히드록시부탄 -1,4- 디일 ) 비스 ( 포르밀아잔디일 ) 비스 ( N 1 , N 3 - 비스 (2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오도이소프탈아미드)
Figure 112014081695323-pat00035
물 (10 ml), 메탄올 (5 ml) 및 칼륨 히드록시드 (1.0 g, 16.4 mmol)의 교반 용액에 N1,N3-비스(2,3-디히드록시프로필)-5-포르밀아미노-2,4,6-트리요오도이소프탈아미드 (실시예 1a) (10.0 g, 13.6 mmol)를 첨가하였다. 그 다음, 투명한 용액에 붕산 (0.59 g, 9.5 mmol)을 첨가하였다. 칼륨 히드록시드 (10 M)를 첨가함으로써 pH를 pH 12.6으로 계속 유지시키고, 1,3-부타디엔 디에폭시드 (0.40 g, 4.7 mmol)를 첨가하였다. 고체 붕산을 5시간 동안 첨가함으로써 용액의 pH를 12.6 내지 13의 간격 내에 계속 유지시킨 다음, 주말에 걸쳐 방치하였다. 염산 (18％ w)을 첨가함으로써 용액을 중화시킨 다음, 이온 교환체 (AMB200C, 20 ml) 및 (IRA67, 20 ml)로 처리하였다. 수지를 여과에 의해 제거하여 물로 세정하고, 합한 수성 부피를 진공 중에서 감소시켰다. 조 생성물을 분취용 HPLC (칼럼 페노메넥스 루나 C18 10 ㎛ 250 × 50.0 mm, 용매: A = 물 및 B = 아세토니트릴; 구배: 60분에 걸친 0-10％ B; 유속 50.0 ml/분, 214 nm 및 254 nm에서 UV 검출)에 의해 정제하였다. 동결 건조 후, 5,5'-(2,3-디히드록시부탄-1,4-디일)비스(포르밀아잔디일)비스(N1,N3-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오도이소프탈아미드) 3.1 g (43％ 수율)을 수득하였다.
LC-MS (칼럼 애질런트 조르백스 SB-Aq 3.5 ㎛ 3.0 × 100 mm, 용매: A = 물/0.1％ 포름산 및 B = 아세토니트릴/0.1％ 포름산; 구배: 20분에 걸친 0-30％ B; 유속 0.3 ml/분, 214 및 254 nm에서 UV 검출, ESI-MS)는 구조에 상응하는 m/z 1552.5 [M+H]+와 함께, 8.6분을 중심으로 하는 4개의 피크를 나타냈다.
Figure 112014081695323-pat00036
실시예 4
5,5'-(2,4- 디히드록시펜탄 -1,5- 디일 ) 비스 ( 포르밀아잔디일 ) 비스 ( N 1 , N 3 - 비스 (2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오도이소프탈아미드)
Figure 112014081695323-pat00037
물 (10 ml), 메탄올 (5 ml) 및 칼륨 히드록시드 (1.0 g, 16.4 mmol)의 교반 용액에 N1,N3-비스(2,3-디히드록시프로필)-5-포르밀아미노-2,4,6-트리요오도이소프탈아미드 (실시예 1a) (10.0 g, 13.6 mmol)를 첨가하였다. 투명한 용액에 붕산 (0.59 g, 9.5 mmol)을 첨가하였다. 칼륨 히드록시드 (10 M)를 첨가함으로써 pH를 pH 12.6으로 계속 유지시키고, 1,4-펜타디엔 디에폭시드 (0.47 g, 4.7 mmol)를 첨가하였다. 고체 붕산을 첨가함으로써 용액의 pH를 12.6 내지 13의 간격 내에 계속 유지시켰다. 반응을 주말에 걸쳐 교반한 다음, 염산 (18％ w)을 첨가함으로써 중화시킨 후, 이온 교환체 (AMB200C, 20 ml) 및 (IRA67, 20 ml)로 처리하였다. 수지를 여과에 의해 제거하여 물로 세정하고, 합한 수성 부피를 진공 중에서 감소시켰다. 조 생성물을 분취용 HPLC (칼럼 페노메넥스 루나 C18 10 ㎛ 250 × 50.0 mm, 용매: A = 물 및 B = 아세토니트릴; 구배: 60분에 걸친 0-17％ B; 유속 50.0 ml/분, 214 nm 및 254 nm에서 UV 검출)에 의해 정제하였다. 동결 건조 후, 5,5'-(2,4-디히드록시펜탄-1,5-디일)비스(포르밀아잔디일)비스(N1,N3-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오도이소프탈아미드) 1.98 g (27％ 수율)을 수득하였다.
LC-MS (칼럼 애질런트 조르백스 SB-Aq 3.5 ㎛ 3.0 × 100 mm, 용매: A = 물/0.1％ 포름산 및 B = 아세토니트릴/0.1％ 포름산; 구배: 20분에 걸친 0-30％ B; 유속 0.3 ml/분, 214 및 254 nm에서 UV 검출, ESI-MS)는 예상된 생성물 매스와 일치하는 m/z 1566.5 [M+H]+와 함께, 10분을 중심으로 하는 4개의 피크를 나타냈다.
Figure 112014081695323-pat00038
실시예 5
5,5'-(2,3,4- 트리히드록시펜탄 -1,5- 디일 ) 비스 ( 포르밀아잔디일 ) 비스 ( N 1 , N 3 - 비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오도이소프탈아미드)
Figure 112014081695323-pat00039
물 (10 ml), 메탄올 (5 ml) 및 칼륨 히드록시드 (1.0 g, 16.4 mmol)의 교반 용액에 N1,N3-비스(2,3-디히드록시프로필)-5-포르밀아미노-2,4,6-트리요오도이소프탈아미드 (실시예 1a) (10.0 g, 13.6 mmol)를 첨가하였다. 투명한 용액에 붕산 (0.59 g, 9.5 mmol)을 첨가하였다. 칼륨 히드록시드 (10 M)를 첨가함으로써 pH를 pH 12.6으로 계속 유지시키고, 1,4-펜타디엔-3-올 디에폭시드 (0.55 g, 4.7 mmol)를 첨가하였다. 고체 붕산을 첨가함으로써 용액의 pH 간격을 pH 12.6 내지 13으로 유지시켰다. 반응을 주말에 걸쳐 교반한 다음, 염산 (18％ w)으로 중화시키고, 이온 교환체 (AMB200C, 20 ml) 및 (IRA67, 20 ml)로 처리하였다. 수지를 여과 제거하여 물로 세정하고, 합한 수용액을 진공 중에서 감소시켰다. 조 생성물을 분취용 HPLC (칼럼 페노메넥스 루나 C18 10 ㎛ 250 × 50.0 mm, 용매: A = 물 및 B = 아세토니트릴; 구배: 60분에 걸친 0-10％ B; 유속 50.0 ml/분, 214 nm 및 254 nm에서 UV 검출)에 의해 정제하였다. 동결 건조 후, 5,5'-(2,3,4-트리히드록시펜탄-1,5-디일)비스(포르밀아잔디일)비스(N1,N3-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오도이소프탈아미드) 1.386 g (19％ 수율)을 수득하였다.
LC-MS (칼럼 애질런트 조르백스 SB-Aq 3.5 ㎛ 3.0 × 100 mm, 용매: A = 물/0.1％ 포름산 및 B = 아세토니트릴/0.1％ 포름산; 구배: 20분에 걸친 0-30％ B; 유속 0.3 ml/분, 214 및 254 nm에서 UV 검출, ESI-MS)는 예상된 생성물 매스와 일치하는 m/z 1582.5 [M+H]+와 함께, 8.4분을 중심으로 하는 5개의 피크를 나타냈다.
Figure 112014081695323-pat00040
실시예 6
5,5'-(2,3- 디히드록시부탄 -1,4- 디일 ) 비스 ( 포르밀아잔디일 ) 비스 ( N 1 , N 3 - 비스 (2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오도-N1,N3-디메틸이소프탈아미드)
Figure 112014081695323-pat00041
물 (10 ml) 및 메탄올 (5 ml) 중 1-포르밀아미노-3,5-비스(2,3-비스(포르밀옥시)프로판-1-일-메틸-카르바모일)-2,4,6-트리요오도-벤젠 (실시예 8a) (9.9 g, 11.3 mmol)의 교반 용액에 칼륨 히드록시드 (10 M)를 첨가하여 pH를 pH 12.6으로 유지시켰다. 1.5시간 후 붕산 (0.56 g, 9.0 mmol)을 첨가하였다. 칼륨 히드록시드 (10 M)를 첨가함으로써 pH를 pH 12.6으로 계속 유지시키고, 1,3-부타디엔 디에폭시드 (0.39 g, 4.5 mmol)를 첨가하였다. 고체 붕산을 첨가함으로써 pH를 pH 12.6 내지 13으로 유지시키고, 밤새 교반하였다. 염산 (18％)을 첨가함으로써 용액을 중화시키고, 이온 교환체 (AMB200C, 19 ml) 및 (IRA67, 19 ml)로 처리하였다. 수지를 여과 제거하여 물로 세정하고, 합한 수용액을 진공 중에서 감소시켰다. 조 생성물을 분취용 HPLC (칼럼 페노메넥스 루나 C18 10 ㎛ 250 × 50.0 mm, 용매: A = 물 및 B = 아세토니트릴; 구배: 60분에 걸친 05-20％ B; 유속 50.0 ml/분)에 의해 정제하였다. 동결 건조 후, 5,5'-(2,3-디히드록시부탄-1,4-디일)비스(포르밀아잔디일)비스(N1,N3-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오도-N1,N3-디메틸이소프탈아미드) 1.38 g (19％ 수율)을 수득하였다
LC-MS (칼럼 애질런트 조르백스 SB-Aq 3.5 ㎛ 3.0 × 100 mm, 용매: A = 물/0.1％ 포름산 및 B = 아세토니트릴/0.1％ 포름산; 구배: 20분에 걸친 0-30％ B; 유속 0.3 ml/분, 214 및 254 nm에서 UV 검출, ESI-MS)에 의한 분석은 생성물 매스와 일치하는 m/z 1608.7 [M+H]+와 함께, 11.2분에서 다중 분할 피크를 나타냈다.
Figure 112014081695323-pat00042
실시예 7
5,5'-(2,4- 디히드록시펜탄 -1,5- 디일 ) 비스 ( 포르밀아잔디일 ) 비스 ( N 1 , N 3 - 비스 (2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오도-N1,N3-디메틸이소프탈아미드)
Figure 112014081695323-pat00043
물 (10 ml) 및 메탄올 (5 ml) 중 1-포르밀아미노-3,5-비스(2,3-비스(포르밀옥시)프로판-1-일-메틸-카르바모일)-2,4,6-트리요오도-벤젠 (실시예 8a) (9.4 g, 10.8 mmol)의 교반 용액에 칼륨 히드록시드 (10 M)를 첨가하여 pH를 pH 12.6으로 유지시켰다. 30분 후 붕산 (0.53 g, 8.6 mmol)을 첨가하였다. 칼륨 히드록시드 (10 M)를 첨가함으로써 pH를 pH 12.6으로 계속 유지시키고, 1,4-펜타디엔 디에폭시드 (0.43 g, 4.3 mmol)를 첨가하였다. 고체 붕산을 첨가함으로써 pH를 pH 12.6 내지 13으로 유지시켰다. 반응을 6일 동안 교반하였다. 염산 (18％)을 첨가함으로써 용액을 pH 7로 중화시키고, 이온 교환체 (AMB200C, 18 ml) 및 (IRA67, 18 ml)로 처리하였다. 수지를 여과 제거하여 물로 세정하고, 합한 수용액을 진공 중에서 감소시켰다. 조 생성물을 분취용 HPLC (칼럼 페노메넥스 루나 C18 10 ㎛ 250 × 50.0 mm, 용매: A = 물 및 B = 아세토니트릴; 구배: 60분에 걸친 05-20％ B; 유속 50.0 ml/분)로 정제하였다. 동결 건조 후, 5,5'-(2,4-디히드록시펜탄-1,5-디일)비스(포르밀아잔디일)비스(N1,N3-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오도-N1,N3-디메틸이소프탈아미드) 740 mg (11％ 수율)을 수득하였다.
LC-MS (칼럼 애질런트 조르백스 SB-Aq 3.5 ㎛ 3.0 × 100 mm, 용매: A = 물/0.1％ 포름산 및 B = 아세토니트릴/0.1％ 포름산; 구배: 20분에 걸친 0-30％ B; 유속 0.3 ml/분, 214 및 254 nm에서 UV 검출, ESI-MS)는 생성물 매스와 일치하는 m/z 1622.7 [M+H]+와 함께, 11.5분에서 다중 분할 피크를 나타냈다.
Figure 112014081695323-pat00044
실시예 8
5,5'-(2-히드록시프로판-1,3- 디일 ) 비스 ( 포르밀아잔디일 ) 비스 ( N 1 , N 3 - 비스 (2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오도-N1,N3-디메틸이소프탈아미드)
Figure 112014081695323-pat00045
8a) 1- 포르밀아미노 -3,5-비스(2,3- 비스(포르밀옥시)프로판 -1-일- 메틸 - 카르바모일)-2,4,6-트리요오도-벤젠
포름산 (300 ml)을 적하 깔때기, 교반 막대, 온도계 및 가스 입구가 장치된 건조시킨 1000 ml 플라스크에 충전하였다. 산을 질소 블랭킷 하에 얼음조에서 냉각시키고, 온도가 4.5℃를 초과하지 않도록 하면서 아세트산 무수물 (128.3 ml, 1.357 mol)을 2시간에 걸쳐 적가하였다. 첨가 완료 후, 온도가 10℃에 도달하도록 하고, 얼음조를 다시 제자리에 두었다. 혼합물이 3℃로 냉각되었을 때, 전체 반응 혼합물을 고체 5-아미노-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-N,N'-디메틸-2,4,6-트리요오도-이소프탈아미드 (99.5 g, 135.7 mmol)를 함유하는 플라스크에 부었다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 이제 균질해진 용액을 40℃에서 건고 상태로 진공 증발시키고, 다음 단계에 정제 없이 사용하였다.
얻어진 생성물은 일부 소수 분획의 O-아세틸 에스테르를 함유하지만, 생성물은 정제 없이 다음 단계에 직접 사용되기 때문에 이는 무시될 수 있다.
8b) 5,5'-(2-히드록시프로판-1,3- 디일 ) 비스 ( 포르밀아잔디일 ) 비스 ( N 1 , N 3 - 비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오도-N1,N3-디메틸이소프탈아미드)
pH 전극, 교반 막대 및 온도계가 장치된 플라스크에 물 (6 ml), 메탄올 (3 ml) 물 및 1-포르밀아미노-3,5-비스(2,3-비스(포르밀옥시)프로판-1-일-메틸-카르바모일)-2,4,6-트리요오도-벤젠 (7.6 g, 10 mmol)에 이어 붕산 (1.24 g, 20 mmol)을 첨가하였다. 칼륨 히드록시드 (10 M)를 연속 첨가하여 안정한 pH 11.5를 유지시키고, 물/얼음조에 의해 온도를 10℃로 유지시켰다. 안정한 pH 11.5에 도달하였을 때, 이제 투명한 용액에 에피클로로히드린 (527 mg, 5.7 mmol)을 15분에 걸쳐 첨가하였다. 10℃에서 고체 붕산을 첨가함으로써 pH를 pH 12.5 내지 12.8로 유지시키고, 5시간 후 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (50 ml)로 희석하고, 이온 교환체 (AMB200C, 15 ml) 및 (IRA67, 15 ml)로 처리하였다. 수지를 여과 제거하여 물로 세정하고, 합한 수용액을 진공 중에서 감소시켰다. 조 생성물을 분취용 HPLC (칼럼 페노메넥스 루나 C18 10 ㎛ 250 × 50.0 mm, 용매: A = 물 및 B = 아세토니트릴; 구배: 60분에 걸친 05-20％ B; 유속 50.0 ml/분)에 의해 정제하였다. 동결 건조 후, 5,5'-(2-히드록시프로판-1,3-디일)비스(포르밀아잔디일)비스(N1,N3-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오도-N1,N3-디메틸이소프탈아미드) 2.40 g (30％ 수율)을 수득하였다.
LC-MS (칼럼 애질런트 조르백스 SB-Aq 3.5 ㎛ 3.0 × 100 mm, 용매: A = 물/0.1％ 포름산 및 B = 아세토니트릴/0.1％ 포름산; 구배: 20분에 걸친 0-30％ B; 유속 0.3 ml/분, 214 및 254 nm에서 UV 검출, ESI-MS)는 생성물 매스와 일치하는 m/z 1578.7 [M+H]+와 함께, 11.9분에서 광대역 피크를 나타냈다.
Figure 112014081695323-pat00046
실시예 9
5,5'-(2-히드록시프로판-1,3- 디일 ) 비스 ( 포르밀아잔디일 ) 비스 ( N 1 , N 3 - 비스 (1,3-디히드록시프로판-2-일)-2,4,6-트리요오도이소프탈아미드)
Figure 112014081695323-pat00047
9a) 1- 포름아미도 -3,5- 비스 (1,3- 비스(포르밀옥시)프로판 -2- 일카르바모일 )-2,4,6-트리요오도-벤젠
포름산 (800 ml)을 적하 깔때기, 교반 막대, 온도계 및 가스 입구가 장치된 건조시킨 2000 ml 플라스크에 충전하였다. 산을 질소 블랭킷 하에 얼음조에서 냉각시키고, 온도가 4.5℃를 초과하지 않도록 하면서 아세트산 무수물 (436 ml, 3.972 mol)을 2시간에 걸쳐 적가하였다. 첨가 완료 후, 온도가 10℃에 도달하도록 하고, 얼음조를 다시 제자리에 두었다. 혼합물이 3℃로 냉각되었을 때, 5-아미노-N1,N3-비스(1,3-디히드록시프로판-2-일)-2,4,6-트리요오도이소프탈아미드 (280.0 g, 397.2 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 이제 균질해진 용액을 40℃에서 건고 상태로 진공 증발시키고, 다음 단계에 정제 없이 사용하였다.
얻어진 생성물은 일부 소수 분획의 O-아세틸 에스테르를 함유하지만, 생성물은 정제 없이 다음 단계에 직접 사용되기 때문에 이는 무시될 수 있다.
9b) 5,5'-(2-히드록시프로판-1,3- 디일 ) 비스 ( 포르밀아잔디일 ) 비스 ( N 1 , N 3 - 비스(1,3-디히드록시프로판-2-일)-2,4,6-트리요오도이소프탈아미드)
물 (5 ml) 및 메탄올 (5 ml) 중 1-포름아미도-3,5-비스(1,3-비스(포르밀옥시)프로판-2-일카르바모일)-2,4,6-트리요오도-벤젠 (11.5 g, 13.6 mmol)의 교반 슬러리에 붕산 (0.60 g, 9.6 mmol)을 첨가하였다. 그 다음, 칼륨 히드록시드 용액 (10 M)을 적가하여 pH를 pH 12.6으로 유지시켰다. 투명한 용액에 에피클로로히드린 (0.44 g, 4.8 mmol)을 첨가하였다. 고체 붕산을 첨가함으로써 pH를 pH 12.6 내지 13으로 유지시켰다. 반응을 밤새 교반한 다음, 염산 (18％)을 첨가함으로써 중화시키고, 이온 교환체 (AMB200C, 36 ml) 및 (IRA67, 34 ml)로 처리하였다. 수지를 여과 제거하여 물로 세정하고, 합한 수용액을 진공 중에서 감소시켰다. 생성물을 분취용 HPLC (칼럼 페노메넥스 루나 C18 10 ㎛ 250 × 50.0 mm, 용매: A = 물 및 B = 아세토니트릴; 구배: 60분에 걸친 05-20％ B; 유속 50.0 ml/분)에 의해 정제하였다. 동결 건조 후, 5,5'-(2-히드록시프로판-1,3-디일)비스(포르밀아잔디일)비스(N1,N3-비스(1,3-디히드록시프로판-2-일)-2,4,6-트리요오도이소프탈아미드) 2.9 g (40％ 수율)을 수득하였다.
LC-MS (칼럼 애질런트 조르백스 SB-Aq 3.5 ㎛ 3.0 × 100 mm, 용매: A = 물/0.1％ 포름산 및 B = 아세토니트릴/0.1％ 포름산; 구배: 20분에 걸친 0-30％ B; 유속 0.3 ml/분, 214 및 254 nm에서 UV 검출, ESI-MS)는 예상된 생성물 매스와 일치하는 m/z 1522.6 [M+H]+와 함께, 9.3분을 중심으로 하는 3개의 피크를 나타냈다.
Figure 112014081695323-pat00048
실시예 10
5,5'-(2,3- 디히드록시부탄 -1,4- 디일 ) 비스 ( 포르밀아잔디일 ) 비스 ( N 1 , N 3 - 비스 (1,3-디히드록시프로판-2-일)-2,4,6-트리요오도이소프탈아미드)
Figure 112014081695323-pat00049
물 (5 ml) 및 메탄올 (5 ml) 중 1-포름아미도-3,5-비스(1,3-비스(포르밀옥시)프로판-2-일카르바모일)-2,4,6-트리요오도-벤젠 (실시예 9a) (11.5 g, 13.6 mmol)의 교반 슬러리에 고체 붕산 (0.60 g, 9.6 mmol)을 첨가하였다. 그 다음, 칼륨 히드록시드 용액 (10 M)을 적가하여 pH를 pH 12.6으로 유지시켰다. 투명한 용액에 1,3-부타디엔 디에폭시드 (0.41 g, 4.8 mmol)를 첨가하였다. 고체 붕산을 첨가함으로써 pH를 pH 12.6 내지 13으로 유지시켰다. 반응을 밤새 교반한 다음, 염산 (18％)을 첨가함으로써 중화시키고, 이온 교환체 (AMB200C, 36 ml) 및 (IRA67, 36 ml)로 처리하였다. 수지를 여과 제거하여 물로 세정하고, 합한 수용액을 진공 중에서 감소시켰다. 생성물을 분취용 HPLC (칼럼 페노메넥스 루나 C18 10 ㎛ 250 × 50.0 mm, 용매: A = 물 및 B = 아세토니트릴; 구배: 60분에 걸친 0-20％ B; 유속 50.0 ml/분)에 의해 정제하였다. 동결 건조 후, 5,5'-(2,3-디히드록시부탄-1,4-디일)비스(포르밀아잔디일)비스(N1,N3-비스(1,3-디히드록시프로판-2-일)-2,4,6-트리요오도이소프탈아미드) 3.1 g (42％ 수율)을 수득하였다.
LC-MS (칼럼 애질런트 조르백스 SB-Aq 3.5 ㎛ 3.0 × 100 mm, 용매: A = 물/0.1％ 포름산 및 B = 아세토니트릴/0.1％ 포름산; 구배: 20분에 걸친 0-30％ B; 유속 0.3 ml/분, 214 및 254 nm에서 UV 검출, ESI-MS)는 예상된 생성물 매스와 일치하는 m/z 1552.6 [M+H]+와 함께, 8.4분을 중심으로 하는 3개의 피크를 나타냈다.
Figure 112014081695323-pat00050
실시예 11
5,5'-(2,4- 디히드록시펜탄 -1,5- 디일 ) 비스 ( 포르밀아잔디일 ) 비스 ( N 1 , N 3 - 비스 (1,3-디히드록시프로판-2-일)-2,4,6-트리요오도이소프탈아미드)
Figure 112014081695323-pat00051
물 (5 ml) 및 메탄올 (5 ml) 중 1-포름아미도-3,5-비스(1,3-비스(포르밀옥시)프로판-2-일카르바모일)-2,4,6-트리요오도-벤젠 (실시예 9a) (11.5 g, 13.6 mmol)의 교반 슬러리에 고체 붕산 (0.60 g, 9.6 mmol)을 첨가하였다. 그 다음, 칼륨 히드록시드 용액 (10 M)을 적가하여 pH를 pH 12.6으로 유지시켰다. 투명한 용액에 1,4-펜타디엔 디에폭시드 (0.48 g, 4.8 mmol)를 첨가하였다. 고체 붕산을 첨가함으로써 pH를 pH 12.6 내지 13으로 유지시켰다. 반응을 밤새 교반하고, 새로운 부분의 1,4-펜타디엔 디에폭시드 (0.20 g, 2.0 mmol)를 첨가하고, 반응을 2일 동안 방치하였다. 염산 (18％)을 첨가함으로써 반응 혼합물을 중화시키고, 이온 교환체 (AMB200C, 36 ml) 및 (IRA67, 36 ml)로 처리하였다. 수지를 여과 제거하여 물로 세정하고, 합한 수용액을 진공 중에서 감소시켰다. 조 생성물을 분취용 HPLC (칼럼 페노메넥스 루나 C18 10 ㎛ 250 × 50.0 mm, 용매: A = 물 및 B = 아세토니트릴; 구배: 60분에 걸친 05-15％ B; 유속 50.0 ml/분)에 의해 정제하였다. 동결 건조 후, 5,5'-(2,4-디히드록시펜탄-1,5-디일)비스(포르밀아잔디일)비스(N1,N3-비스(1,3-디히드록시프로판-2-일)-2,4,6-트리요오도이소프탈아미드) 2.52 g (24％ 수율)을 수득하였다.
LC-MS (칼럼 애질런트 조르백스 SB-Aq 3.5 ㎛ 3.0 × 100 mm, 용매: A = 물/0.1％ 포름산 및 B = 아세토니트릴/0.1％ 포름산; 구배: 20분에 걸친 0-30％ B; 유속 0.3 ml/분, 214 및 254 nm에서 UV 검출, ESI-MS)는 예상된 생성물 매스와 일치하는 m/z 1566.7 [M+H]+와 함께, 9.4분을 중심으로 하는 4개의 피크를 나타냈다.
Figure 112014081695323-pat00052
실시예 12
5,5'-(2,3- 디히드록시부탄 -1,4- 디일 ) 비스 ( 포르밀아잔디일 ) 비스 ( N 1 -(2,3-디히드록시프로필)-N3-(2-히드록시에틸)-2,4,6-트리요오도이소프탈아미드)
Figure 112014081695323-pat00053
물 (117 ml) 및 메탄올 (117 ml) 중 3-(3-포름아미도-5-(2-(포르밀옥시)에틸카르바모일)-2,4,6-트리요오도벤즈아미도)프로판-1,2-디일 디포르메이트 (실시예 13a) (92.0 g, 116.9 mmol)의 교반 현탁액에 고체 붕산 (14.5 g, 233.8 mmol)을 첨가하였다. 그 다음, 칼륨 히드록시드 용액 (10 M)을 적가하여 pH를 pH 11.5로 유지시켰다. 1,3-부타디엔 디에폭시드 (3.5 g, 40.9 mmol)를 적가하였다. 칼륨 히드록시드 (10 M)를 수 시간 동안 연속 첨가함으로써 pH를 11.6으로 유지시켰다. 반응을 밤새 교반한 다음, 염산 (18％ w)을 첨가함으로써 중화시키고, 이온 교환체 (AMB200C, 900 ml) 및 (IRA67, 900 ml)로 처리하였다. 수지를 여과 제거하여 물로 세정하고, 합한 수용액을 진공 중에서 감소시켰다.
조 생성물을 분취용 HPLC (칼럼 루나 C18 10 ㎛ 250 × 75 mm, 용매: A = 물 및 B = 아세토니트릴; 구배: 30분에 걸친 02-10％ B; 유속 175 ml/분, 214 nm 및 254 nm에서 UV 검출)에 의해 정제하였다. 동결 건조 후, 5,5'-(2,3-디히드록시부탄-1,4-디일)비스(포르밀아잔디일)비스(N1-(2,3-디히드록시프로필)-N3-(2-히드록시에틸)-2,4,6-트리요오도이소프탈아미드) 36.65 g (60％ 수율)을 수득하였다
LC-MS (칼럼 루나 C18 3 ㎛ 2.0 × 20 mm, 용매: A = 물/0.1％ 트리플루오로아세트산 및 B = 아세토니트릴/0.1％ 트리플루오로아세트산; 구배: 5분에 걸친 0-20％ B; 유속 0.6 ml/분, 214 및 254 nm에서 UV 검출, ESI-MS)는 원하는 구조와 일치하는 m/z 1492.7 [M+H]+와 함께, 2.5분을 중심으로 하는 다중 피크를 나타냈다.
Figure 112014081695323-pat00054
실시예 13
5,5'-(2-히드록시프로판-1,3- 디일 ) 비스 ( 포르밀아잔디일 ) 비스 ( N 1 -(2,3-디히드록시프로필)-N3-(2-히드록시에틸)-2,4,6-트리요오도이소프탈아미드)
Figure 112014081695323-pat00055
13a) 3-(3- 포름아미도 -5-(2-( 포르밀옥시 ) 에틸카르바모일 )-2,4,6- 트리요오도벤즈아미도)프로판-1,2-디일 디포르메이트
포름산 (400 ml)을 적하 깔때기, 교반 막대, 온도계 및 가스 입구가 장치된 건조시킨 2000 ml 플라스크에 충전하였다. 산을 질소 블랭킷 하에 얼음조에서 냉각시키고, 온도가 4.5℃를 초과하지 않도록 하면서 아세트산 무수물 (218 ml, 1.986 mol)을 2시간에 걸쳐 적가하였다. 첨가 완료 후, 온도가 10℃에 도달하도록 하고, 얼음조를 제자리에 두었다. 혼합물이 3℃로 냉각되었을 때, 5-아미노-N-(2,3-디히드록시프로필)-N'-(2-히드록시에틸)-2,4,6-트리요오도-이소프탈아미드 (140 g, 198.6 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 이제 균질해진 용액을 40℃에서 건고 상태로 진공 증발시키고, 다음 단계에 정제 없이 사용하였다.
얻어진 생성물은 일부 소수 분획의 O-아세틸 에스테르를 함유하지만, 생성물은 정제 없이 다음 단계에 직접 사용되기 때문에 이는 무시될 수 있다.
13b) 5,5'-(2-히드록시프로판-1,3- 디일 ) 비스 ( 포르밀아잔디일 ) 비스 ( N 1 -(2,3-디히드록시프로필)-N3-(2-히드록시에틸)-2,4,6-트리요오도이소프탈아미드)
물 (3 ml) 및 메탄올 (3 ml) 중 3-(3-포름아미도-5-(2-(포르밀옥시)에틸카르바모일)-2,4,6-트리요오도벤즈아미도)프로판-1,2-디일 디포르메이트 (3.0 g, 3.9 mmol)의 교반 현탁액에 고체 붕산 (0.48 g, 7.8 mmol)을 첨가하였다. 그 다음, 칼륨 히드록시드 용액 (10 M)을 적가하여 pH를 pH 11.5로 유지시켰다. 에피클로로히드린 (130 mg, 1.4 mmol)을 첨가하였다. 칼륨 히드록시드 (10 M)를 수 시간 동안 연속 첨가함으로써 pH를 11.6으로 유지시켰다. 반응을 밤새 교반한 다음, 염산 (18％ w)을 첨가함으로써 중화시키고, 이온 교환체 (AMB200C, 30 ml) 및 (IRA67, 30 ml)로 처리하였다. 수지를 여과 제거하여 물로 세정하고, 합한 수용액을 진공 중에서 감소시켰다.
조 생성물을 분취용 HPLC (칼럼 루나 C18 10 ㎛ 250 × 50 mm, 용매: A = 물 및 B = 아세토니트릴; 구배: 30분에 걸친 05-12％ B; 유속 70.0 ml/분, 214 nm 및 254 nm에서 UV 검출)에 의해 정제하였다. 동결 건조 후, 5,5'-(2-히드록시프로판-1,3-디일)비스(포르밀아잔디일)비스(N1-(2,3-디히드록시프로필)-N3-(2-히드록시에틸)-2,4,6-트리요오도이소프탈아미드) 1.03 g (50％)을 수득하였다
LC-MS (칼럼 애질런트 조르백스 SB-Aq 3.5 ㎛ 3.0 × 100 mm, 용매: A = 물/0.1％ 포름산 및 B = 아세토니트릴/0.1％ 포름산; 구배: 20분에 걸친 0-30％ B; 유속 0.3 ml/분, 214 및 254 nm에서 UV 검출, ESI-MS)는 원하는 구조와 일치하는 m/z 1462.6 [M+H]+와 함께, 9.5분과 11분 사이에서 다수의 이성질체 피크를 나타냈다.
Figure 112014081695323-pat00056
실시예 14
5,5'-(2,4- 디히드록시펜탄 -1,5- 디일 ) 비스 ( 포르밀아잔디일 ) 비스 ( N 1 -(2,3-디히드록시프로필)-N3-(2-히드록시에틸)-2,4,6-트리요오도이소프탈아미드)
Figure 112014081695323-pat00057
물 (3 ml) 및 메탄올 (3 ml) 중 3-(3-포름아미도-5-(2-(포르밀옥시)에틸카르바모일)-2,4,6-트리요오도벤즈아미도)프로판-1,2-디일 디포르메이트 (실시예 13a) (3.1 g, 4.0 mmol)의 교반 현탁액에 고체 붕산 (0.49 g, 8.0 mmol)을 첨가하였다. 그 다음, 칼륨 히드록시드 용액 (10 M)을 적가하여 pH를 pH 11.5로 유지시켰다. 1,4-펜타디엔 디에폭시드 (0.14 g, 1.40 mmol)를 첨가하였다. 칼륨 히드록시드 (10 M)를 수 시간 동안 연속 첨가함으로써 pH를 11.6으로 유지시켰다. 반응을 밤새 교반하였다. 1,4-펜타디엔 디에폭시드 (0.12 g, 1.2 mmol)의 새로운 부분을 첨가하고, 반응을 2일 동안 방치하였다. 염산 (18％ w)을 첨가함으로써 반응 혼합물을 중화시키고, 이온 교환체 (AMB200C, 30 ml) 및 (IRA67, 30 ml)로 처리하였다. 수지를 여과 제거하여 물로 세정하고, 합한 수용액을 진공 중에서 감소시켰다.
조 생성물을 분취용 HPLC (칼럼 루나 C18 10 ㎛ 250 × 50 mm, 용매: A = 물 및 B = 아세토니트릴; 구배: 30분에 걸친 5-12％ B; 유속 70.0 ml/분, 214 nm 및 254 nm에서 UV 검출)에 의해 정제하였다. 동결 건조 후, 5,5'-(2,4-디히드록시펜탄-1,5-디일)비스(포르밀아잔디일)비스(N1-(2,3-디히드록시프로필)-N3-(2-히드록시에틸)-2,4,6-트리요오도이소프탈아미드) 352 mg (12％ 수율)을 수득하였다
LC-MS (칼럼 루나 C18 3 ㎛ 2.0 × 20 mm, 용매: A = 물/0.1％ 트리플루오로아세트산 및 B = 아세토니트릴/0.1％ 트리플루오로아세트산; 구배: 5분에 걸친 0-20％ B; 유속 0.6 ml/분, 214 및 254 nm에서 UV 검출, ESI-MS)는 원하는 구조와 일치하는 m/z 1506.8 [M+H]+와 함께, 2.8분을 중심으로 하는 다중 피크를 나타냈다.
Figure 112014081695323-pat00058
실시예 15
5,5'-(2-히드록시프로판-1,3- 디일 ) 비스 ( 포르밀아잔디일 ) 비스 ( N 1 -(1,3-디히드록시프로판-2-일)-N3-(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오도이소프탈아미드)
Figure 112014081695323-pat00059
15a) 5-아미노- N 1 -(1,3-디히드록시프로판-2-일)- N 3 -(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오도이소프탈아미드
2℃에서 기계적 교반기, 적하 깔때기 및 내부 온도계를 갖는 맨틀 반응기에 DMA (640 ml), 트리에틸아민 (224 ml, 161.3 g, 1.59 mol) 및 5-아미노-2,4,6-트리요오도-이소프탈산 디클로라이드 (320 g, 537 mmol)를 충전하였다. 혼합물을 교반하고 -24℃로 냉각시켰다. DMA (160 ml) 중 1-아미노-2,3-디히드록시프로판 (49,92 g, 548 mmol)의 용액을 -19℃ 이하의 내부 온도를 유지시키도록 서서히 첨가하였다. 혼합물을 24시간 내 -24℃에서 0℃까지의 온도 구배로 교반하였다. DMA (160 ml) 중 세리놀 (60 g, 658 mmol)의 용액을 서서히 첨가하고, 혼합물을 20시간 내 0℃에서 40℃까지의 온도 구배로 교반하였다. 혼합물을 22℃에서 1일 동안 교반하여 침전시키고, 트리에틸아민 히드로클로라이드를 여과 제거하였다. 60℃/25 mbar에서 증발시켜 점성의 액체 잔류물 (586 g)을 남기고, 이를 물 (350 ml)로 희석하였다. 염 및 과량의 아민을 이온 교환체 앰버라이트(Amberlite)200C (143 ml), IRA67 (148 ml) 및 IRA900 (56 ml)으로의 처리 및 여과에 의해 제거하였다. 이온 교환체를 물 (2 × 400 ml)로 세척하였다. 합한 수성상에 특정 종자 결정을 첨가하고, 용액을 22℃에서 9일 동안 서서히 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 단리시켰다. 필터 케이크를 물 (240 ml)에 재현탁시키고, 1일 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 필터 케이크를 공기 중에 건조시켰다 (216 g, 57％ 수율, 88.6％ HPLC 순도). 조 생성물을 분취용 HPLC (칼럼: 자가충전 루나 C18, 10 ㎛ 250 × 100 mm, 용매: A = 물 및 B = 아세토니트릴; 구배: 10분에 걸친 5-10％ B, 10분 유지; 유속 350 ml/분, 244 nm 및 254 nm에서 UV 검출)에 의해 정제하였다. 관련 분획을 합하고 동결 건조시켜 5-아미노-N1-(1,3-디히드록시프로판-2-일)-N3-(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오도이소프탈아미드를 수득하였다.
LC-ESI-MS m/z 705.9 [M+H]+는 원하는 구조에 상응하였다.
Figure 112014081695323-pat00060
15b) 3-(3-(1,3- 비스(포르밀옥시)프로판 -2- 일카르바모일 )-5- 포름아미도 -2,4,6-트리요오도벤즈아미도)프로판-1,2-디일 디포르메이트
실시예 1a에 기재된 제조법과 유사한 방식으로 상기 화합물을 제조하였다.
Figure 112014081695323-pat00061
15c) 5,5'-(2-히드록시프로판-1,3- 디일 ) 비스 ( 포르밀아잔디일 ) 비스 ( N 1 -(1,3-디히드록시프로판-2-일)-N3-(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오도이소프탈아미드)
온도계, 교반 막대, 적하 깔때기 및 pH-전극이 장치된 250 ml 맨틀 반응기를 냉각기에 의해 10℃로 냉각시켰다. 반응기에 메탄올 (17.6 ml), 물 (19.6 ml) 및 붕산 (2.33 g, 373 mmol)을 충전하고, 이어서 수성 칼륨 히드록시드 (10 M, 50.4 ml)를 충전하여 붕산을 용해시켰다. 출발 물질인 3-(3-(1,3-비스(포르밀옥시)프로판-2-일카르바모일)-5-포름아미도-2,4,6-트리요오도벤즈아미도)프로판-1,2-디일 디포르메이트 (16.8 g, 19.9 mmol)를 첨가하고, 온도를 10-14℃로 유지시키면서 칼륨 히드록시드의 적가를 시작하여 pH를 10.7-11.2로 유지시켰다. 40분 후 칼륨 히드록시드 (10 M) 또는 고체 붕산의 비정기적 첨가에 의해 pH를 11.6-11.7로 유지시키면서 에피클로로히드린 (0.89 g, 9.62 mmol)을 첨가하였다. 온도는 나머지 실험 동안 10℃로 유지시켰다. 혼합물을 5시간 동안 교반하고, pH를 11.7로 조정하고, pH를 11.6-11.7로 유지시키면서 48시간 동안 교반하였다. pH 7.5에 도달하도록 염산 (6 M, 6.0 ml)을 첨가함으로써 반응 혼합물을 켄칭시켰다. 물 (200 ml)에 이어 산성 이온 교환체 AMB200C (94 ml, 158 meq)를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 염기성 이온 교환체 IRA67 (150 ml, 158 meq)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 이온 교환체를 여과 제거하고, 물 (600 ml)로 일부분씩 세정하였다. 합한 여과액을 진공 중에서 감소시키고, 조 생성물을 분취용 HPLC (칼럼: 페노메넥스 루나 C18, 10 ㎛ 248 × 101 mm, 용매: A = 물 및 B = 아세토니트릴; 구배: 35분에 걸친 5-20％ B; 유속 300 ml/분, 214 nm 및 254 nm에서 UV 검출)로 정제하였다. 동결 건조 후, 5,5'-(2-히드록시프로판-1,3-디일)비스(포르밀아잔디일)비스(N1-(1,3-디히드록시프로판-2-일)-N3-(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오도이소프탈아미드) 7.3 g (49.0％ 수율)을 수득하였다.
LC-ESI-MS m/z 1522.5 [M+H]+ 및 그의 나트륨 부가물은 원하는 구조에 상응하였다.
Figure 112014081695323-pat00062
실시예 16
5,5'-(2,3- 디히드록시부탄 -1,4- 디일 ) 비스 ( 포르밀아잔디일 ) 비스 ( N 1 -(1,3-디히드록시프로판-2-일)-N3-(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오도이소프탈아미드)
Figure 112014081695323-pat00063
온도계, 교반 막대, 적하 깔때기 및 pH-전극이 장치된 250 ml 맨틀 반응기를 냉각기에 의해 10℃로 냉각시켰다. 반응기에 메탄올 (15.1 ml), 물 (22.1 ml) 및 붕산 (2.33 g, 373 mmol)을 충전하고, 이어서 수성 칼륨 히드록시드 (10 M, 50.4 ml)를 충전하여 붕산을 용해시켰다. 출발 물질인 3-(3-(1,3-비스(포르밀옥시)프로판-2-일카르바모일)-5-포름아미도-2,4,6-트리요오도벤즈아미도)프로판-1,2-디일 디포르메이트 (실시예 15b) (16.8 g, 19.9 mmol)를 첨가하고, 온도를 10-14℃로 유지시키면서 칼륨 히드록시드의 적가를 시작하여 pH를 10.7-11.7로 유지시켰다. 40분 후 칼륨 히드록시드 (10 M) 또는 고체 붕산의 비정기적 첨가에 의해 pH를 11.6-11.7로 유지시키면서 부타디엔-1,3-디에폭시드 (0.826 g, 9.59 mmol)를 첨가하였다. 온도는 나머지 실험 동안 10℃로 유지시켰다. 혼합물을 7시간 동안 교반하고, pH를 11.35로 조정하고, 밤새 교반하였다.
익일에 pH 7.5에 도달하도록 염산 (6 M, 6.0 ml)을 첨가함으로써 반응 혼합물을 켄칭시켰다. 물 (200 ml)에 이어 산성 이온 교환체 AMB200C (94 ml, 158 mq)를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 염기성 이온 교환체 IRA67 (150 ml, 158 mq)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 이온 교환체를 여과 제거하고, 물 (600 ml)로 일부분씩 세정하였다.
합한 여과액을 진공 중에서 감소시키고, 조 생성물을 분취용 HPLC (칼럼: 페노메넥스 루나 C18, 10 ㎛ 248 × 101 mm, 용매: A = 물 및 B = 아세토니트릴; 구배: 35분에 걸친 5-15％ B; 유속 300 ml/분, 214 nm 및 254 nm에서 UV 검출)에 의해 정제하였다. 동결 건조 후, 5,5'-(2,3-디히드록시부탄-1,4-디일)비스(포르밀아잔디일)비스(N1-(1,3-디히드록시프로판-2-일)-N3-(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오도이소프탈아미드) 3.12 g (21.4％ 수율)을 수득하였다.
LC-ESI-MS m/z: 1552.5 [M+H]+ 및 그의 나트륨 부가물은 원하는 구조에 상응하였다.
Figure 112014081695323-pat00064
실시예 17
5,5'-(2,4- 디히드록시펜탄 -1,5- 디일 ) 비스 ( 포르밀아잔디일 ) 비스 ( N 1 -(1,3-디히드록시프로판-2-일)-N3-(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오도이소프탈아미드)
Figure 112014081695323-pat00065
온도계, 교반 막대, 적하 깔때기 및 pH-전극이 장치된 250 ml 맨틀 반응기를 냉각기에 의해 10℃로 냉각시켰다. 반응기에 메탄올 (12.6 ml), 물 (24.6 ml) 및 붕산 (2.33 g, 373 mmol)을 충전하고, 이어서 수성 칼륨 히드록시드 (10 M, 50.4 ml)를 충전하여 붕산을 용해시켰다. 출발 물질인 3-(3-(1,3-비스(포르밀옥시)프로판-2-일카르바모일)-5-포름아미도-2,4,6-트리요오도벤즈아미도)프로판-1,2-디일 디포르메이트 (실시예 15b) (16.8 g, 19.9 mmol)를 첨가하고, 온도를 10-14℃로 유지시키면서 칼륨 히드록시드의 적가를 시작하여 pH를 10.7-11.2로 유지시켰다. 15분 후 칼륨 히드록시드 (10 M) 또는 고체 붕산의 비정기적 첨가에 의해 pH를 11.5-11.6으로 유지시키면서 펜타디엔-1,4-디에폭시드 (0.99 g, 9.89 mmol)를 첨가하였다. 30시간 동안 교반하면서, 온도를 10℃로 유지시키고, pH를 11.5-11.6으로 유지시켰다. 온도를 이제 23℃로 조정하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 익일에 제2 부분의 펜타디엔디에폭시드 (0.63 g, 6.27 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 3일 동안 교반하였다. pH 7.5에 도달하도록 염산 (6 M, 6.0 ml)을 첨가함으로써 반응 혼합물을 켄칭시켰다. 물 (200 ml), 산성 이온 교환체 AMB200C (94 ml, 158 mq) 및 염기성 이온 교환체 IRA67 (150 ml, 158 mq)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 이온 교환체를 여과 제거하고, 물 (600 ml)로 일부분씩 세정하였다. 합한 여과액을 진공 중에서 감소시키고, 분취용 HPLC에 의해 정제하였다.
합한 여과액을 진공 중에서 감소시키고, 조 생성물을 분취용 HPLC (칼럼: 페노메넥스 루나 C18, 10 ㎛ 248 × 101 mm, 용매: A = 물 및 B = 아세토니트릴; 구배: 35분에 걸친 5-15％ B; 유속 300 ml/분, 214 nm 및 254 nm에서 UV 검출)에 의해 정제하였다. 동결 건조 후, 5,5'-(2,4-디히드록시펜탄-1,5-디일)비스(포르밀아잔디일)비스(N1-(1,3-디히드록시프로판-2-일)-N3-(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오도이소프탈아미드) 6.6 g (42.5％ 수율)을 수득하였다.
LC-ESI-MS m/z: 1566.4 [M+H]+ 및 그의 나트륨 부가물은 원하는 구조에 상응하였다.
Figure 112014081695323-pat00066
실시예 18
5,5'-(2-히드록시프로판-1,3- 디일 ) 비스 ( 포르밀아잔디일 ) 비스 ( N 1 -(1,3-디히드록시프로판-2-일)-N3-(2-히드록시에틸)-2,4,6-트리요오도이소프탈아미드)
Figure 112014081695323-pat00067
18a) 5-아미노- N 1 -(1,3-디히드록시프로판-2-일)- N 3 -(2- 히드록시에틸 )-2,4,6-트리요오도이소프탈아미드
2-아미노-1,3-프로판디올 (15.66 g, 171.89 mmol)을 2 L 1-목 둥근 바닥 플라스크에 넣고, N,N'-디메틸아세트아미드 (520 ml)를 첨가하였다. 교반을 시작하고, 투명한 무색 용액을 얻어 여기에 트리에틸아민 (85.8 ml, 619.2 mmol)을 첨가하였다. 5-아미노-2,4,6-트리요오도이소프탈로일 디클로라이드 (102.4 g, 191.89 mmol)를 일부분씩 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 25시간 동안 교반하고, 에탄올아민 (10.34 ml, 171.89 mmol)을 첨가하였다. 교반을 주위 온도에서 3일 동안 지속하였다.
침전된 Et3N HCl 염을 여과 제거하고, N,N'-디메틸아세트아미드 (30 ml)로 세척하였다. 합한 유기상을 진한 오일로 진공 증발시키고, 상기 오일에 에탄올 (400 ml)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 3일 동안 격렬하게 교반하였다. 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하여 에탄올 (50 ml)로 세척하고 진공 건조시켰다.
조 생성물은 담갈색 고체였다. 수율: 98.15 g.
HPLC는 원하는 화합물이 78％의 화학적 수율로 존재함을 나타냈다.
생성물을 다음 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112014081695323-pat00068
18b) 2-(3-(2- 아세톡시에틸카르바모일 )-5-아미노-2,4,6- 트리요오도벤즈아미도)프로판-1,3-디일 디아세테이트
아세트산 무수물 (312 ml, 3.3 mmol)을 피리딘 (600 ml) 중 실시예 18a (100 g, 0.15 mmol)에서 얻은 조 생성물의 빙냉 용액에 30분에 걸쳐 적가하였다. 그 다음, 냉각조를 제거하고, 교반을 밤새 지속하였다. 빙냉 하에 에탄올 (200 ml)을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 진공 중에서 감소시키고, 에틸 아세테이트 (400 ml)를 어두운 색의 오일에 첨가하였다. 용액을 밤새 냉장고에 넣어 결정화를 완료시켰다. 생성물을 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트, 1 N HCl (1 × 200 ml), 물 (2 × 200 ml)로 세척하고, 오븐 건조시켰다 (50℃).
조 생성물을 분취용 HPLC (칼럼 페노메넥스 루나 C18 10㎛, 248 × 101 mm, 용매: A = 물 및 B = 아세토니트릴; 구배: 6분 내에 25-27％ B, 30분 동안 지속; 유속 300 ml/분, 214 nm 및 254 nm에서 UV 검출)에 의해 정제하였다. 풀(pool)로 만든 분획을 진공 중에서 감소시켰고, 그 결과 생성물을 여과에 의해 회수할 수 있었다. 생성물을 60℃에서 진공 건조시켜, 2-(3-(2-아세톡시에틸카르바모일)-5-아미노-2,4,6-트리요오도벤즈아미도)프로판-1,3-디일 디아세테이트 73 g (60.8％ 수율)을 수득하였다.
Figure 112014081695323-pat00069
18c) N 1 -(1,3-디히드록시프로판-2-일)-5- 포름아미도 - N 3 -(2- 히드록시에틸 )-2,4,6-트리요오도이소프탈아미드
빙냉 하에 온도를 5℃ 이하로 유지시키면서 아세트산 무수물 (19.47 ml, 20.6 mmol)을 포름산 (100 ml)에 첨가하였다. 첨가 완료 후, 냉각조를 제거하고, 온도가 10℃에 도달하도록 하였다. 빙냉을 지속한 다음, 2-(3-(2-아세톡시에틸카르바모일)-5-아미노-2,4,6-트리요오도벤즈아미도)프로판-1,3-디일 디아세테이트 (33 g, 41.2 mmol)를 3분에 걸쳐 일부분씩 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반한 다음, 진공 증발시켜 백색 발포체를 수득하고, 여기에 메탄올 (100 ml) 및 물 (100 ml)을 첨가하였다. 교반하면서 10 N NaOH를 투명한 용액이 수득될 때까지 적가하였다. pH가 11.60에서 안정화될 때까지 10 N NaOH의 적가를 지속하였다. 진공 증발에 의해 혼합물로부터 메탄올을 제거하고, 18.6％ HCl에 의해 용액을 pH 2.7로 산성화시켰다. 혼합물을 밤새 냉장고에 넣고, 용액으로부터 침전시킨 생성물을 수집하여 물로 세척하고, 60℃에서 건조시켜, N1-(1,3-디히드록시프로판-2-일)-5-포름아미도-N3-(2-히드록시에틸)-2,4,6-트리요오도이소프탈아미드 24 g (82.9％ 수율)을 수득하였다.
Figure 112014081695323-pat00070
18d) 5,5'-(2-히드록시프로판-1,3- 디일 ) 비스 ( 포르밀아잔디일 ) 비스 ( N 1 -(1,3-디히드록시프로판-2-일)-N3-(2-히드록시에틸)-2,4,6-트리요오도이소프탈아미드)
N1-(1,3-디히드록시프로판-2-일)-5-포름아미도-N3-(2-히드록시에틸)-2,4,6-트리요오도이소프탈아미드 (8 g, 11.4 mmol)를 메탄올 (8 ml) 및 물 (8 ml) 중 칼륨 히드록시드 (1.01 g, 17.9 mmol)의 용액에 용해시켰다. 온도를 40℃로 상승시키고, 붕산 (0.62 g, 1.91 mmol)을 첨가하였다. 이 온도에서 15분 동안 가열을 지속하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 에피클로로히드린 (0.37 g, 3.98 mmol)을 첨가하기 전에 4시간 동안 교반을 지속하였다.
붕산을 첨가함으로써 5시간 동안 pH를 12-13으로 유지시켰다. 익일에 pH를 3.97로 조정하고, 메탄올을 진공 제거하였다. 잔류한 수용액을 물 (75 ml)로 희석하고, 이온 교환체 (AMB 200C, H+ 및 IRA-67, OH-)로 전도율 0까지 처리하였다. 이온 교환체를 여과 제거하고, 물로 세정하고, 합한 수성 여과액을 동결 건조시켰다. 분취용 HPLC (칼럼 페노메넥스 루나 C18 (2) 10 ㎛ 250 × 50.0 mm, 용매: A = 물 및 B = 아세토니트릴; 구배: 60분에 걸친 0-10％ B; 유속 50.0 ml/분, 214 nm 및 254 nm에서 UV 검출)에 의해 정제하였다. 동결 건조 후, 5,5'-(2-히드록시프로판-1,3-디일)비스(포르밀아잔디일)비스(N1-(1,3-디히드록시프로판-2-일)-N3-(2-히드록시에틸)-2,4,6-트리요오도이소프탈아미드) 3.80 g (66％ 수율)을 수득하였다.
Figure 112014081695323-pat00071
실시예 19
5,5'-(2,3- 디히드록시부탄 -1,4- 디일 ) 비스 ( 포르밀아잔디일 ) 비스 ( N 1 -(1,3-디히드록시프로판-2-일)-N3-(2-히드록시에틸)-2,4,6-트리요오도이소프탈아미드)
Figure 112014081695323-pat00072
칼륨 히드록시드 (10 M)를 물 (5 ml) 및 메탄올 (5 ml) 중 N1-(1,3-디히드록시프로판-2-일)-5-포름아미도-N3-(2-히드록시에틸)-2,4,6-트리요오도이소프탈아미드 (실시예 18c) (6 g, 8.5 mmol)의 교반 현탁액에 적가하였다. pH를 계속 모니터링하다가 pH 11.6에 도달하면 붕산 (0.46 g, 7.5 mmol)에 이어 1,3-부타디엔 디에폭시드 (234 ㎕, 2.99 mmol)를 첨가하였다. 고체 붕산 또는 칼륨 히드록시드 (10 M)를 첨가함으로써 용액의 pH를 11.5-11.8 간격으로 계속 유지시켰다. 주위 온도에서 24시간 후 점차로 투명한 무색 용액이 생성되었다. 염산 (6 M)에 의해 pH를 2.7로 조정하고, 메탄올을 진공 제거하였다. 잔류한 수용액을 물 (75 ml)로 희석하고, 이온 교환체 (AMB 200C, H+ 및 IRA-67, OH-)로 전도율 0까지 처리하였다. 동결 건조 후, 조 생성물을 분취용 HPLC (칼럼 페노메넥스 루나 C18 (2) 10 ㎛ 250 × 50.0 mm, 용매: A = 물 및 B = 아세토니트릴; 구배: 60분에 걸친 0-10％ B; 유속 50.0 ml/분, 214 nm 및 254 nm에서 UV 검출)에 의해 정제하였다. 동결 건조 후, 5,5'-(2,3-디히드록시부탄-1,4-디일)비스(포르밀아잔디일)비스(N1-(1,3-디히드록시프로판-2-일)-N3-(2-히드록시에틸)-2,4,6-트리요오도이소프탈아미드) 2.04 g (46％ 수율)을 수득하였다.
Figure 112014081695323-pat00073
실시예 20
5,5'-(2,4- 디히드록시펜탄 -1,5- 디일 ) 비스 ( 포르밀아잔디일 ) 비스 ( N 1 -(1,3-디히드록시프로판-2-일)-N3-(2-히드록시에틸)-2,4,6-트리요오도이소프탈아미드)
Figure 112014081695323-pat00074
칼륨 히드록시드 (10 M)를 물 (8 ml) 및 메탄올 (8 ml) 중 N1-(1,3-디히드록시프로판-2-일)-5-포름아미도-N3-(2-히드록시에틸)-2,4,6-트리요오도이소프탈아미드 (실시예 18c) (8.0 g, 11.4 mmol)의 교반 현탁액에 적가하였다. pH를 계속 모니터링하다가 pH가 11.6에 도달하면 붕산 (0.62 g, 9.9 mmol)에 이어 1,4-펜타디엔 디에폭시드 (400 mg, 3.98 mmol)를 첨가하였다. 고체 붕산 또는 칼륨 히드록시드 (10 M)를 첨가함으로써 용액의 pH를 11.5-11.8 간격으로 계속 유지시켰다. 주위 온도에서 24시간 후 점차로 투명한 무색 용액이 생성되었다. 염산 (6 M)에 의해 pH를 3.5로 조정하고, 메탄올을 진공 제거하였다. 잔류한 수용액을 물 (75 ml)로 희석하고, 이온 교환체 (AMB 200C, H+ 및 IRA-67, OH-)로 전도율 0까지 처리하였다. 동결 건조 후, 조 생성물을 분취용 HPLC (칼럼 페노메넥스 루나 C18 (2) 10 ㎛ 250 × 50.0 mm, 용매: A = 물 및 B = 아세토니트릴; 구배: 60분에 걸친 0-10％ B; 유속 50.0 ml/분, 214 nm 및 254 nm에서 UV 검출)에 의해 정제하였다. 동결 건조 후, 5,5'-(2,4-디히드록시펜탄-1,5-디일)비스(포르밀아잔디일)비스(N1-(1,3-디히드록시프로판-2-일)-N3-(2-히드록시에틸)-2,4,6-트리요오도이소프탈아미드) 3.16 g (53％ 수율)을 수득하였다.
Figure 112014081695323-pat00075
실시예 21
5-(N-(3-(N-(3,5- 비스 (2,3- 디히드록시프로필카르바모일 )-2,4,6- 트리요오도페닐)아세트아미도)-2-히드록시프로필)포름아미도)-N1,N3-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오도이소프탈아미드
Figure 112014081695323-pat00076
21a) 5-(N- 알릴아세트아미도 )- N 1 , N 3 - 비스 (2,3-디히드록시프로필)-2,4,6- 트리요오도이소프탈아미드
Figure 112014081695323-pat00077
물 (10 ml) 및 메탄올 (7 ml) 중 5-아세트아미도-N1,N3-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오도이소프탈아미드 (7.5 g, 10 mmol) 및 붕산 (1.24 g, 20 mmol)의 교반 용액에 안정한 pH 12.5가 확립될 때까지 칼륨 히드록시드 (10 M)를 적가하였다. 알릴브로마이드 (860 ㎕, 10 mmol)를 첨가하고, 칼륨 히드록시드 (10 M)를 연속 첨가하여 3시간 동안 pH 12.5를 유지시킨 다음, 혼합물을 밤새 교반하였다. 익일에 혼합물을 진공 중에서 감소시켜 메탄올을 제거하고, 생성된 수성상을 물 50 ml로 희석하고, 산성 및 염기성 이온 교환체로 처리하였다. 수지를 제거하여 세정하고, 합한 수성 부피를 진공 중에서 건고 상태로 감소시켜 5-(N-알릴아세트아미도)-N1,N3-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오도이소프탈아미드를 수득하였다.
21b) 5-(N-(3-(N-(3,5- 비스 (2,3- 디히드록시프로필카르바모일 )-2,4,6- 트리요오도페닐)아세트아미도)-2-히드록시프로필)포름아미도)-N1,N3-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오도이소프탈아미드
물 (10 ml) 및 메탄올 (7 ml)의 교반 용액에 5-(N-알릴아세트아미도)-N1,N3-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오도이소프탈아미드 (5.0 g, 6.35 mmol)를 첨가하였다. pH를 pH 2로 조정하고, 물 (5 ml) 및 메탄올 (5 ml) 중 칼륨 요오다이드 (1.05 g, 6.35 mmol) 및 요오드 (1.61 g, 6.35 mmol)의 용액을 50℃에서 적가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 용액을 10℃로 냉각시키고, N,N'-비스-(2,3-디히드록시-프로필)-5-포르밀아미노-2,4,6-트리요오도-이소프탈아미드 (실시예 1a) (4.65 g, 6.35 mmol)를 첨가하였다. 칼륨 히드록시드 (10 M)를 적가하여 안정한 pH 11.6을 유지시키고, 혼합물을 24시간 동안 교반하였다. 용액을 물 (50 ml)로 희석하고, 이온 교환체 (AMB200C, 20 ml) 및 (IRA67, 20 ml)로 처리하였다. 수지를 여과 제거하여 물로 세정하였다. 합한 수성상을 진공 중에서 감소시키고, 조 생성물을 분취용 HPLC (칼럼 페노메넥스 루나 C18 10 ㎛ 250 × 50.0 mm, 용매: A = 물 및 B = 아세토니트릴; 구배: 60분에 걸친 0-10％ B; 유속 50.0 ml/분)에 의해 정제하였다.
실시예 22
5-(3-(N-(3,5- 비스 (2,3- 디히드록시프로필카르바모일 )-2,4,6- 트리요오도페닐 )포름아미도)-2-히드록시프로필아미노)-N1,N3-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오도이소프탈아미드
Figure 112014081695323-pat00078
22a) 5-(N-(3- 브로모 -2-히드록시프로필)-2,2,2- 트리플루오로아세트아미도 )-N1,N3-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오도이소프탈아미드를 문헌 [Priebe, H.; Dugstad, H.; Heglund, I. F.; Sande, R.; Toenseth, C. P. Synthesis, analysis and toxicity of three compounds formed during the synthesis of iodixanol. Acta Chemica Scandinavica (1995), 49(10), 737-43]에 따라 제조하였다.
Figure 112014081695323-pat00079
22b) 5-(3-(N-(3,5- 비스 (2,3- 디히드록시프로필카르바모일 )-2,4,6- 트리요오도페닐)포름아미도)-2-히드록시프로필아미노)-N1,N3-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오도이소프탈아미드
N,N'-비스-(2,3-디히드록시-프로필)-5-포르밀아미노-2,4,6-트리요오도-이소프탈아미드 (실시예 1a) (1.1 g, 1.5 mmol)를 물 (2 ml) 및 메탄올 (0.7 ml)에 슬러리화시켰다. 칼륨 히드록시드 (10 M, 120 ㎕)를 첨가하여 pH 11.3의 투명한 용액을 만들었다. 5-(N-(3-브로모-2-히드록시프로필)-2,2,2-트리플루오로아세트아미도)-N1,N3-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오도이소프탈아미드 (1.41 g, 1.5 mmol)를 물 (3.0 ml)에 용해시키고, 주위 온도에서 반응 혼합물에 첨가하였다. 칼륨 히드록시드 (10 M)를 첨가함으로써 pH를 11.5로 유지시켰다. 혼합물을 2일 동안 교반한 다음, 물 (50 ml)로 희석하고, 이온 교환체 (AMB200C, 20 ml) 및 (IRA67, 20 ml)로 처리하였다. 수지를 여과 제거하여 물로 세정하였다. 합한 수성상을 진공 중에서 감소시키고, 조 생성물을 분취용 HPLC (칼럼 페노메넥스 루나 C18 10 ㎛ 250 × 75.0 mm, 용매: A = 물 및 B = 아세토니트릴; 구배: 5분 동안 5％ 등용매, 35분에 걸친 5-15％ B; 유속 175.0 ml/분, 254 nm에서 UV 검출)에 의해 정제하였다. 동결 건조 후, 5-(3-(N-(3,5-비스(2,3-디히드록시프로필카르바모일)-2,4,6-트리요오도페닐)포름아미도)-2-히드록시프로필아미노)-N1,N3-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오도이소프탈아미드 1.07 g (48％ 수율)을 수득하였다.
LC-MS-TOF (칼럼 애질런트 조르백스 SB-Aq C18 3.5 ㎛ 3.0 × 100 mm, 용매: A = 물/0.1％ 포름산 및 B = 아세토니트릴/0.1％ 포름산; 구배: 10분에 걸친 4-15％ B; 유속 0.5 ml/분, 210-240 nm에서 UV 검출) MS-TOF는 원하는 구조에 상응하는 [M+H]+: 1494.6949, [M+Na]+: 1516.6769, [M+K]+: 1532.6509와 함께, 6.14분 및 6.67분에서 2개의 피크를 나타냈다.

Claims (6)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 염 또는 광학 활성 이성질체.
    <화학식 I>
    R-N(CHO)-X-N(R3)-R
    식 중,
    X는 2-히드록시 프로필렌, 2,3-디히드록시 부틸렌, 2,4-디히드록시 펜틸렌 또는 2,3,4-트리히드록시 펜틸렌을 나타내고;
    R3은 수소 원자, 포르밀 모이어티 또는 아세틸 모이어티를 나타내고;
    각각의 R은 독립적으로 동일하거나 상이하고, 페닐 모이어티에서의 나머지 3 및 5 위치에서 2개의 R2기에 의해 추가 치환된 2,4,6-트리요오드화 페닐기를 나타내며, 여기서 각각의 R2는 동일하거나 상이하고, 아미드 또는 카르바모일 연결을 통해 요오드화 페닐기에 부착된 폴리히드록시 C1-5 알킬, 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 히드록시알콕시알킬 또는 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 히드록시폴리알콕시알킬임.
  2. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 염 또는 광학 활성 이성질체.
    <화학식 I>
    R-N(CHO)-X-N(R3)-R
    식 중,
    X는 2-히드록시 프로필렌, 2,3-디히드록시 부틸렌, 2,4-디히드록시 펜틸렌 또는 2,3,4-트리히드록시 펜틸렌을 나타내고;
    R3은 수소 원자, 포르밀 모이어티 또는 아세틸 모이어티를 나타내고;
    각각의 R은 독립적으로 동일하거나 상이하고, 페닐 모이어티에서의 나머지 3 및 5 위치에서 2개의 R2기에 의해 추가 치환된 2,4,6-트리요오드화 페닐기를 나타내며,
    여기서 각각의 R2가 동일하거나 상이하고, 하기 화학식
    -CONH2
    -CONHCH3
    -CONH-CH2-CH2-OH
    -CONH-CH2-CH2-OCH3
    -CONH-CH2-CHOH-CH2-OH
    -CONH-CH2-CHOCH3-CH2-OH
    -CONH-CH2-CHOH-CH2-OCH3
    -CON(CH3)CH2-CHOH-CH2OH
    -CONH-CH-(CH2-OH)2
    -CON-(CH2-CH2-OH)2
    -CON-(CH2-CHOH-CH2-OH)2
    -CONH-OCH3
    -CON (CH2-CHOH-CH2-OH) (CH2-CH2-OH)
    -CONH-C(CH2-OH)2 CH3
    -CONH-C(CH2-OH)3
    -CONH-CH (CH2-OH) (CHOH-CH2-OH)
    -NH(COCH3)
    -N(COCH3) C1-3 알킬
    -N(COCH3) - 모노, 비스 또는 트리스-히드록시 C1-4 알킬
    -N(COCH2OH) - 수소, 모노, 비스 또는 트리스-히드록시 C1-4 알킬
    -N(CO-CHOH-CH2OH) - 수소, 모노, 비스 또는 트리히드록실화 C1-4 알킬
    -N(CO-CHOH-CHOH-CH2OH) - 수소, 모노, 비스 또는 트리히드록실화 C1-4 알킬
    -N(CO-CH-(CH2OH)2) - 수소, 모노, 비스 또는 트리히드록실화 C1-4 알킬; 및
    -N(COCH2OH)2
    의 군으로부터 선택된 것인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, 모든 R2기가 -CONH-CH2-CHOH-CH2-OH를 나타내는 것인 화합물.
  4. 제1항에 있어서,
    5,5'-(2-히드록시프로판-1,3-디일)비스(포르밀아잔디일)비스(N1,N3-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오도이소프탈아미드)
    5,5'-(2,3-디히드록시부탄-1,4-디일)비스(포르밀아잔디일)비스(N1,N3-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오도이소프탈아미드)
    5,5'-(2,4-디히드록시펜탄-1,5-디일)비스(포르밀아잔디일)비스(N1,N3-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오도이소프탈아미드)
    5,5'-(2,3,4-트리히드록시펜탄-1,5-디일)비스(포르밀아잔디일)비스(N1,N3-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오도이소프탈아미드)
    5,5'-(2,3-디히드록시부탄-1,4-디일)비스(포르밀아잔디일)비스(N1,N3-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오도-N1,N3-디메틸이소프탈아미드)
    5,5'-(2,4-디히드록시펜탄-1,5-디일)비스(포르밀아잔디일)비스(N1,N3-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오도-N1,N3-디메틸이소프탈아미드)
    5,5'-(2-히드록시프로판-1,3-디일)비스(포르밀아잔디일)비스(N1,N3-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오도-N1,N3-디메틸이소프탈아미드)
    5,5'-(2-히드록시프로판-1,3-디일)비스(포르밀아잔디일)비스(N1,N3-비스(1,3-디히드록시프로판-2-일)-2,4,6-트리요오도이소프탈아미드)
    5,5'-(2,3-디히드록시부탄-1,4-디일)비스(포르밀아잔디일)비스(N1,N3-비스(1,3-디히드록시프로판-2-일)-2,4,6-트리요오도이소프탈아미드)
    5,5'-(2,4-디히드록시펜탄-1,5-디일)비스(포르밀아잔디일)비스(N1,N3-비스(1,3-디히드록시프로판-2-일)-2,4,6-트리요오도이소프탈아미드)
    5,5'-(2,3-디히드록시부탄-1,4-디일)비스(포르밀아잔디일)비스(N1-(2,3-디히드록시프로필)-N3-(2-히드록시에틸)-2,4,6-트리요오도이소프탈아미드)
    5,5'-(2-히드록시프로판-1,3-디일)비스(포르밀아잔디일)비스(N1-(2,3-디히드록시프로필)-N3-(2-히드록시에틸)-2,4,6-트리요오도이소프탈아미드)
    5,5'-(2,4-디히드록시펜탄-1,5-디일)비스(포르밀아잔디일)비스(N1-(2,3-디히드록시프로필)-N3-(2-히드록시에틸)-2,4,6-트리요오도이소프탈아미드)
    5,5'-(2-히드록시프로판-1,3-디일)비스(포르밀아잔디일)비스(N1-(1,3-디히드록시프로판-2-일)-N3-(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오도이소프탈아미드)
    5,5'-(2,3-디히드록시부탄-1,4-디일)비스(포르밀아잔디일)비스(N1-(1,3-디히드록시프로판-2-일)-N3-(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오도이소프탈아미드)
    5,5'-(2,4-디히드록시펜탄-1,5-디일)비스(포르밀아잔디일)비스(N1-(1,3-디히드록시프로판-2-일)-N3-(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오도이소프탈아미드)
    5,5'-(2-히드록시프로판-1,3-디일)비스(포르밀아잔디일)비스(N1-(1,3-디히드록시프로판-2-일)-N3-(2-히드록시에틸)-2,4,6-트리요오도이소프탈아미드)
    5,5'-(2,3-디히드록시부탄-1,4-디일)비스(포르밀아잔디일)비스(N1-(1,3-디히드록시프로판-2-일)-N3-(2-히드록시에틸)-2,4,6-트리요오도이소프탈아미드)
    5,5'-(2,4-디히드록시펜탄-1,5-디일)비스(포르밀아잔디일)비스(N1-(1,3-디히드록시프로판-2-일)-N3-(2-히드록시에틸)-2,4,6-트리요오도이소프탈아미드)
    5-(N-(3-(N-(3,5-비스(2,3-디히드록시프로필카르바모일)-2,4,6-트리요오도페닐)아세트아미도)-2-히드록시프로필)포름아미도)-N1,N3-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오도이소프탈아미드, 및
    5-(3-(N-(3,5-비스(2,3-디히드록시프로필카르바모일)-2,4,6-트리요오도페닐)포름아미도)-2-히드록시프로필아미노)-N1,N3-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오도이소프탈아미드 중 어느 하나인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 포함하는 X선 진단제.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제약상 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 포함하는 X선 진단 조성물.
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