JP2010533172A - 造影剤 - Google Patents
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Abstract
【選択図】なし
Description
式(I)
式中、
Xは、1又は2つのCH2部分が酸素原子、硫黄原子又はNR1基で任意に置き換えられたC3〜C8直鎖又は枝分れアルキレン部分を表し、このアルキレン部分は任意には6以下の−OR1基で置換されており、
R1は水素原子或いはC1〜C4直鎖又は枝分れアルキル基を表し、
R3は水素原子又はアシル官能基を表し、
各Rは独立に同一又は異なるものであって、さらに2つのR2基で置換された三ヨウ素化フェニル基(好ましくは2,4,6−三ヨウ素化フェニル基)を表し、ここで各R2は同一又は異なるものであって、式(I)の化合物中の少なくとも1つのR2基が親水性部分であることを条件にして水素原子又は非イオン性の親水性部分を表す。
−CONH2、
−CONHCH3、
−CONH−CH2−CH2−OH、
−CONH−CH2−CH2−OCH3、
−CONH−CH2−CHOH−CH2−OH、
−CONH−CH2−CHOCH3−CH2−OH、
−CONH−CH2−CHOH−CH2−OCH3、
−CON(CH3)CH2−CHOH−CH2OH、
−CONH−CH−(CH2−OH)2、
−CON−(CH2−CH2−OH)2、
−CON−(CH2−CHOH−CH2−OH)2、
−CONH−OCH3、
−CON(CH2−CHOH−CH2−OH)(CH2−CH2−OH)、
−CONH−C(CH2−OH)2CH3、
−CONH−C(CH2−OH)3、
−CONH−CH(CH2−OH)(CHOH−CH2−OH)、
−NH(COCH3)、
−N(COCH3)−C1-3アルキル、
−N(COCH3)−モノ、ビス又はトリス−ヒドロキシC1-4アルキル、
−N(COCH2OH)−水素、モノ、ビス又はトリス−ヒドロキシC1-4アルキル、
−N(CO−CHOH−CH2OH)−水素、モノ、ビス又はトリヒドロキシル化C1-4アルキル、
−N(CO−CHOH−CHOH−CH2OH)−水素、モノ、ビス又はトリヒドロキシル化C1-4アルキル、
−N(CO−CH−(CH2OH)2)−水素、モノ、ビス又はトリヒドロキシル化C1-4アルキル、及び
−N(COCH2OH)2。
R─N(CHO)─X─N(CO(CH3))─R (IIb)
R─N(CHO)─X─NH─R (IIc)
式 (II)
式(II)中、各R基は上記の意味を有する。さらに好ましくは、両方のヨードフェニル基Rが同一であり、すべてのR2基が非イオン性の親水性部分を表し、好ましくはR2基はアミド結合によってヨウ素化フェニル部分に結合している。Xは好ましくは、窒素官能基に隣接しない位置に1〜3のヒドロキシル置換基を有する炭素原子数3〜5の直鎖アルキレン基を表す。
式(I)の化合物を製造するための一般手順
下記式(IVa)の化合物及び必要ならば下記式(IVb)の化合物を下記式(V)の反応性リンカー基と反応させる。
R─NH(R3) 式(IVb)
Y−X−Y’ 式(V)
式中、Y及びY’は容易に脱離し得る原子又は基であり、Xは上記の意味を有するか、或いはそのヒドロキシル保護誘導体であるか、或いは置換基Y及びY’の一方又は両方を−O−で置き換え、次いで必要ならば保護基を除去した対応エポキシドである。Y及びY’基は、ハロゲン原子(例えば、塩素、臭素又はヨウ素)及びスルフェート又はヒドロカルビルスルホニルオキシ基(例えば、トシルオキシ又はメシルオキシのようなアルキル−又はアリール−スルホニルオキシ基)から選択できる。
式(IVa)及び式(IVb)の化合物の前駆体、即ち遊離アミノ基を有する三ヨウ素化フェニル基は、商業的に入手できるか、或いは例えば国際公開第95/35122号及び同第98/52911号に記載又は引用されている方法に従って製造できる。例えば、5−アミノ−2,4,6−トリヨードイソフタル酸は例えばAldrich社から入手でき、5−アミノ−2,4,6−トリヨード−N,N′−ビス(2,3−ジヒドロキシプロピル)イソフタルアミドは例えばFuji Chemical Industries,Ltd.から商業的に入手できる。
1a)N,N’−ビス(2,3−ジヒドロキシプロピル)−5−ホルミルアミノ−2,4,6−トリヨードイソフタルアミド
滴下漏斗、撹拌棒、温度計及びガス入口を備えた乾燥1000mlフラスコにギ酸(300ml)を仕込んだ。この酸を窒素ブランケット下において氷浴上で冷却し、温度が2.5℃を超えないような速度で無水酢酸(144.8g、1.418mol)を滴下した。滴下完了後、氷浴を取り除き、温度が10℃に達するまで放置した。混合物を再び氷冷し、5−アミノ−N,N’−ビス(2,3−ジヒドロキシプロピル)−2,4,6−トリヨードイソフタルアミド(100g、141.8mmol)を5分かけて添加した。混合物を一晩撹拌し続け、その間に周囲温度に達した。混合物を蒸発乾固させ、メタノール(300ml)及び水(300ml)を添加した。すべての物質が溶解し、安定なpH12.5に達するまで、2M水酸化カリウムを添加した。メタノールを真空中で除去した。混合物を4M HClで中和したところ、緩徐な沈殿が開始した。300mlの水を添加し、生成物を一晩沈殿させた。
磁気撹拌棒を備えた50ml丸底フラスコ内で、水酸化カリウム(1.07g)を水(6.9ml)及びメタノール(3.4ml)に溶解した。この撹拌溶液に、ホウ酸(0.41g、6.6mmol)及びN,N’−ビス(2,3−ジヒドロキシプロピル)−5−ホルミルアミノ−2,4,6−トリヨードイソフタルアミド(7.0g、9.56mmol)を添加した。エピクロロヒドリン(260μl、3.32mmol)を溶液に添加し、フラスコ内にpH電極を取り付け、4M水酸化カリウムを4時間にわたり滴下することでpHをpH12.7に保った。この時点で、混合物を一晩撹拌し続けた。pHを4M塩酸でpH4に調整し、メタノールを真空中で除去した。残った水溶液を水(75ml)で希釈し、イオン交換体(AMB200C及びIRA67)で処理して導電率ゼロにした。イオン交換体を濾過によって除去し、水で洗浄し、水性濾液を合わせて凍結乾燥した。粗生成物を分取HPLC(カラム:Phenomenex Luna C18 10μm、溶媒:A=水及びB=アセトニトリル、勾配:60分で05〜20%B)によって精製した。凍結乾燥後、3.80gの5,5’−(2−ヒドロキシプロパン−1,3−ジイル)ビス(ホルミルアザンジイル)ビス(N1,N3−ビス(2,3−ジヒドロキシプロピル)−2,4,6−トリヨードイソフタルアミド)(74.8%収率)を得た。
2a)1−ホルミルアミノ−3,5−ビス(2,3−ビス(ホルミルオキシ)プロパン−1−イルカルバモイル)−2,4,6−トリヨードベンゼン
滴下漏斗、機械的撹拌機、温度計及びガス入口を備えた低温槽上の乾燥5000mlジャケット付き反応器にギ酸(4L)を仕込んだ。この酸を窒素ブランケット下において低温槽で冷却した。温度が12.0℃を超えないような速度で無水酢酸(1.98L、21.0mol)を滴下した。7.5時間後に滴下を完了し、混合物を3.8℃に冷却し、5−アミノ−N,N’−ビス(2,3−ジヒドロキシプロピル)−2,4,6−トリヨードイソフタルアミド(1.481kg、2.1mol)を20分かけて添加し、混合物を一晩撹拌し続けることで周囲温度に達した。
低温槽上の1000mlジャケット付き反応器に内部pH電極、温度計及び撹拌機を取り付けた。反応器を10℃に冷却し、水(77ml)、メタノール(154ml)及びホウ酸(49.7g、803.5mmol)を反応器に仕込んだ。水酸化カリウム(9M)のゆっくりした添加を開始し、T=0で微粉砕した1−ホルミルアミノ−3,5−ビス(2,3−ビス(ホルミルオキシ)プロパン−1−イルカルバモイル)−2,4,6−トリヨードベンゼン(341.5g、401.8mmol)を反応器に添加した。水酸化カリウムの添加速度を調整することでpHをpH11.6〜11.7の範囲内に保ち、温度を10±1℃に保った。T=105分で出発原料はほとんど溶解し、エピクロロヒドリン(16.07ml、204.9mmol)を5回に分けて60分かけて添加した。水酸化カリウム(9M)の連続添加により、pHをpH11.6〜11.7の範囲内に保った。
滴下漏斗、撹拌棒、温度計及びガス入口を備えた乾燥1000mlフラスコにギ酸(300mL)を仕込んだ。この酸を窒素ブランケット下において氷浴上で冷却し、温度が4.5℃を超えないようにして無水酢酸(128.3g、1.357mol)を2時間かけて滴下した。滴下完了後、温度を10℃に達するまで上昇させ、氷浴を取り除いた。混合物を3℃に冷却した後、固体の5−アミノ−N,N’−ビス(2,3−ジヒドロキシプロピル)−N,N’−ジメチル−2,4,6−トリヨードイソフタルアミド(99.5g、135.7mmol)を含むフラスコに反応混合物全体を注ぎ込んだ。混合物を一晩撹拌し続けた。今では均質な溶液を真空中40℃で蒸発乾固させ、精製せずに次の段階で使用した。
pH電極、撹拌棒及び温度計を備えたフラスコに、水(6ml)、メタノール(3ml)及び1−ホルミルアミノ−3,5−ビス(2,3−ビス(ホルミルオキシ)プロパン−1−イル−メチル−カルバモイル)−2,4,6−トリヨードベンゼン(7.6g、10mmol)を添加し、次いでホウ酸(1.24g、20mmol)を添加した。水酸化カリウム(10M)を連続的に添加することで安定なpH11.5を保ち、温度を水/氷浴で10℃に保った。安定なpH11.5に達した後、今では透明な溶液にエピクロロヒドリン(525mg、5.7mmol)を15分かけて添加した。固体ホウ酸の添加により、pHを10℃でpH12.5〜12.8の範囲内に保ち、5時間後に混合物を一晩撹拌し続けた。反応混合物を水(50ml)で希釈し、イオン交換体(AMB200C、15ml)及び(IRA67、15ml)で処理した。樹脂を濾別し、水で洗浄し、水溶液を合わせて真空中で減容した。粗生成物を分取HPLC(カラム:Phenomenex Luna C18 10μm 250×50.0mm、溶媒:A=水及びB=アセトニトリル、勾配:60分で05〜20%B、流量:50.0ml/分)によって精製した。凍結乾燥後、2.40gの5,5’−(2−ヒドロキシプロパン−1,3−ジイル)ビス(ホルミルアザンジイル)ビス(N1,N3−ビス(2,3−ジヒドロキシプロピル)−2,4,6−トリヨード−N1,N3−ジメチルイソフタルアミド)(30%収率)を得た。
滴下漏斗、撹拌棒、温度計及びガス入口を備えた乾燥2000mlフラスコにギ酸(800ml)を仕込んだ。この酸を窒素ブランケット下において氷浴上で冷却し、温度が4.5℃を超えないようにして無水酢酸(436ml、3.972mol)を2時間かけて滴下した。滴下完了後、温度を10℃に達するまで上昇させ、氷浴を取り除いた。混合物を3℃に冷却した後、5−アミノ−N,N’−ビス(2,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)−2,4,6−トリヨードイソフタルアミド(280.0g、392.7mmol)を添加し、混合物を一晩撹拌し続けた。今では均質な溶液を真空中40℃で蒸発乾固させ、精製せずに次の段階で使用した。
1−ホルムアミド−3,5−ビス(1,3−ビス(ホルミルオキシ)プロパン−2−イルカルバモイル)−2,4,6−トリヨードベンゼン(11.5g、13.6mmol)を水(5ml)及びメタノール(5ml)に懸濁した撹拌スラリーに、ホウ酸(0.60g、9.6mmol)を添加した。次いで、水酸化カリウム溶液(10M)を滴下してpHをpH12.6に保った。透明な溶液にエピクロロヒドリン(0.44g、4.8mmol)を添加した。固体ホウ酸の添加により、pHをpH12.6〜13の範囲内に保った。反応物を一晩撹拌し続け、次いで塩酸(18%)の添加によって中和し、イオン交換体(AMB200C、36ml)及び(IRA67、34ml)で処理した。樹脂を濾別し、水で洗浄し、水溶液を合わせて真空中で減容した。生成物を分取HPLC(カラム:Phenomenex Luna C18 10μm 250×50.0mm、溶媒:A=水及びB=アセトニトリル、勾配:60分で05〜20%B、流量:50.0ml/分)によって精製した。凍結乾燥後、2.9gの5,5’−(2−ヒドロキシプロパン−1,3−ジイル)ビス(ホルミルアザンジイル)ビス(N1,N3−ビス(1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)−2,4,6−トリヨードイソフタルアミド)(40%収率)を得た。
滴下漏斗、撹拌棒、温度計及びガス入口を備えた乾燥2000mlフラスコにギ酸(400ml)を仕込んだ。この酸を窒素ブランケット下において氷浴上で冷却し、温度が4.5℃を超えないようにして無水酢酸(218ml、1.986mol)を2時間かけて滴下した。滴下完了後、温度を10℃に達するまで上昇させ、氷浴を取り除いた。混合物を3℃に冷却した後、5−アミノ−N−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−N’−(2−ヒドロキシエチル)−2,4,6−トリヨードイソフタルアミド(140g、198.6mmol)を添加し、混合物を一晩撹拌し続けた。今では均質な溶液を真空中40℃で蒸発乾固させ、精製せずに次の段階で使用した。
3−(3−ホルムアミド−5−(2−(ホルミルオキシ)エチルカルバモイル)−2,4,6−トリヨードベンズアミド)プロパン−1,2−ジイルジホルメート(3.0g、3.9mmol)を水(3ml)及びメタノール(3ml)に懸濁した撹拌懸濁液に、固体ホウ酸(0.48g、7.8mmol)を添加した。次いで、水酸化カリウム溶液(10M)を滴下してpHをpH11.5に保った。エピクロロヒドリン(130mg、1.4mmol)を添加した。水酸化カリウム(10M)の連続添加により、pHを数時間にわたって11.6に保った。反応物を一晩撹拌し続け、次いで塩酸(18%w)の添加によって中和し、イオン交換体(AMB200C、30ml)及び(IRA67、30ml)で処理した。樹脂を濾別し、水で洗浄し、水溶液を合わせて真空中で減容した。
2℃で、機械的撹拌機、滴下漏斗及び内部温度計を備えたマントル付き反応器にDMA(640ml)、トリエチルアミン(224ml、161.3g、1.59mol)及び5−アミノ−2,4,6−トリヨードイソフタル酸二塩化物(320g、537mmol)を仕込んだ。混合物を撹拌し、−24℃に冷却した。1−アミノ−2,3−ジヒドロキシプロパン(49.92g、548mmol)のDMA(160ml)溶液をゆっくりと添加して内部温度を−19℃未満に保った。混合物を24時間で−24℃から0℃までの温度勾配下で撹拌した。セリノール(60g、658mmol)のDMA(160ml)溶液をゆっくりと添加し、混合物を20時間で0℃から40℃までの温度勾配下で撹拌した。混合物を22℃で1日間撹拌し、沈殿したトリエチルアミン塩酸塩を濾別した。60℃/25mbarで蒸発させることで粘稠な液体残留物(586g)が残ったが、これを水(350ml)で希釈した。イオン交換体Amberlite200C(143ml)、IRA67(148ml)及びIRA900(56ml)で処理し、次いで濾過することで塩及び過剰のアミンを除去した。イオン交換体を水(2×40ml)で洗浄した。水性相を合わせ、若干の種晶を添加し、溶液を22℃でゆっくりと9日間撹拌した。沈殿を濾過によって分離した。濾過ケークを水(240ml)に再懸濁し、1日間撹拌した。懸濁液を濾過し、濾過ケークを空気中で乾燥した(216g、57%収率、HPLC純度88.6%)。粗生成物を分取HPLC(カラム:セルフパックLuna C18 10μm 250×100mm、溶媒:A=水及びB=アセトニトリル、勾配:10分で5〜10%B、10分間保持、流量:350ml/分、UV検出:244nm及び254nm)によって精製した。関連画分を合わせて凍結乾燥することで、5−アミノ−N1−(1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)−N3−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−2,4,6−トリヨードイソフタルアミドを得た。
実施例1aに記載された製法と同様な方法でこの化合物を製造した。
1H−NMR 500MHz(溶媒:DMSO−d6、TMS基準):10.30−10.16ppm及び10.00−9.93ppm(m,1H,NHCHO)、δ 8.34−8.30ppm及び7.94−7.82ppm(m,1H,NHCHO)、δ 9,13−8.46ppm(m,2H,ArCONH)、δ 8.31−8.21ppm(m,4H,OCHO)、δ 5.31−5.04ppm(m,1H,APD CHO−CHO)、δ 4.54−3.89ppm(m,7H,APD&セリノールCH2O−CHO及びセリノールArNHCH)、δ 3.08−3.72ppm(m,2H,APD ArNHCH2)。
温度計、撹拌棒、滴下漏斗及びpH電極を備えた250mlのマントル付き反応器を低温槽で10℃に冷却した。反応器内にメタノール(17.6ml)、水(19.6ml)及びホウ酸(2.33g、373mmol)を仕込み、次いで水酸化カリウム水溶液(10M、50.4ml)を添加してホウ酸を溶解した。出発原料3−(3−(1,3−ビス(ホルミルオキシ)プロパン−2−イルカルバモイル)−5−ホルムアミド−2,4,6−トリヨードベンズアミド)プロパン−1,2−ジイルジホルメート(16.8g、19.9mmol)を添加し、温度を10〜14℃の範囲内に保ちながら水酸化カリウムの滴下を開始してpHを10.7〜11.2の範囲内に保った。40分後、水酸化カリウム(10M)又は固体ホウ酸の随時添加によってpHを11.6〜11.7に保ちながら、エピクロロヒドリン(0.89g、9.62mmol)を添加した。実験の残りの部分については温度を10℃に保った。混合物を5時間撹拌し、pHを11.7に調整し、pHを11.6〜11.7の範囲内に保ちながら48時間撹拌し続けた。塩酸(6M、6.0ml)を添加してpH7.5を達成することで反応混合物を失活させた。水(200ml)を添加し、次いで酸性イオン交換体AMB200C(94ml、158meq)を添加し、混合物を1時間撹拌した。塩基性イオン交換体IRA67(150ml、158meq)を添加し、混合物を1時間撹拌した。イオン交換体を濾別し、数回に分けて水(600ml)で洗浄した。濾液を合わせて真空中で減容し、粗生成物を分取HPLC(カラム:Phenomenex Luna C18 10μm 248×101mm、溶媒:A=水及びB=アセトニトリル、勾配:35分で5〜20%B、流量:300ml/分、UV検出:214nm及び254nm)によって精製した。凍結乾燥後、7.3gの5,5’−(2−ヒドロキシプロパン−1,3−ジイル)ビス(ホルミルアザンジイル)ビス(N1−(1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)−N3−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−2,4,6−トリヨードイソフタルアミド)(49.0%収率)を得た。
2−アミノ−1,3−プロパンジオール(15.66g、171.89mmol)を2lの一つ口丸底フラスコに入れ、N,N’−ジメチルアセトアミド(520ml)を添加した。撹拌を開始し、無色透明の溶液を得、これにトリエチルアミン(85.8ml、619.2mmol)を添加した。5−アミノ−2,4,6−トリヨードイソフタロイルジクロリド(102.4g、191.89mmol)を数回に分けて添加した。混合物を周囲温度で25時間撹拌し続け、エタノールアミン(10.34ml、171.89mmol)を添加した。撹拌を周囲温度で3時間続けた。沈殿したEt3N HCl塩を濾別し、N,N’−ジメチルアセトアミド(30ml)で洗浄した。有機相を合わせ、真空中で蒸発させて濃厚な油状物とし、この油状物にエタノール(400ml)を添加し、混合物を周囲温度で3日間激しく撹拌した。生じた沈殿を濾過によって集め、エタノール(50ml)で洗浄し、真空中で乾燥した。粗生成物はわずかに褐色の固体であった。収率:98.15g。HPLCは、所望の化合物が78%の化学収率で存在することを示した。生成物はそれ以上精製せずに次の段階で使用した。
実施例18bで得た粗生成物(100g、0.15mmol)の氷冷ピリジン(600ml)溶液に、無水酢酸(312ml、3.3mmol)を30分かけて滴下した。次いで、冷却浴を取り除き、撹拌を一晩続けた。氷冷下で混合物にエタノール(200ml)を添加し、混合物を真空中で減容し、暗色の油状物に酢酸エチル(400ml)を添加した。溶液を冷蔵庫内に一晩配置して晶出を完了させた。生成物を濾過によって集め、酢酸エチル、1N HCl(1×200ml)及び水(2×200ml)で洗浄し、オーブン乾燥した(50℃)。
氷冷下で温度を5℃未満に保ちながら、無水酢酸(19.47ml、20.6mmol)をギ酸(100ml)に添加した。添加完了後、冷却浴を取り除き、温度を10℃に上昇させた。氷冷を続け、次いで2−(3−(2−アセトキシエチルカルバモイル)−5−アミノ−2,4,6−トリヨードベンズアミド)プロパン−1,3−ジイルジアセテート(33g、41.2mmol)を数回に分けて3分で添加した。混合物を一晩撹拌し続け、次いで真空中で蒸発させて白色の泡状物を得、これにメタノール(100ml)及び水(100ml)を添加した。撹拌しながら、透明な溶液が得られるまで10N NaOHを滴下した。10N NaOHの滴下は、pHが11.60に安定するまで続けた。真空中で蒸発させることで混合物からメタノールを除去し、18.6%HClで溶液をpH2.7に酸性化した。混合物を冷蔵庫内に一晩配置し、溶液から沈殿した生成物を集め、水で洗浄し、60℃で乾燥することで、24gのN1−(1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)−5−ホルムアミド−N3−(2−ヒドロキシエチル)−2,4,6−トリヨードイソフタルアミド(82.9%収率)を得た。
水酸化カリウム(1.01g、17.9mmol)をメタノール(8ml)及び水(8ml)に溶解した溶液に、N1−(1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)−5−ホルムアミド−N3−(2−ヒドロキシエチル)−2,4,6−トリヨードイソフタルアミド(8g、11.4mmol)を溶解した。温度を40℃に上昇させ、ホウ酸(0.62g、1.91mmol)を添加した。この温度で加熱を15分間続けた。周囲温度に冷却した後、撹拌を4時間続け、次いでエピクロロヒドリン(0.37g、3.98mmol)を添加した。ホウ酸の添加により、5時間にわたってpHを12〜13の範囲内に保った。翌日、pHを3.97に調整し、メタノールを真空中で除去した。残った水溶液を水(75ml)で希釈し、イオン交換体(AMB 200C、H+及びIRA−67、OH-)で処理して導電率ゼロにした。イオン交換体を濾別し、水で洗浄し、濾液を合わせて凍結乾燥した。次いで、分取HPLC(カラム:Phenomenex Luna C18(2) 10μm 250×50.0mm、溶媒:A=水及びB=アセトニトリル、勾配:60分で0〜10%B、流量:50.0ml/分、UV検出:214nm及び254nm)によって精製した。凍結乾燥後、3.80gの5,5’−(2−ヒドロキシプロパン−1,3−ジイル)ビス(ホルミルアザンジイル)ビス(N1−(1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)−N3−(2−ヒドロキシエチル)−2,4,6−トリヨードイソフタルアミド)を得た(66%収率)。
水(10ml)及びメタノール(7ml)の撹拌溶液に、5−(N−アリルアセトアミド)−N1,N3−ビス(2,3−ジヒドロキシプロピル)−2,4,6−トリヨードイソフタルアミド(5.0g、6.35mmol)を添加する。pHをpH2に調整し、ヨウ化カリウム(1.05g、6.35mmol)及びヨウ素(1.61g、6.35mmol)を水(5ml)及びメタノール(5ml)に溶解した溶液を50℃で滴下する。混合物を一晩撹拌する。溶液を10℃に冷却し、N,N’−ビス(2,3−ジヒドロキシプロピル)−5−ホルミルアミノ−2,4,6−トリヨードイソフタルアミド(実施例1a)(4.65g、6.35mmol)を添加する。水酸化カリウム(10M)を滴下して11.6の安定なpHを保ち、混合物を24時間撹拌する。溶液を水(50ml)で希釈し、イオン交換体(AMB200C、20ml)及び(IRA67、20ml)で処理する。樹脂を濾別し、水で洗浄する。水性相を合わせて真空中で減容し、粗生成物を分取HPLC(カラム:Phenomenex Luna C18 10μm 250×50.0mm、溶媒:A=水及びB=アセトニトリル、勾配:60分で0〜10%B、流量:50.0ml/分、UV検出:214nm及び254nm)によって精製する。
この化合物を文献に従って製造した。
N,N’−ビス(2,3−ジヒドロキシプロピル)−5−ホルミルアミノ−2,4,6−トリヨードイソフタルアミド(実施例1a)(1.1g、1.5mmol)を水(2ml)及びメタノール(0.7ml)中にスラリー化した。水酸化カリウム(10M、120μl)を添加してpH11.3の透明な溶液を得た。5−(N−(3−ブロモ−2−ヒドロキシプロピル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド)−N1,N3−ビス(2,3−ジヒドロキシプロピル)−2,4,6−トリヨードイソフタルアミド(1.41g、1.5mmol)を水(3.0ml)に溶解し、周囲温度で反応混合物に添加した。水酸化カリウム(10M)の添加により、pHを11.5に保った。混合物を2日間撹拌し、次いで水(50ml)で希釈し、イオン交換体(AMB200C、20ml)及び(IRA67、20ml)で処理した。樹脂を濾別し、水で洗浄した。水性相を合わせて真空中で減容し、粗生成物を分取HPLC(カラム:Phenomenex Luna C18 10μm 250×75.0mm、溶媒:A=水及びB=アセトニトリル、勾配:5分間5%イソクラティック(isocratic)、35分で5〜15%B、流量:175.0ml/分、UV検出:254nm)によって精製した。凍結乾燥後、1.07gの5−(3−(N−(3,5−ビス(2,3−ジヒドロキシプロピルカルバモイル)−2,4,6−トリヨードフェニル)ホルムアミド)−2−ヒドロキシプロピルアミノ)−N1,N3−ビス(2,3−ジヒドロキシプロピル)−2,4,6−トリヨードイソフタルアミドを得た(48%収率)。
Claims (32)
- 下記式(I)の化合物及びそれの塩又は光学活性異性体。
R─N(CHO)─X─N(R3)─R (I)
式(I)
(式中、
Xは、1又は2つのCH2部分が酸素原子、硫黄原子又はNR1基で任意に置き換えられたC3〜C8直鎖又は枝分れアルキレン部分を表し、このアルキレン部分は任意には6以下の−OR1基で置換されており、
R1は水素或いはC1〜C4直鎖又は枝分れアルキル基を表し、
R3は水素原子又はアシル官能基を表し、
各Rは独立に同一又は異なるものであって、さらに2つのR2基で置換された三ヨウ素化フェニル基を表し、ここで各R2は同一又は異なるものであって、式(I)の化合物中の少なくとも1つのR2基が親水性部分であることを条件にして水素原子又は非イオン性の親水性部分を表す。) - Xが直鎖C3〜C8アルキレン鎖を表す、請求項1記載の化合物。
- Xが1〜6の−OR1基で置換された直鎖C3〜C8アルキレン鎖を表す、請求項1又は請求項2記載の化合物。
- R1が水素原子又はメチル基を表す、請求項1乃至請求項3のいずれか1項記載の化合物。
- R1が水素原子を表す、請求項4記載の化合物。
- Xが、架橋窒素原子に隣接しない位置に置換された1以上のヒドロキシル基を有する直鎖C3〜C5アルキレン鎖を表す、請求項1乃至請求項5のいずれか1項記載の化合物。
- C3〜C5アルキレン鎖が、1、2又は3つのヒドロキシル基で置換された直鎖プロピレン、ブチレン又はペンチレン鎖である、請求項6記載の化合物。
- Xが2−ヒドロキシプロピレン、2,3−ジヒドロキシブチレン、2,4−ジヒドロキシペンチレン又は2,3,4−トリヒドロキシペンチレンリンカーからなる、請求項7記載の化合物。
- R3が水素原子又は脂肪族有機酸の残基を表す、請求項1乃至請求項8のいずれか1項記載の化合物。
- R3が、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル及びバレリルから選択されるC1〜C5有機酸部分を表す、請求項9記載の化合物。
- R3がホルミル部分又はアセチル部分を表す、請求項10記載の化合物。
- R3がホルミル部分を表す、請求項11記載の化合物。
- R3が水素原子を表す、請求項9記載の化合物。
- 各々の三ヨウ素化フェニル基Rが、フェニル部分中の残りの3位及び5位においてさらに2つのR2基で置換された2,4,6−三ヨウ素化フェニル基を表す、請求項1乃至請求項13のいずれか1項記載の化合物。
- 各R2が同一又は異なるものであって、エステル、アミド及びアミン部分を含み、任意にはさらに直鎖又は枝分れC1-10アルキル基で置換され、任意には1以上のCH2又はCH部分が酸素又は窒素原子で置き換えられ、任意にはオキソ、ヒドロキシル、アミノ又はカルボキシル誘導体並びにオキソ置換硫黄及びリン原子から選択される1以上の基で置換された非イオン性の親水性部分を表す、請求項1乃至請求項14のいずれか1項記載の化合物。
- 各R2が同一又は異なるものであって、エステル、アミド及びアミン部分を含み、任意にはさらに直鎖又は枝分れC1-5アルキル基で置換され、任意には1以上のCH2又はCH部分が酸素又は窒素原子で置き換えられ、任意にはオキソ、ヒドロキシル、アミノ又はカルボキシル誘導体並びにオキソ置換硫黄及びリン原子から選択される1以上の基で置換された非イオン性の親水性部分を表す、請求項15記載の化合物。
- 各R2が同一又は異なるものであって、エステル、アミド及びアミン部分を含み、さらに1〜3のヒドロキシ基で置換された直鎖又は枝分れC1-5アルキル基で置換された非イオン性の親水性部分を表す、請求項16記載の化合物。
- 各R2が同一又は異なるものであって、アミド結合又はカルバモイル結合を介してヨウ素化フェニル基に結合したポリヒドロキシC1-5アルキル、炭素原子数1〜5のヒドロキシアルコキシアルキル又は炭素原子数1〜5のヒドロキシポリアルコキシアルキルである、請求項14乃至請求項17のいずれか1項記載の化合物。
- 各R2が同一又は異なるものであって、下記式の基から選択される、請求項14乃至請求項18のいずれか1項記載の化合物。
−CONH2、
−CONHCH3、
−CONH−CH2−CH2−OH、
−CONH−CH2−CH2−OCH3、
−CONH−CH2−CHOH−CH2−OH、
−CONH−CH2−CHOCH3−CH2−OH、
−CONH−CH2−CHOH−CH2−OCH3、
−CON(CH3)CH2−CHOH−CH2OH、
−CONH−CH−(CH2−OH)2、
−CON−(CH2−CH2−OH)2、
−CON−(CH2−CHOH−CH2−OH)2、
−CONH−OCH3、
−CON(CH2−CHOH−CH2−OH)(CH2−CH2−OH)、
−CONH−C(CH2−OH)2CH3、
−CONH−C(CH2−OH)3、
−CONH−CH(CH2−OH)(CHOH−CH2−OH)、
−NH(COCH3)、
−N(COCH3)−C1-3アルキル、
−N(COCH3)−モノ、ビス又はトリス−ヒドロキシC1-4アルキル、
−N(COCH2OH)−水素、モノ、ビス又はトリス−ヒドロキシC1-4アルキル、
−N(CO−CHOH−CH2OH)−水素、モノ、ビス又はトリヒドロキシル化C1-4アルキル、
−N(CO−CHOH−CHOH−CH2OH)−水素、モノ、ビス又はトリヒドロキシル化C1-4アルキル、
−N(CO−CH−(CH2OH)2)−水素、モノ、ビス又はトリヒドロキシル化C1-4アルキル、及び
−N(COCH2OH)2。 - 各R2が同一又は異なるものであって、式−CONH−CH2−CH2−OH、−CONH−CH2−CHOH−CH2−OH、−CON(CH3)CH2−CHOH−CH2OH、−CONH−CH−(CH2−OH)2及び−CON−(CH2−CH2−OH)2の基から選択される、請求項19記載の化合物。
- 両方のRが同一であり、各R中のR2基が同一又は異なるものであって、−CONH−CH2−CH2−OH、−CONH−CH2−CHOH−CH2−OH、−CON(CH3)CH2−CHOH−CH2OH、−CONH−CH−(CH2−OH)2又は−CON−(CH2−CH2−OH)2を表す、請求項1乃至請求項のいずれか1項記載の化合物。
- すべてのR2基が−CONH−CH2−CHOH−CH2−OH基を表す、請求項21記載の化合物。
- 下記式(IIa)、(IIb)及び(IIc)を有する、請求項1乃至請求項のいずれか1項記載の化合物。
R─N(CHO)─X─N(CHO)─R (IIa)
R─N(CHO)─X─N(CO(CH3))─R (IIb)
R─N(CHO)─X─NH─R (IIc)
(式中、R及びXは既に定義した通りである。) - 下記の化合物である、請求項1乃至請求項のいずれか1項記載の化合物。
5,5’−(2,4−ジヒドロキシペンタン−1,5−ジイル)ビス(ホルミルアザンジイル)ビス(N1,N3−ビス(1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)−2,4,6−トリヨードイソフタルアミド)、
5,5’−(2,3−ジヒドロキシブタン−1,4−ジイル)ビス(ホルミルアザンジイル)ビス(N1−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−N3−(2−ヒドロキシエチル)−2,4,6−トリヨードイソフタルアミド)、
5,5’−(2−ヒドロキシプロパン−1,3−ジイル)ビス(ホルミルアザンジイル)ビス(N1−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−N3−(2−ヒドロキシエチル)−2,4,6−トリヨードイソフタルアミド)、
5,5’−(2,4−ジヒドロキシペンタン−1,5−ジイル)ビス(ホルミルアザンジイル)ビス(N1−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−N3−(2−ヒドロキシエチル)−2,4,6−トリヨードイソフタルアミド)、
5,5’−(2−ヒドロキシプロパン−1,3−ジイル)ビス(ホルミルアザンジイル)ビス(N1−(1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)−N3−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−2,4,6−トリヨードイソフタルアミド)、
5,5’−(2,3−ジヒドロキシブタン−1,4−ジイル)ビス(ホルミルアザンジイル)ビス(N1−(1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)−N3−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−2,4,6−トリヨードイソフタルアミド)、
5,5’−(2,4−ジヒドロキシペンタン−1,5−ジイル)ビス(ホルミルアザンジイル)ビス(N1−(1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)−N3−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−2,4,6−トリヨードイソフタルアミド)、
5,5’−(2−ヒドロキシプロパン−1,3−ジイル)ビス(ホルミルアザンジイル)ビス(N1−(1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)−N3−(2−ヒドロキシエチル)−2,4,6−トリヨードイソフタルアミド)、
5,5’−(2,3−ジヒドロキシブタン−1,4−ジイル)ビス(ホルミルアザンジイル)ビス(N1−(1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)−N3−(2−ヒドロキシエチル)−2,4,6−トリヨードイソフタルアミド)、
5,5’−(2,4−ジヒドロキシペンタン−1,5−ジイル)ビス(ホルミルアザンジイル)ビス(N1−(1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)−N3−(2−ヒドロキシエチル)−2,4,6−トリヨードイソフタルアミド)、
5−(N−(3−(N−(3,5−ビス(2,3−ジヒドロキシプロピルカルバモイル)−2,4,6−トリヨードフェニル)アセトアミド)−2−ヒドロキシプロピル)ホルムアミド)−N1,N3−ビス(2,3−ジヒドロキシプロピル)−2,4,6−トリヨードイソフタルアミド、及び
5−(3−(N−(3,5−ビス(2,3−ジヒドロキシプロピルカルバモイル)−2,4,6−トリヨードフェニル)ホルムアミド)−2−ヒドロキシプロピルアミノ)−N1,N3−ビス(2,3−ジヒドロキシプロピル)−2,4,6−トリヨードイソフタルアミド。 - 請求項1乃至請求項24のいずれか1項記載の式(I)の化合物を含んでなる診断剤。
- 請求項1乃至請求項24のいずれか1項記載の式(I)の化合物を薬学的に許容されるキャリヤー又は賦形剤と共に含んでなる診断用組成物。
- 請求項1乃至請求項24のいずれか1項記載の式(I)の化合物を薬学的に許容されるキャリヤー又は賦形剤と共に含んでなるX線診断用組成物。
- 請求項1乃至請求項24のいずれか1項記載の式(I)の化合物を含んでなる診断剤及び診断用組成物の、X線造影剤としての使用。
- X線造影剤として使用するための診断用組成物の製造における、請求項1乃至請求項24のいずれか1項記載の式(I)の化合物の使用。
- 請求項1乃至請求項24のいずれか1項記載の式(I)の化合物をヒト又は動物の身体に投与する段階、診断装置で身体を検査する段階、及び検査からのデータをコンパイルする段階を含んでなる診断方法。
- 請求項1乃至請求項24のいずれか1項記載の式(I)の化合物を予め投与した身体を診断装置で検査する段階、及び検査からのデータをコンパイルする段階を含んでなる診断方法。
- イメージング方法、特にX線イメージング方法であって、請求項1乃至請求項24のいずれか1項記載の式(I)の化合物をヒト又は動物の身体に投与する段階、診断装置で身体を検査する段階、検査からのデータをコンパイルする段階、及び任意にはデータを解析する段階を含んでなるイメージング方法。
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JP2015532280A (ja) * | 2012-09-27 | 2015-11-09 | ジーイー・ヘルスケア・アクスイェ・セルスカプ | イオホルミノールの中間体化合物の調製 |
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Families Citing this family (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2008273037B2 (en) | 2007-07-12 | 2012-11-15 | Ge Healthcare As | Contrast agents |
JP2012514622A (ja) * | 2009-01-09 | 2012-06-28 | ジーイー・ヘルスケア・アクスイェ・セルスカプ | 造影製剤組成物 |
NZ598540A (en) | 2009-10-29 | 2014-03-28 | Ge Healthcare As | Diagnostic composition comprising plasma cations having superior safety profile |
US20130116554A1 (en) * | 2010-07-12 | 2013-05-09 | Ge Healthcare As | X-ray imaging at low contrast agent concentrations and/or low dose radiation |
ES2680019T3 (es) | 2010-12-21 | 2018-09-03 | Ge Healthcare As | Desalinización de una composición que comprende un agente de contraste |
WO2012136813A2 (en) | 2011-04-07 | 2012-10-11 | Universitetet I Oslo | Agents for medical radar diagnosis |
GB2496971A (en) * | 2011-11-25 | 2013-05-29 | Ge Healthcare As | Preparation of X-ray contrast agents |
NO333914B1 (no) * | 2011-12-21 | 2013-10-21 | Ge Healthcare As | Stabilisering av diagnostisk røntgensammensetning |
BR112014017008A8 (pt) * | 2012-01-11 | 2017-07-04 | Ge Healthcare As | composição de raio x, e, método de exame por raio x |
CA2881707C (en) * | 2012-11-12 | 2021-01-12 | Ge Healthcare As | Preparation of intermediates of x-ray contrast agents |
CN104854080B (zh) * | 2012-12-19 | 2018-07-03 | 通用电气医疗集团股份有限公司 | X-射线造影剂的纯化 |
KR20150134346A (ko) | 2013-03-27 | 2015-12-01 | 지이 헬스케어 에이에스 | 진단 조성물을 제조하기 위한 방법 및 시약 |
EP3077367B1 (en) * | 2013-12-06 | 2018-07-11 | GE Healthcare AS | Alternative process for the purification of an intermediate in the synthesis of non-ionic x-ray contrast agents |
CN105017063B (zh) * | 2014-04-18 | 2018-11-20 | 沈阳中海生物技术开发有限公司 | 5-氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸衍生物及其盐、水合物或溶剂化物 |
CN108341750B (zh) * | 2017-01-21 | 2020-10-23 | 浙江海洲制药有限公司 | 一种制备碘化造影剂中间体时所产生的杂质的合成方法 |
CN114560775B (zh) * | 2022-03-17 | 2023-08-22 | 绵阳师范学院 | (r,s)-7-氟-1,1,3-三甲基-2,3-二氢-1h-茚-4-胺的制备方法 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS59104352A (ja) * | 1982-11-08 | 1984-06-16 | ニユエガ−ド・アンド・コンパニ−・アクシエ・セルカペト | X線造影剤 |
Family Cites Families (27)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SE344166B (ja) | 1966-12-13 | 1972-04-04 | Pharmacia Ab | |
US3763227A (en) | 1967-12-28 | 1973-10-02 | Pharmacia Ab | Novel 3,5-substituted 2,4,6-triiodobenzoic acids and salts thereof |
US3804892A (en) | 1967-12-28 | 1974-04-16 | Pharmacia Ab | Novel 3,5-substituted 2,4,6-triiodobenzoic acids and salts thereof |
SE315974B (ja) * | 1967-12-28 | 1969-10-13 | Pharmacia Ab | |
DE2628517C2 (de) | 1976-06-23 | 1985-02-21 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Dicarbonsäure-bis(3,5-dicarbamoyl-2,4,6-trijodanilid)-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und Röntgenkontrastmittel |
IT1207226B (it) | 1979-08-09 | 1989-05-17 | Bracco Ind Chimica Spa | Derivati dell'acido 2,4,6-triiodo-isoftalico, metodo per la loro preparazione e mezzi di contrasto che li contengono. |
DE3038853A1 (de) | 1980-10-10 | 1982-05-27 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Neue n-hydroxy-alkylierte dicarbonsaeure-bis-(3,5-dicarbamoyl-2,4,6-trijodanilide), deren herstellung und diese enthaltende roentgenkonstrastmittel (ii) |
NZ224743A (en) | 1987-05-22 | 1991-07-26 | Bracco Ind Chimica Spa | 5-acylamino-2,4,6-tribromo- or triiodo-benzoic acid derivatives and intermediate compounds used in their preparation |
FR2634571B1 (fr) | 1988-07-19 | 1990-10-19 | Kodak Pathe | Procede d'organisation et de lecture d'un support magnetique et support en faisant application |
IL94718A (en) * | 1989-07-05 | 1994-10-21 | Schering Ag | Non-ionic carboxamide contrast agent and method of preparation |
GB9020091D0 (en) | 1990-09-14 | 1990-10-24 | Nycomed As | Contrast media |
IT1245853B (it) | 1990-11-16 | 1994-10-25 | Bracco Spa | 1,3-bis(3-(mono o poliidrossi)acilamino-5-(mono o poliidrossi-alchil) aminocarbonil-2,4,6-triiodo-benzoil-amino)-idrossi- o idrossi-alchil- propani, loro metodo di preparazione e mezzi di contrasto roentgenografici che li contengono |
WO1994014476A1 (en) | 1992-12-21 | 1994-07-07 | The Procter & Gamble Company | Use of s(+) antipodes of analgesic agents for the manufacture of a composition to treat respiratory disorders |
IT1256248B (it) * | 1992-12-24 | 1995-11-29 | Bracco Spa | Formulazioni iniettabili acquose per radiodiagnostica comprendenti miscele di composti aromatici iodurati utili come agenti opacizzanti ai raggi x |
GB9303992D0 (en) | 1993-02-26 | 1993-04-14 | Nycomed Imaging As | Contrast agents |
WO1994022810A1 (es) * | 1993-04-01 | 1994-10-13 | Centro Investigacion Justesa Imagen, S.A. | Nuevos dimeros iodados no ionicos como agentes de contraste a los rayos x, metodo para su preparacion y composiciones galenicas que los contienen |
CN1164225A (zh) * | 1994-09-23 | 1997-11-05 | 尼科梅德成像有限公司 | 碘代x-射线造影剂 |
GB9419203D0 (en) * | 1994-09-23 | 1994-11-09 | Nycomed Innovation Ab | Contrast media |
WO1997000240A1 (en) | 1995-06-16 | 1997-01-03 | Biophysica Foundation | Formyl derivatives as nonionic contrast media |
US6072069A (en) | 1998-11-04 | 2000-06-06 | Biophysica, Inc. | Biodegradable nonionic contrast media |
GB9903109D0 (en) | 1999-02-11 | 1999-04-07 | Nycomed Imaging As | Process |
EP1186305A1 (en) | 2000-09-07 | 2002-03-13 | Schering Aktiengesellschaft | New brominated compounds as contrast media for X-ray mammography |
WO2003080554A2 (en) | 2002-03-27 | 2003-10-02 | Fuji Photo Film Co., Ltd. | Iodinated triglyceride analogs |
JP4096908B2 (ja) * | 2004-03-31 | 2008-06-04 | 株式会社豊田自動織機 | 回転電機の製造方法 |
US20050281746A1 (en) * | 2004-06-16 | 2005-12-22 | Melton Laura J | Anticoagulant contrast media |
AU2008273037B2 (en) * | 2007-07-12 | 2012-11-15 | Ge Healthcare As | Contrast agents |
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Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS59104352A (ja) * | 1982-11-08 | 1984-06-16 | ニユエガ−ド・アンド・コンパニ−・アクシエ・セルカペト | X線造影剤 |
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US11185598B2 (en) | 2010-03-23 | 2021-11-30 | Ge Healthcare As | Preparation of stabilised x-ray diagnostic composition |
JP2014531252A (ja) * | 2011-09-21 | 2014-11-27 | ジーイー・ヘルスケア・アクスイェ・セルスカプ | 造影剤のパッケージング |
JP2015530415A (ja) * | 2012-09-27 | 2015-10-15 | ジーイー・ヘルスケア・アクスイェ・セルスカプ | X線造影剤イオホルミノールの調製 |
JP2015532280A (ja) * | 2012-09-27 | 2015-11-09 | ジーイー・ヘルスケア・アクスイェ・セルスカプ | イオホルミノールの中間体化合物の調製 |
US9827334B2 (en) | 2012-09-27 | 2017-11-28 | Ge Healthcare As | Preparation of ioforminol, an x-ray contrast agent |
US9884808B2 (en) | 2012-09-27 | 2018-02-06 | Ge Healthcare As | Preparation of an intermediate compound of ioforminol |
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