NO333914B1 - Stabilisering av diagnostisk røntgensammensetning - Google Patents
Stabilisering av diagnostisk røntgensammensetning Download PDFInfo
- Publication number
- NO333914B1 NO333914B1 NO20111762A NO20111762A NO333914B1 NO 333914 B1 NO333914 B1 NO 333914B1 NO 20111762 A NO20111762 A NO 20111762A NO 20111762 A NO20111762 A NO 20111762A NO 333914 B1 NO333914 B1 NO 333914B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- inhibitor
- composition
- ioforminol
- compound
- group
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 71
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 title description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 title description 2
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 claims description 50
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 45
- BFVVDRUCXCIALU-UHFFFAOYSA-N 5-[[3-[3,5-bis(2,3-dihydroxypropylcarbamoyl)-n-formyl-2,4,6-triiodoanilino]-2-hydroxypropyl]-formylamino]-1-n,3-n-bis(2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarboxamide Chemical compound OCC(O)CNC(=O)C1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(N(CC(O)CN(C=O)C=2C(=C(C(=O)NCC(O)CO)C(I)=C(C(=O)NCC(O)CO)C=2I)I)C=O)=C1I BFVVDRUCXCIALU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- 229950004332 ioforminol Drugs 0.000 claims description 37
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 29
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 22
- 238000010903 primary nucleation Methods 0.000 claims description 17
- 229960004359 iodixanol Drugs 0.000 claims description 15
- NBQNWMBBSKPBAY-UHFFFAOYSA-N iodixanol Chemical compound IC=1C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C=1N(C(=O)C)CC(O)CN(C(C)=O)C1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C1I NBQNWMBBSKPBAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000000539 dimer Substances 0.000 claims description 13
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 13
- -1 2,4,6-triiodophenyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 9
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 7
- 239000000178 monomer Substances 0.000 claims description 6
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000011049 filling Methods 0.000 claims description 4
- 239000011812 mixed powder Substances 0.000 claims description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium group Chemical group [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 claims description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 claims description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 125000004817 pentamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000002372 labelling Methods 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 13
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 13
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 6
- 230000006911 nucleation Effects 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N N,N-bis{2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl}glycine Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 2
- 229940043430 calcium compound Drugs 0.000 description 2
- 150000001674 calcium compounds Chemical class 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 2
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 238000002059 diagnostic imaging Methods 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- XQZXYNRDCRIARQ-LURJTMIESA-N iopamidol Chemical compound C[C@H](O)C(=O)NC1=C(I)C(C(=O)NC(CO)CO)=C(I)C(C(=O)NC(CO)CO)=C1I XQZXYNRDCRIARQ-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- 229960004647 iopamidol Drugs 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 150000003388 sodium compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- LDOMKUVUXZRECL-UHFFFAOYSA-N 2-aminobenzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound NC1=C(C(O)=O)C=CC=C1C(O)=O LDOMKUVUXZRECL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEIYMKMMDUAWFH-UHFFFAOYSA-N 3-n,3-n-bis(2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(I)C=C(I)C(C(=O)N(CC(O)CO)CC(O)CO)=C1I VEIYMKMMDUAWFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- YVPYQUNUQOZFHG-UHFFFAOYSA-N amidotrizoic acid Chemical compound CC(=O)NC1=C(I)C(NC(C)=O)=C(I)C(C(O)=O)=C1I YVPYQUNUQOZFHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229940051881 anilide analgesics and antipyretics Drugs 0.000 description 1
- 150000003931 anilides Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000000712 assembly Effects 0.000 description 1
- 238000000429 assembly Methods 0.000 description 1
- 159000000009 barium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 229960005423 diatrizoate Drugs 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000016507 interphase Effects 0.000 description 1
- 229960001025 iohexol Drugs 0.000 description 1
- NTHXOOBQLCIOLC-UHFFFAOYSA-N iohexol Chemical compound OCC(O)CN(C(=O)C)C1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C1I NTHXOOBQLCIOLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000780 iomeprol Drugs 0.000 description 1
- NJKDOADNQSYQEV-UHFFFAOYSA-N iomeprol Chemical compound OCC(=O)N(C)C1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C1I NJKDOADNQSYQEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 238000001471 micro-filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 229960003330 pentetic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 125000004437 phosphorous atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- NARVIWMVBMUEOG-UHFFFAOYSA-N prop-1-en-2-ol Chemical group CC(O)=C NARVIWMVBMUEOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000010900 secondary nucleation Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013638 trimer Substances 0.000 description 1
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/04—X-ray contrast preparations
- A61K49/0433—X-ray contrast preparations containing an organic halogenated X-ray contrast-enhancing agent
- A61K49/0447—Physical forms of mixtures of two different X-ray contrast-enhancing agents, containing at least one X-ray contrast-enhancing agent which is a halogenated organic compound
- A61K49/0452—Solutions, e.g. for injection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/04—X-ray contrast preparations
- A61K49/0433—X-ray contrast preparations containing an organic halogenated X-ray contrast-enhancing agent
- A61K49/0438—Organic X-ray contrast-enhancing agent comprising an iodinated group or an iodine atom, e.g. iopamidol
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Description
Den foreliggende oppfinnelsen dreier seg om en sammensetning som innbefatter et ikke-ionisk røntgenkontrastmiddel i en farmasøytisk aksepterbar bærer, nærmere bestemt om en overmettet røntgensammensetning som innbefatter røntgenkontrastmidler med høy løsningstemperatur i vann. Nærmere bestemt tilveiebringer oppfinnelsen stabile slike sammensetninger der man unngår krystallisering under oppbevaring. I et foretrukket aspekt er røntgenkontrastmidlet ioforminol. Oppfinnelsen dreier seg også om en prosess for å framstille en slik stabil diagnostisk røntgensammensetning.
Grunnlaget for all bildediagnostikk er å oppnå forskjellig signalnivå fra forskjellige strukturer i kroppen. Når det gjelder røntgendiagnostikk må en gitt kroppsstruktur dempe røntgenstrålene annerledes enn vevet i omgivelsene for at strukturen skal være synlig på bildet. Signalforskjellene mellom kroppsstrukturen og omgivelsene kalles gjerne kontrast, og det er lagt mye arbeid i å utvikle midler til å øke kontrasten ved bildediagnostikk, for jo høyere kontrast mellom en kroppsstruktur og omgivelsene, jo høyere kvalitet får bildet og jo mer verdifullt blir det for legen som skal stille diagnosen. Dessuten kan man også se mindre kroppsstrukturer i bildeprosedyrene jo høyere kontrasten er, dvs. at økt kontrast kan gi økt romlig oppløsning. Den diagnostiske kvaliteten til bildene avhenger sterkt av det karakteristiske støynivået til bildeprosedyren, og forholdet mellom kontrastnivået og støynivået kan dermed sies å være en effektiv diagnostisk kvalitetsfaktor for diagnostiske bilder.
Det har lenge vært, og er fortsatt et viktig mål, å oppnå forbedringer i denne diagnostiske kvalitetsfaktoren.
Ved slike metoder som røntgen har en tilnærming til å forbedre den diagnostiske kvalitetsfaktoren vært å føre kontrastforbedrende stoffer formulert som kontrastmidler inn i den regionen av kroppen som avbildes. For røntgen var tidlige eksempler på kontrastmidler uløselige uorganiske bariumsalter som forbedret røntgendempingen i kroppssonene som de fordelte seg i. De siste 50 årene har røntgenkontrastmiddelfeltet blitt dominert av løselige jodholdige forbindelser. Kontrastmidler som fås i handelen og inneholder joderte kontrastmidler klassifiseres vanligvis som ioniske monomerer som for eksempel diatrizoat (f.eks. markedsført under handelsnavnet Gastrografin™), ioniske dimerer som joxaglat (f.eks. markedsført under handelsnavnet Hexabrix™), ikke-ioniske monomerer som joheksol (f.eks. markedsført under handelsnavnet Omnipaque™), jopamidol (f.eks. markedsført under handelsnavnet Isovue™), iomeprol (f.eks. markedsført under handelsnavnet Iomeron™) og den ikke-ioniske dimeren iodixanol (markedsført under handelsnavnet Visipaque™). Den kliniske sikkerheten ved joderte røntgenkontrastmidler er forbedret kontinuerlig de siste tiårene ved utvikling av nye midler, fra ioniske monomerer (Isopaque™) til ikke-ioniske monomerer (f.eks. Omnipaque™) og ikke-ioniske dimerer (f.eks. Visipaque™).
Nytteverdien ved kontrastmidlene henger i høy grad sammen med giftigheten, med bivirkninger som kan oppstå hos pasienter som de gis til, men også med hvor enkle de er å produsere, oppbevare og gi til pasienten. Bidrag til giftigheten og de biologiske bivirkningene til et kontrastmiddel kommer både fra bestanddelene av formuleringsmediet, dvs. den diagnostiske sammensetningen, f.eks. løsnings-midlet og bæreren samt kontrastmidlet selv og bestanddeler av dette, for eksempel ioner når det gjelde de ioniske kontrastmidlene, og dessuten fra metabolittene.
Produksjon av ikke-ioniske røntgenkontrastmidler innebærer å produsere det farmasøytiske virkestoffet, dvs. kontrastmidlet (primærproduksjon), og så formulere det til et legemiddelprodukt, som vi her kaller røntgensammensetningen (sekundærproduksjon). Ved tillaging av en røntgen-sammensetning blandes kontrastmidlet sammen med tilsetninger, for eksempel salter, eventuelt etter at det er dispergert i en fysiologisk aksepterbar bærer. Kontrastmidlet må løses fullstendig i bæreren når tilsetningene er inkludert og sammensetningen er tillagd. En velkjent prosess for å tillage røntgen-sammensetninger omfatter å varme opp kontrastmidlet i en bærer, for eksempel injeksjonsvann, for å sikre at det løser seg fullstendig. For kontrastmidlet Visipaque™ innebærer for eksempel den sekundære produksjonsprosessen å løse kontrastmidlet iodixanol i injeksjonsvann og varme løsningen til omtrent 98 °C. Varmebehandling ved denne temperaturen i tilstrekkelig lang tid sikrer at kontrastmidlet er fullstendig løst.
Men forskjellige røntgenkontrastmidler har forskjellig løselighet. For eksempel legger WO 2009/008734 fra GE Healthcare AS fram en ny klasse forbindelser og bruk av disse som røntgen-kontrastmidler. Forbindelsene er dimerer som inneholder to sammenbundne joderte fenylgrupper. Søkeren har funnet at forbindelse I, som nå kalles ioforminol og faller inn under formel I i WO2009/008734, har spesielt gunstige egenskaper. Ioforminol er overmettet under relevante oppbevaringsforhold.
Forbindelse I, ioforminol: 5-[formyl-[3-[formyl-[3,5-bis(2,3-dihydroksypropylkarbam trijodfenyl]amino]-2-hydroksypropyl]amino]-N,N'-bis(2,3-dihydroksypropyl)-2,4,6-trijodobenzen-l,3-dikarboksamid.
En løsning der konsentrasjonen av det løste stoffet (virkestoffet) er over likevektskonsentrasjonen for det løste stoffet ved en gitt temperatur, sies å være overmettet. Dette er mulig fordi det løste stoffet ikke felles ut straks når løsningen kjøles ned under metningstemperaturen. Slike løsninger kalles overmett ede.
Når løseligheten til ioforminol synker med temperaturen, øker overmetningen. Ved romtemperatur er løseligheten til ioforminol begrenset. For å oppnå løsninger med høyere konsentrasjon enn den termodynamiske likevektskonsentrasjonen ved romtemperatur, løses ioforminol ved en temperatur over romtemperaturen. Når løsningen blir klar, kjøles den ned og går over i en tilstand som defineres som overmettet.
Overmettede løsninger er termodynamisk ustabile og tilbøyelig til kimdanning og dermed utfelling under oppbevaring. Blant flere faktorer som utløser utfelling nevner vi graden av overmetning, nærvær av krystaller av det løste stoffet og fremmedpartikler som støv eller andre forurensninger, altså renheten, og oppbevaringstemperaturen for løsningen.
Injeksjonsløsningen av ioforminol, dvs. røntgensammensetningen som kan gis til en pasient, er sterkt overmettet. Kimdanning (utfelling) i injeksjonsløsningen ved oppbevaringsforholdene er i høy grad uønsket. Den fysiske stabiliteten til løsningen, dvs. hindring av kimdanning i et visst tidsrom ved oppbevaringsforhold, kan forbedres vesentlig ved varmebehandling av løsningen godt over metningstemperaturen i tilstrekkelig lang tid. Men det kreves høy varmebelastning for å oppnå en løsning fri for krystallkim. Varmebelastningen gir høyere nedbrytning av produktet og lavere pH i sluttproduktet som fører til frigjøring av jod. Dette setter grenser for den totale varmebelastningen som den formulerte løsningen kan utsettes for. For å møte denne utfordringen er det undersøkt alternative framgangsmåter for å stabilisere sammensetningen som inneholder ioforminol.
Derfor har man søkt etter en overmettet stabil røntgensammensetning som innbefatter et røntgen-kontrastmiddel med høy løsningstemperatur, der man unngår krystallisering under oppbevaringen. Det er overraskende funnet at hvis en slik sammensetning som innbefatter et røntgenkontrastmiddel også omfatter en annen forbindelse som er strukturelt beslektet med kontrastmidlet, holder sammensetningen seg stabil, og man unngår krystallisering under oppbevaring.
Altså er et første aspekt av oppfinnelsen å tilveiebringe en sammensetning som innbefatter kontrastmidlet ioforminol og en annen forbindelse som likner kontrastmidlet strukturelt og fungerer som en hemmer av primær kimdanning eller krystallvekst.
Bruk av nemmere av primær kimdanning eller krystallvekst er funnet å være en gjennomførbar og effektiv løsning av krystalliseringsproblemet. Ioforminolsammensetningen, f.eks. ved konsentrasjon 320 mg I/ml, (-50 masse-%) er sterkt overmettet ved rom- (eller oppbevarings)-temperatur. Ved sekundær produksjon av ioforminol med injeksjonsvann som løsningsmiddel vil løsningstemperaturen i konsentrasjonsintervallet på f.eks. 270-380 mg I/ml være bare noen få grader forskjellig fra 110 °C. Dette betyr at systemet er ustabilt termodynamisk og dermed må forutsettes å krystallisere. Stabiliteten til et slikt system avhenger da bare av kinetikken til krystalliseringen. For å unngå krystallisering må alle krystallkjerner eller heterogene kjerner deaktiveres eller fjernes fra løsningen, den primære kimdannelsen må forhindres eller iallfall reduseres til et minimum, og krystallkjernene som etter hvert danner seg må hindres i å vokse. Det er funnet at man kan oppnå dette ved å ha med en hemmer av primær kimdanning eller krystallvekst i ioforminolsammensetningen.
Det er flere mekanismer som hemmer danning og vekst av krystallkimer, og hovedgruppene er:
- Strukturendring i løsningen, og dermed interaksjon mellom løsningsmidlene eller løsningsmiddel og løst stoff, som bryter strukturene. - Interaksjon mellom molekylene av de løste stoffene, som endrer evnen deres til å samle seg til overkritisk størrelse. - Interaksjoner som hindrer samlingene i å bryte sammen til høyt organiserte krystallkjerner (lavere entropi). - Adsorpsjon på kjerner som gjør at det kreves mer energi for videre vekst eller sekundær kimdanning og økt sannsynlighet for at kjernen løses opp. - Forandre interfasespenningen, som er den viktige faktoren både for kimdanningen og krystallveksten. - Selektiv adsorpsjon på voksende flater som hindrer krystallgitteret i å bygge seg videre opp.
Sammensetningen må inneholde hemmeren i en mengde som er tilstrekkelig til å hindre all kimdanning eller krystallvekst og gi en stabil løsning, men ikke så stor at den forandrer andre egenskaper ved sammensetningen vesentlig, f.eks. viskositeten eller osmolaliteten. Hvor mye som er tilstrekkelig avhenger av hvilken hemmer man velger. Hemmeren kan f.eks. finnes i sammensetningen i en andel på fra 0,1 til 15 vekt-%, for eksempel 1 til 15 vekt-%, mens 5-15 vekt-% foretrekkes mer og 10-15 vekt-% foretrekkes mest.
I tillegg til å stabilisere sammensetningen må den tilsatte hemmeren tilfredsstille visse kriterier for aksepterbarhet og stabilitet. For å kunne fungere tilstrekkelig godt som hemmer av kimdanning og krystallvekst og fungere i samsvar med noen av de ovennevnte mekanismene, er det funnet at hemmeren bør ha en kjemisk struktur der minst et element av den kjemiske strukturen, for eksempel en byggestein, en del eller en komponent, likner eller er identisk med elementer av den kjemiske strukturen til kontrastmidlet, altså med ioforminol. Det betyr også at andre elementer av strukturen til hemmeren er forskjellig fra strukturen til kontrastmidlet. Kjemiske forbindelser som inneholder en, to eller tre trijoderte arylgrupper, dvs. monomerer, dimerer og trimerer, er relevante hemmere. Nærmere bestemt foretrekkes forbindelser som innbefatter arylgrupper med jodatomer i 1-, 3- og 5-posisjonen, altså for eksempel elementer som stammer fra 2-aminoisoftalsyre. Disse forbindelsene hører til klassen av forbindelser som kalles ikke-ioniske joderte røntgenkontrastmidler. Det foretrekkes at en slik hemmer er en forbindelse som kan fungere som et røntgenkontrastmiddel, for eksempel en strukturelt liknende ikke-ionisk jodert dimerforbindelse.
Ulikheten mellom kontrastmidlet og hemmerforbindelsen kan manifesteres ved enhver passende variasjon i struktur. Foretrukne variasjoner er forskjellig antall elementer, variasjon eller fravær av bindeleddsgruppen mellom elementer eller variasjon av karboksylsyreanilidene. Det må være klart at effektiviteten til en bestemt hemmer bare kan evalueres empirisk. De gitte kriteriene er bare gitt som et middel til å bestemme den foretrukne molekyltypen og ikke nødvendigvis som en beskrivelse av effektive hemmere.
I en realisering er hemmeren en dimerforbindelse som innbefatter to sammenbundne trijoderte fenylgrupper av formel (I)
R-N(R6) -X-N(R6)-R
Formel (I)
der
X står for en rett eller forgrenet C3til C8-alkylengruppe eventuelt med en eller to CH2-grupper byttet ut med oksygenatomer, svovelatomer eller NR4-grupper og der alkylengruppen eventuelt er substituert med opptil seks -OR4-grupper,
R4 står for et hydrogenatom eller en rett eller forgrenet Citil C4-alkylgruppe,
R6 står for et hydrogenatom eller en acylgruppe, og
hver R uavhengig av hverandre er enten like eller forskjellige og står for en trijodert fenylgruppe, fortrinnsvis en 2,4,6-trijodert fenylgruppe, som også er substituert med to grupper R5 der hver R5 er lik eller forskjellig fra de andre og står for et hydrogenatom eller en ikke-ionisk hydrofil gruppe, med forbehold om at minst én R5-gruppe i forbindelsen av formel (I) er en hydrofil gruppe.
X står fortrinnsvis for er rett C3til Cg-alkylenkjede eventuelt substituert med én til seks -OR4-grupper. Det foretrekkes mer at X står for en rett C3til C5-alkylenkjede som har minst én -OR4-gruppe, fortrinnsvis med minst én hydroksygruppe i en posisjon som ikke er nærmest det brodannende nitrogenatomet. Det foretrekkes mer at alkylenkjeden er substituert med én til tre hydroksygrupper og enda mer at alkylenkjeden er en rett propylen-, butylen- eller pentylenkjede substituert med én, to eller tre hydroksygrupper. Spesielt foretrukne X-grupper er valgt blant 2-hydroksypropylen, 2,3-dihydroksybutylen, 2,4-dihydroksypentylen og 2,3,4-trihydroksypentylen, og den mest foretrukne X er 2-hydroksypropylengruppen.
R4 står fortrinnsvis for et hydrogenatom eller en metylgruppe, og et hydrogenatom foretrekkes mest.
R6-substituentene kan være enten like eller forskjellige, og det foretrekkes at R6 står for et hydrogenatom eller en rest av en alifatisk organisk syre, og spesielt en organisk Citil Cs-syre, for eksempel formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl og valeryl. Hydroksylerte og metoksylerte acylgrupper kan også brukes. I en spesielt foretrukket realisering står én R6-gruppe i forbindelsen av formel (I) for en formylgruppe og én for acetylgruppen, eller begge R6-gruppene står for acetyl.
Hver av de joderte R-gruppene kan være enten like eller forskjellige, og det foretrekke at de står for en 2,4,6-trijodert fenylgruppe, som også er substituert med to R5-grupper i de frie 3- og 5-posisjonene til fenylgruppen. De ikke-ioniske hydrofile gruppene R5 kan være hvilke som helst av de ikke-ioniserende gruppene som konvensjonelt brukes til å forbedre vannløseligheten. Altså kan R5-substituentene være like eller forskjellige og skal fortrinnsvis alle stå for en ikke-ionisk hydrofil gruppe som innbefatter estere, amider og amingrupper, eventuelt også substituert med en rett eller forgrenet Ci_i0-alkylgrupper, fortrinnsvis Ci_5-alkylgrupper, der alkylgruppene også kan ha en eller flere CH2- eller CH-grupper byttet ut med oksygen- eller nitrogenatomer. R5-substituentene kan også inneholde én eller flere grupper valgt blant okso, hydroksyl, amino eller karboksylderivater, samt oksosubstituerte svovel- og fosforatomer. Hver av de rette eller forgrenede alkylgruppene inneholder fortrinnsvis 1 til 6 hydroksygrupper mens 1 til 3 hydroksygrupper foretrekkes mer. Derfor, i et annet foretrukket aspekt, er R5-substituentene enten like eller forskjellige og er polyhydroksy-Ci_5-alkyl, hydroksyalkoksyalkyl med 1 til 5 karbonatomer og hydroksypolyalkoksyalkyl med 1 til 5 karbonatomer, og er bundet til den joderte fenylgruppen gjennom en amid- eller karbamoylbinding, fortrinnsvis amidbindinger.
R5-gruppene i formlene nedenfor foretrekkes spesielt:
-CONH2
-CONHCH3
-CONH-CH2-CH2-OH
-CONH-CH2-CH2-OCH3
-CONH-CH2-CHOH-CH2-OH
-CONH-CH2-CHOCH3-CH2-OH
-CONH-CH2-CHOH-CH2-OCH3
-CON(CH3)CH2-CHOH-CH2OH
-CONH-CH-(CH2-OH)2
-CON-(CH2-CH2-OH)2
-CON-(CH2-CHOH-CH2-OH)2
-CONH-OCH3
-CON-(CH2-CHOH-CH2-OH)(CH2-CH2-OH)
-CONH-C(CH2-OH)2-CH3,
-CONH-C(CH2-OH)3, og
-CONH-CH (CH2-OH) (CHOH -CH2-OH)
-NH(COCH3)
-N(COCH3)-Ci.3-alkyl
-N(COCH3) - mono-, bis- eller tris-hydroksy-CM-alkyl
-N(COCH3) - hydrogen, mono-, bis- eller tris-hydroksy-CM-alkyl
-N(CO)-CHOH-CH2OH - hydrogen, -mono-, bis- eller tris-hydroksylert CM-alkyl -N(CO-CHOH-CHOH-CH2OH) - hydrogen, -mono-, bis- eller tris-hydroksylert Ci_4-alkyl
-N(CO-CH-(CH2OH)2- hydrogen, -mono-, bis- eller tris-hydroksylert Ci.4-alkyl
-N(COCH2OH)2
Det foretrekkes mer at R5-gruppene er enten like eller forskjellige og står for en eller flere grupper av formel -CONH-CH2-CH2-OH, -CONH-CH2-CHOH-CH2-OH,
-CON(CH3)CH2-CHOH-CH2OH, -CONH-CH-(CH2-OH)2og -CON-(CH2-CH2-OH)2. Det foretrekkes enda mer at begge R-gruppene er like og R2-gruppene i hver R er enten like eller forskjellige og står for -CONH-CH2-CH2-OH, -CONH-CH2-CHOH-CH2-OH, CON(CH3)CH2-CHOH-CH2OH, -CON-
(CH2-CH2-OH)2 og -CONH-CH-(CH2-OH)2. I en spesielt foretrukket realisering er begge R-gruppene like og alle R5-gruppene står for gruppen av formel -CONH-CH2-CHOH-CH2-OH.
I en foretrukket realisering er hemmeren dimerforbindelsen iodixanol eller forbindelse II som er framstilt nedenfor. Forbindelse II kan betraktes som en forurensning som er beslektet med ioforminol, siden den er dimer som strukturelt er svært lik ioforminol, bortsett fra at den i stedet for to formyl-grupper bundet til 2-hydroksypropan-l,3-diyl-broen, har en formylgruppe og en acetylgruppe. Den kan betraktes som halvveis iodixanol og halvveis ioforminol.
Forbindelse II
Det foretrekkes mest at hemmeren er en dimer forbindelse som framlagt ovenfor.
Den diagnostiske sammensetningen i henhold til oppfinnelsen omfatter fortrinnsvis hjelpestoffer og tilsetninger, for eksempel salter. Bivirkningene av ikke-ioniske kontrastmidler kan reduseres ved å ta med metallioner som natrium og kalsium i den diagnostiske sammensetningen. Natriumforbindelsen og kalsiumforbindelsen i sammensetningen kan foreligge som salter, dvs. at forbindelsene omfatter fysiologisk aksepterbare motioner, f.eks. valgt fra gruppen klorid, sulfat, fosfat og hydrogenkarbonat. Det foretrekkes at natriumforbindelsen er natriumklorid og at kalsiumforbindelsen er kalsiumklorid. Kontrastmidlet formuleres derfor med konvensjonelle bærere og hjelpestoffer for å lage en diagnostisk sammensetning. I tillegg til plasmaioner, som natrium- og kalsiumioner, kan det også innføres løst oksygen. Også kelatdannere som EDTA (etylendiamintetraeddiksyre) eller DTPA (dietylentriaminpentaeddikksyre) kan tas med i den framstilte sammensetningen for å skille ut metallioner fra løsningen. EDTA foretrekkes.
Framgangsmåten som legges fram her for å øke stabiliteten til en mettet røntgensammensetning som
innbefatter røntgenkontrastmidler med høy løsningstemperatur i vann, inkludert en hemmer av primær kimdanning og krystallvekst i sammensetningen, kan også være nyttig for andre røntgenkontrastmidler enn ioforminol. Altså kan sammensetninger som innbefatter kontrastmidler med lav løselighet omfatte en hemmer som har en kjemisk struktur der minst ett element av strukturen likner eller er identisk med strukturen til kontrastmidlet. Det betyr også at ett aspekt av oppfinnelsen er å tilveiebringe en
sammensetning som innbefatter et monomert kontrastmiddel, for eksempel jopamidol, og en hemmer av primær kimdanning eller krystallvekst. Når det gjelder det første aspektet, bør hemmeren ha en kjemisk struktur der minst ett element av strukturen likner eller er identisk med elementer av den kjemiske strukturen til kontrastmidlet.
Et annet aspekt av oppfinnelsen er å tilveiebringe en framgangsmåte for å øke stabiliteten til en sammensetning som innbefatter et kontrastmiddel med lav løselighet, ved å inkludere en hemmer av primær kimdanning eller krystallvekst i sammensetningen. Når det gjelder det første aspektet er kontrastmidlet fortrinnsvis ioforminol. Hemmeren bør ha en kjemisk struktur der minst ett element av strukturen likner eller er identisk med elementer av den kjemiske strukturen til kontrastmidlet.
Nok et aspekt av oppfinnelsen er å tilveiebringe en prosess for å tillage en stabil sammensetning som innbefatter kontrastmidlet ioforminol i en bærer, der prosessen innbefatter et trinn der det tilsettes en hemmer av primær kimdanning eller krystallvekst. Det er flere framgangsmåter for å kombinere ioforminol og en hemmer i en sammensetning. Enten kan passende mengder av de to faste forbindelsene slås sammen og så løses i bæreren med passende midler, eller to tidligere tillagde løsninger av forbindelsene kan slås sammen i passende proporsjoner. Behandlingen av sammensetningen deretter følger etablerte prosedyrer for å oppnå sterile løsninger med passende saltbalanse og fysiologisk aksepterbar pH.
Altså innbefatter prosessen i henhold til oppfinnelsen trinnene å enten
a) slå ioforminolpulver og en hemmer av primær kimdanning eller krystallvekst sammen til et blandet pulver,
løse det blandede pulveret i en bærer som røres og varmes opp for å løse det fullstendig,
eller
b) løse ioforminolpulver i en bærer for å danne en første sammensetning,
løse en hemmer av primær kimdanning eller krystallvekst i en bærer for å danne en andre
sammensetning,
blande den første og den andre sammensetningen og varme dem for å løse dem fullstendig,
eller
c) varme opp en sammensetning av ioforminol i en bærer, tilsette en hemmer av primær kimdanning eller krystallvekst i pulverform til sammensetningen med ioforminol og røre og varme den opp for å løse den fullstendig.
Bæreren er fortrinnsvis en farmasøytisk aksepterbar bærer, og fortrinnsvis en vannløsning, fortrinnsvis rent vann.
Hvor mye hemmer som trengs og hvilken hemmer som skal brukes må velges som skissert i det første aspektet.
For å løse ioforminolpulveret fullstendig må sammensetningen varmes opp til f.eks. 60-135 °C så lenge som det er nødvendig for å løse pulveret fullstendig, f.eks. i 20-240 minutter.
I tillegg til de nevnte trinnene kan prosessen i henhold til oppfinnelsen også omfatte trinnene å:
- blande bestanddelene, dvs. bæreren, kontrastmidlet, hemmeren og eventuelle tilsetninger for å løse kontrastmidlet fullstendig i bæreren. Det kan brukes hjelpemidler for å blande dem og blandingen kan utføres med flere forskjellige velkjente mekaniske blandemetoder, som for eksempel omrøring i en røretank, bruke en statisk blander eller en blandereaktor. - filtrere den diagnostiske sammensetningen, f.eks. ved mikro- eller ultrafiltrering. Filtreringen gjøres for å fjerne og redusere antallet partikler, spesielt partikler med størrelse over en viss grense, f.eks. over 10 000 dalton, og/eller for å fjerne endotoksiner som har overlevd varmebehandlingen.
- fortynning, dvs. fortynne sammensetningen til en ønsket konsentrasjon.
- fylling, tilpropping og merking.
- avsluttende varmebehandling: Etter at den stabiliserte sammensetningen i henhold til oppfinnelsen er fylt på flasker, foretrekkes det å sterilisere disse ved autoklavering. En slik avsluttende varmebehandling, f.eks. ved dampsterilisering av de fylte og tilproppede flaskene ved en passende temperatur, over metningstemperaturen til kontrastmidlet, er kritisk når det gjelder å løse fremmedpartikler som kommer inn i flaskene med støvet og deaktivere eventuelle uløselige fremmedpartikler som finnes i løsningen.
Ioforminol kan framstilles som skissert i WO 2009/008734. En allmenn framgangsmåte er skissert på side 16-20, og en spesifikk framgangsmåte for framstillingen er gitt i eksempel 1 fra WO 2009/008734..
Den diagnostiske sammensetningen som framstilles ved prosessen i henhold til oppfinnelsen er i en konsentrasjon som er klar til bruk. I allmennhet vil sammensetninger i en form som er klar til bruk ha en jodkonsentrasjon på minst 100 mg I/ml, for eksempel minst 150 mg I/ml, eller med konsentrasjoner på minst 300 mg I/ml, f.eks. 320 mg I/ml eller til og med 350, 360 eller 40 mg I/ml, men også lavere konsentrasjoner kan være relevante.
Den diagnostiske sammensetningen i henhold til oppfinnelsen er fortrinnsvis til bruk ved røntgendiagnose. Sammensetningen kan gis som en bolusinjeksjon eller ved infusjon. Sammensetningen kan også gis intravaskulært, intravenøst eller intraarterielt. Alternativt kan sammensetningen også gis oralt.
Eksempler:
Eksempel 1. Stabilisering av ioforminol med iodixanol
Formulert ioforminol (320 mg I/ml) og Visipaque (Iodixanol 320 mg I/ml) ble fylt på 100 ml glass i innbyrdes forhold som framstilt i tabell 1. Påfyllingen ble gjort med en Flexicon PF5 peristaltisk pumpe. Glassene ble tettet med lukninger som innbefattet propper og overliggende hetter. Glassene ble delt i to populasjoner, en som ble utsatt for dampsteirlisering ved 121 °C (autoklavering) i 20 minutter og en som ble brukt uten behandling.
Studie av fysisk stabilitet:
De autoklaverte og ikke-autoklaverte prøvene av forskjellige blandinger ble satt til oppbevaring ved 25, 40 og 60 °C. Prøvene ble inspisert visuelt ukentlig de første 5 ukene og deretter månedlig. For autoklaverte prøver som ble oppbevart ved 60 og 40 °C startet krystallisering av referanseprøvene etter henholdsvis 1 og 8 uker. Ingen krystallisering ble sett for referanseprøvene eller blandingene som inneholdt Visipaque oppbevart ved 25 °C. For autoklaverte prøver ble den første krystalliseringen ved 60 °C sett for blandingen som inneholdt 5 % Visipaque etter 4 uker mens den tilsvarende krystalli seringen for 40 °C ble registrert etter 6 måneder. Ingen krystallisering ble sett for blandingen som inneholdt 15 % Visipaque uansett oppbevaringstemperatur. For ikke-autoklaverte prøver ble det sett bare små forandringer. Det kan oppsummeres at i blandinger med 5-15 % Visipaque eller mer forsinkes krystalliseringen av ioforminol for autoklaverte prøver vesentlig. Dette tyder på at iodixanol (API i Visipaque) er en sterk hemmer av primær kimdanning og derfor kan hindre krystallisering av ioforminol.
Claims (10)
1. Sammensetning som innbefatter kontrastmiddelet ioforminol og en annen forbindelse som fungerer som en hemmer av den primære kimdanningen eller krystallveksten, hvor hemmeren inbefatter en ikke-ioniske jodert dimerforbindelse.
2. Sammensetning i henhold til krav 1 der hemmeren foreligger i sammensetningen i en andel fra 0,1 vekt-% til 15 vekt-%.
3. Sammensetning i henhold til krav 1 eller 2 der hemmeren inbefatter en forbindelse av formel (I)
R-N(R6) -X-N(R6)-R
Formel (I)
der
X står for en rett eller forgrenet C3til C8-alkylengruppe eventuelt med en eller to CH2-grupper byttet ut med oksygenatomer, svovelatomer eller NR4-grupper og der alkylengruppen eventuelt er substituert med opptil seks -OR4-grupper,
R4 står for et hydrogenatom eller en rett eller forgrenet Citil C4-alkylgruppe,
R6 står for et hydrogenatom eller en acylgruppe, og
hver R uavhengig av hverandre er enten like eller forskjellige og står for en 2,4,6-trijodert fenylgruppe, som også er substituert med to grupper R5 der hver R5 er lik eller forskjellig fra de andre og står for et hydrogenatom eller en ikke-ionisk hydrofil gruppe, med forbehold om at minst én R5-gruppe i forbindelsen av formel (I) er en hydrofil gruppe.
4. Sammensetning i henhold til krav 3 der X gruppen av hemmeren står for en alkylkjede valgt fra propylen, butylen og pentylen substituert med en, to eller tre hydroksylgrupper.
5. Sammensetning i henhold til ett eller flere av kravene 1 til 4 der hemmeren er dimerforbindelsen iodixanol eller forbindelse II
6. Framgangsmåte for å tillage en stabil sammensetning som innbefatter kontrastmiddelet ioforminol i en bærer, der fremgangsmåten inbefatter et trinn der en hemmer av primær kimdanning eller krystallvekst settes til sammensetningen, der hemmeren inbefatter en ikke-ionisk monomer, dimer eller tetramer forbindelse.
7. Framgangsmåte i henhold til krav 6 som innbefatter trinnene å enten a) slå ioforminolpulver og en hemmer av primær kimdanning eller krystallvekst i pulverform sammen til et blandet pulver,
løse det blandede pulveret i en bærer som røres og varmes opp for å løse det fullstendig, eller b) løse ioforminolpulver i en bærer for å danne en første sammensetning,
løse en hemmer av primær kimdanning eller krystallvekst i en bærer for å danne en andre sammensetning,
blande den første og den andre sammensetningen og varme dem for å løse dem fullstendig, eller c) varme opp en sammensetning av ioforminol i en bærer,
tilsette en hemmer av primær kimdanning eller krystallvekst i pulverform til sammensetningen med ioforminol og røre og varme den opp for å løse det fullstendig.
8. Framgangsmåte i henhold til krav 6 eller 7 som også innbefatter et eller flere av de alternative trinnene filtrering, fortynning, fylling, tilpropping og merking, og varmebehandling etter fyllingen.
9. Framgangsmåte i henhold til ett eller flere av kravene 6 til 8 der hemmeren inbefatter
dimerforbindelsen iodixanol eller forbindelse II
10. Framgangsmåte i henhold til ett eller flere av kravene 6 til 9 hvor hemmeren foreligger i sammensetningen i en andel fra 0,1 vekt-% til 15 vekt-%.
Priority Applications (12)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
NO20111762A NO333914B1 (no) | 2011-12-21 | 2011-12-21 | Stabilisering av diagnostisk røntgensammensetning |
PCT/EP2012/076261 WO2013092783A1 (en) | 2011-12-21 | 2012-12-20 | Stabilization of x-ray diagnostic composition |
JP2014547994A JP6082405B2 (ja) | 2011-12-21 | 2012-12-20 | X線診断用組成物の安定化 |
AU2012357059A AU2012357059B2 (en) | 2011-12-21 | 2012-12-20 | Stabilization of X-ray diagnostic composition |
RU2014121588A RU2014121588A (ru) | 2011-12-21 | 2012-12-20 | Стабилизация композиции для рентгенодиагностики |
CN201280063774.8A CN104136045B (zh) | 2011-12-21 | 2012-12-20 | X‑射线诊断用组合物的稳定化 |
KR1020147016662A KR102042866B1 (ko) | 2011-12-21 | 2012-12-20 | X-선 진단 조성물의 안정화 |
EP12806465.6A EP2793951B1 (en) | 2011-12-21 | 2012-12-20 | Stabilization of x-ray diagnostic composition |
US14/366,107 US20140322139A1 (en) | 2011-12-21 | 2012-12-20 | Stabilization of x-ray diagnostic composition |
MX2014007685A MX2014007685A (es) | 2011-12-21 | 2012-12-20 | Estabilizacion de composicion diagnostica de rayos x. |
BR112014015176A BR112014015176A8 (pt) | 2011-12-21 | 2012-12-20 | composição, método para aumentar à estabilidade de uma composição, e, processo para à preparação de uma composição estável |
CA2858961A CA2858961A1 (en) | 2011-12-21 | 2012-12-20 | Stabilization of x-ray diagnostic composition |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
NO20111762A NO333914B1 (no) | 2011-12-21 | 2011-12-21 | Stabilisering av diagnostisk røntgensammensetning |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20111762A1 NO20111762A1 (no) | 2013-06-24 |
NO333914B1 true NO333914B1 (no) | 2013-10-21 |
Family
ID=47435973
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20111762A NO333914B1 (no) | 2011-12-21 | 2011-12-21 | Stabilisering av diagnostisk røntgensammensetning |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20140322139A1 (no) |
EP (1) | EP2793951B1 (no) |
JP (1) | JP6082405B2 (no) |
KR (1) | KR102042866B1 (no) |
CN (1) | CN104136045B (no) |
AU (1) | AU2012357059B2 (no) |
BR (1) | BR112014015176A8 (no) |
CA (1) | CA2858961A1 (no) |
MX (1) | MX2014007685A (no) |
NO (1) | NO333914B1 (no) |
RU (1) | RU2014121588A (no) |
WO (1) | WO2013092783A1 (no) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20230088064A1 (en) * | 2020-03-03 | 2023-03-23 | Francisco J. Osse | External marking material for medical imaging procedures |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2008273037B2 (en) * | 2007-07-12 | 2012-11-15 | Ge Healthcare As | Contrast agents |
EP2385845A1 (en) * | 2009-01-09 | 2011-11-16 | Ge Healthcare As | Contrast media compositions |
PL2493511T3 (pl) * | 2009-10-29 | 2014-05-30 | Ge Healthcare As | Kompozycja diagnostyczna zawierająca kationy osocza i mająca doskonały profil bezpieczeństwa |
AU2011231721B2 (en) * | 2010-03-23 | 2014-08-14 | Ge Healthcare As | Preparation of stabilised X-ray diagnostic composition |
-
2011
- 2011-12-21 NO NO20111762A patent/NO333914B1/no not_active IP Right Cessation
-
2012
- 2012-12-20 WO PCT/EP2012/076261 patent/WO2013092783A1/en active Application Filing
- 2012-12-20 US US14/366,107 patent/US20140322139A1/en not_active Abandoned
- 2012-12-20 JP JP2014547994A patent/JP6082405B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2012-12-20 MX MX2014007685A patent/MX2014007685A/es unknown
- 2012-12-20 RU RU2014121588A patent/RU2014121588A/ru unknown
- 2012-12-20 AU AU2012357059A patent/AU2012357059B2/en not_active Ceased
- 2012-12-20 KR KR1020147016662A patent/KR102042866B1/ko active IP Right Grant
- 2012-12-20 CN CN201280063774.8A patent/CN104136045B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2012-12-20 EP EP12806465.6A patent/EP2793951B1/en active Active
- 2012-12-20 CA CA2858961A patent/CA2858961A1/en not_active Abandoned
- 2012-12-20 BR BR112014015176A patent/BR112014015176A8/pt not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2015502383A (ja) | 2015-01-22 |
AU2012357059A1 (en) | 2014-06-26 |
BR112014015176A8 (pt) | 2017-07-04 |
JP6082405B2 (ja) | 2017-02-15 |
EP2793951A1 (en) | 2014-10-29 |
AU2012357059B2 (en) | 2017-06-15 |
BR112014015176A2 (pt) | 2017-06-13 |
MX2014007685A (es) | 2014-07-28 |
KR102042866B1 (ko) | 2019-11-08 |
RU2014121588A (ru) | 2016-02-10 |
CN104136045B (zh) | 2018-01-12 |
US20140322139A1 (en) | 2014-10-30 |
CN104136045A (zh) | 2014-11-05 |
NO20111762A1 (no) | 2013-06-24 |
KR20140102699A (ko) | 2014-08-22 |
EP2793951B1 (en) | 2020-02-19 |
CA2858961A1 (en) | 2013-06-27 |
WO2013092783A1 (en) | 2013-06-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN102271715A (zh) | 对比剂组合物 | |
JP5947784B2 (ja) | 安定化x線診断用組成物の製法 | |
EP1792894B1 (en) | Contrast agents | |
NO333914B1 (no) | Stabilisering av diagnostisk røntgensammensetning | |
ES2398291T3 (es) | Agentes de contraste | |
CN101888858A (zh) | 造影剂 | |
WO2009047317A1 (en) | Contrast agents | |
EP2200971A1 (en) | Contrast agents | |
JP2011500530A (ja) | 造影剤 | |
WO2007055580A1 (en) | Contrast agents and diagnostic compositions based on iodine-containing cyanuric acid derivatives | |
US7662859B2 (en) | Contrast agents | |
WO2009047318A1 (en) | Contrast agents |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |