JPS59104352A - Ｘ線造影剤 - Google Patents

Ｘ線造影剤

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JPS59104352A
JPS59104352A JP58207650A JP20765083A JPS59104352A JP S59104352 A JPS59104352 A JP S59104352A JP 58207650 A JP58207650 A JP 58207650A JP 20765083 A JP20765083 A JP 20765083A JP S59104352 A JPS59104352 A JP S59104352A
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ペル−エイ−ル・ハンセン
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/12—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups

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  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
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  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Non-Silver Salt Photosensitive Materials And Non-Silver Salt Photography (AREA)
  • Analysing Materials By The Use Of Radiation (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な非イオン系造影剤、そ几ら全含有する組
成物およびそｆＬらの製法に関する。
英国特許第１，３２１，５９１号明Ｍ書にはある積の非
イオン系化合物がＸ線造影剤として記載さｎており、か
かる化合物はイオンの高濃度および／ま７？：は高い浸
透度による副作用に関して従来知らｎたイオン系Ｘ線造
影剤より重要な進歩を表わしている。かかる化合物は１
種またはそ扛以上のＸ線可視化分野に適するがしかし広
い範囲のかかる用途にとって常にｉｊするわけではない
。一般に、非イオン系Ｘ線造影剤は２種類の主要な分野
において有用でろシうる。すなわち、一つは尿路造影術
および血管造影法を含む血管内可視化、例えば脳、冠状
および末梢血管造影法であシ、そしてもう一つは背髄造
影法″ｊなわち脳背髄液中への注入である。
放射線専門医は異なる分野の用途に特に適合した異なる
Ｘ線造影剤全使用してきたがしかし広範囲の使用に単一
のＸ線造影剤を使用することが可能ならば明らかに好都
合である。製造規模での経済性と別に、一つの使用分野
例えば尿路造影の分野で得ら扛た造影剤の経験全何か他
の分野、例えば崩管造影または背髄造影の分野において
使用しうろことも放射線専門医にとって一層満足のいく
ことである。本明細書の目的にとって崩管内可視化およ
び背髄造影法のすべての形態において使用さ几うるＸ線
造影剤は「一般的Ｘ線造影剤」と呼ば１．る。
一般的Ｘ線造影剤は好ましいパラメーターの組、すなわ
ち低い毒性、低い浸透度、低い粘反、低い腎毒性、尿か
らの高い排出、および特に菌濃度であるがしかし低浸透
性であるｂ液を生ずる能力を有していなけｎばならない
。
密接な構造的類似性を有するＸ線造影剤がそ九にもかか
わらず例えば毒性のような非常に異なる性質を有しうる
ことは知らｎている。従って好ましいパラメーターの完
全な組を有しそして一般的Ｘ線造影剤として使用されう
る化合物を見出すのは困難な経験的作業である。
前述のように、非イオン系ｘｉ造影剤の主なる利点の一
つはイオン系化合物と比較して、個個の沃素濃度で存在
する溶解粒子数の減少によるそｎらの低い浸透度である
。低い浸透度はＸ線造影剤が投与される非常に高い濃度
によシ発生さ几る過度にＩＭＩい浸透圧によシ生ずる組
織損傷を減少させるためには望ましい。浸透度はもし各
非イオン性分子中の沃素原子数が増大さｎうる場合はさ
らに減少でき、そして短い鎖により結合さ几た２個のト
リヨードフェニル環ヲ含有する比較的大きな分子を使用
することが提案さ几た。［７かしながら、かかる大きな
分子は普通腎毒性を示しそしてそｎゆえ血管Ｘ線可視化
には不適当であると考えら几る。
特に、ブランコ・インダストリア・ケミ力（Ｂｒａｃｃ
ｏ工ｎｄｕｓｔｒｉａ　Ｃｈｅｍｉｃａ）社のヨーロッ
パ特許出願第００２３９９２ｚ号明細書には一般式〔式
中（Ｈｏ）２−３アルキルは１．６−シヒドロキシイン
プロビル、２．６−シヒドロキシプロビノしまたは１，
５−ジヒドロキシ−２−ヒドロキシメチルイソプロピル
基であり、Ｒは水素またはメチルでありそしてアルキレ
ンはヒドロキシ官能分によジ置換さ几うる２〜１０個の
駄素原子全有する２価アルキレン基またはヒドロキシα
能分により置換されうる４〜１２個の炭素原子を有する
モノ−、ジーまたはポリ−オキサ−アルキル基葡表わす
〕を有する非イオン系Ｘ線造影剤が記載さ几ている。こ
ｆら化合物は腎毒性の問題が特別には関連しない蜘網膜
下腔の可視化についてのみ指示さｎている。アルキレン
基はヒドロキシ官能分を有することが許容さ扛てはいる
が、何らかの結果が示さｔている化合物のみに１ａｆｌ
ばアルキレン基上にはヒドロキシ官能分を有していない
。事実着手してみるとヒドロキシアルキレン鎖？ｚ’Ｎ
−ｊるかかる化合物の製造に適用さｎたブランコ合成で
は常に転位訪導体を生成した。
ブランコ化合物はすべてそ扛ぞｆ’Ｌ１個のアシル（ラ
クチル）官能分ヲ宮む比較的多数のヒドロキシル基金有
することに留意するべきである。
このことは比較的ＩＩ」】い粘度を来すことが予想さｎ
ようしそして他の補償因子の不存在下では例えばアルキ
レン基上の付加的なヒドロキシル官能分を回避すること
が通常望ましいと考えらｎよう。その上、トリヨードア
ニリンのＮ−アルキル基上のヒドロキシル基が隣接Ｃ−
工結合にて高温で環化を伴う求核反応を受けることはよ
く知らｎている。このブランコ特許はかかるＯＨ基の保
履について示唆しているがしかしこのことは明らかにす
べての合成を複列にしそして化学者をアルキレン中にお
けるヒドロキシル基金回避するより簡単な解決を選択す
る方向に導くであろう。
今や、ヨーロッパ特許出願第００２５９９２Ａ１号明細
書記載と同じ一般型であるがしかし２個のラクチル基の
代シにアセチル基ｔｉしそして２個のトリヨードアニリ
ン環ヲ結合するヒドロキシル化アルキレン鎖を有する非
イオン系Ｘ線造影剤の小さな群が低い腎毒性金倉む卓抜
した性質を有し、そｔ’ＬゆえこｒＬらは血管ならびに
蜘網膜下の可視化にすなわち一般的Ｘ１腺造影剤として
使几１さ扛うることが見出き庇た。
そｎゆえ、本発明によｎば、その立体異性形態音別々に
かまたは組み合せて含めて一般式Ｉ（式中Ｒは一〇Ｈ（
ＯＨ２０Ｈ）２’または一０Ｈ２０Ｈ（ＯＨ）ＯＨ２０
Ｈ基でありそしてＡは一０Ｈ２０Ｈ（ＯＨ）ＯＨ２−−
Ｊたは−ＣＨ２０Ｈ（ＯＨ）ＯＨ（ＯＨ）ＯＨ２嘩であ
る）を有する化合物が提供さｒる。
式Ｉは４（車の化合物全包含する。すなわち化合４勿Ａ
：上（＝　−ＣＨ２０Ｈ（ＯＨ）ＯＨ２０Ｈ％Ａ＝−Ｃ
Ｉ（２０Ｈ（ＯＨ）ＯＨ２−化合物Ｂ：Ｒ＝−ＯＨ（Ｏ
Ｔ（２０Ｈ）２　、Ａ−−ＯＨ２Ｃ！Ｈ（ＯＨ）ＯＨ２
−化合物Ｃ：　Ｒ＝　−０Ｈ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２０Ｈ
％Ａ−−ＣＨ２ＣＩ（（ＯＨ）ｃＨ（ＯＨ）ＣＨ２−化
合物Ｄ：Ｒ＝−ＯＲ（ＯＨ２０Ｈ）２　、　Ａ−−ＯＨ
２０Ｈ（Ｏ）Ｉ）Ｃ！Ｒ（ＯＨ）ＣＨ２−である。
こ九ら化合物は偏光炭素原子ゆえに幾通りかの異性体で
存在しうる。さらに、こ汎ら化合物はかさばった沃素原
子が近接していることによシ惹起さｆるアセトアミド基
中のＮ　−ＣＯ結合の回転制限によりエキソ／エンド異
性金示す。本発明は光学活性異性体、ラセミ形訃よびメ
ソ異性体を含む本発明の化合物のすべての異性形態を（
店名する。
前述のように、本発明の化合物（はすべての形態のＸ線
可視化に使用可能ならしめる卓抜した性質の徂を示す。
こｎら化合物は１個のトリヨード化ベンゼン頃を有する
比較しうる化合物よシ有意に低い（例えば５０％以上低
い）浸透度を有する。従って化合５吻Ａの浸透度１・よ
３ｏｏｙ＋ｙ■、夕で１９６　ｍｏｓ／に！！−Ｈ２０
でありそして３５０　ｍｇ工βで２２３　ｍｏｅ／／ｋ
ｙ、Ｈ２Ｏである。化合物Ｂの浸透度は１９５　Ｍ９工
／ｒｎｌで１２０　ｍｏｓ／ｋｐ　Ｈ２Ｏでありそして
２９５　ｒｌ１９工／ｍｅで１６０　ｍｏｓ／ｋｐ　Ｈ
２Ｏである。
化合物Ｃの浸透度は３７０　Ｔｎ−９Ｉ／ｄで２４２　
ｍｏｓ／　ｋｐ　Ｈ２Ｏである。化合？ＩＤの浸透度は
６００叩１７ｍｇで１８９　ｍｏｓ、ｚｔｙ　Ｈ２Ｏで
ありそして３５　［１ＱＩＡｎｌで２２４　ｍｏｓ／ｋ
ｙ　Ｈ２Ｏテある。こｎら化合物が非常に高濃度の浴液
金形成しうろことが上記した値から注目さｎよう。
これら化付物の腎食性レベルは多くの既知の「ビスＪ　
ｘｉＵ造影剤と比較して許容しつる低さである。ウサキ
における化合物Ａの腎毒性は７、５　ｆＸ／ｋｙであり
、化合物Ｂのそれも７．５　ｒ■、／ｋＰでありそして
化合物Ｃのそれは１０．８．　ｆ、ｒ工／ｋｇである。
マウスにおけるこｎら化合物の静脈毒性も低く、化合物
Ａのそルは１４．４　ｆ工／ｒ（１であり、化合物Ｂお
よび化合物Ｃのそ几らＵ　１　Ｂ、　５１工／ｈｙであ
る。
高濃度でのこ几ら化合物の粘度は受答しうるものであり
、そｎらの高分子量・およびｉ（％いヒドロキシル基含
緻による。従って、化合物Ａの３００　Ｑ工βにおける
比粘度は２０Ｃで１８．９ｃＰそして３７℃で８．７ｃ
Ｐであり、一方５５０１１１ｇＸ／ｍｌでは２０℃で４
４．５ｃＰそして６７℃で１７．７ＣＰ″′ｃある。３
００　Ｑ工、眉における化合物Ｂの比粘度は２０℃で１
’８．４ＣＰそして５７℃で１３．７ｃＰであり、一方
５７０　ｍ９　Ｉ消では２０℃で６２ＣＰそして６７℃
で２３６０Ｐである。５００　ｍ９工βに２ける化合物
Ｃの比粘明は２０℃で２２．７　ｃＰそして３７℃で１
０．５０Ｐであり、一方３５０　ｍ９工／ｍｅでは２０
℃で５４．７ｃＰそして６７℃で２１．７ＣＰである。
ウサギにおける本発明の化合物の尿排出しばルは現在臨
床上使用さｎているＸ線造影剤に対して予想さｎる仙よ
りも高い。かがる薬剤はその化合物が５　ｏ　ｏ　ｍｙ
　ｘｙ４ｒｙ、体重の量で与えらｎた場合に５０〜１５
０ｍｇ工〜尿の範囲で一般に排出さｎる。比較すると、
本発明の化合物はほんの２００　Ｍ９　Ｉ／ｋＰの量で
与えらｎた場合に次に掲げるように排出さ几る。数字は
平均値でありそして括弧内の数字は調査した動物数であ
る。
化合ｑ勿Ａ　　：　　２１　　ａｍｙｘ／ｍｌ　　（９
ン化合物Ｂ：２１８Ｑ工／ｄ　（７１ 化合’ｅ＋ｏ　：　２３０１ｇ１／ｍ／！（１０）化合
物Ｄ　：　１９１＊ｆｉ’Ｉ／ｍ／！　（９１麻酔全か
けてないウサギでの化合物ＡおよびＣの蜘網膜下耐容性
は特に良好で、一般に少くともＮ、Ｎ−ビス（２，６−
ジヒドロキシプロピル）−５−ＣＮ　−（２，３−ジヒ
ドロキシプロピル）−アセトアミド）　−２，４，６−
）リョードイソフタルアミドのそｎと同じ良好さである
。麻酔されたラットでは８匹のラットのうち７四重でか
化合物ＡおよびＣの投与に際して何ら運動または痙す作
用が観察さ几なかった。
本発明は′！ｌ：た放射線医学用押体と一緒の前記定義
さｔｌ、た式Ｉの化合物の少くとも１棉類を活性成分と
して包含する放射線医学用組成物をも提供するものであ
る。
本発明の放射線医学用組成物は注射による投与に適する
形態、例えばアンプルま′ｆＣはバイアル中にて好都合
に提供さｎる。アンプル甘たはバイアルの容＃は例えば
５〜５００−であることができそして濃度は例えば２０
〜５０　Ｇ１１９Ｖｒｎεでありうる。
本発明の化合物は任意の好都合な方法で調製さｎうるが
、しかし下記方法が行に重要でそして本発明のもう一つ
の特徴全構成するものである。
従って式■ Ｈ３ （式中Ｒは前記の意味’Ｔｈ’ｆｆする）をゼする化合
物またはそのヒドロキシル保賎さ几た誘導体を式Ｉｌｌ
　Ｘ−Ａ−Ｘ’（式中ＸおよびＸ′は容易に離脱しりる
原子または基でありそしてＡは前記の意味を有する）を
有する化合物またはそのヒドロキシル保獲さｎた誘導体
または置換基ＸおよびＸ′の一方または両方および購接
炭素原子上のヒドロキシル基が一〇−によジ置換されて
いる相当するエボキンドと反応させ、必要ならば続いて
任意の￥！ましからぬ保１〕基全除去することからなる
ＭｉＪ記に定拐さ扛た式１ｔＷする化合物の製法が提供
される。従って弐ｍの化合物中の基ＸおよびＸ′はへロ
ゲ゛ン原子例えば塩素、臭素または沃累、またはザルフ
ェーＩｔたはヒドロカルビルスルホニルオキシ基例えば
トシルオキシマタハメシルオキシのようなアルキル−ま
た（ｒニアリール−スルホニルオキシ基から選択でれう
る。従って式ＩＩＩの化合物はエビクＤｏヒドリンオた
は１、ｓ−シクロロー２．５−ｉ乏ヒト゛ロキシブタン
でありうる。
前記のように、基ＲおよびＡ中に存在するヒドロキシル
基は所望ならばヒドロキシル保護さｎた形態であること
ができる。適当な保霞基にはアセチルのようなアンル基
、または隣接ヒドロキシル基が関連する場合（ｒｉ玲状
ケタール寸たはアセタール基が包含さ几る。
化合物■と■との間の反応ｔ」、好ましくは水才たはア
ルカノールまたはグリコールのような水性またはアルコ
ール性媒体中で酸結合剤例えば有機または無機塩基の存
在下に遂行さｎるのが好ましい。ナトリウムメトキシド
のようなアルカリ金属アルコキシドまたはナトリウムま
たはカリウム水酸化物のようなアルカリ金属水酸化物が
塩基として使用さｎうる。
いずれの保獲基も標準的方法、例えば加水分解により除
去さｎうる。式■の化合物は遊離のアミノ基’ｋＷする
相当する化合物のアセチル化によシ調製でき、そしてか
かる反応においては置換基Ｒ中におけるヒドロキシル基
もアセチル化さ１．うる。かかるアセチル基は塩基性加
水分解により除去さｎうる。
必要ならば、生成物は調製的クロマトグラフィーによシ
稍製さｎうる。
弐Ｈの化合物は任慧の好都合な方法、例えば５−アセト
アミド−２，４，６＋トリヨードイソフタロイルクロラ
イドおよび／丑たは５−ジアセチルアミノ−２，４，６
−トリヨードイソフタロイルクロライドラ１．３−ジヒ
ドロキシ−２−プロピルアミンまたば２，３−ジヒドロ
キシプロピルアミンと反応させ、５−ジアセグ゛ルアミ
ノ化合物が使用さｎ、た場合は続いて例え（ばわずかに
１１）められた温度でのアルカリ加水分解により一方の
Ｎ〜ルアセチルを除去することにより製造さｎうる。こ
の反応は例えば酊媒としてのジメチルホルムアミドまた
はジオキサンの存在下に遂行でき、好都合には芒らにア
ルカリ金楓丑たはアルカリ土類金属炭酸基または１１１
炭畝塩例えば重炭酸カリウムの存在下に遂行さｎうる。
式■の化合物はまた例えば式１ｖ （式中Ｒは前記の意味を有する）ヲ有する化合物のアセ
チル化によっても製造さｎうる。アセチル化は任意の好
都合な方法、例えば触ｉ蚤の鉱酸例えば硫酸または過塙
累ばと一楯に無水］１１・酸（こｒＬは溶媒としても作
用しうる）全便用することによυ、または好ましくはジ
メチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミドのよう
な極性溶媒中で配ハロゲ゛ン化物全使用することにより
遂行さｎうる。不必要なＯ−アセチル基が形成さｎる場
合、こｒらはこの段階で！、たは式Ｊｌｌの化合物との
反応後のいずれかで除去さ！ｔうる。０−アセチル基の
塩基性加水分解は例えは水性アルカリ金属水酸化物例え
ば水酸化ナトリウムを使用して遂行でき、反応は好１し
くにわずかＶＣ高めらｎ−た温度例えば約５０℃で実施
さ八る。
さらに加えて、便用さ几るアシル化剤に応じて他の生成
物が形成さｎそして分離を必要としうる。無水酢酸のよ
りなアシル無水物が触媒としての濃硫酸と共に使用さｎ
る場合、第１７ミノ基はしばしば一部分ビスーアセチル
化さｎて過アセチル化さｎた生成物が得ら几る。一般に
アセチル化さｎた生成物の混合物が倚らｎよう。
所望の場合は、ビス−アセチルアミノ基はＮ−ヒドロキ
シアルキル化に先立ち例えはメタノール中で例えば水酸
化ナトリウム全使用することにより穏和な塩基性条件下
にモノアセチルアミノ基に加水分解さｎうる。しかしな
がらＮ−ヒドロキシアルキル化をビス−アセナルアミノ
化合物を使用して同時にソルボリシス（加溶媒分Ｎ）さ
せて遂行することも可能である。
本発明を説明するために下記の例全掲げる。
温度はすべて摂氏℃によるものとする。
例　　１ １．４−ビス（アセチルアミノ）　−Ｎ、Ｎ’−ビス（
３，５−ヒス（２，３−ジヒドロキシプロピルアミノカ
ルボニル）　−２，４，６−トリヨードフエニル）　−
２，５−ジヒドロキシブタン（化合物Ｃ）水酸化ナトリ
ウムＣ６，０５？、１５０ミリモル）を含有するメタノ
ール（２３０ｄ）中に室温で５−アセチルアミノ−Ｎ、
Ｎ’−ビス（２，６−シヒドロキシゾロビル）　−２，
４，６−）リョードインフタルアミド（７１，１００，
４ミリモル）を溶解さセタ。この溶液中にメタノール（
２５ｒｎｌ）中に溶解した１、４−ジクロロ−２，６−
シヒドロキシーブタンを加えそして生ずる混合物全室温
で４２時間攪拌した。前記１．４−ジクロロ−２，６−
ジヒドロキシブタンは次のようにして調製した。
すなわち１．２．３．４−ジェポキシブタン（４，８９
ｆ、５６．９ミリモル）全部（７０ｍ／）中に溶解させ
そして反応混合物を氷水中で冷却しながら濃塩酸（９５
ｄ）ｔ−徐々に添加した。６０分間攪拌後、反応混合物
を濃縮しそしてメタノール（２５ｍｌ　）中に再溶解さ
せた。
製水性塩酸（ｐＨ２）’ｉ添加することにより反応全急
冷した。濾過しそして蒸発させると粗製反応生成物（８
５，Ｏ？）が得ら扛た。この物質を調製用ＬＯ［：Ｗａ
ｔｅｒｓ　ＬＯ５００、ＰｒｅｐＰａｋ　Ｃ！−１８］
　ｆ用いて精製した。溶離剤は水中の１４％メタノール
で、８回操作して８．５２であった。生成物は３、ＯＬ
と４．５ｔとのｍ］で浴離さｎｌそして溶離剤は全部で
約９ｔであった。最も純粋なフラクションを集めそして
真空下に６０℃で蒸発灸固させた。収Ｊｔ２４　Ｆ、融
点２２８〜２６５℃。ＨＰＬＣ：ＲＰ−１８％　５μｍ
１勾配５〜１７％アセトニトリル。
６個のピークは１８．４７分（４，６％）、１９．２０
分（６１，５％）、２０．８５分（５６５％）であり、
こ扛ら６個のピークはエンド／エンド、エキソ／エキソ
およびエキソ／エンド（エンド／エキソ）に和尚する。
この生成物はＴＬＯ［プレコートさ扛たＴＬＯ用プレー
ト、メルク社製シリカゲル６０Ｆ−２５４使用〕で６個
のスボツ）ｋ生じた。溶離剤としてｎ−ブタノール／　
Ｈ２０／ＨＯＡｃ（５０：　２５　：　１１）′ｆｆ：
１．Ｅ用してＲｆ＝　０．１９．０．１８および０．１
５を得た。
元素分析値（ｃ３６Ｈ４６エ６Ｎ６０ｊ　６として）計
Ｍ’ｌｆＫ　：　２７．３６　２．９５　４８．２実６
１１Ｈｍ　：　２７．６４　２．９４　４８．３例　　
２ １．６−ビス（アセチルアミノ）　−Ｎ、Ｎ’−ビス〔
３，５−ビス（１，３−ジヒドロキシ−２−プロピルア
ミノカルボニル）　−２，４，６−）リョードフェニル
」−２−ヒドロキシプロパン（化４Ｊａ　Ｂ　）５−ア
セチルアミノ−Ｎ、Ｎ’−ビス（１，３−：）ヒドロキ
シ−２−プロピル）　−２，４，６−トリヨードイソフ
タルアミド（４００Ｆ、０．５３５モル）を室温で水（
１６００ｍ／）中にスラリーとした。
水酸化ナトリウム（１６，１ｆ、０．［３４０モル）を
加えそして次にエビクロロヒＦ　！Ｊ　７　（３７，２
Ｆ、０．４０モル）を加えた。約５日後出発物質が完全
に溶解した。反応混合物のＨＰＬＣＣカラム：ＥｌｒＯ
ＷｎｌｅθＬａｂｅ　％　ＲＰ−１８８ｐｈｅｒ１５５
μｍ　％内径４．６ＭＸ２５儒、直線状勾配：水中にお
ける１〜２０％ＣＨ３０Ｎ。
毎分０．２％、流ｎ：毎分ｉｍｌ、検出体：　ＵＶ　２
５４ｎｍ〕では約６０％の「二坩体」化合物、約２３％
の「単駄体」化合物および約２％の出発物Ｊｔが示さ扛
た。残りのピークは未１３１認化合物を表わす。この温
液全塩酸で中和しそして６０℃で真空下に蒸発乾固させ
た。生成物を水中の１７％、メタノールの混合物中に溶
解恣せて最終容量６００ｒｄとなしそして調製用液体ク
ロマトグラフィー（Ｐｒｅｐ　ＬＯ／Ｓｙｓｔｅｍ　５
００　（Ｗａｔｅｒｓ　Ａｓ５ｏｃ、）、カラム：　Ｐ
ｒｅｐＰａｋ−５００１０１Ｂ　％溶離剤：水中の１７
％メタノール、流ｎ：毎分約２００ｄ）によシ精製した
。精製は前記した溶液の一部分（１５ｍ／）’を注入す
ることにより遂行さｎた。「単量体」化合物が初めに溶
離さｎそして後続する所望の生成物から容易に分離さｎ
た。他の不純物は所望の生成物の後にカラムから溶離さ
７’した。
最も強力に保持さ几た成分全除去するのに充分な針の溶
離剤がカラムを通過すると、新たな部分の粗生成物を用
いてこの操作を反復した。生成物の最も純粋なフラクシ
ョンは１．５〜４．５４の間で溶離さｎそして１回の注
入で使用さｒた溶離剤の全量は約８ｔであった。相当す
るフラクションを坐めそして真空下に５０〜６０℃で蒸
発乾固させた。
最も純粋なフラクションを調製用ＬＯによりも９１回精
製した。今回はカラムに５１の物質（溶液ＩＱｍ６）ｋ
負荷しそして水中の１４％メタノールを用いて溶離した
。生成物は２．４〜５．Ｏｔの間で溶離され、そして全
浴離削は約８ｔであった。最も純粋なフラクションを染
めそして真空下に５０〜６０℃全蒸発乾固させた。収量
７０Ｆ、融点３０５〜３１０℃（分ルイ）　。ＨＰＬＯ
ＣｔｗｉＪ記と同じ条件下）では保持時１ｔｉｌ　３９
．９７．１−＞よぴ４４．０４分の２個のピークが示さ
ｎた。
おそらくこｎら２個のピークはエンド／エキソ卦よびエ
キソ／エキソ異性体を表わす。この生成物はＴＬＯ（ニ
ブレコードさ几たＴＬＯ用プレート、メルク社製シリカ
ゲル６０Ｆ−２！５４使用、ｎ−ブタノール／　ＨＯＡ
ｃ、／Ｈ２０（５０：　１じ２５）中で展開〕ではそ牡
ぞ２’ＬＲｆＯ，２４，０２８および０．６１を２〜６
：５０〜３５：６０〜７０の比率で有する３個のスポッ
トを生じた。おそらくこ′ｉ’ＬらのスポットはＲｆ値
が増す順にエンド／エンドおよびエキソ／エキソが柱体
を示す。
元素分析値ＣＯ５５Ｈ４ｄ工６Ｎ６０１５として）計重
値：　２７．１２　２．８７　４９．１２　５．４２　
１５．４８実ｆｉｉｌ値：　２７．１４　２．９４　４
ａ５　５．４［］　　１５．１８出発物質たる５−アセ
チルアミノ−Ｎ、Ｎ’−ビス（１，３−ジヒドロキシ−
２−プロピル）−２，４，６−ドリヨードイソフタルア
ミドは次のようにしてＡ製さ几た。
５−アミノ−Ｎ、Ｎ’−ビス（１，６−シヒドロキシー
２−プロピル）　−２，４，６−ドリヨードイソフタル
アミド（３００ｊ’　）金所水酊酸（１，５ｔ）中に９
０℃（油浴上）で懸濁させそして次にｐ−トルエンスル
ホン酸（６り）を添加した。この混合物金４時聞手加熱
しそして次に室温まで徐々に冷却した。生成物全濾過器
上に集めそして少量のフ（（（氷酢酸で洸った。収着６
５６２゜この生成物をメタノール（６００ｍ！　）およ
び水（！＋００ｍ７りの混合物中に室温で懸濁させそし
て次に５　Ｎ水酸化ナトリウム（２００ｍｌ　）　全添
加することによりｐＨｅ約１１，５に、′Ａ整しグこ。
この混合物を５０℃で加熱しそしてさらに５Ｎ水酸化ナ
トリウム（２３５ｍｇ）をｐＨ全約１０．５に保持して
滴下した。２〜３時間後にｐＨが減少せず、そして加水
分解は終了した。室温に冷却後この混合ｖＩＪ全６Ｎ塩
酸を用いてｐＨ６，２に１：＋Ｚ性化した。室温で２時
１ｉ、ｉｌ撹拌後この混合物を３０に２〜６日間酎却耐
た。生成物をｐ過器上に呆め、水（５００ｍ）中に懸濁
しそして再び沖過した。
収量２５７２、融点２７０℃以上。
元素分析値（Ｃ１６Ｈ２０工！１Ｎ３０７とし７て）０
％　　　Ｈタロ’　　　１％　　　１４９６旧算領：　
２５．７２　２．７０　５０．９６　　５．６２実測値
：　２５．６８　２．８５　５１．０　　６．０６ＴＬ
Ｏ［ニブレコードさ几たＴＬＯ用プレート、メルク社製
シリカゲル６０Ｆ−２５４使用、そしてＣＨＯ１５／Ｍ
ｅＯＨ（７０：３０　）中にて展開］ではＲｆＧ、３Ｂ
ヲ廟するスポット１低が示さｎ、／こ。
例　　３ １．６−ビス（アセチルアミノ）　−Ｎ、Ｎ’−ビスＣ
３，５−ヒス（２，３−ジヒドロキシプロピルアミノカ
ルボニル）　−２，４，６−）リョードフェニル〕−２
−ヒドロキシプロパン（化合物Ａ）５−アセチルアミノ
−Ｎ、Ｎ’−ビス（２，６−シヒドロキシプロビル）　
−２，４，６−）リョードイソフタルアミド（２０（１
，０，２６８％＃）　ｋ　’Ｍ　温で水（８００ｍ／り
中にスラリーとなした。水酸化ナトリウム（８，Ｏｒ、
０．２０モル）を加えそしてエビクロロヒドリン（１ａ
６Ｆ、０．２０モル）ヲ加えた。３日後、出発物質が浴
解しそしてこの溶液を希塩酸で中和した。この浴液を真
空下に５Ｇ℃で蒸発乾固させそして終り（Ｃ例１の記載
と同様の方法で眺製用ＬＯにより精製した。収量６７７
、融点２４０〜２５０℃。ＴＬＯ［ニブレコードさ１し
たＴＬＯ用プレート、メルク社製ノリ力ゲル６０Ｆ−２
５４使用、ｎ−ＢｕＯＨ７４（ＯＡｃ／Ｈ２０（５０：
　１１　：　２５）中で展開〕ではＲｆ値０．２６およ
び０２８を有する２個のスポットが示さ扛、こ几らはお
そらくそｎぞ扛エンド／エキソおよびエキソ／エキソ昌
柱体を示す。２個のスポットの比率はＲｆ値の増大する
順に約１＝２であった。ＨＰＬＯ（し１１１の記載と同
じ条件下）ではそｎＡ：ｎダ持時間４８．３９および５
２．５０分を有する２個のピークが示さ７ｔだ。
元素分析値（０３ｓＨ４４工６０１５として）計算値：
　２７．１２　２．８６　４９．１２　５．４２　１５
．４８’ＥＩＪ　ｆｆ１ｌｉ値：　２７．４０　３．０
３　４ａ４　５．３７　１５．３１例　　４ １．６−ビス（アセチルアミノ）　−Ｎ、Ｎ’−ビス〔
５，５−ビス（１，６−シヒドロキシー２−プロピルア
ミノカルボニル）　−２，４，６−）リョードフェニル
）　−２，３−ジヒドロキシブタン（化合物Ｄ） ５−アセチルアミノ−Ｎ、Ｎ’−ビス（１，６−シヒド
ロキシー２−プロピル）　−２，４，６−）　１．１ヨ
ードイソフタルアミド（２２４ｒ、０．６モル）を水（
９００ｍ／）中にスラリーとなした。水酸化ナトリウム
（５Ｍ、６ｍ）’に加えそして次に１．２．３．４−ジ
ェポキシブタン（１９，４ｆ’、０．２２５モル）を加
えた。６日後の反応峙液のＴＬＯ［プレコートされたＴ
ＬＯ用プレート、メルク社製シリカゲル６３Ｆ−２５４
使用、ｎ−ブタノール／酢酸／水（５０：１１：２５）
中で展開〕では所望の生成物の３陣のエンド／エキソ異
性体を表わすＲｆ値０．２５．０．２６および０．２９
を有する６個の耕しいスポットが示さｎた。こ几もスポ
ットの比出はＲｆ値の増大する順に約２〜３：３０〜５
５：６Ｇ〜６５であった。この反応混合物を中和しぞし
て次に強敵性陽イオン交換樹脂〔アンバーライト（Ａｍ
ｂｅｒｌｉｔｅ）工Ｒ１２０）および強塙基性陰イオン
交換樹脂〔ダウエックス（Ｄｏｗｅｘ）　Ｉ　Ｘ　４　
〕Ｔ　処理して無機塩全除去した。溶り、をＹ沖過後真
孕下に５０℃で蒸発乾固した。収−計２４０　ｙ。この
生成物をメタノール（１５００ｎ＋１り中にｍ解させそ
してイソプロピルアルコール（１５００ｍｌりの添加に
より沈殿させた。収量１６０１゜例１の記載と同様の方
法で調製用ＬＣによｐきらに４’ｆＪ製した。溶離剤は
水中の１５％メタノールである。
収量１０１２、融点３１０〜６１７℃。
計算値：４ａ１８ 火６１１」値：４Ｚ５ 例Ａ−Ｆ　　放射線医学用組成物 本発明の１，４−ビス（アセチルアミノ）−Ｎ、Ｎ’−
ビスＣ３，５−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピルア
ミノカルボニル）　−２，４，６−’）　ＩＪヨードフ
ェニル）　−２，３−ジヒドロキシブタン（化合物０）
％　　）’メタモール（ｔｒｏｍｅｔａｍｏｌ）（）リ
ス）およびニブテート（ＯａＮａ２ＥＤＴＡ）　ｋ注射
に適する水（およそ５００ｎ／り中に溶解させる。５Ｍ
塩酸を用いてｐＨ’に７．５にＷ・１整しぞして塩化ナ
トリウムを加えて浴液を等張となす。注射に適する水を
加えてｆＢ液の容ｉｆを１０００＋ｍとなす。この浴液
を膜ｌβ過しセしてひんまたは注射用バイアル中に充填
する。
注入Ｍ　７１Ｌは２５０　ｔｒｔ！、および５００　ｍ
ｌのびん中に調製さオ′シるが、一方注射用浴液は２０
ｄ、５０ｄおよびｔｏＯ＋Ｊの注射用バイアル中に充填
さｎる。
充填さ′ｉ１．た生成物を１２０℃で２０分間圧熱滅１
する。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １）別々にかまたは組み合せでの立体異性形態を含めて
    一般式Ｉ （式中Ｒは−ＯＨ（０Ｈ２０Ｈ）　２または一〇Ｈ２０
    Ｈ（ＯＨ）Ｃ！Ｈ２０Ｈ基でありそしてＡは−ＣＨ２０
    Ｈ（ＯＨ）ａｕ２−または−ＯＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＯＨ（
    ＯＨ）ＯＨ２−基である）を有する化合′吻。 ２）　　１．４−ヒス（アセチルアミノ−Ｎ、Ｎ’−ビ
    スＣ３，５−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピルアミ
    ノカルボニル）　−２，４，６−）　’Ｊヨードフェニ
    ル）　−２，５−ジヒドロキシブタンである物。 合物。 ６）式■ Ｈ３ （式中Ｒは前記特許請求の範囲第１項に定義さ扛たとお
    シである）を有する化合物またはそのヒドロキシル保護
    さｎた誘導体を式ＩＩＩＸ　−Ａ　−Ｘ　’　（式中Ｘ
    およびＸ′は容易に離脱しうる原子または基であシそし
    てＡは前記特許請求の範囲第１項に定義さｎたとおシで
    ある）を育する化合物またはそのヒドロキシル保膿さ′
    ｎた誘導体または置換基ＸおよびＸ′の一方または両方
    および隣接炭素原子上のヒドロキシル基が−Ｏ−にょジ
    置換さ扛ている相当するエポキシドと反応させ、必要な
    らば続いて任怠の望ましからぬ保詐基を除去することか
    らなる前記特許請求の範囲率１項に定義さｎた式Ｉを有
    する化合物の製法。 ７）使用さ２する式Ｉｌｌの化合物がエピクロロヒドリ
    ンまｆｃは１．４−ジクロロ−２，６−シヒドロキシブ
    タンである前記特許請求の範囲第６項記載の方法。 ８）不活性和体と一緒の前記特許請求の範囲第１項に定
    義さｎた式Ｉの化合物を活性成分として包含する放射紛
    医学用組成物。 ９）バイアルまたはアンプル中における前記特許請求の
    範囲第８項記載の組成物。 １０）各バイアルまたはアンプルが前記活性成分を２０
    〜５０　Ｑ　ｍｙ　Ｉ／ｒｎｌの複反で含有することか
    らなる前記特許請求の範囲第９項記載の組成物。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002536429A (ja) * 1999-02-11 2002-10-29 アマシャム・ヘルス・エーエス イオジキサノールの製造
JP2010533172A (ja) * 2007-07-12 2010-10-21 ジーイー・ヘルスケア・アクスイェ・セルスカプ 造影剤

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3731542A1 (de) * 1987-09-17 1989-03-30 Schering Ag Neue dicarbonsaeure-bis(3,5-dicarbamoyl-2,4,6-triiod-anilide), verfahren zu deren herstellung sowie diese enthaltende roentgenkontrastmittel
DE3739098A1 (de) * 1987-11-16 1989-05-24 Schering Ag Neue substituierte dicarbonsaeure-bis(3,5-dicarbamoyl-2,4,6- trijod-anilide), verfahren zu deren herstellung sowie diese enthaltende roentgenkontrastmittel
GB8919929D0 (en) 1989-09-04 1989-10-18 Nycomed As Compositions
IT1252180B (it) * 1991-12-10 1995-06-05 Bracco Ind Chimica Spa 5,5'-(1,3-propandiil) bis (imino (2-osso-2,1-etandiil)acetilimino)-bis(2,4,6-triiodo-1,3-benzendicarbossiamidi),loro metodo di preparazione e mezzi di contrasto roentgenografici che li contengono
WO1994022810A1 (es) * 1993-04-01 1994-10-13 Centro Investigacion Justesa Imagen, S.A. Nuevos dimeros iodados no ionicos como agentes de contraste a los rayos x, metodo para su preparacion y composiciones galenicas que los contienen
US5840967A (en) * 1996-08-29 1998-11-24 Nycomed Imaging As Process for the preparation of contrast agents
GB9618056D0 (en) * 1996-08-29 1996-10-09 Nycomed Imaging As Process
GB9720969D0 (en) * 1997-10-02 1997-12-03 Nycomed Imaging As Process
AU2002245169A1 (en) 2000-11-10 2002-07-08 Wm. Marsh Rice University Fullerene (c60)-based x-ray contrast agent for diagnostic imaging
JP4625637B2 (ja) 2002-02-22 2011-02-02 シャイア エルエルシー 活性物質送達系及び活性物質を保護し投与する方法
KR100574087B1 (ko) 2004-09-09 2006-04-27 주식회사태준제약 아이오디사놀의 제조방법
DE602005010747D1 (de) 2005-01-13 2008-12-11 Cinv Ag Kohlenstoffnanopartikel enthaltende verbundwerkstoffe
EP1966110B1 (en) 2005-12-19 2013-04-24 Ge Healthcare As Purification process of iodixanol
WO2007094683A1 (en) 2006-02-15 2007-08-23 Ge Healthcare As Contrast agents
FR2899581B1 (fr) * 2006-04-07 2008-06-27 Guerbet Sa Procede d'atomisation du ioxilan
US7662859B2 (en) 2007-02-16 2010-02-16 Ge Healthcare As Contrast agents
JP2011500533A (ja) 2007-10-12 2011-01-06 ジーイー・ヘルスケア・アクスイェ・セルスカプ 造影剤
WO2009047318A1 (en) 2007-10-12 2009-04-16 Ge Healthcare As Contrast agents
US20100209356A1 (en) 2007-10-12 2010-08-19 Duncan George Wynn Contrast agents
ES2389974T3 (es) 2007-10-12 2012-11-05 Ge Healthcare As Agentes de contraste
EP2245004A2 (en) * 2008-02-27 2010-11-03 GE Healthcare AS Contrast agents
WO2009106552A2 (en) * 2008-02-27 2009-09-03 Ge Healthcare As Contrast agents
WO2010060941A2 (en) * 2008-11-27 2010-06-03 Ge Healthcare As Contrast agents
JP2012514622A (ja) 2009-01-09 2012-06-28 ジーイー・ヘルスケア・アクスイェ・セルスカプ 造影製剤組成物
US20110021822A1 (en) * 2009-07-21 2011-01-27 Ge Healthcare As continuous deacetylation and purification process in synthesis of non-ionic x-ray contrast agents
US7999134B2 (en) * 2009-07-21 2011-08-16 Ge Healthcare As Crystallization of iodixanol using milling
US20110021821A1 (en) * 2009-07-21 2011-01-27 Ge Healthcare As Continuous acetylation process in synthesis of non-ionic x-ray contrast agents
US20110021832A1 (en) * 2009-07-21 2011-01-27 Ge Healthcare As Synthesis of iodixanol in water
US8962886B2 (en) * 2009-07-21 2015-02-24 Ge Healthcare As Synthesis of iodixanol in methanol
US7999135B2 (en) 2009-07-21 2011-08-16 Ge Healthcare As Crystallization of iodixanol using ultrasound
US7696381B1 (en) * 2009-07-21 2010-04-13 Ge Healthcare As Alternative dimerisation reagents for synthesis of iodixanol
US7754920B1 (en) * 2009-07-21 2010-07-13 Ge Healthcare As Solvent reduction in crystallisation of intermediate for non-ionic X-ray contrast agents
US8962887B2 (en) * 2009-07-21 2015-02-24 Ge Healthcare As Synthesis of iodixanol in 1-methoxy-2-propanol and water or methanol
US8969619B2 (en) * 2009-07-21 2015-03-03 Ge Healthcare As Synthesis of iodixanol in propyleneglycol
NZ598540A (en) * 2009-10-29 2014-03-28 Ge Healthcare As Diagnostic composition comprising plasma cations having superior safety profile
KR101699226B1 (ko) 2009-11-26 2017-01-24 호비온 차이나 홀딩 리미티드 이오딕사놀의 제조 및 정제
US20130116554A1 (en) 2010-07-12 2013-05-09 Ge Healthcare As X-ray imaging at low contrast agent concentrations and/or low dose radiation
WO2012136813A2 (en) 2011-04-07 2012-10-11 Universitetet I Oslo Agents for medical radar diagnosis
CN102816125B (zh) * 2011-06-08 2014-03-26 浙江司太立制药股份有限公司 一种造影剂
BR112014017008A8 (pt) 2012-01-11 2017-07-04 Ge Healthcare As composição de raio x, e, método de exame por raio x
KR20150061635A (ko) 2012-09-27 2015-06-04 지이 헬스케어 에이에스 아이오포르미놀의 중간체 화합물의 제조법
CA2881707C (en) 2012-11-12 2021-01-12 Ge Healthcare As Preparation of intermediates of x-ray contrast agents
CN107249570B (zh) 2014-11-21 2022-08-09 丹麦技术大学 用于局部药物释放的凝胶制剂
PT108524B (pt) 2015-06-02 2017-12-15 Hovione Farmaciência S A Processo para a preparação de intermediários úteis na preparação de agentes de contraste não-iónicos
US11058780B2 (en) 2016-05-20 2021-07-13 Technical University Of Denmark Palpable marker composition
CN111440084B (zh) * 2019-01-16 2023-01-06 苏州纳微科技股份有限公司 一种碘克沙醇的纯化方法
WO2020249801A1 (en) 2019-06-12 2020-12-17 Technical University Of Denmark Dissacharide formulations for controlled drug release
CN113121377A (zh) * 2019-12-31 2021-07-16 江苏汉邦科技有限公司 碘克沙醇的纯化方法

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE344166B (ja) * 1966-12-13 1972-04-04 Pharmacia Ab
SE315975B (ja) * 1967-12-28 1969-10-13 Pharmacia Ab
SE315974B (ja) * 1967-12-28 1969-10-13 Pharmacia Ab
US3763227A (en) * 1967-12-28 1973-10-02 Pharmacia Ab Novel 3,5-substituted 2,4,6-triiodobenzoic acids and salts thereof
US3804892A (en) * 1967-12-28 1974-04-16 Pharmacia Ab Novel 3,5-substituted 2,4,6-triiodobenzoic acids and salts thereof
CA935153A (en) * 1969-06-27 1973-10-09 Nyegaard And Co. A/S 2,4,6-triiodobenzoyl amines used as x-ray contrast agents
NL7102816A (ja) * 1970-03-12 1971-09-14
DD104193A5 (ja) * 1972-12-22 1974-03-05
GB1548594A (en) * 1976-06-11 1979-07-18 Nyegaard & Co As Triiodoisophthalic acid amides
DE2628517C2 (de) * 1976-06-23 1985-02-21 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Dicarbonsäure-bis(3,5-dicarbamoyl-2,4,6-trijodanilid)-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und Röntgenkontrastmittel
IT1207226B (it) * 1979-08-09 1989-05-17 Bracco Ind Chimica Spa Derivati dell'acido 2,4,6-triiodo-isoftalico, metodo per la loro preparazione e mezzi di contrasto che li contengono.
DE3038853A1 (de) * 1980-10-10 1982-05-27 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Neue n-hydroxy-alkylierte dicarbonsaeure-bis-(3,5-dicarbamoyl-2,4,6-trijodanilide), deren herstellung und diese enthaltende roentgenkonstrastmittel (ii)
FR2511871A1 (fr) * 1981-08-28 1983-03-04 Guerbet Sa Procede pour augmenter la tolerance des produits opacifiants et produits opacifiants ainsi obtenus

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002536429A (ja) * 1999-02-11 2002-10-29 アマシャム・ヘルス・エーエス イオジキサノールの製造
JP2010533172A (ja) * 2007-07-12 2010-10-21 ジーイー・ヘルスケア・アクスイェ・セルスカプ 造影剤
JP2015007084A (ja) * 2007-07-12 2015-01-15 ジーイー・ヘルスケア・アクスイェ・セルスカプ 造影剤

Also Published As

Publication number Publication date
DK508283A (da) 1984-05-09
NO1994015I1 (no) 1994-09-05
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LU88639I2 (fr) 1996-02-01
DK508283D0 (da) 1983-11-07
NO161368C (no) 1989-08-09
NL950010I2 (nl) 1997-02-03
JPS6355509B2 (ja) 1988-11-02
EP0108638A1 (en) 1984-05-16
NL950010I1 (nl) 1997-02-03
EP0108638B1 (en) 1986-07-16
NO834056L (no) 1984-05-09
DK160868C (da) 1991-10-14
US5349085A (en) 1994-09-20
DK160868B (da) 1991-04-29
HK46791A (en) 1991-06-21
DE3364536D1 (en) 1986-08-21
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